CN1264843C - 具有pde7抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供了由下列通式(IA)或(IB)和下列通式(IA’)或(IB’)所表示的吡唑并嘧啶酮衍生物，其中各符号是如说明书所公开的，它们是所需的化合物。这些化合物具有选择性抑制PDE7的作用，由此增加细胞内cAMP水平，抑制T细胞的活化。因而，它们可用于多种变应性疾病和炎性或免疫学疾病的预防和治疗。

Description

具有PDE7抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及具有选择性PDE7(VII型磷酸二酯酶)抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物、它们的盐或溶剂化物和含有它们作为活性成分的PDE7抑制剂。这些化合物在多种治疗领域中是有效的，包括变应性疾病和炎性或免疫学疾病。
背景技术
环AMP(cAMP)或cGMP是一种细胞内第二信使，被磷酸二酯酶(PDE1-11)分解而变为无活性的。这些磷酸二酯酶中，PDE7选择性分解cAMP，是以不被咯利普兰所抑制为特征的，咯利普兰是一种选择性PDE4抑制剂，PDE4类似地分解cAMP。有人提出PDE7在活化T细胞中扮演重要角色(Beavo et al.，Science 283(1999)848)。T细胞的活化已知参与多种疾病病理状态的恶化，例如变应性疾病和炎性或免疫学疾病，例如支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、牛皮癣、特应性皮炎、结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、肝炎、胰腺炎、脑脊髓炎、脓毒病、克罗恩氏病、移植排斥反应、GVH病和血管成形术后再狭窄(J Allergy Clin Immunol 2000 Nov；106(5 Suppl)：S221-6，Am J Respir Crit Care Med 1996 Feb；153(2)：629-32，Am J RespirCrit Care Med 1999 Nov；160(5 Pt 2)：S33-7，Clin Exp Allergy2000 Feb；30(2)：242-54，Hosp Med 1998 Jul：59(7)：530-3，IntArch Allergy Immunol 1998 Mar；115(3)：179-90，J Immunol 1991Feb 15；146(4)：1169-74，Osteoarthritis Cartilage 1999 Jul；7(4)：401-2，Rheum Dis Clin North Am 2001 May；27(2)：317-34，J Autoimmun 2001 May；16(3)：187-92，Curr Rheumatol Rep 2000Feb；2(1)：24-31，Trends Immunol 2001 Jan；22(1)：21-6，CurrOpin Immunol 2000 Aug；12(4)：403-8，Diabetes Care 2001 Sep；24(9)：1661-7，J Neuroimmunol 2000 Nov 1；111(1-2)：224-8，CurrOpin Immunol 1997 Dec；9(6)：793-9，JAMA 1999 Sep 15；282(11)：1076-82，Semin Cancer Biol 1996 Apr；7(2)：57-64，J InterferonCytokine Res 2001 Apr；21(4)：219-21)。因而，PDE7的抑制剂被认为可用于对付多种有T细胞参与的变应性疾病和炎性或免疫学疾病。
公认为该酶的选择性抑制剂的化合物包括咪唑并吡啶衍生物(WO01/34601)、二氢嘌呤衍生物(WO 00/68203)、吡咯衍生物(WO 01/32618)和苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(DE 19950647)，但是它们关于其他PDE的抑制活性和选择性是未知的。抑制活性得到公认的化合物包括胍衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)1081)、苯并噻二嗪和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(J.Med.Chem.43(2000)683)(Eur.J.Med.Chem.36(2001)333)。不过，它们的抑制活性较弱，它们关于其他PDE的选择性也较低，以致这些化合物作为PDE7抑制剂的实际应用尚不充分。
作为具有吡唑并嘧啶酮骨架的化合物，欧洲专利申请No.EP463756、欧洲专利申请No.EP 526004、欧洲专利申请No.EP 349239、欧洲专利申请No.EP 636626、欧洲专利申请No.EP 995751和日本未审专利公报No.1996-25384所描述的化合物是已知的cGMP-特异性PDE5抑制剂，但是它们的PDE7抑制活性尚未被提出。
发明的公开
本发明的目的是提供具有PDE7抑制活性的新化合物和含有这些化合物作为活性成分的PDE7抑制剂。
本发明的化合物可用于对付各种变应性疾病和炎性或免疫学疾病，借助选择性抑制PDE7，增加细胞内cAMP水平，抑制T细胞的活化。也就是说，本发明的化合物可用作疾病的预防或治疗剂，例如支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、牛皮癣、特应性皮炎、结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、肝炎、胰腺炎、脑脊髓炎、脓毒病、克罗恩氏病、移植排斥反应、GVH病和血管成形术后再狭窄。
本发明的发明人进行了深入研究，试图开发具有优异PDE7抑制作用的化合物。结果发现，由下列通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)代表的、具有吡唑并嘧啶酮骨架的化合物具有有力的PDE7抑制作用和关于PDE7抑制的优异选择性。这项发现引导我们完成了本发明。
实施发明的方式
按照本发明，能够提供药物组合物和PDE7抑制剂，它们含有由下列通式(IA)或(IB)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或该衍生物的盐或溶剂化物作为活性成分：
Figure C0280915400091
其中A代表N或CR4，
B代表氢原子或卤原子，
R1代表可选被取代的C3-7环烷基或叔丁基，
R2代表氢、甲基或乙基，
R3代表氢、硝基、氰基或卤原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、杂芳基或可选被取代的C1-3烷基，
R4代表氢、或C1-3烷氧基，如果需要的话被一个或多个氟原子取代，
R5和R6是相同或不同的，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的酰基，或者与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团各自可选地被可选被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代，
R7代表可选被取代的C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，
R8代表氢或可选被取代的C1-6烷基，
R9代表可选被取代的C1-6烷基，和
X代表O、S或NH。
本文由“Co-o”所示说明代表从O至O的碳原子数。例如C1-6代表从1至6的碳原子数。
本发明中，与表达方式“可选被取代的”有关的取代基的实例包括可选被取代的直链、支链或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基或环己基；羟基；氰基；烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；可选被取代的氨基，例如氨基、甲氨基或二甲氨基；可选被取代的酰基，例如乙酰基或丙酰基；羧基；可选被取代的芳基，例如苯基或萘基；可选被取代的杂芳基，例如吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；可选被取代的饱和或不饱和杂环烷基，例如哌嗪基或吗啉基；可选被取代的氨甲酰基；可选被取代的酰氨基；卤原子，例如氯、氟或溴；硝基；可选被取代的磺基；可选被取代的磺酰氨基；氧代基；脲基；和可选被取代的直链、支链或环状烯基，例如乙烯基、丙烯基或环己烯基。
本发明的通式(IA)和(IB)中，表示为R1的可选被取代的C3-7环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的实例是C5-7环烷基，例如环戊基、环己基和环庚基，特别优选的实例是环己基和环庚基。
R2的实例是氢、甲基和乙基，特别优选的实例是甲基。
R3的实例是氢、硝基、氰基或卤原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、杂芳基和可选被取代的C1-3烷基。特别优选的实例是氰基、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、杂芳基和可选被取代的C1-3烷基。卤原子表示氟、氯、溴或碘。
作为R3，杂芳基的优选实例包括5至7元单环杂芳基，具有2至8个碳原子，含有1至4个由氧原子、氮原子或硫原子组成的杂原子，和多环杂芳基，包含稠合在一起的两个或多个这类相同或不同的单环化合物，单环和多环杂芳基的实例是吡咯、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和四唑基。
作为A，有N或CR4。作为优选的实例，有CR4。
B的优选实例是氢或卤原子。卤原子表示氟、氯、溴或碘。B的特别优选的实例是氢和氟。
R4的优选实例是氢、和C1-3烷氧基，如果需要的话被一个或多个氟原子取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。特别优选的实例是甲氧基、乙氧基、氟甲氧基和二氟甲氧基。
R5和R6的实例是相同或不同的基团，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的酰基，或者与它们所键合的氮原子一起可以构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基。这些基团可以进一步可选地被可选被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代。特别优选的实例是羟基、烷氧基、被可选被取代的氨基取代的C2-4烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、哌嗪基和高哌嗪基。在必要时，这些基团可以进一步被可选被取代的甲基、甲氧基、OH、CO2H或NR5R6取代。
R7的实例是可选被取代的直链或支链C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6。R5和R6是如早先所定义的。特别优选的实例是OH和NR5R6。
作为R8，有氢或可选被取代的直链或支链C1-6烷基。优选地，引述氢和可选被取代的C1-3烷基。
R9的实例是可选被取代的C1-6烷基，优选可选被取代的C1-3烷基。特别优选的实例是可选被取代的甲基和可选被取代的乙基。
X的实例是O、S和NH。特别优选的实例O。
按照本发明，可以提供由下列通式(IA’)或(IB’)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或该衍生物的盐或溶剂化物：
Figure C0280915400111
其中A’代表N或CR4’，
B’代表氢原子或卤原子，
R1’代表可选被取代的C3-7环烷基或叔丁基，
R2’代表氢、甲基或乙基，
R3’代表NR5’R6’、C(＝O)R7’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’CO2R9’、NR8’SO2R9’、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烯基或可选被取代的饱和或不饱和杂环烷基，
R4’代表氢、或C1-3烷氧基，如果需要的话被一个或多个氟原子取代，
R5’和R6’是相同或不同的，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的杂环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团各自进一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代，
R7’代表氢、可选被取代的C1-6烷基、OH、OR8’或NR5’R6’，
R8’代表氢、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的杂环烷基，和
R9’代表可选被取代的C1-6烷基。
本发明的通式(IA’)和(IB’)中，表示为R1’的可选被取代的C3-7环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的实例是C5-7环烷基，例如环戊基、环己基和环庚基，特别优选的实例是环己基和环庚基。
R2’的实例是氢、甲基和乙基，特别优选的实例是甲基。
R3’的实例是NR5’R6’、C(＝O)R7’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’CO2R9’、NR8’SO2R9’、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烯基和可选被取代的饱和或不饱和杂环烷基。特别优选的实例是NR5’R6’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’SO2R9’、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烯基和可选被取代的饱和或不饱和杂环烷基。
作为R3’，可选被取代的饱和或不饱和杂环烷基的优选实例包括4至7元单环饱和或不饱和杂环烷基，具有2至8个碳原子，含有1至4个由氧原子、氮原子或硫原子组成的杂原子，和多环饱和或不饱和杂环烷基，包含稠合在一起的两个或多个这类相同或不同的单环化合物，单环和多环杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉代基、哌嗪基、高哌嗪基和四氢吡啶基。
作为A’，有N或CR4’。作为优选的实例，有CR4’。
B’的优选实例是氢和卤原子。卤原子表示氟、氯、溴或碘。B’的特别优选的实例是氢和氟。
R4’的优选实例是氢、和C1-3烷氧基，如果需要的话被一个或多个氟原子取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。特别优选的实例是甲氧基和乙氧基。
R5’和R6’的实例是相同或不同的基团，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的杂环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起可以构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基。这些基团进一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代。进一步优选的实例是这样的基团，包括氢原子、甲基、乙基或可选被取代的杂环烷基，例如哌啶基或吡咯烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团进一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代。
R7’的实例是氢原子、可选被取代的直链或支链C1-6烷基、OH、OR8’和NR5’R6’。R5’和R6’是如早先所定义的。特别优选的实例是OH和NR5’R6’。
作为R8’，有氢、可选被取代的直链或支链C1-6烷基和可选被取代的杂环烷基。可选被取代的直链或支链C1-6烷基的实例是羧甲基、氰甲基和杂芳基甲基。杂环烷基的优选实例是4至7元单环杂环烷基，具有2至8个碳原子，含有1至4个由氧原子、氮原子或硫原子组成的杂原子，和多环饱和或不饱和杂环烷基，包含稠合在一起的两个或多个这类相同或不同的单环化合物，单环和多环杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉代基、哌嗪基、高哌嗪基和四氢吡啶基。
R9’的实例是可选被取代的C1-6烷基，优选可选被取代的C1-3烷基。特别优选的实例是可选被取代的甲基和可选被取代的乙基。
通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)化合物可以以互变体的形式存在并且可以存在单个的互变体和单个互变体的混合物。
此外，通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)化合物的放射性标记衍生物也包括在本发明中。
本发明的化合物还包括具有一至多个不对称碳原子的化合物，基于此存在(R)-与(S)-旋光异构体、外消旋变体和非对映体。而且，根据取代基的类型，化合物具有双键，因此还存在几何异构体，例如(Z)-和(E)-化合物。本发明包括这些异构体，无论是分离的还是混合的。
本发明的化合物包括可以与酸生成盐的那些。这类盐的实例是酸加合物，酸有无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，和有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、苦味酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、天冬氨酸和谷氨酸。
本发明的化合物可以进一步与金属、尤其是碱金属或碱土金属生成药学上可接受的金属盐。这些盐的实例是钠盐、钾盐和钙盐。本发明的化合物进一步包括水合物、乙醇或异丙醇的溶剂化物和多晶型物。
根据本发明的通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)吡唑并嘧啶酮衍生物的特别优选的实例如下：1-环己基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-3-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氨基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基]乙酰胺；1-环己基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺；5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-[6-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺；1-环己基-5-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氯-2-吡啶基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；反式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；顺式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；反式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；顺式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-环己基-1-甲基-6-苯基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-1-甲基-6-(2-吡啶基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(3S)-四氢-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(3R)-四氢-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；甲基[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸酯；[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-2-甲氧基乙酰胺；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(甲氨基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；乙基1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶羧酸酯；1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶羧酸；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-环庚基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环庚基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酸；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基羰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酰基]氨基}乙酸乙酯；{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酰基]氨基}乙酸；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；乙基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸酯；1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸；3-环庚基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1-哌嗪羧酸酯；3-环己基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-乙氧基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-环己基-6-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；苄基1-[4-(3-环庚基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-环庚基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[[2-(苄氧基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-{4-[(苄氧基)甲基]-1-哌啶基}-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[[2-(苄氧基)乙基](乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(2-羟基乙基)(乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-环己基-6-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)甲酰胺；N-{1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺；苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-环己基-5-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-环己基-6-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]脲；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]甲磺酰胺；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；乙基4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基氨甲酸酯；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-吗啉酰胺；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N’-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基脲；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基苯磺酰胺；3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{4-[(3-羟基-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺酰基}苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基氨甲酸酯；6-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶基氨甲酸酯；6-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-1-甲基-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氨基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯磺酰氯；3-环己基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-{4-[4-(苄氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-1-甲基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-环己基-1-甲基-6-{4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-{4-[(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-1-乙基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；苄基1-[4-(3-环己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-环己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰氯；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；6-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-环己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯；3-环己基-1-乙基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-(2-氨基乙基)-4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[3-(甲氨基)丙基]苯磺酰胺；1-环己基-5-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]磺酰基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-(1-苄基-4-哌啶基)-4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺；苄基1-{[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺酰基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；甲基(2E)-3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸酯；(2E)-3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸；甲基3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸酯；3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸；1-环己基-5-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲醛；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；乙基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苄基]-4-哌啶羧酸酯；1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苄基]-4-哌啶羧酸；苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苄基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[4-(苄氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[4-(苄氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯；1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯磺酰氯；1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；(2E)-3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯腈；5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-乙氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；苄基4-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯；1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基哌嗪基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-((3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一盐酸盐；1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和1-环己基-5-[4-(乙氨基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
根据本发明的式(IA)化合物例如可以通过下列方法合成。
Figure C0280915400281
其中A、B、R1、R2和R3是如早先所定义的，L代表C1-3低级烷基，Y代表羟基或卤原子，优选氯原子。
为了实施上述方法，按照公知的方法从化合物(X)得到化合物(IX)。按照该反应，在室温至高达120℃的温度下，在溶剂中，有无机酸的水溶液，例如盐酸或硫酸，芳族烃，例如苯或甲苯，有机酸，例如乙酸，醇，例如甲醇或乙醇，或这些物质的混合物，或者没有溶剂存在，使相对于化合物(X)而言1至2当量、优选约1当量化合物(XI)与化合物(X)反应。反应完成后，加入无机碱的水溶液，例如氢氧化钠，将混合物用与水不混溶的有机溶剂萃取。将全部有机物用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤，然后蒸馏除去溶剂，得到所需化合物(IX)。如果需要的话，产物例如可以经过重结晶纯化。作为原料化合物(X)，可以使用商业上可得到的或公知的化合物。用在该反应中的化合物(XI)可以是商业上可得到的或公知的化合物，但是也有可能使用容易通过公知方法合成的化合物(例如J.Org.Chem.，1981，46，5414-5415)。
按照公知方法从化合物(IX)可以得到化合物(VIII)。在室温至回流温度下，在芳族烃中，例如甲苯或苯，或者没有溶剂存在，使相对于化合物(IX)而言1至5当量卤化试剂、例如磷酰氯或亚硫酰氯作用于化合物(IX)。反应完成后，蒸馏除去溶剂，由此可以得到所需化合物(VIII)。
无需纯化，所得化合物(VIII)可以按照公知方法生成化合物(VII)。在-20℃至室温下，在浓硫酸或乙酸酐中，使用硝酸。反应完成后，将反应混合物倒在冰上，过滤收集所沉淀的固体，由此可以得到所需化合物(VII)。如果需要的话，该化合物可以经过重结晶等纯化。
按照公知方法可以从化合物(VII)得到化合物(VI)。在室温至120℃下，在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，使用1至3当量金属氰化物，例如氰化钾或氰化钠。反应完成后，加入水，将混合物用与水不混溶的有机溶剂萃取。然后，将全部萃取液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(VI)。如果需要的话，该化合物例如可以经过柱色谱纯化。
按照公知方法可以从化合物(VI)得到化合物(V)。该反应是通过腈基的水解作用合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，在0℃至室温下，在溶剂中，有水，醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如1，4-二噁烷或四氢呋喃，或这些物质的混合物，在碱的存在下，例如氢氧化钠或碳酸钾，使过氧化氢发挥作用。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(V)。如果需要的话，该化合物例如可以经过重结晶纯化。
按照公知方法可以从化合物(V)得到化合物(III)。该反应是通过还原反应转化硝基为氨基的方法，很多方法可用于此目的。例如，在0℃至回流温度下，在无机酸中，例如盐酸，使相对于化合物(V)而言2至10当量二氯化锡作用于化合物(V)。反应完成后，将反应混合物用无机碱中和，例如氢氧化钠，通过C盐过滤。然后，将滤液用与水不混溶的有机溶剂萃取。将所萃取的有机溶剂层用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(III)。如果需要的话，该化合物例如可以通过柱色谱纯化。
按照公知方法可以从化合物(III)得到化合物(II)。该反应是从胺化合物(III)和羧酸组分(IV)合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，如果Y是卤原子(优选氯原子)，在0℃至室温下，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在相对于化合物(III)而言1至5当量、优选2.5当量叔胺的存在下，例如三乙胺，在必要时使用催化剂，例如4-二甲氨基吡啶，使用相对于化合物(III)而言1至1.5当量、优选1.2当量化合物(IV)。如果Y是羟基，在0℃至室温下，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在相对于化合物(III)而言1至1.5当量、优选1.2当量缩合剂的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在必要时使用催化剂，例如4-二甲氨基吡啶，使用相对于化合物(III)而言1至1.5当量、优选1.2当量化合物(IV)进行反应。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(II)。如果需要的话，该化合物例如可以经过柱色谱纯化。
利用关于嘧啶环生成所公知的环化方法可以从化合物(II)得到化合物(IA)(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1996，1819-1824)。例如，在室温至回流温度下，在乙醇-水溶剂中，利用一种碱，例如氢氧化钠或碳酸钾，在必要时在过氧化氢的存在下，使化合物(II)反应，可以进行环化作用。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(IA)。如果需要的话，该化合物例如可以经过柱色谱或重结晶纯化。
作为合成化合物(IA)的替代方法，该化合物例如可以通过下列方法合成。
其中A、B、R1、R2和R3是如早先所定义的，Y代表羟基或卤原子，优选氯原子。
按照公知方法可以从化合物(VI)得到化合物(XIII)。该反应是通过还原反应转化硝基为氨基的方法，很多方法可用于此目的。例如，在0℃至回流温度下，在无机酸中，例如盐酸，使相对于化合物(VI)而言2至10当量二氯化锡作用于化合物(VI)。反应完成后，将反应混合物用无机碱中和，例如氢氧化钠，通过C盐过滤。然后，将滤液用与水不混溶的有机溶剂萃取。将所萃取的有机溶剂用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(XIII)。如果需要的话，该化合物例如可以通过柱色谱纯化。
按照公知方法可以从化合物(XIII)得到化合物(XII)。该反应是从胺化合物(XIII)和羧酸组分(IV)合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，如果Y是卤原子(优选氯原子)，在0℃至室温下，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在相对于化合物(XIII)而言1至5当量、优选2.5当量叔胺的存在下，例如三乙胺，在必要时使用催化剂，例如4-二甲氨基吡啶，使用相对于化合物(XIII)而言1至1.5当量、优选1.2当量化合物(IV)。可以使用吡啶作为溶剂，代替叔胺。如果Y是羟基，在0℃至室温下，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在相对于化合物(XIII)而言1至1.5当量、优选1.2当量缩合剂的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在必要时使用催化剂，例如4-二甲氨基吡啶，使用相对于化合物(XIII)而言1至1.5当量、优选1.2当量化合物(IV)进行反应。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(XII)。如果需要的话，该化合物例如可以经过柱色谱纯化。
利用关于嘧啶环生成所公知的环化方法可以从所得化合物(XII)得到化合物(IA)(例如J.Med.Chem.，30，1987，91-96)。例如，在室温至回流温度下，在溶剂中，有水，醇，例如乙醇，醚，例如1，4-二噁烷，或这些溶剂的溶剂混合物，利用一种碱，例如氢氧化钠或碳酸钾，在必要时在过氧化氢的存在下，使化合物(XII)反应，可以进行环化作用。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(IA)。如果需要的话，该化合物例如可以经过柱色谱或重结晶纯化。
上述反应完全是一般性的，参照标准教科书和下述实施例可以立即确定适合于实行这些反应的试剂和条件。可以制备所有如化合物(IA)所定义的化合物的替代方法和变更方法对任何一名本领域普通技术人员而言都是清楚明确的。
根据本发明的式(IB)化合物例如可以通过下列方法合成。
其中A、B、R1、R2和R3是如早先所定义的，Y代表羟基或卤原子，优选氯原子。
为了实施上述方法，按照公知方法可以从化合物(XX)得到化合物(XIX)(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1545-1552)。在0℃至室温下，在溶剂中，有卤代烃，例如二氯甲烷，芳族烃，例如甲苯或苯，醚，例如二乙醚或四氢呋喃，或这些物质的混合物，在相对于化合物(XX)而言2至2.5当量碱金属氢化物的存在下，例如氢化钠或氢化钾，或等量叔胺，例如三乙胺，使相对于化合物(XX)而言1至1.5当量化合物(XXI)发挥作用。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(XIX)。如果需要的话，产物例如可以经过柱色谱纯化。
按照公知方法可以从所得化合物(XIX)得到化合物(XVIII)(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1545-1552)。在室温至回流温度下，在溶剂中，有芳族烃，例如甲苯或苯，醚，例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，或这些物质的混合物，使用相对于化合物(XIX)而言5至10当量甲基化试剂，例如二甲基硫酸。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(XVIII)。如果需要的话，产物例如可以经过柱色谱纯化。
按照公知方法可以从所得化合物(XVIII)得到化合物(XVI)(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1545-1552)。在室温至回流温度下，在溶剂中，有醇，例如乙醇，醚，例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，或这些物质的混合物，使用相对于化合物(XVIII)而言1至1.5当量化合物(XVII)。反应完成后，蒸馏除去溶剂，由此可以得到所需化合物(XVI)。如果需要的话，产物例如可以经过柱色谱纯化。
按照公知方法可以从化合物(XVI)得到化合物(XV)。该反应是通过腈基的水解作用合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，在室温至100℃下，在溶剂中，有水，醇，例如乙醇或甲醇，醚，例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或这些物质的混合物，使催化剂发挥作用，例如硫酸或盐酸。反应完成后，将反应混合物赋予弱碱性，用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(XV)。如果需要的话，该化合物例如可以经过重结晶纯化。
按照公知方法可以从所得化合物(XV)得到化合物(XIV)。一般而言，如果Y是卤原子(优选氯原子)，在0℃至室温下，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在相对于化合物(XV)而言1至5当量、优选2.5当量叔胺的存在下，例如三乙胺，在必要时使用催化剂，例如4-二甲氨基吡啶，使用相对于化合物(XV)而言1至2当量、优选1.4当量化合物(IV)。可以使用吡啶作为溶剂，代替叔胺。如果Y是羟基，在0℃至室温下，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在相对于化合物(XV)而言1至1.5当量、优选1.2当量缩合剂的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在必要时使用催化剂，例如4-二甲氨基吡啶，使用相对于化合物(XV)而言1至1.5当量、优选1.2当量化合物(IV)进行反应。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(XIV)。
无需纯化使用所得化合物(XIV)，利用关于嘧啶环生成所公知的环化方法可以得到化合物(IB)(例如J.Med.Chem.，39，1996，1635-1644)。于是，在回流温度下，在乙醇-水溶剂中，利用一种碱，例如氢氧化钠或碳酸钾，在必要时在过氧化氢的存在下，使化合物(XIV)反应，可以进行环化作用。反应完成后，将反应混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释。然后，将稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。蒸馏除去溶剂，可以得到所需化合物(IB)。如果需要的话，该化合物例如可以经过柱色谱或重结晶纯化。
上述反应完全是一般性的，参照标准教科书和下述实施例可以立即确定适合于实行这些反应的试剂和条件。可以制备所有如化合物(IB)所定义的化合物的替代方法和变更方法对任何一名本领域普通技术人员而言都是清楚明确的。
参照试验例、实施例和制备例，将进一步详细地描述本发明。
下述实施例和制备例将详细描述本发明化合物的合成和用于其中的中间体。在实施例和制备例中制备的本发明化合物及其中间体的化学结构和鉴别数据列在实施例后面的表格中。实施例和制备例中的各化合物在表格中被描述为对应的实施例编号和制备例编号。
不言而喻，本发明的范围不受这些试验例、实施例和制备例的限制。
试验例
下列试验例确认了在下列制备例和下列实施例中制备的本发明化合物对PDE7(VII型磷酸二酯酶)的抑制活性。
试验例1：测量PDE7抑制活性的方法
为了评价本发明化合物抑制PDE7(VII型磷酸二酯酶)的能力，部分地变更Biochemical Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)的方法，进行下列测定。
1)得到PDE7(VII型磷酸二酯酶)活性部分。也就是说，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养人急性类成淋巴细胞淋巴瘤T细胞株MOLT-4(可购自ATCC，ATCC No.CRL-1582)，得到5×108个MOLT-4细胞。离心收获细胞，悬浮在10ml缓冲液A中(25mMtris-HCl，5mM 2-巯基乙醇，2mM苄脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰基盐酸盐，pH7-7.5)。将细胞在Polytoron匀化器中匀化，离心(4℃，25,000G，10min)。将上清液进一步超离心(4℃，100,000G，60min)，所得上清液通过0.2μm滤器过滤，得到可溶性部分。
2)向用缓冲液A平衡的HiTrapQ柱(5ml×2)装入所得可溶性部分。用含有0至0.8M氯化钠的线性梯度溶液的300ml缓冲液A洗脱磷酸二酯酶，收集六十份5ml部分。试验每个部分的cAMP代谢性磷酸二酯酶活性。各部分中，选择具有代谢cAMP活性的那些部分，它们的代谢活性不被10μM咯利普兰(选择性IV型磷酸二酯酶抑制剂)或10μM米力农(选择性III型磷酸二酯酶抑制剂)所消除。这些所选择的部分中，合并活性峰主要在350mM氯化钠附近的洗脱部分，用作储备溶液，试验PDE7抑制活性。
3)使供试化合物在所需浓度下各自在25℃下反应2小时，反应混合物含有20mM tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml牛血清白蛋白，4μg/ml 5’-核苷酸酶，0.1μCi3H-cAMP(0.064μM cAMP)，10μM咯利普兰和VII型磷酸二酯酶储备溶液。向反应混合物加入悬浮在10mM HEPES-Na(pH7.0)中的QAE-Sephadex，使混合物静置5分钟。然后，回收上清液，进一步加入QAE-Sephadex，然后使混合物静置5分钟。然后，测量所得上清液的放射性。
4)计算每种化合物的IC50，为抑制50％的PDE7代谢活性的供试化合物浓度。
每种化合物的PDE7抑制活性
下面是通过上述方法测量的关于磷酸二酯酶抑制活性的IC50值为1μM或以下的化合物的实施例编号：
1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，16，17，18，24，25，27，28，29，31，32，34，37，38，39，41，42，44，45，46，47，50，51，52，54，56，57，58，59，60，62，64，65，67，68，69，70，72，73，74，76，78，81，82，84，87，90，92，95，97，99，103，104，105，107，109，111，112，115，117，118，119，121，123，124，125，126，127，129，130，132，134，136，139，140，142，143，144，145，146，147，148，150，152，154，155，156，158，159，161，163，164，165，169，172，175，176，179，185，189，191，192，194，196，198，199，200，201，203，204，207，208，209，210-1，210-2，211，212，213，214，215，216，217，218，220，222，224，225，227，229，230，231，232，234，235，236，237，239，241，242，245，247，250，253，256，257，258，260，261，262，263，264，266，267，268，270，272，273，275
这些化合物中，下列实施例编号的化合物显示0、01μM或以下的IC50值：
27，28，31，32，38，44，46，47，51，52，60，62，73，76，78，81，82，84，87，90，92，95，97，103，104，107，109，111，117，121，125，132，134，136，140，142，143，144，145，148，150，152，154，155，163，185，192，224，225，227，230，232，250，260，261，262，263
上述磷酸二酯酶抑制活性试验确认了本发明的吡唑并嘧啶酮衍生物显示非常满意的抑制PDE7的效果。
本发明的化合物是选择性PDE7抑制剂，显示10倍或以上于其他磷酸二酯酶同功酶的选择性。从这些发现预期鲜有由其他同功酶引起的副作用。
作为实例，下列试验确认了本发明化合物对PDE4(IV型磷酸二酯酶)的抑制活性。
试验例2：测量PDE4抑制活性的方法
为了评价抑制PDE7的本发明化合物抑制PDE4的能力，部分地变更Biochemical Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)的方法，进行下列测定。
1)得到PDE4活性部分。也就是说，将从三只Balb/c小鼠(雌性，12周龄)(可购自CLEA JAPAN)得到的肝脏悬浮在30ml缓冲液B中(20mM bis-tris，5mM 2-巯基乙醇，2mM苄脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰基盐酸盐，50mM乙酸钠，pH＝6.5)。将肝脏在Polytoron匀化器中匀化，离心(4℃，25,000G，10min)。然后，将上清液进一步超离心(4℃，100,000G，60min)，所得上清液通过0.2μm滤器过滤，得到可溶性部分。
2)向用缓冲液B平衡的1×10cm DEAE Sepharose柱装入所得可溶性部分。用含有0.05至1M乙酸钠的线性梯度溶液的120ml缓冲液B洗脱磷酸二酯酶，收集二十四份5ml部分。试验每个部分的cAMP代谢性磷酸二酯酶活性。各部分中，选择具有代谢cAMP活性的那些部分，它们的代谢活性被30μM咯利普兰(选择性PDE4抑制剂)所消除。这些所选择的部分中，合并活性峰主要在620mM乙酸钠附近的洗脱部分，用作储备溶液，试验PDE4抑制活性。
3)使供试化合物在所需浓度下各自在25℃下反应2小时，反应混合物含有20mM tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml牛血清白蛋白，4μg/ml 5’-核苷酸酶，0.1μCi3H-cAMP(0.064μM cAMP)和PDE4储备溶液。向反应混合物加入悬浮在10mMHEPES-Na(pH7.0)中的QAE-Sephadex，使混合物静置5分钟。然后，回收上清液，进一步加入QAE-Sephadex，然后使混合物静置5分钟。然后，测量所得上清液的放射性。
4)计算每种化合物的IC50，为抑制50％的PDE4代谢活性的供试化合物浓度。
上述试验显示，本发明化合物对PDE4的IC50比相同化合物对PDE7的抑制活性弱10倍或以上。
本发明的化合物选择性抑制PDE7，增加细胞内cAMP水平，进一步抑制T细胞的活化。因而，这些化合物可用于对付多种变应性疾病和炎性或免疫学疾病。也就是说，它们可用作疾病的预防或治疗剂，疾病例如支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、牛皮癣、特应性皮炎、结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、肝炎、胰腺炎、脑脊髓炎、脓毒病、克罗恩氏病、移植排斥反应、GVH病和血管成形术后再狭窄。
为了使用本发明的活性成分作为药物组合物或PDE7抑制剂，值得制备含有一种或多种本发明化合物的组合物，将它们加工成适合于按照惯用方法给药的方式的剂型。例如，用于口服给药的剂型例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、微颗粒剂、糖浆剂和干糖浆剂。用于肠胃外给药不仅有注射剂，而且有栓剂，包括阴道栓剂，经鼻制剂，例如喷雾剂，和经皮吸收制剂，例如软膏剂和透皮吸收贴剂。
本发明化合物的临床使用剂量因接受给药的患者症状、疾病的严重性、患者的年龄和疾病并发症的存在与否而异。剂量还因制剂的类型而异。关于口服给药，作为活性成分的化合物通常可以按每日剂量给药，成人用每日剂量为0.1至1,000mg，优选0.1至500mg，更优选1至100mg。关于肠胃外给药，剂量可以是口服剂量的十分之一或一半。这些剂量可以根据患者的年龄和症状酌情增减。
此外，预期本发明化合物的毒性低，安全性高。
实施例和制备例
下述实施例和制备例将描述本发明化合物的合成和用于其中的中间体。下列实施例和制备例化合物的化学结构和鉴别数据总结在后面的表格中。实施例和制备例中的化合物在表格中被描述为实施例编号和制备例编号。
制备例1
2-环己基-5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将14.5ml(0.134mol)乙酰乙酸甲酯与20.2g(0.134mol)环己基肼盐酸盐的混合物在120℃下搅拌2小时，然后冷却。将反应混合物用30ml 4M氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入己烷，过滤收集所沉淀的晶体，得到19.0g(79％)标题化合物。
制备例2
5-氯-1-环己基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向9.3g(51.6mmol)制备例1所得化合物加入10ml(107mmol)磷酰氯，将混合物在120℃下搅拌10小时.然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去过量磷酰氯。加入45ml乙酸酐溶解残余物，向该溶液缓慢滴加9ml发烟硝酸，同时用冰冷却.将混合物在相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物倒在冰上，过滤收集固体。将固体溶于二氯甲烷，溶液用碳酸氢钠水溶液、水和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，洗涤过的溶液经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从己烷中重结晶，纯化得到6.28g(50％)标题化合物。而且，在减压下蒸馏滤液，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到4.21g(33％)标题化合物。
制备例3
1-环己基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-腈
向10.3g(42.4mmol)制备例2所得化合物的90ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入4.2g(84.9mmol)氰化钠，然后将混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后，使反应混合物恢复至室温，向其中加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，洗涤过的溶液经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到9.18g(93％)标题化合物。
制备例4
4-氨基-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-腈
向1.0g(4.27mmol)制备例3所得化合物在10ml甲醇与10ml浓盐酸中的混合悬液加入1.2g(21.4mmol)铁粉，然后将混合物在回流下加热2小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用碳酸氢钠水溶液中和，然后通过C盐过滤。滤液用二氯甲烷萃取，有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，洗涤过的层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到0.75g(87％)标题化合物。
制备例5
1-环己基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-酰胺
向9.0g(38.5mmol)制备例3所得化合物的25ml甲醇溶液加入12ml 30％过氧化氢水溶液和30ml 3M氢氧化钠水溶液，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到7.8g(80％)标题化合物。
制备例6
4-氨基-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
向7.7g(30.6mmol)制备例5所得化合物的180ml浓盐酸悬液加入27.6g(122mmol)二氯化锡二水合物，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用氢氧化钠水溶液中和，然后通过C盐过滤。滤液用二氯甲烷萃取，有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，洗涤过的层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到6.05g(89％)标题化合物。
制备例7
N-(5-氰基-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
在0℃下，向188mg(0.92mmol)制备例4所得化合物的2ml吡啶溶液加入0.13ml(1.11mmol)苯甲酰氯，将混合物在相同温度下搅拌3小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过重结晶纯化(乙醇)，得到141mg(50％)标题化合物。
制备例8
N-(5-氰基-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯甲酰胺
除了使用对-硝基苯甲酰氯代替苯甲酰氯以外，进行与制备例7相同的反应。按照这种方式得到389mg(55％)标题化合物。
制备例9
1-环己基-4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
将136mg(0.89mmol)邻-茴香酸的1ml(13.7mmol)亚硫酰氯溶液在回流下加热2小时。然后，在减压下蒸馏除去过量亚硫酰氯，得到邻-茴香酰氯。向上述酰氯加入180mg(0.81mmol)制备例6所得化合物的5ml无水二氯甲烷悬液和0.28ml(2.03mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到267mg(93％)标题化合物。
制备例10
1-环己基-4-[(2-乙氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用2-乙氧基苯甲酸代替邻-茴香酸以外，进行与制备例9相同的反应。按照这种方式得到200mg(99％)标题化合物。
制备例11
N-[5-(氨基羰基)-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶酰胺
向150mg(0.68mmol)制备例6所得化合物的2ml无水二氯甲烷悬液加入144mg(0.81mmol)2-吡啶甲酰氯和0.21ml(1.49mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过重结晶纯化(乙酸乙酯)，得到178mg(80％)标题化合物。
制备例12
1-环己基-3-甲基-4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基}-1H-吡唑-5-酰胺
向150mg(0.68mmol)制备例6所得化合物的3ml无水二氯甲烷悬液加入214mg(0.81mmol)4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸、143mg(0.743mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和催化量的4-二甲氨基吡啶，然后将混合物在室温下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过重结晶纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到119mg(42％)标题化合物。
制备例13
1-环己基-4-[(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸代替邻-茴香酸以外，进行与制备例9相同的反应。按照这种方式得到301mg(67％)标题化合物。
制备例14
N-[5-(氨基羰基)-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-硝基-2-吡啶酰胺
向500mg(2.25mmol)制备例6所得化合物的5ml无水二氯甲烷悬液加入453mg(2.70mmol)5-硝基-2-吡啶羧酸和518mg(2.70mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，将混合物在室温下搅拌20小时。然后，过滤收集所沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥，得到588mg(70％)标题化合物。
制备例15
N-[5-(氨基羰基)-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-氯-2-吡啶酰胺
向500mg(2.25mmol)制备例6所得化合物的3ml无水二氯甲烷悬液加入426mg(2.70mmol)4-氯吡啶甲酸和518mg(2.70mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，同时用冰冷却，然后将混合物在相同温度下搅拌3小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到741mg(91％)标题化合物。
制备例16
1-环己基-4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替4-氯吡啶甲酸以外，进行与制备例15相同的反应。按照这种方式得到272mg(81％)标题化合物。
制备例17
叔丁基2-(4-甲基亚环己基)肼羧酸酯
向23.6ml(192mmol)4-甲基环己酮的230ml己烷溶液加入25.5g(192mg)肼基甲酸叔丁酯，然后将混合物在回流下加热20分钟。然后，使反应混合物恢复至室温，过滤收集所沉淀的固体，得到38.7g(89％)标题化合物。
制备例18
5-甲基-2-(4-甲基环己基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(顺/反式混合物)
向35.8g(158mmol)制备例17所得化合物加入147ml硼烷-四氢呋喃配合物(1.08mol/l四氢呋喃，158mmol)，然后将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，滴加79ml 6M盐酸，将混合物在回流下加热20分钟。使反应混合物恢复至室温，然后在减压下蒸馏。然后，向残余物加入四氢呋喃，滤出不溶物。在减压下蒸馏滤液，得到1-(4-甲基环己基)肼盐酸盐的粗晶体。这些粗晶体不被进一步纯化，直接将它们与乙酰乙酸甲酯的混合物在120℃下搅拌1小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到13.0mg(42％)标题化合物，为顺-反式混合物(顺/反式＝1/2)。
制备例19
5-氯-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-4-硝基-1H-吡唑(顺/反式混合物)
除了使用制备例18所得化合物代替制备例1所得化合物以外，进行与制备例2相同的反应工艺。按照这种方式得到7.15g(77％)标题化合物，为顺-反式混合物(顺/反式＝1/2)。
制备例20
3-甲基-1-(4-甲基环己基)-4-硝基-1H-吡唑-5-腈(顺/反式混合物)
除了使用制备例19所得化合物代替制备例2所得化合物以外，进行与制备例3相同的反应工艺。按照这种方式得到5.62g(88％)标题化合物，为顺-反式混合物(顺/反式＝1/2)。
制备例21
反式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-4-硝基-1H-吡唑-5-酰胺
制备例22
顺式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-4-硝基-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例20所得化合物代替制备例3所得化合物以外，进行与制备例5相同的反应工艺。按照这种方式得到2.03g(36％)制备例21化合物和1.31g(23％)制备例22化合物。
制备例23
反式-4-氨基-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例21所得化合物代替制备例5所得化合物以外，进行与制备例6相同的反应工艺。按照这种方式得到1.41g(57％)标题化合物。
制备例24
顺式-4-氨基-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例22所得化合物代替制备例5所得化合物以外，进行与制备例6相同的反应工艺。按照这种方式得到0.78g(49％)标题化合物。
制备例25
反式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基}-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例23所得化合物代替制备例6所得化合物以外，进行与制备例12相同的反应工艺。按照这种方式得到211mg(57％)标题化合物。
制备例26
顺式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基}-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例24所得化合物代替制备例6所得化合物以外，进行与制备例12相同的反应工艺。按照这种方式得到196mg(53％)标题化合物。
制备例27
反式-4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例23所得化合物代替制备例6所得化合物以外，进行与制备例9相同的反应工艺。按照这种方式得到192mg(82％)标题化合物。
制备例28
顺式-4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-5-酰胺
除了使用制备例24所得化合物代替制备例6所得化合物以外，进行与制备例9相同的反应工艺。按照这种方式得到143mg(61％)标题化合物。
制备例29
2-[环己基(羟基)亚甲基]丙二腈
在0℃下向3.96g(0.06mol)丙二腈的60ml四氢呋喃溶液分四批加入4.8g(含60％的油，0.12mol)氢化钠，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，滴加环己烷碳酰氯，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，缓慢加入150ml 1M盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。然后，萃取液经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从二异丙醚中重结晶，得到8.16g(77％)标题化合物。
制备例30
2-[环己基(甲氧基)亚甲基]丙二腈
在室温下向2.64g(15mmol)制备例29所得化合物在24ml 1，4-二噁烷与4ml水混合物中的溶液加入10g碳酸氢钠。进一步历经5分钟滴加10ml二甲基硫酸。将混合物在85℃下加热2.5小时后，使反应混合物恢复至室温。加入水，混合物用二乙醚萃取。萃取液经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到2.35g(82％)标题化合物。
制备例31-1
5-氨基-3-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
在室温下向2.3g(12.1mmol)制备例30所得化合物的20ml乙醇溶液加入0.643ml(12.1mmol)甲基肼。将混合物在回流下加热5小时。使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到1.48g(60％)标题化合物。
制备例31-2
5-氨基-3-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
在氮流中，在0℃下向17.2g(260mmol)丙二腈的260ml四氢呋喃溶液缓慢加入20.8g(约60％油悬液，520mmol)氢化钠。然后，在相同温度下滴加35ml(260mmol)环己烷碳酰氯。滴加后，使反应混合物恢复至室温，搅拌1.5小时。然后，向反应混合物加入30ml(312mmol)二甲基硫酸，将混合物在回流下加热3小时。然后，在冰冷却下加入17.4ml(125mmol)三乙胺和13.8ml(260mmol)甲基肼，将混合物在回流下加热1小时。使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏。然后，向残余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1-20/1)，得到粗晶体。粗晶体进一步经过重结晶纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到20.7g(39％)标题化合物。而且，母液经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到11.3g(21％)标题化合物。
制备例32
5-氨基-3-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺
在冰冷却下，向25.3g(124mmol)制备例31所得化合物加入75ml浓盐酸。将混合物在室温下搅拌15分钟，进一步在60℃下搅拌1小时。然后，将反应混合物倒在冰上，用氢氧化钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过重结晶纯化(乙酸乙酯)，得到20.0g(73％)标题化合物。
制备例33
乙基4-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸酯
向1.0g(5.95mmol)4-氟苯甲酸乙酯的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入662mg(6.54mmol)4-羟基哌啶和1.23g(8.92mmol)碳酸钾，将混合物在120℃下搅拌24小时。使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。然后，向残余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入二乙醚，收集所沉淀的晶体，得到234mg(16％)标题化合物。
制备例34
4-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸一盐酸盐
向200mg(0.802mmol)制备例33所得化合物的1ml 1，4-二噁烷溶液加入2ml 6M盐酸，将混合物在90℃下搅拌1.5小时。使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂，得到190mg(92％)标题化合物。
制备例35
甲基2-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯
在0℃下向4.0g(23.8mmol)2，4-二羟基苯甲酸甲酯的50ml四氢呋喃溶液缓慢加入7.49g(28.5mmol)三苯膦、2.25ml(28.5mmol)2-甲氧基乙醇和4.5ml(28.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯。使混合物恢复至室温，搅拌1小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入100ml乙酸乙酯/己烷(1/4)溶液，过滤除去不溶性固体。然后，在减压下浓缩母液，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到4.71g(87％)标题化合物。
制备例36
甲基2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯
在0℃下向4.51g(19.9mmol)制备例35所得化合物的35ml N，N-二甲基甲酰胺溶液逐渐加入2.48ml(39.9mmol)甲基碘和877mg(约60％油悬液，21.9mmol)氢化钠。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，向反应混合物加入10ml甲醇，混合物用乙酸乙酯稀释。稀释液用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)，得到4.53g(95％)标题化合物。
制备例37
2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
在室温下向4.11g(17.11mmol)制备例36所得化合物的41ml甲醇溶液加入20.5ml(20.5mmol)1M氢氧化钠水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌2小时。然后，浓缩反应混合物，加入水。含水层用二乙醚洗涤，然后向含水层缓慢加入21ml 2M盐酸。过滤收集所沉淀的固体，得到3.42g(88％)标题化合物。
制备例38
N-苯甲酰基-N-(4-氰基-3-环己基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
在室温下向400mg(1.96mmol)制备例31所得化合物的10ml二氯甲烷溶液加入409μl(2.94mmol)三乙胺、250μl(2.15mmol)苯甲酰氯和5mg 4-二甲氨基吡啶，将混合物在50℃下搅拌4小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到333mg(41％)标题化合物。
制备例39
苄基4-甲氧基-1-哌啶羧酸酯
在0℃下向1.87g(7.95mmol)苄基4-羟基-1-哌啶羧酸酯的20ml四氢呋喃溶液加入413mg(含60％的油，10.33mmol)氢化钠和792μl(12.72mmol)甲基碘，将混合物在室温下搅拌16.5小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到2.08g(94％)标题化合物。
制备例40
4-甲氧基哌啶对-甲苯磺酸酯
向2.0g(8.02mmol)制备例39所得化合物的40ml甲醇溶液加入1.556g(8.18mmol)对-甲苯磺酸和400mg 5％钯碳。将混合物在室温氢气氛下搅拌3小时。然后，滤出催化剂，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2.36g(定量)标题化合物。
制备例41
5-氨基-3-环庚基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
除了使用环庚烷碳酰氯代替环己烷碳酰氯以外，进行与制备例31-2相同的反应工艺。按照这种方式得到20.83g(55％)标题化合物。
制备例42
5-氨基-3-环庚基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺
除了使用制备例41所得化合物代替制备例31所得化合物以外，进行与制备例32相同的反应工艺。按照这种方式得到16.93g(92％)标题化合物。
制备例43
甲基4-(4-苄基-1-哌嗪基)-2，5-二氟苯甲酸甲酯
在冰冷却下向4.25g(22.35mmol)2，4，5-三氟苯甲酸甲酯的30ml四氢呋喃溶液加入3.89ml(22.35mmol)N-苄基哌嗪。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌2.5小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到2.61g(34％)标题化合物。
制备例44
甲基4-(4-苄基-1-哌嗪基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在冰冷却下向2.46g(7.10mmol)制备例43所得化合物的20ml四氢呋喃溶液加入2.06g(含28％的MeOH，10.65mmol)甲醇钠。将混合物在室温下搅拌13.5小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1-1/1)，得到2.06g(81％)标题化合物与2-(4-苄基-1-哌嗪基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯4∶1的混合物。
制备例45
苄基4-[2-氟-5-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基]-1-哌嗪羧酸酯
向1.37g(3.82mmol)制备例44所得化合物的20ml 1，2-二氯乙烷溶液加入818μl(5.73mmol)苄氧基碳酰氯，将混合物在回流下加热2小时。然后，加入273μl(1.91mmol)苄氧基碳酰氯，将混合物在回流下加热1小时。进一步加入273μl(1.91mmol)苄氧基碳酰氯，将混合物在回流下加热0.5小时。然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1-1.5/1)，得到1.20g(78％)标题化合物。
制备例46
4-{4-[(苄氧基)羰基]-1-哌嗪基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸
除了使用制备例45所得化合物代替制备例36所得化合物以外，进行与制备例37相同的反应工艺。按照这种方式得到1.02g(99％)标题化合物。
制备例47
叔丁基4-[(苄氧基)甲基]-1-哌啶羧酸酯
在冰冷却下向2.4g(11.15mmol)叔丁基4-羟甲基-1-哌啶羧酸酯的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入557mg(含60％的油，13.9mmol)氢化钠和1.86ml(15.6mmol)苄基溴。将混合物在室温下搅拌23小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到3.5g(定量)标题化合物。
制备例48
4-[(苄氧基)甲基]哌啶一盐酸盐
向3.4g(11.1mmol)制备例47所得化合物加入11.3ml 4N盐酸/1，4-二噁烷，将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，逐渐加入乙醚，过滤收集所沉淀的固体，得到1.26g(84％)标题化合物。
制备例49
N-[2-(苄氧基)乙基]-N-乙基胺
向7.0g(30mmol)2-(苄氧基)乙基甲磺酸酯加入75ml 2M乙胺的甲醇溶液，在密封试管内将混合物在110℃下加热2小时。然后，使反应混合物恢复至室温，然后用二氯甲烷稀释。稀释液用氢化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到3.85g(72％)标题化合物。
制备例50
N-[2-(苄氧基)乙基]-N-乙基胺盐酸盐
向3.72g(20.75mmol)制备例49所得化合物的100ml乙醚溶液加入6.2ml 4N盐酸/1，4-二噁烷溶液。过滤收集所沉淀的固体，得到4.09g(91％)标题化合物。
制备例51
甲基4-{4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]-1-哌啶基}-2，5-二氟苯甲酸酯
除了使用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯盐酸盐代替N-苄基哌嗪以外，进行与制备例43相同的反应工艺。按照这种方式得到2.0g(68％)标题化合物。
制备例52
甲基4-{4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]-1-哌啶基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸酯
除了使用制备例51所得化合物代替制备例43所得化合物以外，进行与制备例44相同的反应工艺。按照这种方式得到0.46g(24％)标题化合物。
制备例53
4-{4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]-1-哌啶基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸
除了使用制备例52所得化合物代替制备例36所得化合物以外，进行与制备例37相同的反应工艺。按照这种方式得到0.41g(定量)标题化合物。
制备例54
甲基4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸酯
向5.0g(21.7mmol)4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯的70ml二甲基甲酰胺溶液加入3.4ml(32.6mmol)氯二氟乙酸甲酯和3.0g(21.7mmol)碳酸钾。将混合物在60℃下搅拌6小时，在室温下搅拌60小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用乙醚萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的系统经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到1.4g(23％)标题化合物。
制备例55
4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸
向1.36g(4.84mmol)制备例54所得化合物的10ml甲醇/10ml四氢呋喃混合溶液加入2M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物溶于水。向该溶液加入6M盐酸水溶液。过滤收集所沉淀的固体，得到1.17g(91％)标题化合物。
制备例56
5-氨基-3-环己基-1-乙基-1H-吡唑-4-腈
除了使用乙基肼代替甲基肼以外，进行与制备例31-2相同的反应工艺。按照这种方式得到2.0g(18％)标题化合物。
制备例57
5-氨基-3-环己基-1-乙基-1H-吡唑-4-酰胺
除了使用制备例56所得化合物代替制备例31所得化合物以外，进行与制备例32相同的反应工艺。按照这种方式得到1.93g(99％)标题化合物。
制备例58
甲基2-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯甲酸酯
向3.44g(20mmol)2，4-二氟苯甲酸甲酯的30ml二甲基亚砜溶液加入1.9ml(20mmol)硫代吗啉和2.76g(20mmol)碳酸钾，将混合物在80℃下搅拌。然后，将反应混合物冷却至室温，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的系统经无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2.96g(58％)标题化合物。
制备例59
甲基2-甲氧基-4-(4-硫代吗啉基)苯甲酸酯
向2.5g(9.8mmol)制备例59所得化合物的30ml四氢呋喃溶液加入12.3ml(11.8mmol)甲醇钠(28％甲醇溶液)，将混合物在80℃下搅拌4小时。然后，在减压下蒸馏反应混合物，向残余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的系统经无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5/1-3/1)，得到2.59g(99％)标题化合物。
制备例60
2-甲氧基-4-(4-硫代吗啉基)苯甲酸
向2.47g(9.3mmol)制备例59所得化合物的30ml甲醇溶液加入15ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。进一步加入2ml 4M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌12小时，在50℃下搅拌7小时。然后，将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物溶于水，溶液用乙醚洗涤。含水层用1M盐酸水溶液酸化。过滤收集所沉淀的固体，干燥，得到2.2g(94％)标题化合物。
制备例61
苄基4-[2，5-二氟-4-(甲氧羰基)苯基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
除了使用1-高哌嗪羧酸苄基酯代替N-苄基哌嗪以外，进行与制备例43相同的反应工艺。按照这种方式得到1.31g(32％)标题化合物。
制备例62
苄基4-[2-二氟-5-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
除了使用制备例61所得化合物代替制备例43所得化合物以外，进行与制备例44相同的反应工艺。按照这种方式得到0.31g(27％)标题化合物。
制备例63
4-{4-[(苄氧基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸
除了使用制备例62所得化合物代替制备例36所得化合物以外，进行与制备例37相同的反应工艺。按照这种方式得到0.28g(97％)标题化合物。
实施例1
1-环己基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向150mg(0.49mmol)制备例7所得化合物的4ml二噁烷/4.6ml水混合溶液加入0.12ml 30％过氧化氢水溶液和30mg(0.75mmol)氢氧化钠，将混合物在80℃下搅拌2小时。然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。然后，向残余物加入乙酸进行酸化。过滤收集所沉淀的固体，得到103mg(68％)标题化合物。
实施例2
1-环己基-3-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例8所得化合物代替制备例7所得化合物以外，进行与实施例1相同的反应工艺。按照这种方式得到273mg(44％)标题化合物。
实施例3
5-(4-氨基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向222mg(0.63mmol)实施例2所得化合物的4ml甲醇与2ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液加入25mg 10％钯碳。用氢取代后，将混合物搅拌2小时。然后，反应混合物通过C盐过滤，在减压下蒸馏滤液。将残余物溶于6M盐酸，溶液用乙醚洗涤。将含水层用28％氨水中和，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，洗涤过的层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过重结晶纯化(乙醇)，得到77mg(38％)标题化合物。
实施例4
N-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基]乙酰胺
在冰冷却下向110mg(0.34mmol)实施例3所得化合物的4ml吡啶溶液加入39μl(0.41mmol)乙酸酐。将混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，洗涤过的层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过重结晶纯化(乙醇)，得到43.7mg(35％)标题化合物。
实施例5
1-环己基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向100mg(0.28mmol)实施例9所得化合物的2ml乙醇溶液加入1ml1M氢氧化钠水溶液，将混合物在90℃下搅拌10小时。然后，使反应混合物恢复至室温，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到68.5mg(72％)标题化合物。
实施例6
1-环己基-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例11所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到77.8mg(59％)标题化合物。
实施例7
1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例12所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到59mg(63％)标题化合物。
实施例8
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例13所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到171mg(45％)标题化合物。
实施例9
5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例8所得化合物代替实施例2所得化合物以外，进行与实施例3相同的反应工艺。按照这种方式得到52mg(41％)标题化合物。
实施例10
N-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺
除了使用实施例9所得化合物代替实施例3所得化合物以外，进行与实施例4相同的反应工艺。按照这种方式得到61mg(定量)标题化合物。
实施例11
5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向500mg(1.34mmol)制备例14所得化合物的6ml乙醇悬液加入3ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在90℃下搅拌4小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释，然后用氯仿萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到1-环己基-3-甲基-5-(5-硝基-2-吡啶基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的粗晶体。粗晶体不被纯化，而溶于6ml甲醇与5ml N，N-二甲基甲酰胺。然后，加入10％钯碳，将混合物用氢取代，然后搅拌14小时。然后，反应混合物通过C盐过滤，在减压下蒸馏滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝50/1)，得到78.8mg(18％)标题化合物。
实施例12
N-[6-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺
除了使用实施例11所得化合物代替实施例3所得化合物以外，进行与实施例4相同的反应工艺。按照这种方式得到40mg(74％)标题化合物。
实施例13
1-环己基-5-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例10所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到145mg(90％)标题化合物。
实施例14
1-环己基-5-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向150mg(0.675mmol)制备例6所得化合物的4ml无水二氯甲烷/2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入174mg(0.675mmol)制备例34所得化合物、155mg(0.810mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和68mg(0.675mmol)三乙胺。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到酰胺中间体。
进而，将如上合成的酰胺中间体溶于4ml乙醇，加入2ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在90℃下搅拌24小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。萃取液经无数硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从乙醇中重结晶，得到19mg(7％)标题化合物。
实施例15
5-(4-溴-2-甲氧基苯基)1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用4-溴-2-甲氧基苯甲酸代替制备例34所得化合物以外，进行与实施例14相同的反应工艺。按照这种方式得到545mg(48％)标题化合物。
实施例16
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在氩流中，向209mg(0.50mmol)实施例15所得化合物的2ml甲苯溶液加入166μl(1.50mmol)N-甲基哌嗪、72mg(0.75mmol)叔丁醇钠、166mg(0.01mmol)三叔丁基膦和1.6mg(0.008mmol)乙酸钯(II)，将混合物在110℃下搅拌2小时。进一步加入166mg(0.01mmol)三叔丁基膦和1.6mg(0.008mmol)乙酸钯(II)，将混合物在110℃下搅拌8小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，得到82mg(38％)标题化合物。
实施例17
5-(4-氯-2-吡啶基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例15所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到496mg(75％)标题化合物。
实施例18
1-环己基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例16所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到118mg(63％)标题化合物。
实施例19
反式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例27所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到123mg(86％)标题化合物。
实施例20
顺式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例28所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到88mg(84％)标题化合物。
实施例21
反式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例25所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到116mg(81％)标题化合物。
实施例22
顺式-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例26所得化合物代替制备例9所得化合物以外，进行与实施例5相同的反应工艺。按照这种方式得到132mg(92％)标题化合物。
实施例23
3-环己基-1-甲基-6-苯基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向292mg(0.708mmol)实施例38所得化合物的5ml 1，4-二噁烷溶液加入1.9ml(1.9mmol)1M氢氧化钠水溶液和0.5ml 30％过氧化氢水溶液，将混合物在85℃下搅拌3.5小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释。然后，加入1ml 2M盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到176mg(81％)标题化合物。
实施例24
3-环己基-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向181mg(1.19mmol)邻-茴香酸的3ml 1，2-二氯乙烷悬液加入158μl(2.16mmol)亚硫酰氯，将混合物在85℃下搅拌1.5小时。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到酰氯，为无色油状物。
向如上合成的酰氯的2ml吡啶溶液加入240mg(1.08mmol)制备例32所得化合物的2ml吡啶溶液。将混合物在60℃下搅拌18小时，在室温下搅拌2天。然后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到246mg(64％)酰胺中间体(3-环己基-5-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺)。
向130mg(0.365mmol)如上合成的酰胺中间体的2.2ml乙醇溶液加入1.1ml(1.1mmol)1M氢氧化钠水溶液，将混合物在90℃下搅拌20小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到91mg(74％)标题化合物。
实施例25
3-环己基-1-甲基-6-(2-吡啶基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向261mg(1.17mmol)制备例32所得化合物的8ml氯仿溶液加入409μl(2.94mmol)三乙胺、14mg(0.117mmol)4-二甲氨基吡啶和251mg(1.41mmol)吡啶甲酰氯，将混合物在50℃下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到315mg酰胺中间体，为粗晶体。
向如上合成的酰胺中间体的2ml乙醇悬液加入2ml(2.0mmol)1M氢氧化钠水溶液，将混合物在80℃下搅拌20小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到109mg粗晶体。使这些粗晶体进一步从氯仿/己烷中重结晶，得到72mg(20％)标题化合物。
实施例26
6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向500mg(2.25mmol)4-溴-2-甲氧基苯甲酸的5ml 1，2-二氯乙烷悬液加入328μl(4.50mmol)亚硫酰氯，将混合物在85℃下搅拌1.5小时。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到酰氯，为黄色固体。
向如上合成的酰氯的1ml吡啶溶液加入500mg(2.25mmol)制备例32所得化合物的4ml吡啶溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。通过这种措施得到酰胺中间体(3-环己基-5-[(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺)。
向如上合成的酰胺中间体的13.5ml乙醇溶液加入6.75ml(6.75mmol)1M氢氧化钠水溶液，将混合物在加热回流下搅拌12小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释。然后，加入3.38ml 2M盐酸，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，进一步加入二异丙醚进行结晶，得到320mg(34％)标题化合物。
实施例27
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
在氩流中，向260mg(0.623mmol)实施例26所得化合物的8ml甲苯溶液加入207μl(1.87mmol)N-甲基哌嗪、120mg(1.25mmol)叔丁醇钠、12.6mg(0.062mmol)三叔丁基膦和7.0mg(0.031mmol)乙酸钯(II)，将混合物在回流下加热5小时。然后，使反应混合物恢复至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，得到230mg(85％)标题化合物。
实施例28
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
向450mg(1.03mmol)实施例27所得化合物的3ml四氢呋喃/4ml二噁烷混合溶液加入68.6μl(1.05mmol)甲磺酸，过滤收集所沉淀的固体。固体经过重结晶纯化(乙醇)，得到364mg(66％)标题化合物。
实施例29
3-环己基-6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到140mg(81％)标题化合物。
实施例30
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向850mg(1.77mmol)实施例29所得化合物的50ml丙酮/5ml水混合溶液加入405mg(2.13mmol)对-甲苯磺酸一水合物，将混合物在回流下加热5小时。然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下浓缩。向残余物加入碳酸氢钠饱和水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到827mg标题化合物，为粗晶体。
实施例31
3-环己基-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向780mg(1.79mmol)实施例30所得化合物的30ml乙醇悬液加入81mg(2.15mmol)硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，向反应混合物加入丙酮，在减压下浓缩混合物。向残余物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。然后，洗涤过的层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝40/1)，得到606mg(77％)标题化合物。
实施例32
3-环己基-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
将100mg(0.23mmol)实施例31所得化合物的3ml乙醇悬液加热至50℃，形成溶液。向该溶液加入15μM(0.23mmol)甲磺酸，将混合物在回流下加热10分钟。然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入乙醚，过滤收集固体，得到101mg(83％)标题化合物。
实施例33
3-环己基-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一盐酸盐
将100mg(0.23mmol)实施例31所得化合物的2ml四氢呋喃悬液加热至50℃，形成溶液。向该溶液加入68μl(0.27mmol)4M盐酸二噁烷溶液。然后，使反应混合物恢复至室温，加入乙醚。过滤收集所沉淀的固体，得到96mg(88％)标题化合物。
实施例34
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例37所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到90mg(24％)标题化合物。
实施例35
6-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用4-苄氧基-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到1.3g(87％)标题化合物。
实施例36
3-环己基-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向1.16g(2.61mmol)实施例35所得化合物的50ml甲醇/50ml四氢呋喃混合溶液加入300mg 5％钯碳。将混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌3小时。然后，过滤除去催化剂，得到0.92g(99％)标题化合物。
实施例37
3-环己基-6-[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向150mg(0.423mmol)实施例36所得化合物的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入87.7mg(0.635mmol)碳酸钾和33μl(0.466mmol)2-溴乙醇。将混合物在100℃下搅拌1小时，在120℃下搅拌2小时。进一步加入16μl(0.233mmol)2-溴乙醇，将混合物在120℃下搅拌1小时。然后，在减压下浓缩反应混合物。向残余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)和进一步重结晶(甲苯)纯化，得到60mg(36％)标题化合物。
实施例38
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(3S)-四氢-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
在室温下向150ml(0.423mmol)实施例36所得化合物的10ml四氢呋喃悬液缓慢加入133mg(0.508mmol)三苯膦、51μl(0.635mmol)(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃和80μl(0.508mmol)偶氮二羧酸二乙酯，将混合物在室温下搅拌1小时。进一步加入44mg(0.169mmol)三苯膦、17μl(0.212mmol)(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃和27μl(0.169mmol)偶氮二羧酸二乙酯，将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，稀释液用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。洗涤过的系统经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到124mg(69％)标题化合物。
实施例39
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(3R)-四氢-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃代替(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃以外，进行与实施例38相同的反应工艺。按照这种方式得到77mg(64％)标题化合物。
实施例40
甲基[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸酯
除了使用溴乙酸甲酯代替2-溴乙醇以外，进行与实施例37相同的反应工艺。按照这种方式得到160mg(89％)标题化合物。
实施例41
[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸
向127mg(0.298mmol)实施例40所得化合物的2ml甲醇溶液加入372μl(0.372mmol)1M氢氧化钠，将混合物在50℃下搅拌1小时。使反应混合物恢复至室温，用5ml水稀释。然后，缓慢加入0.4ml 1M盐酸。过滤收集所沉淀的固体，得到85mg(69％)标题化合物。
实施例42
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一马来酸盐
除了使用4-羟基-1-甲基哌啶代替(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃以外，进行与实施例38相同的反应工艺。按照这种方式得到62mg(44％)3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，为游离化合物。然后，向62mg(0.137mmol)游离化合物的1ml乙醇悬液加入9.6mg(0.082mmol)马来酸，将混合物在回流下加热。然后，使温度逐渐降低至室温，过滤收集所沉淀的固体。通过这种工艺，得到32mg(41％)标题化合物。
实施例43
3-环己基-6-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用2-甲基-4-硝基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到2.33g(40％)标题化合物。
实施例44
6-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例43所得化合物代替实施例2所得化合物以外，进行与实施例3相同的反应工艺。按照这种方式得到0.97g(48％)标题化合物。
实施例45
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺
除了使用实施例44所得化合物代替实施例3所得化合物以外，进行与实施例4相同的反应工艺。按照这种方式得到79mg(定量)标题化合物。
实施例46
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-2-甲氧基乙酰胺
除了使用实施例45所得化合物代替实施例6所得化合物并且用甲氧基乙酸代替4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸以外，进行与实施例12相同的反应工艺。按照这种方式得到82g(96％)标题化合物。
实施例47
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(甲氨基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用4-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到500g(36％)标题化合物。
实施例48
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯
在冰冷却下向750mg(2.12mmol)实施例44所得化合物的2.5ml浓盐酸/8.5ml乙酸混合溶液加入220mg(3.2mmol)亚硝酸钠的1.5ml水溶液。将混合物在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液加入87mg(0.65mmol)二氯化铜和4.5ml 22％二氧化硫的乙酸溶液，将混合物在室温下搅拌6小时。然后，向反应混合物加入水，过滤收集所沉淀的固体。将所收集的固体再次溶于二氯甲烷，溶液用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的溶液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入乙醚，过滤收集饼状物，得到673mg(73％)标题化合物。
实施例49
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向87.2mg(0.2mmol)实施例48所得化合物的2ml无水二氯甲烷溶液加入26.6μl(0.24mmol)N-甲基哌嗪和70μl(0.5mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝50/1-30/1)，得到87mg(87％)标题化合物。
实施例50
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一氯化物
向87mg(0.17mmol)实施例49所得化合物的2ml二噁烷溶液加入0.1ml(0.4mmol)4M盐酸二噁烷溶液。向所得溶液加入乙醚，过滤收集所沉淀的固体。固体经过重结晶纯化(乙醇)，得到52.1mg(56％)标题化合物。
实施例51
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用吗啉代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到66.6mg(72％)标题化合物。
实施例52
3-环己基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到84mg(84％)标题化合物。
实施例53
乙基1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶羧酸酯
除了使用六氢异烟酸乙酯代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到104mg(75％)标题化合物。
实施例54
1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶羧酸
向82mg(0.15mmol)实施例53所得化合物的2ml甲醇/3ml四氢呋喃混合溶液加入1ml(1mmol)1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物用水稀释。将含水层用乙醚洗涤，然后用2M盐酸水溶液酸化，用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到77mg(99％)标题化合物。
实施例55
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺
除了使用N，N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到85mg(87％)标题化合物。
实施例56
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺一氯化物
除了使用实施例55所得化合物代替实施例49所得化合物以外，进行与实施例50相同的反应工艺。按照这种方式得到57.5mg(64％)标题化合物。
实施例57
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
除了使用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到79.8mg(84％)标题化合物。
实施例58
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺
除了使用乙醇胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到65.4mg(71％)标题化合物。
实施例59
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用吗啉代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到49mg(32％)标题化合物。
实施例60
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到81mg(53％)标题化合物。
实施例61
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例40所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到145mg(89％)标题化合物。
实施例62
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
将115mg(0.255mmol)实施例61所得化合物的1.15ml乙醇悬浮溶液加热至60℃。向该系统加入17.4μl(0.267mmol)甲磺酸，将混合物的温度逐渐降至室温。过滤收集所沉淀的固体，得到108mg(77％)标题化合物。
实施例63
6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-环庚基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例42所得化合物代替制备例32所得化合物以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到2.28g(80％)标题化合物。
实施例64
3-环庚基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例63所得化合物代替实施例26所得化合物以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到188mg(90％)标题化合物。
实施例65
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酸
在氮流中，在-78℃下向500mg(1.20mmol)实施例26所得化合物的10ml四氢呋喃溶液滴加1.6ml正丁基锂(1.56M己烷溶液，2.5mmol)。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后向反应混合物吹入二氧化碳气体达45分钟。进一步将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后恢复至室温。向反应混合物加入1M氢氧化钠水溶液进行碱化，用二氯甲烷洗涤。含水层用6M盐酸水溶液酸化，过滤收集所沉淀的固体，得到200mg(44％)标题化合物。
实施例66
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向86mg(0.23mmol)实施例65所得化合物的2ml二氯甲烷悬液加入31μl(0.28mmol)N-甲基哌嗪和53mg(0.28mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，将混合物在室温下搅拌18小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝20/1-10/1)，得到80mg(75％)标题化合物。
实施例67
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
向45mg(0.097mmol)实施例66所得化合物的1ml甲醇/1ml四氢呋喃混合溶液加入6.4μl(0.098mmol)甲磺酸，将混合物在室温下搅拌10分钟。向所得溶液加入乙醚，过滤收集所沉淀的固体，由此得到43.9mg(81％)标题化合物。
实施例68
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基羰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用吗啉代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例66相同的反应工艺。按照这种方式得到84.3mg(85％)标题化合物。
实施例69
3-环己基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例66相同的反应工艺。按照这种方式得到57mg(47％)标题化合物。
实施例70
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例40所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例66相同的反应工艺。按照这种方式得到68.7mg(65％)标题化合物。
实施例71
{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酰基]氨基}乙酸乙酯
除了使用甘氨酸乙酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例66相同的反应工艺。按照这种方式得到75mg(73％)标题化合物。
实施例72
{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酰基]氨基}乙酸
在室温下向60mg(0.13mmol)实施例71所得化合物的1ml甲醇/3ml 1，4-二噁烷混合溶液加入1ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物用水稀释，然后用乙醚洗涤稀释液。将含水层用2M盐酸水溶液酸化，然后用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到53mg(93％)标题化合物。
实施例73
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到182mg(86％)标题化合物。
实施例74
3-环己基-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到244mg(76％)标题化合物。
实施例75
乙基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸酯
除了使用4-哌啶羧酸乙酯代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到28mg(14％)标题化合物。
实施例76
1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸
除了使用实施例75所得化合物代替实施例40所得化合物以外，进行与实施例41相同的反应工艺。按照这种方式得到40mg(定量)标题化合物。
实施例77
3-环庚基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例63所得化合物代替实施例26所得化合物并且用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到156mg(77％)标题化合物。
实施例78
3-环庚基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例77所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到108mg(72％)标题化合物。
实施例79
苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1-哌嗪羧酸酯
除了使用制备例46所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到366mg(40％)标题化合物。
实施例80
3-环庚基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例79所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到144mg(63％)标题化合物。
实施例81
3-环庚基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例80所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到62mg(85％)标题化合物。
实施例82
3-环己基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向65mg(0.15mmol)实施例80所得化合物的2ml乙醇/1ml水溶液加入500μl福尔马林和1ml甲酸，将混合物在回流下加热4小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1-20/1)，得到37mg(55％)标题化合物。
实施例83
3-环己基-6-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用N，N’-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到123mg(71％)标题化合物。
实施例84
3-环己基-6-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例83所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到93mg(71％)标题化合物。
实施例85
6-(4-溴-2-乙氧基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用4-溴-2-乙氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到3.79g(93％)标题化合物。
实施例86
3-环己基-6-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例85所得化合物代替实施例26所得化合物以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到159mg(76％)标题化合物。
实施例87
3-环己基-6-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例86所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到83mg(50％)标题化合物。
实施例88
苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用实施例85所得化合物代替实施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到234mg(77％)标题化合物。
实施例89
3-环己基-6-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例88所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到46mg(32％)标题化合物。
实施例90
3-环己基-6-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例89所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到18mg(38％)标题化合物。
实施例91
苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到330mg(94％)标题化合物。
实施例92
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例91所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到322mg(89％)标题化合物。
实施例93
苄基1-[4-(3-环庚基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用实施例63所得化合物代替实施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到179mg(52％)标题化合物。
实施例94
3-环庚基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例93所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到124mg(定量)标题化合物。
实施例95
3-环庚基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例94所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到112mg(81％)标题化合物。
实施例96
苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯
除了使用乙基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到195mg(54％)标题化合物。
实施例97
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例96所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到108mg(79％)标题化合物。
实施例98
苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯
除了使用乙基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到272mg(76％)标题化合物。
实施例99
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例98所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到131mg(72％)标题化合物。
实施例100
1-环己基-5-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用4-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸代替制备例34所得化合物以外，进行与实施例14相同的反应工艺。按照这种方式得到1.37g(77％)标题化合物。
实施例101
1-环己基-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例100所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到1.08g(99％)标题化合物。
实施例102
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用N，N’-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到107mg(62％)标题化合物。
实施例103
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一富马酸盐
除了使用实施例102所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到96mg(75％)标题化合物。
实施例104
1-环己基-5-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用(3R)-(二甲氨基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到244mg(75％)标题化合物。
实施例105
1-环己基-5-{4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用(3S)-(二甲氨基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到80mg(49％)标题化合物。
实施例106
5-{4-[[2-(苄氧基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用N-[2-(苄氧基)乙基]-N-甲基胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到80mg(49％)标题化合物。
实施例107
1-环己基-5-{4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例106所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到82mg(64％)标题化合物。
实施例108
5-(4-{4-[(苄氧基)甲基]-1-哌啶基}-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例48所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到150mg(66％)标题化合物。
实施例109
1-环己基-5-{4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例108所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到75mg(77％)标题化合物。
实施例110
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用N，N’-二甲基-1，3-丙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到95mg(53％)标题化合物。
实施例111
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一富马酸盐
除了使用实施例110所得化合物代替实施例61所得化合物，用富马酸代替甲磺酸以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到92mg(84％)标题化合物。
实施例112
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到159mg(98％)标题化合物。
实施例113
5-{4-[[2-(苄氧基)乙基](乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用制备例50所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到188mg(87％)标题化合物。
实施例114
1-环己基-5-{4-[(2-羟基乙基)(乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例113所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到120mg(81％)标题化合物。
实施例115
1-环己基-5-{4-[(2-羟基乙基)(乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一盐酸盐
除了使用实施例114所得化合物代替实施例61所得化合物，用4N盐酸/1，4-二噁烷溶液代替甲磺酸以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到104mg(87％)标题化合物。
实施例116
5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用4-溴-2-乙氧基苯甲酸代替制备例34所得化合物以外，进行与实施例14相同的反应工艺。按照这种方式得到2.16g(定量)标题化合物。
实施例117
3-环己基-6-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例85所得化合物代替实施例26所得化合物，用2-甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到46mg(31％)标题化合物。
实施例118
1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)甲酰胺
向96mg(0.21mmol)实施例92所得化合物的3ml二氯甲烷溶液加入16μl(0.43mmol)甲酸、119μl(0.85mmol)三乙胺和100μl丙膦酸酐(25％乙酸乙酯溶液)，将混合物在室温下搅拌1小时。进而加入三次16μl(0.43mmol)甲酸、119μl(0.85mmol)三乙胺和100μl丙膦酸酐(25％乙酸乙酯溶液)，然后将混合物在室温下搅拌14.5小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得到92mg(90％)标题化合物。
实施例119
N-{1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺
向105mg(0.23mmol)实施例92所得化合物的4ml二氯甲烷溶液加入33μl(0.35mmol)乙酸酐和33.7μl(0.47mmol)吡啶，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得到92mg(80％)标题化合物。
实施例120
苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到176mg(75％)标题化合物。
实施例121
1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例120所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到97mg(82％)标题化合物。
实施例122
1-环己基-5-[4-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在氩气氛中，在-78℃下向300mg(0.72mmol)实施例15所得化合物的10ml无水四氢呋喃溶液滴加0.95ml正丁基锂(1.59M己烷溶液，1.51mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入133μl(1.08mmol)1-甲基-4-哌啶酮，然后历经1小时逐渐加热混合物至0℃。然后，向反应混合物加入水，混合物然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到179mg(55％)标题化合物。
实施例123
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向160mg(0.35mmol)实施例122所得化合物的10ml甲苯溶液加入135mg(0.71mmol)对-甲苯磺酸一水合物，利用Dean-Stark脱水器，将混合物在回流下加热22小时。使反应混合物恢复至室温，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。系统经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到78mg(51％)标题化合物。
实施例124
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例123所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到32mg(62％)标题化合物。
实施例125
1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到286mg(91％)标题化合物。
实施例126
5-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例125所得化合物代替实施例92所得化合物以外，进行与实施例119相同的反应工艺。按照这种方式得到286mg(91％)标题化合物。
实施例127
1-环己基-5-[4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在室温下向102mg(0.23mmol)实施例125所得化合物的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入49μl(0.35mmol)三乙胺和23μl(0.29mmol)乙基碘，将混合物搅拌3小时。向反应混合物加入乙酸乙酯，将混合物用水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。洗涤过的系统经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)，得到65mg(60％)标题化合物。
实施例128
苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用制备例53所得化合物代替制备例34所得化合物以外，进行与实施例14相同的反应工艺。按照这种方式得到257mg(48％)标题化合物。
实施例129
1-环己基-5-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例128所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到129mg(71％)标题化合物。
实施例130
1-环己基-5-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物，用甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到94mg(58％)标题化合物。
实施例131
3-环己基-6-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用N，N，N’-三甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到174mg(79％)标题化合物。
实施例132
3-环己基-6-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
将130mg(0.30mmol)实施例131所得化合物的2ml甲醇悬浮溶液加热至50℃。向该系统加入20μl(0.30mmol)甲磺酸，将混合物的温度逐渐降至室温。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。向所得溶液加入乙醚，过滤收集所沉淀的固体，得到89mg(55％)标题化合物。
实施例133
3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到165mg(76％)标题化合物。
实施例134
3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
向74mg(0.17mmol)实施例133所得化合物的2ml甲醇溶液加入11.2μl(0.17mmol)甲磺酸，将混合物在回流下加热10分钟。然后，将反应混合物的温度逐渐降至室温。向所得溶液加入乙醚，过滤收集所沉淀的固体，得到62mg(69％)标题化合物。
实施例135
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向60mg(0.14mmol)实施例133所得化合物的2ml乙醇/2ml水混合溶液加入30mg低聚甲醛和1ml甲酸，将混合物在回流下加热24小时。然后，使反应混合物恢复至室温，加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到53mg(84％)标题化合物。
实施例136
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例135所得化合物代替实施例133所得化合物以外，进行与实施例134相同的反应工艺。按照这种方式得到31mg(60％)标题化合物。
实施例137
6-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例55所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到231mg(16％)标题化合物。
实施例138
3-环己基-6-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例137所得化合物代替实施例26所得化合物以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到90mg(58％)标题化合物。
实施例139
3-环己基-6-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
将65mg(0.138mmol)实施例138所得化合物的2ml甲醇悬浮溶液加热至50℃。向该系统加入9.1μl(0.14mmol)甲磺酸，然后将混合物在回流下加热15分钟。然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从乙酸乙酯-乙醇中重结晶，得到16mg(20％)标题化合物。
实施例140
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]脲
向200mg(0.567mmol)实施例44所得化合物的2ml水/4ml乙酸溶液加入377mg(4.65mmol)氰酸钾，将混合物在室温下搅拌3小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到126mg(56％)标题化合物。
实施例141
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺
向114mg(0.323mmol)实施例44所得化合物的6ml四氢呋喃溶液加入49μl(0.63mmol)甲磺酰氯和90μl(0.65mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，向反应混合物加入23μl(0.3mmol)甲磺酰氯，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到123mg(75％)标题化合物。
实施例142
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]甲磺酰胺
向100mg(0.20mmol)实施例141所得化合物的2ml甲醇溶液加入1ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。然后，反应混合物用水稀释，稀释液用二氯甲烷洗涤。含水层用2M盐酸水溶液酸化，过滤收集所沉淀的固体，然后干燥和重结晶，得到19mg(22％)标题化合物。
实施例143
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向150mg(0.425mmol)实施例44所得化合物的6ml四氢呋喃溶液加入79μl(0.765mmol)2-氯乙基氯甲酸酯和三乙胺，将混合物在室温下搅拌20小时。进一步加入30μl(0.29mmol)2-氯乙基氯甲酸酯，将混合物在室温下搅拌4小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物的2ml乙醇溶液加入1ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌5小时。然后，将反应混合物用1M盐酸水溶液中和，用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从乙醇中重结晶，得到116mg(65％)标题化合物。
实施例144
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向150mg(0.425mmol)实施例44所得化合物的4ml四氢呋喃溶液加入71μl(0.829mmol)2-氯乙基异氰酸酯，将混合物在室温下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用氯仿萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入4ml乙醇和2ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌15小时。然后，将反应混合物用1M盐酸水溶液中和，用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝1/1)，得到95mg(53％)标题化合物。
实施例145
乙基4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基氨甲酸酯
向100mg(0.283mmol)实施例44所得化合物的6ml四氢呋喃悬液加入48μl(0.50mMol)氯碳酸乙酯和98μl(0.707mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌3小时。进一步加入48μl(0.50mmol)氯碳酸乙酯和1ml吡啶，将混合物在室温下搅拌18小时。然后，向反应混合物加入1M氢氧化钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1-2/1)，得到68mg(57％)标题化合物。
实施例146
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-甲基乙酰胺
除了使用实施例47所得化合物代替实施例3所得化合物以外，进行与实施例4相同的反应工艺。按照这种方式得到94mg(92％)标题化合物。
实施例147
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-甲基甲磺酰胺
向91.8mg(0.25mmol)实施例47所得化合物的3ml吡啶溶液加入23.2μl(0.3mmol)甲磺酰氯，将混合物在室温下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/1-仅乙酸乙酯)，得到97.2mg(87％)标题化合物。
实施例148
N-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-吗啉酰胺
向100mg(0.283mmol)实施例44所得化合物的3ml二氯甲烷悬液加入28mg(0.0944mmol)三光气和79μl(0.566mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，向反应混合物加入25μl(0.283mmol)吗啉，将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝15/1)，得到95mg(72％)标题化合物。
实施例149
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向200mg(0.46mmol)实施例30所得化合物的4ml 1，2-二氯乙烷溶液加入100μl(0.92mmol)甲胺(30％甲醇溶液)、146mg(0.69mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和26μl乙酸，将混合物在室温下搅拌6小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用氯仿萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/氯仿/甲醇＝10/10/1)，得到176mg(85％)标题化合物。
实施例150
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例149所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到38mg(55％)标题化合物。
实施例151
N’-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基脲
除了使用2-(甲氨基)乙醇代替吗啉以外，进行与实施例148相同的反应工艺。按照这种方式得到162mg(42％)标题化合物。
实施例152
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向114mg(0.25mmol)实施例151所得化合物的3ml四氢呋喃悬液加入52mg(0.30mmol)1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)和75μl(0.30mmol)三正丁基膦，将混合物在室温下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到71.6mg(66％)标题化合物。
实施例153
3-环己基-6-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例149所得化合物代替实施例133所得化合物以外，进行与实施例135相同的反应工艺。按照这种方式得到68.3mg(74％)标题化合物。
实施例154
3-环己基-6-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
向50mg(0.108mmol)实施例153所得化合物的1ml乙醇溶液加入7.1ml(0.110mmol)甲磺酸，将混合物在回流下加热10分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过重结晶纯化(乙酸乙酯-乙醇)，得到28mg(46％)标题化合物。
实施例155
3-环己基-6-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向100mg(0.280mmol)实施例44所得化合物的2ml吡啶溶液加入85.2μl(0.700mmol)3-氯丙磺酰氯，将混合物在室温下搅拌8小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入2ml乙醇和1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌48小时。然后，将反应混合物用1M盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。洗涤过的层经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到68mg(53％)标题化合物。
实施例156
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
除了使用2-(甲氨基)乙醇代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到54mg(57％)标题化合物。
实施例157
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
除了使用N，N，N’-三甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到56mg(56％)标题化合物。
实施例158
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺一甲磺酸盐
向44mg(0.0876mmol)实施例157所得化合物的1ml乙醇溶液加入5.8μl(0.0894mmol)甲磺酸，将混合物在回流下加热10分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物加入乙醚。过滤收集所沉淀的固体。固体经过重结晶纯化(乙酸乙酯-乙醇)，得到22mg(42％)标题化合物。
实施例159
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基苯磺酰胺
除了使用正丙醇胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到148mg(54％)标题化合物。
实施例160
3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到115mg(50％)标题化合物。
实施例161
3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例160所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到15mg(36％)标题化合物。
实施例162
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例160所得化合物代替实施例133所得化合物以外，进行与实施例135相同的反应工艺。按照这种方式得到47.6mg(77％)标题化合物。
实施例163
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例162所得化合物代替实施例153所得化合物以外，进行与实施例154相同的反应工艺。按照这种方式得到20mg(46％)标题化合物。
实施例164
3-环己基-6-{4-[(3-羟基-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用3-吡咯烷醇代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到85mg(76％)标题化合物。
实施例165
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用硫代吗啉代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到86.3mg(75％)标题化合物。
实施例166
3-环己基-6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到254mg(68％)标题化合物。
实施例167
3-环己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例166所得化合物代替实施例29所得化合物以外，进行与实施例30相同的反应工艺。按照这种方式得到182mg(99％)标题化合物。
实施例168
3-环己基-6-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺酰基}苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例167所得化合物代替实施例30所得化合物以外，进行与实施例149相同的反应工艺。按照这种方式得到92mg(60％)标题化合物。
实施例169
3-环己基-6-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺酰基}苯基)-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例168所得化合物代替实施例153所得化合物以外，进行与实施例154相同的反应工艺。按照这种方式得到30.5mg(43％)标题化合物。
实施例170
苄基1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基氨甲酸酯
除了使用3-吡咯烷基氨甲酸苄基酯一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到108mg(76％)标题化合物。
实施例171
6-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例170所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到48mg(76％)标题化合物。
实施例172
6-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例171所得化合物代替实施例153所得化合物以外，进行与实施例154相同的反应工艺。按照这种方式得到37mg(90％)标题化合物。
实施例173
苄基1-{[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶基氨甲酸酯
除了使用3-哌啶基氨甲酸苄基酯一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到202mg(93％)标题化合物。
实施例174
6-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例173所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到94mg(78％)标题化合物。
实施例175
6-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例174所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到60mg(63％)标题化合物。
实施例176
3-环己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例60所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到126mg(18％)标题化合物。
实施例177
6-(4-溴苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向2.2g(10mmol)实施例32所得化合物的30ml吡啶溶液加入2.8g(13mmol)对-溴苯甲酰氯，将混合物在室温下搅拌3小时。进一步加入1.0g(4.5mmol)对-溴苯甲酰氯，将混合物在室温下搅拌4小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入80ml乙醇和40ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在回流下加热8小时。然后，将反应混合物冷却至室温，加入乙酸。过滤收集所沉淀的固体，将所得固体溶于氯仿，将溶液用碳酸氢钠、水和氯化钠饱和水溶液按此顺序洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，后，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物重结晶(乙醇)，得到590mg(15％)标题化合物。
实施例178
3-环己基-1-甲基-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例177所得化合物代替实施例26所得化合物以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到143mg(77％)标题化合物。
实施例179
3-环己基-1-甲基-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例178所得化合物代替实施例61所得化合物以外，进行与实施例62相同的反应工艺。按照这种方式得到106mg(86％)标题化合物。
实施例180
6-(4-氨基苯基)-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向2.2g(10mmol)实施例32所得化合物的吡啶溶液加入2.2g(13mmol)对-硝基苯甲酰氯，将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，在减压下蒸馏反应混合物，向残余物加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入30ml甲醇和400mg 10％钯碳。将混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌8小时。然后，过滤除去催化剂，在减压下蒸馏滤液。向残余物加入80ml乙醇和40ml 1M氢氧化钠水溶液，然后将混合物在回流下加热5小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用氯仿萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到960mg(30％)标题化合物。
实施例181
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯磺酰氯
除了使用实施例180所得化合物代替实施例44所得化合物以外，进行与实施例48相同的反应工艺。按照这种方式得到743mg(65％)标题化合物。
实施例182
3-环己基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例181所得化合物代替实施例48所得化合物并且用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到72mg(62％)标题化合物。
实施例183
6-{4-[4-(苄氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用苄胺代替甲胺以外，进行与实施例149相同的反应工艺。按照这种方式得到236mg(90％)标题化合物。
实施例184
6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例183所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到126mg(76％)标题化合物。
实施例185
6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-环己基-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例184所得化合物代替实施例153所得化合物以外，进行与实施例154相同的反应工艺。按照这种方式得到53mg(43％)标题化合物。
实施例186
3-环己基-1-甲基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例181所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到110mg(45％)标题化合物。
实施例187
3-环己基-1-甲基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例186所得化合物代替实施例153所得化合物以外，进行与实施例154相同的反应工艺。按照这种方式得到75mg(72％)标题化合物。
实施例188
苄基1-[4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用实施例177所得化合物代替实施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到255mg(71％)标题化合物。
实施例189
3-环己基-1-甲基-6-{4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸盐
向实施例188所得化合物的5ml甲醇悬液加入10％钯碳和27μl(0.41mmol)甲磺酸。将混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌72小时。然后，过滤除去催化剂，得到221mg(定量)标题化合物。
实施例190
3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例181所得化合物代替实施例48所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到64mg(37％)标题化合物。
实施例191
3-环己基-6-{4-[(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用硫代吗啉1，1-二氧化物一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到124mg(67％)标题化合物。
实施例192
3-环己基-6-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用硫代吗啉1，1-二氧化物一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到69mg(41％)标题化合物。
实施例193
6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用制备例57所得化合物代替制备例32所得化合物以外，进行与实施例26相同的反应工艺。按照这种方式得到523mg(53％)标题化合物。
实施例194
3-环己基-1-乙基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例193所得化合物代替实施例26所得化合物以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到62mg(41％)标题化合物。
实施例195
苄基1-[4-(3-环己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用实施例193所得化合物代替实施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例27相同的反应工艺。按照这种方式得到215mg(90％)标题化合物。
实施例196
3-环己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-(4-甲氨基)-1-哌啶基}苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例195所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到130mg(定量)标题化合物。
实施例197
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰氯
除了使用实施例9所得化合物代替实施例44所得化合物以外，进行与实施例48相同的反应工艺。按照这种方式得到1.01g(91％)标题化合物。
实施例198
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到146mg(83％)标题化合物。
实施例199
1-环己基-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到145mg(84％)标题化合物。
实施例200
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用乙醇胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到113mg(71％)标题化合物。
实施例201
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用甲胺(30％乙醇溶液)代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到88mg(60％)标题化合物。
实施例202
1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到141mg(82％)标题化合物。
实施例203
1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一甲磺酸盐
除了使用实施例202所得化合物代替实施例153所得化合物以外，进行与实施例154相同的反应工艺。按照这种方式得到24mg(40％)标题化合物。
实施例204
4-(3-环己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
除了使用甲胺(30％乙醇溶液)代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到102mg(69％)标题化合物。
实施例205
6-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-环己基-1-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
向1.2g(6.06mmol)2-甲氧基-4-硝基苯甲酸的10ml 1，2-二氯乙烷悬液加入0.88ml(12.1mmol)亚硫酰氯，将混合物在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下蒸馏，得到酰氯。
向如上合成的酰氯的10ml吡啶溶液加入1.1g(4.66mmol)制备例57所得化合物。将混合物在室温下搅拌5小时。然后，在减压下蒸馏反应混合物，向残余物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。通过这种工艺得到酰胺中间体。
向上述酰胺中间体的30ml甲醇/10ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液加入170mg 5％钯碳，将混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌18小时。然后，过滤除去催化剂，在减压下蒸馏滤液，得到胺中间体。
向上述胺中间体加入19ml乙醇和38ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在回流下加热24小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到996mg(58％)标题化合物。
实施例206
4-(3-环己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯
除了使用实施例205所得化合物代替实施例44所得化合物以外，进行与实施例48相同的反应工艺。按照这种方式得到940g(83％)标题化合物。
实施例207
3-环己基-1-乙基-6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例206所得化合物代替实施例48所得化合物并且用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到155mg(91％)标题化合物。
实施例208
3-环己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例206所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到129mg(74％)标题化合物。
实施例209
3-环己基-6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
除了使用实施例206所得化合物代替实施例48所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到100mg(59％)标题化合物。
实施例210
N-(2-氨基乙基)-4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(210-1)
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺(210-2)
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到139mg(59％)N-(2-氨基乙基)-4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺和39mg(16％)4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺。
实施例211
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N，N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到95.4mg(85％)标题化合物。
实施例212
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N，N’-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到82mg(73％)标题化合物。
实施例213
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用2-(甲氨基)乙醇代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到70mg(64％)标题化合物。
实施例214
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到69mg(60％)标题化合物。
实施例215
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[3-(甲氨基)丙基]苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N，N’-二甲基-1，3-丙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到36mg(31％)标题化合物。
实施例216
1-环己基-5-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]磺酰基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用1-哌嗪乙醇代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到79mg(65％)标题化合物。
实施例217
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到34mg(30％)标题化合物。
实施例218
1-环己基-5-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-乙基哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到90mg(76％)标题化合物。
实施例219
N-(1-苄基-4-哌啶基)-4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰胺
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用4-氨基-1-苄基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到39mg(29％)标题化合物。
实施例220
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺一盐酸盐
向30mg(0.05mmol)实施例219所得化合物的2ml二氯甲烷溶液加入11μl(0.101mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，将混合物在室温下搅拌3小时。然后，在减压下蒸馏反应混合物，向残余物加入2ml甲醇，将混合物在回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。使残余物从乙醇中重结晶，得到12mg(45％)标题化合物。
实施例221
苄基1-{[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用实施例197所得化合物代替实施例48所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到125mg(84％)标题化合物。
实施例222
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺酰基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例221所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到62mg(86％)标题化合物。
实施例223
5-{4-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用4-氨基-1-苄基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到148mg(78％)标题化合物。
实施例224
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向120mg(0.228mmol)实施例223所得化合物的3ml二氯甲烷溶液加入50μl(0.456mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，将混合物在室温下搅拌4小时。进一步加入50μl(0.456mmol)1-氯乙基氯甲酸酯和3ml1，2-二氯乙烷，将混合物在回流下加热5小时。然后，在减压下蒸馏反应混合物，向残余物加入3ml甲醇，将混合物在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过碱性硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到62mg(62％)标题化合物。
实施例225
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到63mg(43％)标题化合物。
实施例226
甲基(2E)-3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸酯
向150mg(0.36mmol)实施例15所得化合物的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入8mg(0.036mmol)乙酸钯、22mg(0.072mmol)三邻-甲苯膦、0.15ml(1.08mmol)三乙胺和97μl(1.08mmol)丙烯酸甲酯，在密封试管内将混合物在115℃下搅拌15小时。然后，将反应混合物冷却至室温，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到130mg(85％)标题化合物。
实施例227
(2E)-3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸
向45mg(0.107mmol)实施例226所得化合物的1ml甲醇悬液加入1ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。然后，反应混合物用水稀释，含水层用乙醚洗涤。含水层用2M盐酸水溶液酸化，过滤收集所沉淀的固体，得到39mg(89％)标题化合物。
实施例228
甲基3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸酯
向63mg(0.15mmol)实施例226所得化合物的2ml四氢呋喃溶液加入6mg氧化铂，将混合物在室温和大气压的氢气氛下搅拌3.5小时。然后，过滤除去催化剂，在减压下蒸馏滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到52mg(82％)标题化合物。
实施例229
3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸
除了使用实施例228所得化合物代替实施例226所得化合物以外，进行与实施例227相同的反应工艺。按照这种方式得到32mg(71％)标题化合物。
实施例230
1-环己基-5-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用N，N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到91mg(50％)标题化合物。
实施例231
5-{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用1-乙酰基-4-哌啶基胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到69mg(60％)标题化合物。
实施例232
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用1-甲基-4-哌啶基胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到76mg(70％)标题化合物。
实施例233
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲醛
在-78℃下向150mg(0.36mmol)实施例15所得化合物的3ml四氢呋喃溶液滴加0.45ml正丁基锂(1.59M己烷溶液，0.72mmol)。将混合物在相同温度下搅拌30分钟后，向反应混合物滴加33.4μl(0.43mmol)N，N-二甲基甲酰胺，然后将混合物在-78℃下搅拌2小时。然后，向反应混合物加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到73mg(55％)标题化合物。
实施例234
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向61mg(0.166mmol)实施例233所得化合物的2ml 1，2-二氯乙烷溶液加入37μl(0.332mmol)N-甲基哌嗪、10μl乙酸和53mg(0.252mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到57mg(76％)标题化合物。
实施例235
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用吗啉代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到72mg(定量)标题化合物。
实施例236
1-环己基-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到65mg(88％)标题化合物。
实施例237
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到66mg(95％)标题化合物。
实施例238
乙基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苄基]-4-哌啶羧酸酯
除了使用六氢异烟酸乙酯代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到57mg(69％)标题化合物。
实施例239
1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苄基]-4-哌啶羧酸
向43mg(0.0848mmol)实施例238所得化合物的1ml乙醇溶液加入1ml 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。然后，在减压下蒸馏反应混合物，将残余物溶于水。加入乙酸，过滤收集所沉淀的固体，得到21mg(52％)标题化合物。
实施例240
苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苄基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯
除了使用甲基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到92.5mg(64％)标题化合物。
实施例241
1-环己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例240所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到52mg(定量)标题化合物。
实施例242
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向250mg(0.71mmol)实施例9所得化合物的5ml 1，2-二氯乙烷溶液加入25μl乙酸和66μl(0.71mmol)四氢-4H-吡喃-4-酮，将混合物搅拌30分钟。然后，加入226mg(1.07mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌20小时。进一步加入32μl(0.35mmol)四氢-4H-吡喃-4-酮和100mg(0.45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在60℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌20小时。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠饱和水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到151mg(49％)标题化合物。
实施例243
1-环己基-5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到459mg(80％)标题化合物。
实施例244
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例243所得化合物代替实施例29所得化合物以外，进行与实施例30相同的反应工艺。按照这种方式得到399mg(定量)标题化合物。
实施例245
1-环己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例244所得化合物代替实施例233所得化合物并且用二甲胺一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到32.9mg(42％)标题化合物。
实施例246
5-{4-[4-(苄氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例244所得化合物代替实施例233所得化合物并且用苄胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到115mg(91％)标题化合物。
实施例247
5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例246所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到70mg(84％)标题化合物。
实施例248
1-环己基-5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物并且用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到416mg(70％)标题化合物。
实施例249
1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例248所得化合物代替实施例29所得化合物以外，进行与实施例30相同的反应工艺。按照这种方式得到160mg(40％)标题化合物。
实施例250
1-环己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例249所得化合物代替实施例233所得化合物并且用二甲胺一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到46mg(78％)标题化合物。
实施例251
5-{4-[4-(苄氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例249所得化合物代替实施例233所得化合物并且用苄胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例234相同的反应工艺。按照这种方式得到86mg(定量)标题化合物。
实施例252
苄基1-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物并且用乙基(4-哌啶基)氨甲酸苄基酯一盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到134mg(47％)标题化合物。
实施例253
1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例252所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到61mg(69％)标题化合物。
实施例254
5-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用2-乙氧基-4-硝基苯甲酸代替2-甲氧基-4-硝基苯甲酸并且用制备例6所得化合物代替制备例57所得化合物以外，进行与实施例205相同的反应工艺。按照这种方式得到1.19g(65％)标题化合物。
实施例255
4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯磺酰氯
除了使用实施例254所得化合物代替实施例44所得化合物以外，进行与实施例48相同的反应工艺。按照这种方式得到1.05g(91％)标题化合物。
实施例256
1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例255所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到145mg(83％)标题化合物。
实施例257
1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例255所得化合物代替实施例48所得化合物并且用N-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例49相同的反应工艺。按照这种方式得到147mg(86％)标题化合物。
实施例258
1-环己基-5-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例244所得化合物代替实施例30所得化合物以外，进行与实施例31相同的反应工艺。按照这种方式得到115mg(定量)标题化合物。
实施例259
(2E)-3-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯腈
除了使用丙烯腈代替丙烯酸甲酯以外，进行与实施例226相同的反应工艺。按照这种方式得到89mg(48％)标题化合物。
实施例260
5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-乙氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例251所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到29mg(50％)标题化合物。
实施例261
1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例249所得化合物代替实施例30所得化合物以外，进行与实施例31相同的反应工艺。按照这种方式得到117mg(89％)标题化合物。
实施例262
1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到97mg(62％)标题化合物。
实施例263
1-环己基-5-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物并且用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到55mg(37％)标题化合物。
实施例264
1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到115mg(73％)标题化合物。
实施例265
苄基4-[4-(1-环己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
除了使用制备例63所得化合物代替制备例34所得化合物以外，进行与实施例14相同的反应工艺。按照这种方式得到152mg(38％)标题化合物。
实施例266
1-环己基-5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例265所得化合物代替实施例35所得化合物以外，进行与实施例36相同的反应工艺。按照这种方式得到181mg(76％)标题化合物。
实施例267
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基-4-哌嗪基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用1-甲基-4-(甲氨基)哌啶代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到181mg(定量)标题化合物。
实施例268
1-环己基-5-[2-乙氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例116所得化合物代替实施例15所得化合物并且用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到86mg(57％)标题化合物。
实施例269
5-[4-((3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到263mg(82％)标题化合物。
实施例270
1-环己基-5-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
向243mg(0.452mmol)实施例269所得化合物的3ml四氢呋喃溶液加入0.54ml氟化四丁铵(1.0M四氢呋喃溶液，0.54mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后，向反应混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1-20/1)，得到191mg(定量)标题化合物。
实施例271
5-[4-(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用1-苄基-4-哌啶酮代替1-甲基-4-哌啶酮以外，进行与实施例122相同的反应工艺。按照这种方式得到162mg(43％)标题化合物。
实施例272
5-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用实施例271所得化合物代替实施例122所得化合物以外，进行与实施例123相同的反应工艺。按照这种方式得到92mg(68％)标题化合物。
实施例273
1-环己基-5-[2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一盐酸盐
向80mg(0.16mmol)实施例272所得化合物的10ml 1，2-二氯乙烷溶液加入25.4μl(0.24mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，将混合物在回流下加热40分钟。然后，使反应混合物恢复至室温，在减压下浓缩。向残余物加入甲醇(10ml)，将混合物在回流下加热20分钟。使反应混合物恢复至室温，在减压下浓缩。所沉淀的固体用甲醇/乙醚＝1/4洗涤，得到43mg(60％)标题化合物。
实施例274
1-环己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐代替N-甲基哌嗪以外，进行与实施例16相同的反应工艺。按照这种方式得到124mg(76％)标题化合物。
实施例275
1-环己基-5-[4-(乙氨基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在实施例242的反应中，得到58mg(21％)标题化合物，为副产物。
工业实用性
本发明的吡唑并嘧啶酮衍生物具有选择性抑制PDE7的作用，由此增加细胞内cAMP水平，抑制T细胞的活化。因而，它们可用于多种变应性疾病和炎性或免疫学疾病的预防和治疗。由于它们选择性抑制PDE7，它们还对其他PDE发挥最小的影响。因而，预期它们在用作药物时减少了副作用。
Figure C0280915401231
Figure C0280915401241
Figure C0280915401261
Figure C0280915401281
Figure C0280915401321
Figure C0280915401341
Figure C0280915401361
Figure C0280915401381
Figure C0280915401391
Figure C0280915401401
Figure C0280915401411
Figure C0280915401421
Figure C0280915401471
Figure C0280915401501
Figure C0280915401511
Figure C0280915401521
Figure C0280915401531
Figure C0280915401541
Figure C0280915401551
Figure C0280915401581
Figure C0280915401601
Figure C0280915401611
Figure C0280915401661
Figure C0280915401691
Figure C0280915401701
Figure C0280915401711
Figure C0280915401731
Figure C0280915401741
Figure C0280915401761
Figure C0280915401791
Figure C0280915401821
Figure C0280915401831
Figure C0280915401881
Figure C0280915401891
Figure C0280915401921
Figure C0280915401941
Figure C0280915401981
Figure C0280915401991
Figure C0280915402021
Figure C0280915402031
Figure C0280915402061

Claims (25)

1、由下列通式(IA)或(IB)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物：
Figure C028091540002C1
其中A代表N或CR4，
B代表氢原子或卤原子，
R1代表可选被取代的C3-7环烷基或叔丁基，
R2代表氢、甲基或乙基，
R3代表氢、硝基、氰基或卤原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8CO2R9、NR8SO2R9、杂芳基、可选被取代的C1-6烷基、可被取代的C1-6烯基、可被取代的饱和或不饱和杂环烷基，
R4代表氢、根据需要被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，
R5和R6是相同或不同的，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的酰基、可选被取代的杂环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团视情况被可选被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H、NR5R6、NR9C(-O)R7、氧代基或C(＝O)R7取代，
R7代表氢、可选被取代的C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，
R8代表氢、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的杂环烷基，
R9代表可选被取代的C1-6烷基，
X代表O、S或NH。
2、根据权利要求1的化合物，它是由通式(IA)或(IB)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物：
Figure C028091540003C1
其中A代表N或CR4，
B代表氢原子或卤原子，
R1代表可选被取代的C3-7环烷基或叔丁基，
R2代表氢、甲基或乙基，
R3代表氢、硝基、氰基或卤原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、杂芳基或可选被取代的C1-3烷基，
R4代表氢、根据需要被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，
R5和R6是相同或不同的，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的酰基，或者与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团视情况被可选被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代，
R7代表可选被取代的C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，
R8代表氢或可选被取代的C1-6烷基，
R9代表可选被取代的C1-6烷基，
X代表O、S或NH。
3、根据权利要求2的化合物，它是由通式(IA)所表示的。
4、根据权利要求2的化合物，它是由通式(IB)所表示的。
5、根据权利要求2的化合物，其中R1是C5-7环烷基。
6、根据权利要求5的化合物，其中该C5-7环烷基选自由环戊基、环己基和环庚基组成的组。
7、根据权利要求2的化合物，其中A是CR4。
8、根据权利要求5或6的化合物，其中A是CR4。
9、根据权利要求8的化合物，其中R4是甲氧基或乙氧基。
10、根据权利要求2的化合物，其中B是氢或氟。
11、根据权利要求5或7的化合物，其中B是氢或氟。
12、根据权利要求2的化合物，其中R2是甲基。
13、根据权利要求5、7或10中的任意一项的化合物，其中R2是甲基。
14、根据权利要求2的化合物，其中R3是除氢以外的取代基。
15、根据权利要求5、7、10或12中的任意一项的化合物，其中R3是除氢以外的取代基。
16、根据权利要求15的化合物，其中
R3是选自由NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9和杂芳基组成的组的基团，
R5和R6与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团进一步可选地被可选被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代，
R7是可选被取代的直链或支链C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，其中R5和R6是如早先所定义的，
R8是氢或可选被取代的直链或支链C1-6烷基，
R9是可选被取代的C1-3烷基，
X是O或S，和
该杂芳基选自由可选被取代的吡咯、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和四唑基组成的组。
17、根据权利要求1的化合物，它是由下列通式(IA’)或(IB’)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物：
Figure C028091540005C1
其中A’代表N或CR4’，
B’代表氢原子或卤原子，
R1’代表可选被取代的C3-7环烷基或叔丁基，
R2’代表氢、甲基或乙基，
R3’代表NR5’R6’、C(＝O)R7’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’CO2R9’、NR8’SO2R9’、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烯基或可选被取代的饱和或不饱和杂环烷基，
R4’代表氢、根据需要被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，
R5’和R6’是相同或不同的，代表氢原子、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的杂环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团各自进一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代，
R7’代表氢、可选被取代的C1-6烷基、OH、OR8’或NR5’R6’，
R8’代表氢、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的杂环烷基，和
R9’代表可选被取代的C1-6烷基。
18、根据权利要求17的化合物，它是由通式(IA’)所表示的。
19、根据权利要求17的化合物，它是由通式(IB’)所表示的。
20、根据权利要求17的化合物，其中R1’选自由环戊基、环己基和环庚基组成的组。
21、根据权利要求17的化合物，其中A是CR4’，R4’是甲氧基或乙氧基。
22、根据权利要求18、19或20中的任意一项的化合物，其中A是CR4′，R4′是甲氧基或乙氧基。
23、根据权利要求17的化合物，其中R2’是甲基。
24、根据权利要求18、19、20或21中的任意一项的化合物，其中R2′是甲基。
25、PDE7抑制剂，含有根据权利要求1、2、5、7、10、12、14、17、20、21或23中的任意一项的化合物作为活性成分。
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