CN107847765B - 1,4-取代的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式I的1,4‑取代的哌啶化合物，其具有已被证实的作为脂肪酸合酶抑制剂的活性。本文还描述了含有所述1,4‑取代的哌啶化合物的药物组合物，以及通过给药一种或多种本文描述的化合物或药物配制物来治疗由脂肪酸合酶介导的疾病的方法。本文还描述了合成所描述的化合物(包括所述1,4‑取代的哌啶化合物和在它们的合成中有用的合成中间体)的方法。

Description

1,4-取代的哌啶衍生物
与相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月18日提交的美国临时专利申请号62/181,384的利益。美国临时专利申请号62/181,384整体通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及式I的化合物、以及含有这些化合物的药物组合物、和治疗癌症的方法、以及治疗与抗精神病药物疗法相关的体重增加的方法，所述方法包括向需要这种疗法的患者给药治疗有效剂量的一种或多种式I的化合物或包含一种或多种所述式I的化合物的药物组合物。
Figure BDA0001550377600000011
背景技术
脂肪酸合酶(FASN)是一种催化脂肪酸合成的多酶蛋白复合体，所述脂肪酸合成参与能量产生和储存、细胞结构以及激素和其他生物学重要分子的生物合成中的中间体形成(Nature Reviews Cancer,2007,7,763-777)。FASN由两条相同的272kDa的多功能多肽构成。作为主要功能，它在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)存在下催化从乙酰-CoA和丙二酸单酰-CoA合成棕榈酸。在正常人类组织(除了肝和脂肪组织之外)中，脂肪酸优先地从饮食获取，并且FASN的表达水平低。相比之下，在包括癌症、炎症和代谢疾病在内的几种病理状态中，FASN的表达和活性大大提高。特别是，证据显示，内源脂肪酸合成的增加对于肿瘤发生来说是关键的。
癌症是细胞生长和增殖加快的疾病。癌细胞在代谢上适应于提高脂类水平以支持它们的合成代谢需求。脂肪酸的合成增加代表了癌细胞的基础代谢适应性，并通过高水平的FASN表达来促进。FASN表达的提高是肿瘤发生中的早期事件，并且存在于大量肿瘤类型中，通常与不良预后相关(Nature Reviews Cancer,2007,7,763-777)。在人类乳腺、卵巢、前列腺、结肠、肺、膀胱、胃和肾癌中观察到FASN基因的扩增和蛋白质过表达，表明FASN是潜在的药物靶点和不良预后的标志物(Nature Reviews Cancer,2007,7,763-777；Anticancer Res.2007,27,27-34；Cancer Res.,2006,66,5977-5980；Nutrition,2000,16,202-208)。
除了肿瘤细胞之外，免疫细胞对免疫原性刺激物做出响应，在代谢上适应、增殖并分化成不同的功能类别。研究证实，脂肪生成在免疫应答和活化的免疫细胞的代谢适应中发挥关键作用。在T-细胞分化期间抑制脂肪酸合成导致从Th17向Treg细胞的切换，建议了治疗自体免疫疾病例如多发性硬化症和调节免疫应答的新方法(Nature Medicine,2014,20,1327-1333)。同样地，脂肪酸从头合成对于CD8+T细胞扩增和树突状细胞活化是关键的(Nature Immunology,2014,15,323-332)。这些结果证实脂肪酸合成途径的调节可能代表了控制免疫应答和治疗广范围的自体免疫疾病的策略。
已暗示FASN是促进多种病毒和微生物的生活周期的重要酶。已显示，脂肪酸的从头生物合成对于黄病毒科，包括丙肝病毒、登革病毒、黄热病毒、西尼罗病毒等的复制来说是必需的(Chemistry and Biology,2013,570-582)。用小分子抑制剂例如浅蓝菌素和奥利司他抑制FASN，导致病毒复制的强烈抑制。其他病毒也依赖于FASN活性，包括人类巨细胞病毒(HCMV)、甲型流感病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)和柯萨基病毒B3(CVB3)。大量基因组广度的筛查鉴定了多个参与脂类代谢的对病毒复制来说重要的宿主基因，并且病毒的高效复制通常需要FASN表达提高(Nature Biotechnology,2008,26,179-186)。合在一起，这些结果为靶向FASN用于抗病毒疗法提供了强烈的原理阐述。
脂肪酸积累与各种不同的代谢疾病相关，并且已显示对它们的病理发生有贡献。非酒精性肝脂肪变性(NASH)，也被称为脂肪肝，涵盖了以脂肪酸在肝细胞中的积累为特征的大量肝脏疾病(脂肪变性、伴有炎症的脂肪变性、肝硬化)。目前，NASH在发达国家是最常见的肝病，并且与肥胖症、胰岛素抗性和2型糖尿病相关。动物模型中的研究证实，FASN的药理学抑制改善了肝功能并降低肝脏脂肪积累(PloS One,2013,9,1-8)。
FASN在具有高代谢活性的组织(肝、脂肪组织和脑)中高度表达，并且对于内源性脂肪生成以及脂类和糖类细胞代谢的关键中间体的调节来说是关键的酶。已提出了将FASN抑制剂用于治疗肥胖症，并且抑制下丘脑中的FASN可能导致食物摄入减少。已报道FASN的非特异性不可逆抑制剂浅蓝菌素和C-75降低脑的促进食欲的神经肽水平并减少食物摄入。因此，FASN抑制代表了在广范围的疾病包括癌症、病毒、肝脏和心血管疾病中以及肥胖症、糖尿病和药物例如抗精神病药物诱导的体重增加的治疗中的治疗靶点。
癌症的治疗和管控的最新进展显示，许多抗癌疗法引起肿瘤代谢的深远变化。通过维罗非尼抑制BRAF信号传导和通过伊马替尼抑制BCR-ABL导致氧化磷酸化的增加(Pollak M,(2013)，靶向氧化磷酸化：为什么、何时和如何做(Targeting OxidativePhosphorylation:Why,When and How)，Cancer Cell 18,263-63)。这种药物诱导的细胞代谢从糖酵解向氧化磷酸化的重编程可能产生对脂类的依赖性，这可以在治疗上通过使用FASN抑制剂来利用。在另一个实例中，证实了使用舒尼替尼和索菲拉尼的抗血管生成疗法的中止引起肿瘤的快速重新生长和肿瘤转移的增加，其由肿瘤和基质细胞向从头脂肪生成的快速代谢切换所介导。FASN的药理学抑制足以逆转肿瘤重新生长和转移散播，进一步证实了脂类代谢在肿瘤对抗癌疗法的适应中的作用(Sounni NE,Cimino J,Blacher S,Primac I,Truong A,Mazucchelli G,Paye A,calligaris D,Debois D,mari B,de pauwE,Noel A(2014)，阻断脂类合成克服了血管生成疗法撤销后的肿瘤重新生长和转移(Blocking Lipid Synthesis Overcomes Tumor Regrowth and Metastasis afterAngiogenic Therapy Withdrawal)，Cell Metabolism 20,1-15)，并为使用FASN抑制剂的组合治疗提供了原理阐述。
发明内容
本申请涉及式I的化合物
Figure BDA0001550377600000041
包括这些化合物的所有立体异构体形式和立体异构体形式的混合物。本申请还涉及式I的化合物的盐，例如可药用盐，并涉及含有式I的化合物或其盐的组合物，例如药物组合物。
式I的化合物和/或它们的可药用盐可用于治疗直接或间接地由FASN表达控制、介导、影响或改变的病症、障碍和疾病。式I的化合物是FASN抑制剂，因此可用于治疗由FASN的表达介导的各种不同病症、障碍或疾病，包括与癌症、代谢障碍和中枢神经系统(CNS)相关的病症。
详细描述
下面提供了式I的化合物的其他非限制性细节及其各种不同的种类和更具体的实施方式、中间体和合成方法。
本申请的一个方面涉及式I的化合物
Figure BDA0001550377600000051
及其盐，例如其可药用盐，其中：
A选自–C(＝O)-和–SO2-；
R1选自-H、-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、–NR7R8、–OR7、–SR7、–N(OR8)R7、–N(SR8)R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基；
a和b独立地选自0和1；
每个R2独立地选自–H和–(C1-C4)烷基；
每个R3独立地选自–H和–(C1-C4)烷基；
R4选自-H、-(C1-C6)烷基、＝O、–OH、–O(C1-C6)烷基、卤素和–CN；其中所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R2基团之一以形成亚烷基桥，从而产生双环；或者
所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R1基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5至7元杂环基环；或者
所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5-7元碳环或杂环；
Figure BDA0001550377600000052
表示所指定的键是碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–NH–和–NR9–；
W1、W2和W3独立地选自N、CH和C-R10；条件是W2和W3不都是N；
R5选自-H、-C1-C7烃基、-C3-C6杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a、-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、8-10元双环杂芳基和取代的8-10元双环杂芳基；
n是选自1、2、3和4的整数；
R6选自6元杂芳基、取代的6元杂芳基、9-10元双环杂芳基和取代的9-10元双环杂芳基；
R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8、-(C1-C6)杂烷基、6元芳基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7可以任选地在结构上连接到R8以形成5至7元杂环基环；
R7a选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8a选自-H和–(C1-C6)烷基，其中R7a可以任选地在结构上连接到R8a以形成5至7元杂环基环；
R9选自–(C1-C7)烃基，其中R9可以任选地在结构上连接到R4以形成5至7元杂环基环；
每个R10独立地选自-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、卤素、-C(＝O)(C1-C7)烃基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C7)烃基、-C(＝O)N(C1-C7)烃基)2、-OH、-O(C1-C7)烃基、取代的-O(C1-C7)烃基、-(C3-C6)杂环基、取代的–(C3-C6)杂环基、-CN、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)m-R11、-N(C1-C6烷基)(CH2)m-R11、-O-(CH2)m-R11和–(C1-C6)杂烷基；
m是独立地选自1、2、3和4的整数；并且
R11选自-O(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-(C3-C6)杂环基和取代的-(C3-C6)杂环基。
根据某些实施方式，A是–C(＝O)–。
根据某些实施方式，R1选自-H、-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-OR7、-N(OR8)R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-SR7、-NR7R8、-N(OR8)R7、-N(SR8)R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C6)烷基、取代的–(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、取代的-(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、取代的-(C2-C6)烯基、苯甲基、取代的苯甲基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-SR7、-NR7R8和–C(＝O)-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C6)烷基、取代的–(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、取代的-(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、取代的-(C2-C6)烯基、苯甲基、取代的苯甲基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8和–C(＝O)-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，a是1并且b是0。根据某些实施方式，a是0并且b是1。根据某些实施方式，a和b两者都是1。
根据某些实施方式，R2是–H。
根据某些实施方式，R3是–H。
根据某些实施方式，R4选自–H、–(C1-C6)烷基和卤素。
根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R2基团之一以形成–CH2-CH2-亚烷基桥，从而产生双环；例如：
Figure BDA0001550377600000081
根据某些实施方式，所述R3基团之一可以在结构上连接到所述R1基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5-或6元杂环例如内酰胺或咪唑环；例如
Figure BDA0001550377600000082
其中R1a组成部分表示共价键合到位于A组成部分羰基基团的α位碳原子的R1取代基的残基，例如-H、-(C1-C9)烃基或取代的–(C1-C9)烃基。可以通过在结构上连接R1和R3基团而形成的环系统的实例包括吲嗪-3-酮、喹嗪-4-酮、八氢-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶和八氢咪唑并[1,5-a]吡啶环。
根据某些实施方式，所述R3基团之一可以在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5-或6元碳环或杂环；例如
Figure BDA0001550377600000091
根据某些实施方式，
Figure BDA0001550377600000092
是碳-碳单键。
根据某些实施方式，X是–O–。
根据某些实施方式，W1、W2和W3独立地选自CH和C-R10。根据某些实施方式，W1、W2和W3是CH。
根据某些实施方式，R5选自-H、-C1-C7烃基、-C3-C6杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a、-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基和取代的5-6元杂芳基。根据某些实施方式，R5选自-H、-C1-C6烷基和卤素。根据某些实施方式，R5是–H。
根据某些实施方式，R6选自9-10元双环杂芳基和取代的9-10元双环杂芳基。根据某些实施方式，R6选自：
Figure BDA0001550377600000093
Figure BDA0001550377600000101
其中，当R6是(i)时，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自N和C-R12，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12；
当R6是(ii)时，Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a独立地选自N和C-R12，条件是Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a是C-R12；
当R6是(iii)时，Q8选自O、S和N-R12n，Q9、Q10和Q11独立地选自N和C-R12，条件是Q9、Q10和Q11中的1或2个是N，并且剩余的Q9、Q10和Q11是C-R12；
当R6是(iv)时，Q8a选自O、S和N-R12n，Q9a、Q10a和Q11a独立地选自N和C-R12，条件是Q9、Q10和Q11中的1或2个是N，并且剩余的Q9、Q10和Q11是C-R12；
当R6是(v)时，Q12、Q13和Q14独立地选自N和C-R12；并且
当R6是(vi)时，Q12a、Q13a和Q14a独立地选自N和C-R12；
当R6是(vii)时，Q15选自N-R12n和C-R12，并且Q16选自N和C-R12；条件是Q15和Q16不都是C-R12；
并且其中每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)卤代烷基、-5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-NH(C1-C6烷基)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是独立地选自1、2、3和4的整数；并且
每个R12n独立地选自
–H、–(C1-C7)烃基和取代的–(C1-C7)烃基。
应该理解，在上面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)中的非桥头环的碳环原子(即没有用Q标出的非桥头环原子)可以任选被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子都未被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子中的一个或多个被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子中的一个或多个被选自–OH、–(C1-C3)烷基、–O(C1-C3)烷基和卤素的取代基取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子之一被选自–OH、–CH3、–OCH3、–F和–Cl的取代基取代。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–Cl、–F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–Cl、–F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据某些实施方式，每个R12n独立地选自–H、苯甲基和–(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000121
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1或2个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7之一是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q2是N，并且剩余的Q1、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q6是N，并且Q1、Q2、Q3、Q5、Q5和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q6是N，Q2、Q3、Q5、Q5和Q7是CH，并且Q1是C-R12，其中-R12不是-H。
根据某些实施方式，R6选自9-10元双环杂芳基和取代的9-10元双环杂芳基；条件是当R6是9元双环杂芳基或取代的9元双环杂芳基时，R6附连到含有W1、W2和W3的芳香环的点在所述9元双环杂芳基或取代的9元双环杂芳基的6元环部分上。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000122
其中Q2和Q6之一是N，Q2和Q6中的另一个是C-R12，并且q是选自0、1、2和3的整数。根据i2的某些实施方式，Q2是N并且Q6是C-R12。根据某些实施方式，Q6是N并且Q2是C-R12。根据某些实施方式，q选自0、1和2。根据i2的某些实施方式，q是0或1。应该理解，q值为0等同于指定在Q2和Q6之外的位置处键合到i2双环杂芳基的所有R12都是–H。
根据i2的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。根据i2的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3。
根据i2的某些实施方式，每个R12n独立地选自–H、苯甲基和–C1-C6烷基。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000131
其中Q2、Q4和Q6中的1或2个是N，并且剩余的Q2、Q4和Q6是C-R12，并且q是选自0、1、2和3的整数。
根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是选自1、2、3和4的整数；或其盐。
根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3。
根据i3的某些实施方式，q是0、1或2。根据某些实施方式，q是0或1。应该理解，q值为0等同于指定在Q2、Q4或Q6之外的位置处键合到所述双环杂芳基组成部分的所有R12都是–H。
根据i3的某些实施方式，Q2是N并且Q4和Q6是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q6是N，并且Q2和Q4是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q4是N并且Q2和Q6是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q2是C-R12并且Q4和Q6是N。根据i3的某些实施方式，Q6是C-R12并且Q2和Q4是N。根据i3的某些实施方式，Q4是C-R12并且Q2和Q6是N。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、取代的-(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、取代的-(C2-C6)烯基、苯甲基、取代的苯甲基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。根据某些实施方式，R7选自-H和-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R7a选自-H、-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、取代的-(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、取代的-(C2-C6)烯基、苯甲基、取代的苯甲基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。根据某些实施方式，R7a选自–H和-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R8选自-H和-(C1-C6)烷基。根据某些实施方式，R8选自-H、-CH3和–CH2CH3。
根据某些实施方式，R8a选自-H和–(C1-C6)烷基。根据某些实施方式，R8a选自-H、-CH3和–CH2CH3。
本申请的另一方面涉及式II的化合物
Figure BDA0001550377600000151
及其盐，例如其可药用盐，其中：
A选自–C(＝O)–和–SO2–；
R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7、-N(SR8)R7、-SR7、–C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基；
a和b独立地选自0和1；
每个R2独立地选自–H和–(C1-C4)烷基；
每个R3独立地选自–H和–(C1-C4)烷基；
R4选自-H、-(C1-C6)烷基、＝O、-OH、-O(C1-C6)烷基、卤素和–CN；其中所述R3基团之一可以
任选地在结构上连接到所述R2基团之一以形成亚烷基桥，从而产生双环；或者
所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R1基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5至7元杂环基环；或者
所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5至7元碳环或杂环；
X选自–O–、–S–、–SO–、–SO2–、-NH-和–NR9–；
W1、W2和W3独立地选自N、CH和C-R10；条件是W2和W3不都是N；
R5选自-H、-(C1-C7)烃基、-(C3-C6)杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a和-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基和取代的5-6元杂芳基；
n是独立地选自1、2、3和4的整数；
R6选自：
Figure BDA0001550377600000161
其中，当R6是(i)时，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自N和C-R12，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12；
当R6是(ii)时，Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a独立地选自N和C-R12，条件是Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a是C-R12；
当R6是(iii)时，Q8选自O、S和N-R12n，Q9、Q10和Q11独立地选自N和C-R12，条件是Q9、Q10和Q11中的1或2个是N，并且剩余的Q9、Q10和Q11是C-R12；
当R6是(iv)时，Q8a选自O、S和N-R12n，Q9a、Q10a和Q11a独立地选自N和C-R12，条件是Q9、Q10和Q11中的1或2个是N，并且剩余的Q9、Q10和Q11是C-R12；
当R6是(v)时，Q12、Q13和Q14独立地选自N和C-R12；并且
当R6是(vi)时，Q12n、Q13a和Q14a独立地选自N和C-R12；
当R6是(vii)时，Q15选自N-R12n和C-R12，并且Q16选自N和C-R12；条件是Q15和Q16不都是C-R12；
R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8、-(C1-C6)杂烷基、6元芳基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7可以任选地在结构上连接到R8以形成5至7元杂环基环；
R7a选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8a选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7a可以任选地在结构上连接到R8a以形成5至7元杂环基环；
R9选自–(C1-C7)烃基，其中R9可以任选地在结构上连接到R4以形成5至7元杂环基环；
R10选自–(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、卤素、-C(＝O)-(C1-C7)烃基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-(C1-C7)烃基、-C(＝O)N(C1-C7)烃基)2、-OH、-O(C1-C7)烃基、取代的-O(C1-C7)烃基、-(C3-C6)杂环基、取代的–(C3-C6)杂环基、-CN、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)m-R11、-N(C1-C6烷基)(CH2)m-R11、-O-(CH2)m-R11和–(C1-C6)杂烷基；
m是独立地选自1、2、3和4的整数；
R11选自-O(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-(C3-C6)杂环基和取代的-(C3-C6)杂环基；
每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)卤代烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是独立地选自1、2、3和4的整数；并且每个R12n独立地选自–H、–(C1-C7)烃基和取代的–(C1-C7)烃基。
根据某些实施方式，A是–C(＝O)–。根据其他实施方式，A是–SO2–。
根据某些实施方式，a和b两者都是0，因此使含有这些要素的环为4元环。根据其他实施方式，a是0并且b是1，或者a是1并且b是0，因此使含有这些要素的环为5元环。根据某些实施方式，a和b两者都是1，因此使含有这些要素的环为6元环。
根据某些实施方式，每个R2是–H或–CH3。根据其他实施方式，每个R2是–H。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)环烷基、取代的-(C1-C6)环烷基、–C(＝O)-(C1-C6)烷基、–S(C1-C6)烷基、取代的–S(C1-C6)烷基、5-6元杂环基、取代的5-6元杂环基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NH-O(C1-C6)烷基、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nSO2(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、取代的-(C6-C10)芳基和-(CH2)n-CN。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)环烷基、取代的-(C1-C6)环烷基、–C(＝O)-(C1-C6)烷基、5-6元杂环基、取代的5-6元杂环基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NH-O(C1-C6)烷基、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nSO2(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、取代的-(C6-C10)芳基和-(CH2)n-CN。
根据其他实施方式，R1选自–CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、呋喃基、取代的呋喃基、二氧戊环基、取代的二氧戊环基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、苯硫基、四氢苯硫基、环丁砜基、四氢异噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑、吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、苯基、取代的苯基、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3和-(CH2)3-OCH3。
根据其他实施方式，R1选自–CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、呋喃基、取代的呋喃基、二氧戊环基、取代的二氧戊环基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、苯硫基、四氢苯硫基、环丁砜基、四氢异噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑、吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、苯基、取代的苯基、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3和-(CH2)3-OCH3。
根据某些实施方式，当R1是取代的环丙基时，所述环丙基环被选自–OH、-CH2、-OH、-C(＝O)NH2、-NH2、-CH3、-CN和-CF3的1或2个取代基取代。
根据某些实施方式，当R1是四氢呋喃基时，它是四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基。根据某些实施方式，当R1是取代的四氢呋喃基时，它是2-甲基四氢呋喃-2-基、5-甲基四氢呋喃-2-基、2,5-二甲基四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-4-酮-2-基或4,4-二氟四氢呋喃-2-基。
根据某些实施方式，当R1是呋喃基时，它是2-呋喃基或3-呋喃基。
根据某些实施方式，当R1是取代的呋喃基时，它是2-甲基呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基或2,5-二甲基呋喃-2-基。
根据某些实施方式，当R1是二氧戊环基时，它是1,3-二氧戊环-2-基。根据某些实施方式，当R1是取代的二氧戊环基时，它是2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基。
根据某些实施方式，当R是四氢异噁唑烷时，它是四氢异噁唑烷-2-基。根据某些实施方式，当R1是四氢吡咯基时，它是四氢吡咯-1-基。根据某些实施方式，当R1是吗啉基时，它是吗啉-1-基。根据某些实施方式，当R1是哌啶基时，它是哌啶-1-基。根据某些实施方式，当R1是呋喃基时，它是2-呋喃基或3-呋喃基。根据某些实施方式，当R1是苯硫基，它是2-苯硫基或2-苯硫基。根据某些实施方式，当R1是四氢苯硫基时，它是2-四氢苯硫基或2-四氢苯硫基。根据某些实施方式，当R1是环丁砜基时，它是环丁砜-2-基或环丁砜-3-基。根据某些实施方式，当R1是噁唑基时，它是噁唑-1-基、噁唑-2-酮-1-基、噁唑-2-基或噁唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是异噁唑基时，它是异噁唑-1-基、异噁唑-3-基或异噁唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是咪唑基时，它是咪唑-2-基或咪唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是噻唑基时，它是噻唑-2-基或噻唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是异噻唑基时，它是异噻唑-3-基或异噻唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是吡啶基时，它是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。根据某些实施方式，当R1是取代的喹啉基时，它是喹啉-1-基、喹啉-2-基或喹啉-3-基。根据某些实施方式，当R1是取代的苯基时，它是2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基或2,5-二甲基苯基。根据某些实施方式，R1选自下面的表1和表1a中描绘的组成部分。
表1：一些适合的R1组成部分的选择。
Figure BDA0001550377600000211
Figure BDA0001550377600000221
表1a.一些其他适合的R1组成部分的选择。
Figure BDA0001550377600000222
Figure BDA0001550377600000231
根据某些实施方式，每个R3是–H或–CH3，根据其他实施方式，每个R3是–H。
根据某些实施方式，R4选自-H、–(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CN和卤素。根据其他实施方式，R4选自-H、-CH3、-OH、-OCH3、-F、-Cl和–CN。根据某些实施方式，R4是卤素或–H。根据某些实施方式，R4是–F或–H。根据某些实施方式，R4是–H。
根据某些实施方式，所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R2基团之一以形成C2-C3亚烷基桥，从而产生双环。根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R2基团之一以形成–CH2-CH2-桥，从而产生双环；例如
Figure BDA0001550377600000241
根据某些实施方式，所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R1基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5至7元杂环基环。根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R1基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5-或6元杂环例如内酰胺或咪唑环；例如：
Figure BDA0001550377600000242
其中所述R1a组成部分表示共价键合到位于A组成部分羰基基团的α位碳原子的R1取代基的残基，例如-H、-(C1-C9)烃基或取代的–(C1-C9)烃基。可以通过在结构上连接R1和R3基团而形成的环系统的实例包括吲嗪-3-酮、喹嗪-4-酮、八氢-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶和八氢咪唑并[1,5-a]吡啶环。
根据某些实施方式，所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5-7元碳环或杂环。根据某些实施方式，所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5元碳环、6元碳环或7元碳环。根据某些实施方式，所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5元杂环、6元杂环或7元杂环。根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5元碳环或杂环；例如：
Figure BDA0001550377600000251
根据某些实施方式，X选自–O–、–S–、–SO–和–SO2–。根据某些实施方式，X选自–O–、–S–和–SO2–。根据某些实施方式，X选自–O–和–S–。根据某些实施方式，X是–O–。根据某些实施方式，X是–S–。根据某些实施方式，X是–SO–。根据某些实施方式，X是–SO2–。根据某些实施方式，X是–NR9–。根据某些实施方式，X是–NH–。
根据某些实施方式，R9是–(C1-C6)烷基。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成5至7元杂环基环。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成5元杂环基环。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成6元杂环基环。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成7元杂环基环。
根据某些实施方式，W1、W2和W3独立地选自CH和C-R10。根据某些实施方式，W1、W2和W3都是CH。根据某些实施方式，W1和W2之一是N，并且W3和W1与W2中的另一个基团是CH或C-R10。根据某些实施方式，W1是N并且W2和W3是CH或C-R10。根据某些实施方式，W1是N并且W2和W3是CH。根据某些实施方式，W1和W2是N并且W3是CH或C-R10。根据某些实施方式，W1和W2是N并且W3是CH。根据某些实施方式，W1和W2是CH或C-R10并且W3是N。根据某些实施方式，W1和W2是CH并且W3是N。
根据某些实施方式，每个R10独立地选自-F、-Cl、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C3-C6)环烷基、C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)-烷基、-OH、-(C5-C6)杂环基、取代的-(C5-C6)杂环基、-O-(CH2)m-O(C1-C6)-烷基、-O(CH2)n-(C5-C6)杂环基、取代的O-(CH2)m-(C5-C6)杂环基、-NH2、-N((C1-C6)烷基)2、-NH-(CH2)m-O-(C1-C6)烷基和-NH-(CH2)m-N((C1-C6)烷基)2。
根据某些实施方式，每个R10独立地选自-F、-Cl、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(＝O)(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C3-C6)环烷基、-C(＝O)NH2、-CF3、-O(CH2)m-吗啉-1-基、-O(CH2)m-吡咯烷-1-基、-O(CH2)m-4-甲基哌啶-1-基、-O(CH2)m-OCH3、吗啉-1-基、4-甲基哌啶-1-基、-NH(CH2)m-OCH3、和-NH(CH2)m-N(CH3)2。
根据某些实施方式，每个R10独立地选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3。
根据某些实施方式，R5选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基和卤素。根据某些实施方式，R5是–H。
根据某些实施方式，R6可以选自表1b中示出的双环系统，其中R12n如本文中所定义，并且所述双环系统中的非桥头碳原子可以任选被取代。根据某些实施方式，表1b中示出的环系统中的0、1、2或3个非桥头碳原子可以被R12取代基取代，R12在本文中定义。
表1b：一些适合的R6组成部分的选择。
Figure BDA0001550377600000261
Figure BDA0001550377600000271
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000272
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1或2个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7之一是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q2是N，并且剩余的Q1、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q6是N，并且Q1、Q2、Q3、Q5、Q5和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q6是N，Q2、Q3、Q5、Q5和Q7是CH，并且Q1是C-R12，其中-R12不是-H。
应该理解，当R6是(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)时，非桥头环的碳环原子(即没有用Q指定的非桥头环原子)可以任选被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子都不被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子中的一个或两个可以被选自–OH、-(C1-C3)烷基、-O(C1-C3)烷基和卤素的取代基取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子之一被选自–OH、-CH3、-OCH3、-F和-Cl的取代基取代。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000281
其中Q2和Q6之一是N，并且Q2和Q6中的另一个是C-R12，并且q是选自0、1、2和3的整数。根据i2的某些实施方式，Q2是N并且Q6是C-R12。根据某些实施方式，Q6是N并且Q2是C-R12。根据某些实施方式，q选自0、1和2。根据i2的某些实施方式，q是0或1。应该理解，q值为0等同于将在Q2和Q6之外的位置处键合到i2双环杂芳基的所有R12指定为–H。
根据i2的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。根据i2的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、和-OCH(CH3)2。
根据i2的某些实施方式，每个R12n独立地选自–H、苯甲基和–C1-C6烷基。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000291
其中Q2、Q4和Q6中的1或2个是N，并且剩余的Q2、Q4和Q6是C-R12，并且q是选自0、1、2和3的整数。
根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是选自1、2、3和4的整数；或其盐。
根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3。
根据i3的某些实施方式，q是0、1或2。根据某些实施方式，q是0或1。应该理解，q值为0等同于将在Q2、Q4或Q6之外的位置处键合到双环杂芳基组成部分的所有R12指定为–H。
根据i3的某些实施方式，Q2是N并且Q4和Q6是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q6是N并且Q2和Q4是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q4是N并且Q2和Q6是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q2是C-R12并且Q4和Q6是N。根据i3的某些实施方式，Q6是C-R12并且Q2和Q4是N。根据i3的某些实施方式，Q4是C-R12并且Q2和Q6是N。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、-CF3、-OCF3、环丙基、-OH、-C(＝O)NH2、-NH(CH2)2吡咯烷-1-基、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NH(CH2)2OCH3和-CN。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据某些实施方式，R12选自–F、-Cl、-CH3和–OCH3。
根据某些实施方式，R12n选自–H、苯甲基和–(C1-C6)烷基。
本申请的另一方面涉及式III的化合物
Figure BDA0001550377600000311
及其盐，例如其可药用盐，其中：
R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7、-N(SR8)R7、-S-R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基；
X选自–O–、–S–、–SO–、–SO2–和–NR9–；
W1是CH或C-R10；
R4是卤素或–H；
R5选自-H、-(C1-C7)烃基、-(C3-C6)杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a、-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基和取代的5-6元杂芳基；
n是独立地选自1、2、3和4的整数；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自N和C-R12，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1或2个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12；
R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8、-(C1-C6)杂烷基、6元芳基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7可以任选地在结构上连接到R8以形成5至7元杂环基环；
R7a选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8a选自-H和–(C1-C6)烷基，其中R7a可以任选地在结构上连接到R8a以形成5至7元杂环基环；
R9选自–(C1-C6)烷基，其中R9可以任选地在结构上连接到R4以形成5至7元杂环基环；
R10选自-F、-Cl、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(＝O)(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C3-C6)环烷基、-C(＝O)NH2、-CF3、-O(CH2)m-吗啉-1-基、-O(CH2)m-吡咯烷-1-基、-O(CH2)m-4-甲基哌啶-1-基、-O(CH2)m-OCH3、吗啉-1-基、4-甲基哌啶-1-基、-NH(CH2)m-OCH3和-NH(CH2)m-N(CH3)2；
m是独立地选自1、2、3和4的整数；
R11选自-O(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-(C3-C6)杂环基和取代的-(C3-C6)杂环基；并且
每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)卤代烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)p-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是独立地选自1、2、3和4的整数。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7和–C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)环烷基、取代的-(C1-C6)环烷基、–C(＝O)-(C1-C6)烷基、5-6元杂环基、取代的5-6元杂环基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NH-O(C1-C6)烷基、-NH-S(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nSO2(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、取代的-(C6-C10)芳基和-(CH2)n-CN。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)环烷基、取代的-(C1-C6)环烷基、–C(＝O)-(C1-C6)烷基、5-6元杂环基、取代的5-6元杂环基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NH-O(C1-C6)烷基、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nSO2(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、取代的-(C6-C10)芳基和-(CH2)n-CN。
根据其他实施方式，R1选自–CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、呋喃基、取代的呋喃基、二氧戊环基、取代的二氧戊环基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、苯硫基、四氢苯硫基、环丁砜基、四氢异噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑、吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、苯基、取代的苯基、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3和-(CH2)3-OCH3。
根据其他实施方式，R1选自–CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NH-SCH2CH3、-NH-SCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、呋喃基、取代的呋喃基、二氧戊环基、取代的二氧戊环基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、苯硫基、四氢苯硫基、环丁砜基、四氢异噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑、吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、苯基、取代的苯基、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3和-(CH2)3-OCH3。
根据某些实施方式，当R1是取代的环丙基时，所述环丙基环被选自–OH、-CH3、-OH、-C(＝O)NH2、-NH2、-CH3、-CN和-CF3的1或2个取代基取代。
根据某些实施方式，当R1是四氢呋喃基时，它是四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基。根据某些实施方式，当R1是取代的四氢呋喃基时，它是2-甲基四氢呋喃-2-基、5-甲基四氢呋喃-2-基、2,5-二甲基四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-4-酮-2-基、4,4-二氟四氢呋喃-2-基。
根据某些实施方式，当R1是呋喃基时，它是2-呋喃基或3-呋喃基。
根据某些实施方式，当R1是取代的呋喃基时，它是2-甲基呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基或2,5-二甲基呋喃-2-基。
根据某些实施方式，当R1是二氧戊环基时，它是1,3-二氧戊环-2-基。根据某些实施方式，当R1是取代的二氧戊环基时，它是2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基。
根据某些实施方式，当R1是四氢异噁唑烷时，它是四氢异噁唑烷-2-基。根据某些实施方式，当R1是四氢吡咯基时，它是四氢吡咯-1-基。根据某些实施方式，当R1是吗啉基时，它是吗啉-1-基。根据某些实施方式，当R1是哌啶基时，它是哌啶-1-基。根据某些实施方式，当R1是呋喃基时，它是2-呋喃基或3-呋喃基。根据某些实施方式，当R1是苯硫基时，它是2-苯硫基或2-苯硫基。根据某些实施方式，当R1是四氢苯硫基时，它是2-四氢苯硫基或2-四氢苯硫基。根据某些实施方式，当R1是环丁砜基时，它是环丁砜-2-基或环丁砜-3-基。根据某些实施方式，当R1是噁唑基时，它是噁唑-1-基、噁唑-2-酮-1-基、噁唑-2-基或噁唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是异噁唑基时，它是异噁唑-1-基、异噁唑-3-基或异噁唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是咪唑基时，它是咪唑-2-基或咪唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是噻唑基时，它是噻唑-2-基或噻唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是异噻唑基时，它是异噻唑-3-基或异噻唑-5-基。根据某些实施方式，当R1是吡啶基时，它是2-吡啶基、3-吡啶基,或4-吡啶基。根据某些实施方式，当R1是取代的喹啉基时，它是喹啉-1-基、喹啉-2-基或喹啉-3-基。根据某些实施方式，当R1是取代的苯基时，它是2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基或2,5-二甲基苯基。根据某些实施方式，R1选自表1和表1a(同上)中描绘的组成部分。
根据某些实施方式，X选自–O–、–S–、–SO–和–SO2–。根据某些实施方式，X选自–O–、–S–和–SO2–。根据某些实施方式，X选自–O–和–S–。根据某些实施方式，X是–O–。根据某些实施方式，X是–S–。根据某些实施方式，X是–SO–。根据某些实施方式，X是–SO2–。根据某些实施方式，X是–NR9–。
根据某些实施方式，R9是–(C1-C6)烷基。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成5至7元杂环基环。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成5元杂环基环。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成6元杂环基环。根据某些实施方式，所述R9基团可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成7元杂环基环。
根据某些实施方式，R4是–F或–H。根据某些实施方式，R4是–H。
根据某些实施方式，R5选自-H、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基和卤素。根据某些实施方式，R5是–H。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)p-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、-CF3、-OCF3、环丙基、-OH、-C(＝O)NH2、-NH(CH2)2、吡咯烷-1-基、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NH(CH2)2OCH3和-CN。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000361
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1或2个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7之一是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，Q2是N，并且剩余的Q1、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，Q6是N并且Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q7是C-R12。根据某些实施方式，Q6是N，Q2、Q3、Q4、Q5和Q7是CH，并且Q1是C-R12，其中-R12不是-H。根据某些实施方式，Q6是N，Q2、Q3、Q4、Q5和Q7是CH，并且Q1是C-R12，其中每个-R12独立地选自卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是独立地选自1、2、3和4的整数。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。
本申请的另一方面涉及式IV的化合物
Figure BDA0001550377600000371
及其盐，例如其可药用盐，其中：
R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7、-N(SR8)R7、–SR7、–C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基；
W1是CH或C-R10；
R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)-(C1-C7)烃基、-(C1-C6)杂烷基、6元芳基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7可以任选地在结构上连接到R8以形成5至7元杂环基环；
R10选自-F、-Cl、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(＝O)(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C3-C6)环烷基、-C(＝O)NH2、-CF3；并且
每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)卤代烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)rO(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中R12可以在它所附连的喹啉环上的任何位置处，并且其中r是独立地选自1、2、3和4的整数，并且q是选自0、1、2和3的整数。根据某些实施方式，q是0或1。根据某些实施方式，q是1。应该理解，q值为0等同于所有R12组成部分都是–H。
根据某些实施方式，R1选自-(C1-C10)烃基、取代的–(C1-C10)烃基、3-7元杂环基、取代的3-7元杂环基、-(C6-C10)芳基、取代的–(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基、取代的5-6元杂芳基、-NR7R8、-N(OR8)R7、–C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，R1选自-NR7R8、–SR7、-N(SR8)R7和-N(OR8)R7。根据某些实施方式，R1选自-NR7R8和-N(OR8)R7。
根据某些实施方式，W1是CH。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)-(C1-C7)烃基和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)杂烷基。
根据某些实施方式，R8选自-H和-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
本申请的另一方面涉及式V的化合物
Figure BDA0001550377600000391
及其盐，例如其可药用盐，其中：
R1b选自-NR7R8和-N(OR8)R7；
a和b独立地选自0和1；
每个R2独立地选自–H和–(C1-C4)烷基；
每个R3独立地选自–H和–(C1-C4)烷基；
R4选自-H、-(C1-C6)烷基、＝O、-OH、-O(C1-C6)烷基、卤素和–CN；其中所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R2基团之一以形成亚烷基桥，从而产生双环；或者
所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R1基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5至7元杂环基环；或者
所述R3基团之一可以任选地在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5-7元碳环或杂环；
Figure BDA0001550377600000392
表示所指定的键是碳-碳单键或碳-碳双键；
X选自–O–、–S–、–SO–、–SO2–和–NR9–；
W1、W2和W3独立地选自N、CH和C-R10，条件是W2和W3不都是N；
R5选自-H、-C1-C7烃基、-C3-C6杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a、-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基和取代的5-6元杂芳基；
n是选自1、2、3和4的整数；
R6选自6元杂芳基、取代的6元杂芳基、9-10元双环杂芳基和取代的9-10元双环杂芳基；
R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7可以任选地在结构上连接到R8以形成5至7元杂环基环；
R7a选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8a选自-H和–(C1-C6)烷基，其中R7a可以任选地在结构上连接到R8a以形成5至7元杂环基环；
R9选自–(C1-C7)烃基，其中R9可以任选地在结构上连接到R4以形成5至7元杂环基环；
每个R10独立地选自–(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、卤素、-C(＝O)-(C1-C7)烃基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-(C1-C7)烃基、-C(＝O)N(C1-C7烃基)2、-OH、-O(C1-C7)烃基、取代的-O(C1-C7)烃基、-(C3-C6)杂环基、取代的–(C3-C6)杂环基-CN、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)m-R11、-N(C1-C6烷基)(CH2)m-R11、-O-(CH2)m-R11和–(C1-C6)杂烷基；m是独立地选自1、2、3和4的整数；并且
R11选自-O-(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-(C3-C6)杂环基和取代的-(C3-C6)杂环基。
根据某些实施方式，a和b两者都是1。
根据某些实施方式，R2是–H。
根据某些实施方式，R3是–H。
根据某些实施方式，R4选自-H、-(C1-C6)烷基和卤素。
根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R2基团之一以形成–CH2-CH2-桥，从而产生双环，例如：
Figure BDA0001550377600000411
根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R1b基团以形成稠合到哌啶环的1-2面的5或6元杂环，例如：
Figure BDA0001550377600000412
根据某些实施方式，所述R3基团之一在结构上连接到所述R4基团以形成稠合到哌啶环的2-3面的5元碳环或杂环，例如：
Figure BDA0001550377600000413
根据某些实施方式，
Figure BDA0001550377600000414
是碳-碳单键。
根据某些实施方式，X是–O–。
根据某些实施方式，W1、W2和W3独立地选自CH和C-R10。根据某些实施方式，W1、W2和W3是CH。
根据某些实施方式，R5选自-H、-C1-C6烷基和卤素。根据某些实施方式，R5是–H。
根据某些实施方式，R9是–(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R6选自9-10元双环杂芳基和取代的9-10元双环杂芳基，条件是当R6是9元双环杂芳基或取代的9元双环杂芳基时，R6附连到含有W1、W2和W3的芳香环的点在所述9元双环杂芳基或取代的9元双环杂芳基的6元环部分上。根据某些实施方式，R6选自：
Figure BDA0001550377600000421
其中，当R6是(i)时，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自N和C-R12，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12；
当R6是(ii)时，Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a独立地选自N和C-R12，条件是Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1a、Q2a、Q3a、Q4a、Q5a、Q6a和Q7a是C-R12；
当R6是(iii)时，Q8选自O、S和N-R12n，Q9、Q10和Q11独立地选自N和C-R12，条件是Q9、Q10和Q11中的1或2个是N，并且剩余的Q9、Q10和Q11是C-R12；
当R6是(iv)时，Q8a选自O、S和N-R12n，Q9a、Q10a和Q11a独立地选自N和C-R12，条件是Q9、Q10和Q11中的1或2个是N，并且剩余的Q9、Q10和Q11是C-R12；
当R6是(v)时，Q12、Q13和Q14独立地选自N和C-R12；并且
当R6是(vi)时，Q12n、Q13a和Q14a独立地选自N和C-R12；
当R6是(vii)时，Q15选自N-R12n和C-R12，并且Q16选自N和C-R12；条件是Q15和Q16不都是C-R12；
并且其中每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)卤代烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是独立地选自1、2、3和4的整数；并且
每个R12n选自–H、–(C1-C7)烃基和取代的–(C1-C7)烃基。
应该理解，上述(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)中的环的碳环原子(即没有用N或Q命名的环原子)可以任选被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子都不被取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子中的一个或两个被选自–OH、-(C1-C3)烷基、-O(C1-C3)烷基和卤素的取代基取代。根据某些实施方式，这些环的碳环原子之一被选自–OH、-CH3、-OCH3、-F和-Cl的取代基取代。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据某些实施方式，R12n选自–H、苯甲基和–C1-C6烷基。
根据某些实施方式，R6选自表1b(同上)中所描绘的环系统。
根据某些实施方式，R6是
Figure BDA0001550377600000441
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1或2个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7之一是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q2是N，并且剩余的Q1、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q6是N，并且Q1、Q2、Q3、Q5、Q5和Q7是C-R12。根据某些实施方式，当R6是(i)时，Q6是N，Q2、Q3、Q5、Q5和Q7是CH，并且Q1是C-R12，其中-R12不是-H。
根据某些实施方式，R6是：
Figure BDA0001550377600000451
其中Q2和Q6之一是N，并且Q2和Q6中的另一个是C-R12，并且q是选自0、1、2和3的整数。根据i2的某些实施方式，Q2是N并且Q6是C-R12。根据某些实施方式，Q6是N并且Q2是C-R12。根据某些实施方式，q选自0、1和2。根据i2的某些实施方式，q是0或1。应该理解，q值为0等同于将在Q2和Q6之外的位置处键合到所述i2双环杂芳基的所有R12指定为–H。
根据i2的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据i2的某些实施方式，每个R12n独立地选自–H、苯甲基和–C1-C6烷基。
根据某些实施方式，R6是
Figure BDA0001550377600000461
其中Q2、Q4和Q6中的1或2个是N，并且剩余的Q2、Q4和Q6是C-R12，并且q是选自0、1、2和3的整数。
根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是选自1、2、3和4的整数；或其盐。
根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。根据i3的某些实施方式，每个R12独立地选自–H、–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3。
根据i3的某些实施方式，q是0、1或2。根据某些实施方式，q是0或1。应该理解，q值为0等同于将在Q2、Q4或Q6之外的位置处键合到双环杂芳基组成部分的所有R12指定为–H。
根据i3的某些实施方式，Q2是N并且Q4和Q6是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q6是N并且Q2和Q4是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q4是N并且Q2和Q6是C-R12。根据i3的某些实施方式，Q2是C-R12并且Q4和Q6是N。根据i3的某些实施方式，Q6是C-R12并且Q2和Q4是N。根据i3的某些实施方式，Q4是C-R12并且Q2和Q6是N。
根据某些实施方式，R7选自-H、-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、取代的-(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、取代的-(C2-C6)烯基、苯甲基、取代的苯甲基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。根据某些实施方式，R7选自-H和-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R7a选自-H、-(C1-C6)烷基、取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、取代的-(C3-C6)环烷基、-(C2-C6)烯基、取代的-(C2-C6)烯基、苯甲基、取代的苯甲基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基。根据某些实施方式，R7a选自–H和-(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，R8选自-H和-(C1-C6)烷基。根据某些实施方式，R8选自-H、-CH3和–CH2CH3。
根据某些实施方式，R8a选自-H和–(C1-C6)烷基。根据某些实施方式，R8a选自-H、-CH3和–CH2CH3。
本申请的另一方面涉及式V(a)的化合物(其是式V的化合物的亚类)：
Figure BDA0001550377600000471
及其盐，例如其可药用盐，其中：
R1b选自-NR7R8和-N(OR8)R7；
R4选自-H、-(C1-C6)烷基、＝O、-OH、-O(C1-C6)烷基、卤素和–CN；
X选自–O–和–S–；
R5选自-H、-C1-C7烃基、-C3-C6杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a、-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基和取代的5-6元杂芳基；
n是选自1、2、3和4的整数；
R7选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基，其中R7可以任选地在结构上连接到R8以形成5至7元杂环基环；
R7a选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8a选自-H和–(C1-C6)烷基，其中R7a可以任选地在结构上连接到R8a以形成5至7元杂环基环；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7独立地选自N和C-R12，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中的1、2或3个是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7是C-R12；
每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)卤代烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-O(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；并且r是独立地选自1、2、3和4的整数。
根据某些实施方式，R4选自-H、-(C1-C6)烷基和卤素。
根据某些实施方式，X是–O–。
根据某些实施方式，R5选自-H、-C1-C6烷基和卤素。根据某些实施方式，R5是–H。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3,-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
根据某些实施方式，每个R12独立地选自–Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)3(吡咯烷-1-基)、-O(CH2)2(吗啉-1-基)、-O(CH2)3(吗啉-1-基)、-O(CH2)2(哌啶-1-基)、-O(CH2)3(哌啶-1-基)、-O(CH2)2(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)、-O(CH2)2-OCH3、-O(CH2)3-OCH3、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O(CH2)3-N(CH3)2、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和哌啶-1-基。
式I的化合物可以包括例如：1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮；1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；1-[4-(4-萘-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(4-萘-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲基酯；1-{4-[4-(2-氯-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(2-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-氟-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-{4-[4-(7-甲氧基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丁基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丁基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基甲酮；1-{4-[4-(4-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-[4-(4-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(6-甲氧基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-甲氧基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(4-喹喔啉-2-基苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1,2-二酮；异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基甲酰胺；4-[4-(4-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸羟基酰胺；N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基甲酮；环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丁基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环戊基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；2-甲氧基-1-[4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；(R)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；(S)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-羟基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；2-甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2,2-二甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；2-甲磺酰基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；(1,1-二氧化四氢苯硫-2-基)(4-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；(3,3-二氟-环丁基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(R)-5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-二氢呋喃-2-酮；(3-甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(3,5-二甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；噁唑-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；异噁唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；异噻唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮；苯基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(2,5-二甲基-苯基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；1-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；2-甲基-1-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；环丙基-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-丙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)-酰胺；1-丙酰基-哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺；氧代-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙醛；4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲醛；((2R,3S)/(2S,3R)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-丙酰基-哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺；2-氟-4-异喹啉-6-基-N-甲基-N-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(R)-四氢呋喃-2-基-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉；(4,4-二氟四氢-呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-二氢呋喃-3-酮；1-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；1-[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；1-[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；环丙基-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；环丙基-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；2-甲基-1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲基酯；1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；环丙基-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；环丙基-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；3-氧代-3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙腈；1-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[2-氟-4-(4-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(4-二甲基氨基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(4-氨基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基氨基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]噁唑烷-2-酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁-1,3-二酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮；4'-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-联苯基-4-甲腈；1-[4-(4-苯并呋喃-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-[4-(4-苯并[b]苯硫-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-[4-(4-[1,8]萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[4-(2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丙基-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(4-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；1-[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；7-{4-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-喹啉-3-甲腈；7-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；1-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-甲基-咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-{4-[4-(8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-环丙烷甲酸酰胺；(1-羟基环丙基)-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(1-羟基环丙基)-{4-[4-(8-甲氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-羟基甲基环丙基)-{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-氨基-环丙基)-{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-羟基环丙基)-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丙基-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(1-羟基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；2-羟基-2-甲基-1-{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(1-羟基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(1-三氟甲基-环丙基)-甲酮；(1-氨基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-羰基}-环丙烷甲腈；(1-甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；((S)-2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基氨基-喹啉-7-基)苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；(4-{4-[8-(2-二甲基氨基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；7-[4-(1-丙酰基哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲腈；[4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺；7-[4-(1-丙酰基哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲酸酰胺；1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮；2-甲基-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮；环丙基(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；3-甲基-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮；(S)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；(S)-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；(R)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；(R)-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；环丙基(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；1-(4-(4-(7-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(7-甲基喹啉-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；(R)-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；(R)-(4-(4-(7-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；(R)-(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮；(±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮；2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2,2-二氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；2-氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮；{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮；环丙基-{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-甲酮；{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{(反)-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；2-甲基-1-{4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-丙-1-酮；2-甲基-1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(6-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(6-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(6-苯基氨基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丁基-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丙基-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(5-苯基氨基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丁基-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-苯氧基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(3-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(3-氨基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(4-羟基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丁基-{4-[4-(4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基甲酮；{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丁基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-乙基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-异丙氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-吗啉-4-基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；{4-[4-(1-氨基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-[4-(6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(5-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；环丙基-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；环丙基-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(3-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；4-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；1-[4-(3',4'-二甲氧基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；4'-(1-丙酰基哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈；4'-(1-异丁酰基哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈；4'-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈；1-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-[4-(3',4'-二氯联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(3',4'-二氯联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-[4-(4'-苯甲基氧基-2'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；[4-(4'-苯甲基氧基-2'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；1-[4-(5'-苯甲基氧基-3'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；[4-(5'-苯甲基氧基-3'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；1-[4-(4'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(3'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(3'-苯氧基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；2-甲基-1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)磺酰基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-[4-(4-异喹啉-7-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-4-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；2-甲基-1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-4-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；1-{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮，以及这些化合物的盐，例如可药用盐。
式I的其他化合物可以包括例如：N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；N-乙基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-甲氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-吗啉基乙基酯；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基乙基酯；N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸异丁基酯；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯；N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸环丙基甲基酯；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-甲氧基乙基酯；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢吡喃-4-基酯；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢吡喃-3-基酯；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯；N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸环丁基酯；氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；N-丁基-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(环丙基-甲基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异戊基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(3-吡啶基)-哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；N,N-二甲基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；异丁基4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸；N-异丙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮2HCl；(2R)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl；N-甲氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；(2S)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；2-(二甲基氨基)-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-硫代甲酸S-异丙基酯；2-氨基-2-甲基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-丙-1-酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-吡咯烷-2-基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮；[1-(甲基氨基)环丙基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；3-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；2-异丙氧基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酸酯；2-羟基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；(1-氨基环丁基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-甲酮；N-乙基-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；N,N-二甲基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基硫基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺；1-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺，以及这些化合物的盐，例如可药用盐。
式III的化合物可以包括例如：1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮；1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(2-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(8-氟-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-氟-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丁基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丁基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基甲酮；1-{4-[4-(4-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1,2-二酮；异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基酰胺；4-[4-(4-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基-甲酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸羟基酰胺；N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基甲酮；环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环丁基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；环戊基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；2-甲氧基-1-[4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；(R)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；(S)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-羟基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；2-甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2,2-二甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；(2-甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；2-甲磺酰基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]-乙酮；(1,1-二氧化四氢苯硫-2-基)(4-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；(3,3-二氟环丁基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(R)-5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-二氢呋喃-2-酮；(3-甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(3,5-二甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；噁唑-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]-甲酮；异噁唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；异噻唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮；苯基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(2,5-二甲基苯基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；1-丙酰基哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)-酰胺；1-丙酰基哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺；氧代-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙醛；((2R,3S)/(2S,3R)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]-甲酮；((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；3-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉；(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-二氢呋喃-3-酮；1-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-异丙氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-异丙氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；1-[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；1-[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；环丙基-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-7-基-苯氧基)哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；环丙基-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；2-甲基-1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲酯；1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；环丙基-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；3-氧代-3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙腈；1-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[2-氟-4-(8-甲氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[2-氟-4-(4-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-(4-(4-(4-(二甲基氨基)喹啉-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(4-氨基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁-1,3-二酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮；1-[4-(4-[1,8]萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[4-(2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；7-{4-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-喹啉-3-甲腈；7-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；1-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-羟基环丙基)-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(1-三氟甲基环丙基)-甲酮；(1-氨基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-羰基}环丙烷甲腈；(1-甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；((S)-2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；(4-{4-[8-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲腈；[4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-{4-[4-(8-二甲基氨基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺；7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲酸酰胺；环丙基(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；环丙基(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；(R)-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2,2-二氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；2-氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；1-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；1-{4-[4-(3-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；1-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基-甲酮；{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丁基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丙基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(1-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(1-环丙基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-异丙氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-吗啉-4-基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；{4-[4-(1-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(1-甲基氨基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-[4-(6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(5-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；环丙基-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；环丙基-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]--[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(3-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(3-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(6-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；环丙基-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；和2-甲基-1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；以及它们的盐，例如可药用盐。
式III的其他化合物可以包括例如：N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；(4-乙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮；N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；(2R)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl；(2S)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl；2-(二甲基氨基)-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-乙酮；[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)-苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-硫代甲酸S-异丙基酯；2-氨基-2-甲基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-丙-1-酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-吡咯烷-2-基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮；[1-(甲基氨基)环丙基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；3-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；2-异丙氧基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酸酯；2-羟基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；(1-氨基环丁基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺；1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺，以及它们的盐，例如可药用盐。
式IV的化合物可以包括例如：2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-氟-2-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；环丁基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基-甲酮；N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；环丙基-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；1-[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；1-[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；1-[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-乙氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；1-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(2-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮；{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}环丙基甲酮；1-{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；7-[4-(1-丙酰基哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；7-{4-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-喹啉-3-甲腈；7-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；1-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；环丙基-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-羟基环丙基)-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(1-三氟甲基环丙基)-甲酮；(1-氨基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-羰基}-环丙烷甲腈；(1-甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；((S)-2,2-二甲基-环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；(4-{4-[8-(2-二甲基氨基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲腈；[4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺；7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲酸酰胺；(S)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；(R)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；环丙基(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；(R)-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮；(±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮；2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2,2-二氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；2-氟-1-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{(反)-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；1-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；环丙基-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；[4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；以及它们的盐，例如可药用盐。
式IV的其他化合物可以包括例如：N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；(4-乙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮甲苯磺酸盐；N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮；N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；(2R)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；(2S)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；2-(二甲基氨基)-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]
Figure BDA0001550377600000861
乙酮；[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-硫代甲酸S-异丙基酯；2-氨基-2-甲基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-丙-1-酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-吡咯烷-2-基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮；[1-(甲基氨基)环丙基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；3-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；2-异丙氧基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酸酯；2-羟基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；(1-氨基环丁基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-甲酮；N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺，以及它们的盐，例如可药用盐。
式V或V(a)的化合物可以包括例如：异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(4-氯-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；{4-[4-(8-氯-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基甲酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺；4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸羟基酰胺；N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)-苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基甲酮；N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮；以及它们的盐，例如可药用盐。
式V的其他化合物可以包括例如：N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；(4-乙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；N-乙基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-甲氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)-甲酮；N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；N-丁基-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(环丙基-甲基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异戊基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(3-吡啶基)-哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]
Figure BDA0001550377600000901
哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；N,N-二甲基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]
Figure BDA0001550377600000902
哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-甲氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；N,N-二甲基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]
Figure BDA0001550377600000903
哌啶-1-甲酰胺；[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基硫基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺；1-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺，以及它们的盐，例如可药用盐。
式V(a)的其他化合物可以包括例如：N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；(4-乙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]
Figure BDA0001550377600000911
哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮；N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺,1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺，以及它们的盐，例如可药用盐。
下面的术语和表述具有下文讨论的意义。
当在本文中使用时，术语“约”是指指定值的±10％的值范围。例如。短语“约50”应该被理解为包括50的±10％，或从45至55。短语“约10至100”包括10的±10％和100的±10％，或从9至110。
当在本文中使用时，采取“x-y”或“x至y”或“x到y”的形式的整数值的范围包括整数x和y，并包括x与y之间的所有整数。例如，表述“1-6”或“1至6”或“1到6”打算包括整数1、2、3、4、5和6。优选实施方式包括所述范围内的每一个整数以及整数的任何子组合。例如，表述“1-6”的优选整数可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6等。
术语“酰基”是指通式-C(＝O)-R的游离基，其中-R是氢或烃基。实例包括乙酰基(-C(＝O)CH3)、丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、苯甲酰基(-C(＝O)C6H5)和苯乙酰基(-C(＝O)CH2C6H5)。
术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分，是指直链、支链或环状链烃游离基，包括二基和多基，具有指定的碳原子数目(即C1-C6表示具有1至6个碳的烷基基团)，并包括直链、支链或环状基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基和环丙基甲基。
术语“亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分，是指具有所陈述的碳原子数的二价直链、直链或环状链烃游离基。例如，-(C1-C3)-亚烷基-CO2H包括例如-CH2CH2CH2-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-C(CH3)2-CO2H、–环丙基-CO2H和–CH(CH3)-CH2-CO2H。
单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到分子的其余部分的如上所定义的具有指定的碳原子数的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更长的同系物和异构体。
单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”是指具有所陈述的碳原子数的稳定的单不饱和或双不饱和烃游离基，其是直链、支链或环状烃基团。实例包括乙烯基、丙烯基(烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、环戊烯基、环戊二烯基和更长的同系物和异构体。源自于烯烃的二价游离基的实例是–CH＝CH-CH2-。
术语“胺”或“氨基”是指通式为-NRR'的游离基，其中R和R'独立地选自氢和烃基游离基，或者其中R和R'合在一起形成杂环。氨基基团的实例包括-NH2、甲基氨基、二乙基氨基、苯胺基、苯甲基氨基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和吲哚啉-1-基。
术语“氨甲酰基”是指基团-C(＝O)NRR'，其中R和R'独立地选自氢和烃基游离基，或者其中R和R'合在一起形成杂环。氨甲酰基基团的实例包括-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(CH3)2。
术语“环烷基”是指含有一个或多个环的烷基游离基例如C3至C10环烷基基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基和八氢-1H-茚基。
术语“杂烷基”自身或与另一个术语组合，是指由所陈述数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子构成的稳定的直链或支链游离基，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。所述杂原子可以位于杂烷基基团的任何位置处，包括在所述杂烷基基团的其余部分与它所附连的片段之间，以及附连到所述杂烷基基团中最远的碳原子。实例包括-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3(其中所述两个连续的杂原子中的任一者或两者也可以是氧化的S(SO或SO2)或氧化的N(NO))。
术语“杂烯基”自身或与另一个术语组合，是指由所陈述数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子构成的稳定的直链或支链单不饱和或双不饱和烃游离基，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。最多两个杂原子可以连续放置。实例包括–CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
术语“羟基烷基”是指杂烷基基团的一个亚类，是其中一个或多个碳原子被羟基取代的烷基游离基。实例包括-CH2CH(OH)CH3和-CH2CH2OH。
术语“卤”或“卤素”自身或作为另一个取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基基团。优选的卤代烷基基团是其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基基团。所述烷基基团可以是直链、支链或环状烷基基团。所述卤素原子是氟、氯、溴和碘中的一者或多者。卤代烷基基团的实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基和2-氯乙基。
术语“氨磺酰基”是指基团-SO2NRR'，其中R和R'独立地选自氢或烃基游离基，或者其中R和R'合在一起形成杂环。氨磺酰基基团的实例包括-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2(吡咯-1-基)和-SO2NH(C6H5)。
术语“芳香族化合物”是指具有一个或多个具有芳香族特征((4n+2)离域π电子)的多不饱和环的碳环或杂环。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的碳环芳香族系统，其中这些环可以以悬垂方式附连在一起例如联苯基，或者可以稠合，例如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。
术语“杂环”或“杂环基”自身或作为另一个取代基的一部分，是指由碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子构成的未取代的或取代的稳定的单环或多环杂环系统，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。除非另有陈述，否则所述杂环系统可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附连。
当在本文中使用时，“稳定结构”或“稳定化合物”是指足够稳固以便能够存活地从反应混合物分离至有用的纯度水平。根据本发明所述的化合物是稳定化合物。
术语“杂芳基”或“杂芳族化合物”是指具有芳香族特征的杂环。
非芳香族杂环的实例包括单环基团例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧环庚二烯和氧杂环庚烷。
杂芳基基团的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基特别是2-和4-嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基特别是2-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基特别是3-和5-吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环杂环的实例包括双环杂环例如吲哚基特别是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基特别是1-和5-异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基特别是2-和5-喹喔啉基、喹唑啉基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃基特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基特别是2-苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹啉双烷基。多环杂环还包括三环和其他多环杂环例如二苯并呋喃和苯并呋喃并[2,3-b]吡啶。
上述杂环基和杂芳基组成部分的名单旨在代表性而不是限制性的。
术语“烃基”是指只包含氢和碳原子的任何组成部分。例如，术语(C1-C7)烃基包括各种烃类基团例如(C1-C7)烷基和环烷基、(C1-C7)烯基和环烯基、(C1-C7)炔基和环炔基以及芳基例如苯甲基和甲苯基基团。
当在本文中使用时，术语“取代的”一般是指指定原子(优选为碳原子)上的一个或多个氢原子被所选的在本文中被称为“取代基”的基团替代，条件是不超过所述被取代的原子的价，并且所述取代产生稳定的化合物。被取代的基团具有1至5、优选地1至3、更优选地1个独立选择的取代基。可能的取代基包括但不限于卤素、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C7烃基、-C1-C6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元杂芳基、＝O、＝S、-C(＝O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(＝O)R、-C(＝O)NRR'、-NRC(＝O)R'、-NRCO2R'、-OC(＝O)NRR'、-NRC(＝O)NRR'、-NRC(＝S)NRR'和-SO2NRR'，其中R和R'各自独立地是-H、-C1-C7烃基(例如-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、–C3-C6环烷基、苯甲基或苯基)或(C1-C7)酰基。
当取代基是烷基或烷氧基基团时，碳链可以是支链、直链或环状的，其中直链是优选的。
因此，术语“取代的烃基”是指如上所定义的烃基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自本文中的术语“取代基”的定义中提供的选项。同样地，表述“取代的烷基”、“取代的环烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的芳基”、“取代的苯甲基”等是指本文中所定义的特定(例如烷基)基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自本文中的术语“取代基”的定义中提供的选项。
当在本文中使用时，术语“对象”是指温血动物例如哺乳动物，优选为人类，其患有或有可能患有本文中描述的一种或多种疾病和病症。
当在本文中使用时，“治疗有效量”是指本发明的化合物的有效治疗或预防特定障碍的症状的量。这些障碍包括但不限于与本文中描述的受体的异常活性相关的病理和神经障碍，其中所述治疗或预防包括通过将所述受体与本发明的化合物相接触来抑制其活性。
当在本文中使用时，术语“可药用的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在健全的医疗判断范围内，适合于与人类和动物的组织相接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其他有问题的并发症。术语“可药用盐”是指本发明的化合物的可以源自于这些化合物与无毒性酸和碱加成盐的组合的盐。
酸加成盐包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、三氟乙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和苯甲酸，以及相关的无机酸和有机酸。
碱加成盐包括源自于无机碱的盐例如铵和碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，以及源自于碱性有机胺例如脂族和芳香族胺、脂族二胺和羟基烷胺的盐。因此，这些可用于制备本发明的盐的碱包括例如氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、乙醇胺。
除了可药用盐之外，在本发明中包括其他盐。它们可以在所述化合物的纯化、其他盐的制备或化合物或中间体的鉴定和表征中充当中间体。
本发明的化合物的可药用盐也可以作为各种不同的溶剂化物，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和THF的溶剂化物存在。也可以制备这些溶剂化物的混合物。这些溶剂化物的来源可以来自于结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的或这些溶剂偶然含有的溶剂。这些溶剂化物在本发明的范围之内。
应该理解，本发明的化合物可以以各种不同的立体异构形式存在。因此，本发明的化合物包括非对映异构体和对映异构体两者。所述化合物可以被制备成外消旋体，并且可以以此形式方便地使用。然而，各个对映异构体可以通过外消旋体的拆分或手性分离来分离，或者如果需要可以通过常规技术来合成。这些外消旋体和各个对映异构体及其混合物形成本发明的一部分。
如何制备并分离这些光学活性形式在本领域中是已知的。特定的立体异构体可以使用对映异构纯或对映异构富集的起始原料，通过立体特异性合成来制备。起始原料或产物的特定立体异构体可以通过本领域中已知的技术来拆分和回收，例如外消旋形式的拆分、正相、反相、手性色谱、重结晶、酶拆分或由用于此目的的试剂形成的加成盐的分部重结晶。拆分和回收特定立体异构体的有用方法描述在Eliel,E.L.；Wilen,S.H.，《有机化合物的立体化学》(Stereochemistry of Organic Compounds)，Wiley:New York,1994和Jacques,J等，《对映异构体、外消旋体和拆分》(Enantiomers,Racemates,andResolutions)，Wiley:New York,1981中。
进一步认识到，存在于用于合成式I的化合物的中间体上的官能团可以含有保护基团。例如，式I的化合物的氨基酸侧链取代基可以用保护基团例如苯甲基氧基羰基或叔丁氧基羰基基团取代。保护基团本身已知是可以选择性附连到官能团例如羟基和羧基并从其去除的化学官能团。这些基团存在于化学化合物中以使这些官能团对所述化合物暴露到的化学反应条件惰性。各种不同的保护基团中的任一者可用于本发明。用于保护内酰胺的优选基团包括甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯甲基(“DMB”)、酰基、苯甲基(“Bn”)、甲氧基苯甲基和二甲氧基(例如2-4-二甲氧基)、苯甲基基团。用于保护羟基基团的优选基团包括TBS、酰基、苯甲基、苯甲基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)和甲氧基甲基。本领域技术人员使用的许多其他标准的保护基团可以在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第二版，Wiley&Sons,1991中找到。
本文描述的化合物还意在包括其中分子结构包括化学结构中的原子例如碳、氢、氮、硫和出现在这些结构上的其他原子的同位素的化合物。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氘；碳的同位素包括13C；氮的同位素包括15N；硫的同位素包括33S。
因此，在本申请中教导的任何化合物的化学结构内：
●在例如烃基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基团中的任何氢原子或一组氢原子，可以适合地被氢的同位素即氘代替；
●在例如烃基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基团中的任何碳原子或一组碳原子，可以适合地被碳的同位素例如13C代替；
●在例如杂烷基、杂芳基或杂环基基团中的任何氮原子或一组氮原子，可以适合地被氮的同位素例如15N代替；并且
●在例如杂烷基、杂芳基或杂环基基团中的任何硫原子或一组硫原子，可以适合地被硫的同位素例如33S代替。
当在本文中使用时，被称为“同位素富集的”化合物是指在所述化合物的任何相关位点处例如氘、13C或15N或33S的丰度在量上显著高于在所述化合物的该位点处天然存在氘、13C或15N或33S的丰度。上面使用的化合物中的相关位点是在未富集时所述化合物的化学结构表示法中用“H”或“C”或“N”或“S”表示的位点。本文中教导的化合物的化学结构中用于同位素替换一个或多个原子的相关位点可以包括在合成上可用于这种同位素替换的任何位点。上文使用的表述“天然存在的”是指如果化合物在不使用富集不同同位素的丰度的任何确定性合成步骤制备时，在所述化合物中的相关位点处存在的特定原子的丰度。
因此，例如在“氘富集的”化合物中，在化学结构中的任何相关位点处氘的丰度可以在显著高于氘的天然丰度的量(约0.0115％)直至100％，例如约1％至约100％，或约10％至约100％，或约50％至约100％，或约90％至约100％的范围内。
同样地，对于“13C富集的”化合物来说，在所述化合物的化学结构中的任何相关位点处13C的丰度可以在显著高于13C氘天然丰度的量(约1.109％)直至100％，例如约5％至约100％，或约10％至约100％，或约50％至约100％，或约90％至约100％的范围内。同样地，对于“15N富集的”化合物来说，在所述化合物的化学结构中的任何相关位点处15N的丰度可以在显著高于15N氘天然丰度的量(约0.364％)直至100％，例如约1％至约100％，或约10％至约100％，或约50％至约100％，或约90％至约100％的范围内。
同位素富集的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备。这些同位素富集的化合物也可以通过改编科学文献中描述的用于本文公开的化合物的合成的常规过程，并用适合的同位素取代的试剂(或多种试剂)代替在非同位素富集的化合物的常规合成中使用的相应的非同位素取代的试剂来制备。获得氘富集的化合物的方式的实例包括用氘交换氢或使用氘富集的起始原料合成所述化合物。
当在本文中使用时，术语“单元药剂”是指能够被给药到患者，可以被容易地操控并包装，作为包含活性化合物本身的物理和化学上稳定的单元药剂或作为本文中描述的可药用组合物的单一药剂。
本文中在本发明的描述中使用的所有其他术语应该被理解为具有本领域中理解并接受的意义。
出于治疗目的，本文中描述的化合物可以通过导致所述活性药剂与对象体内的药剂作用位点相接触的任何方式，给药到所述对象。所述化合物可以通过可用于与药物联合使用，作为单独的治疗剂或与其他治疗剂组合的任何常规方式给药。所述化合物优选地以用于治疗本文中描述的疾病和障碍的治疗有效量，给药到需要的对象。
本文中描述的化合物的治疗有效量可以由作为本领域技术人员的主治诊断医师利用常规技术容易地确定。所述有效剂量随着多种因素而变，包括治疗的疾病或障碍的类型、所述疾病或障碍的进展程度、待治疗的对象的总体健康状况、所选化合物的相对生物效能、活性药剂的配制物、在治疗中使用的给药途径。通常，所述化合物一开始以较低剂量水平给药，然后逐渐提高直至获得所需治疗效果。
典型的剂量范围可以为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重，或每天约0.01mg/kg至10mg/kg体重。用于成年人的每日剂量可以包括约25、50、100和200mg，并且在人类儿童中使用等效剂量。所述化合物可以在一个或多个单元剂型中给药。所述单元剂量可以在每天1至4次给药约1至约500mg的范围内，例如每天两次给药约10mg至约300mg。在描述有效剂量的可选方法中，口服单元剂量是在对象中获得治疗血清水平例如约0.05至20微克/mL或约1至20微克/mL的血清水平所必需的的剂量。本文描述的化合物可以作为纯化学物质给药；然而，优选地将所述活性成分作为药物组合物给药。
通常，本文描述的化合物可以单独地或与可药用载体组合给药到患者。因此，本发明的化合物例如式I-V(a)的化合物优选地与在所选给药途径和标准制药实践的基础上选择的药用载体组合，如在例如《Remington制药学》(Remington's PharmaceuticalSciences)(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)中所述，其公开内容整体通过参考并入本文。所述载体必须在与组合物的其他成分相容并且对所述对象无害的意义上是可接受的。活性成分与载体的相对比例可以由例如所述化合物的溶解性和化学本质、所选的给药途径和标准的制药实践来决定。
本文描述的化合物可以通过与一种或多种可药用赋形剂混合，配制成药物组合物。所述赋形剂可以在所选给药途径和标准制药实践的基础上选择，如在例如《Remington药物学科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)第20版，Gennaro,A.R.主编；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2000中所描述。所述组合物可以被配制成控制和/或延迟活性药剂的释放，例如在快速溶解、改良释放或持续释放配制物中。
根据本发明的某些实施方式，本文中的药物组合物可以含有一定量的具有本文中所描述的化学结构的FASN抑制剂和一定量的抗精神病药剂两者。适合用于这种双API药物组合物的抗精神病药剂包括例如氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮。这种双API药物组合物可以含有例如每个剂量单位约5至约1000mg或更多的具有本文中描述的化学结构的FASN抑制剂，和约5至约1000mg的抗精神病药剂。在这个实施方式中，每个单个剂量单位不是必需包括有效量，只要给药到患者的药物的总量是各自的有效量即可。因此，例如，患者可能需要两个或更多个单一剂量单位才能接受有效量的两种药剂。所述剂量可以被适合地调整以局部或系统性地获得两种药物的所需药物水平。
所述组合物可以被制备成用于通过口服方式、肠胃外方式包括静脉内、肌肉内和皮下途径、表面或透皮方式、透粘膜方式包括直肠、阴道、舌下和颊途径、经眼方式或吸入方式给药。优选地，所述组合物被制备成用于口服给药，特别是采取片剂、胶囊或糖浆的形式；用于肠胃外给药，特别是采取液体溶液、悬液或乳液的形式；用于鼻内给药，特别是采取粉剂、鼻滴剂或气溶胶的形式；或用于表面给药，例如霜剂、软膏、溶液、悬液、气溶胶、粉剂。
对于口服给药例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊和锭剂来说，配制物可以含有一种或多种下述组分：稀释剂或填充剂，例如淀粉或纤维素；粘合剂例如微晶体纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂例如滑石或硬脂酸镁；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；以及调味剂例如胡椒薄荷或樱桃调味剂。胶囊可以含有如上列出的任何赋形剂，并且可以另外含有半固体或液体载体，例如聚乙二醇。固体口服剂型可以具有糖、虫胶或肠溶剂包衣。液体制剂可以采取水性或油性悬液、溶液、乳液、糖浆、酏剂等的形式，或者可以呈现为干燥产品，用于在使用前用水或其他适合的介质重构。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
所述组合物也可以肠胃外给药。对于可注射使用来说可接受的制药形式包括例如无菌水性溶液或悬液。水性载体包括例如醇与水的混合物和缓冲的介质。非水性溶剂包括例如醇类和多元醇，例如乙醇和聚乙二醇；油类，例如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯。可以添加的其他组分包括表面活性剂例如羟丙基纤维素，等渗剂例如氯化钠，流体和营养补充剂，电解质补充剂，控制活性化合物的释放的药剂例如单硬脂酸铝和各种不同的共聚物，抗细菌剂例如氯丁醇或苯酚，缓冲剂。所述肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或多药剂管中。用于活性化合物的其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。
其他可能的给药方式包括用于吸入的配制物，其包括诸如干粉、气溶胶或滴剂的手段。用于表面使用的配制物采取软膏、霜剂或凝胶的形式。通常，这些形式包括载体例如矿物脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它们的组合，以及乳化剂例如月桂基硫酸钠或胶凝剂例如黄芪胶。适合于透皮给药的配制物可以呈现为分立的贴片，例如在储库或微储库系统、粘附性受控扩散系统或基质分散类型的系统中。用于颊给药的配制物包括例如含片或锭剂，并且也可以包括调味基料例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其他赋形剂例如甘胆酸盐。适合于直肠给药的配制物优选呈现为单位剂量栓剂，含有基于固体的载体例如可可脂，并且可以包括水杨酸盐。
药剂盒可以在一个或多个无菌容器中包含治疗有效量的本文中描述的治疗化合物，其也在本发明的范围之内。容器的灭菌可以使用本领域技术人员公知的灭菌方法来进行。材料的无菌容器可以包含分开的容器或一个或多个多部分容器。本文中描述的化合物可以分开，或者可以合并在如上所定义的单一剂型中。如果需要，这些药剂盒还可以包括各种不同的常规药剂盒组分中的一者或多者，例如一种或多种可药用载体、用于混合所述组分的另外的小瓶等，正如对本领域技术人员来说显而易见的。作为插页或作为标签的指示待给药组分的数量、给药的指南和/或混合所述组分的指南的说明书，也可以包括在这种药剂盒中。
本发明的化合物可用于治疗与FASN的表达和/或活性提高相关的病症或障碍的方法中。
这些障碍包括例如：
●肥胖症，
●饮食障碍，
●药物诱导的体重增加，例如非典型性抗精神病药物诱导的体重增加，
●心血管疾病，
●胃肠障碍，
●皮肤障碍，
●代谢疾病(例如非酒精性脂肪肝(NASH))和2型糖尿病。(NASH是一种严重的肝病，其病理发生和预后尚未被清楚地确定。通常相信异常的脂肪酸代谢可能参与NASH的病理发生，并且三酰甘油及其脂肪酸前体可能在肝细胞中积累。)
●其中FASN抑制与病毒复制的抑制相关的病毒性障碍，以及
●癌症和/或癌转移(例如人类乳腺、卵巢、前列腺、结肠、肺、膀胱、胃和肾癌)。
本文中提供的治疗方法包括向需要这种治疗的对象给药治疗有效量的本发明的化合物，优选为式I-V(a)的化合物。因此，本发明包括一种患有由脂肪酸合酶介导的障碍的对象的治疗方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或V(a)的化合物，或治疗有效量的包含式I、II、III、IV、V或V(a)的化合物的药物组合物。本发明还包括一种患有肥胖症、体重增加或与药物治疗例如使用抗精神病药剂如氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮的药物疗法相关的体重增加的对象的治疗方法。所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或V(a)的化合物或治疗有效量的包含式I-V(a)的化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以使用本文中总体描述的方法，并通过本文中提供的工作例中描述的方法或其变化形式来合成。本发明的化合物也可以使用其他已知的合成方法或其变化形式来制备。除非另有陈述，否则本文描述的合成方法中的起始化合物是可商购的，或者可以通过已知方法容易地合成。反应通常在适合于试剂和反应条件的溶剂中进行。在反应中使用的材料被理解为适合于待执行的转化，并且在产物分离中使用的材料和方法被理解为适合于产物化合物。此外，在本文中的合成方法的描述中，应该理解，所有提出的反应条件包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和检查程序，被选择成适合于该反应的条件，正如有机合成技术领域的专业人员将会理解的。应该理解，本文中描述的实施例和实施方式仅仅出于说明性目的而被提供，并且应该清楚地理解，根据它们做出的各种不同修改或改变将被包括在本申请的范围和权利要求书的范围之内。具体的化学转化在本文中提供的路线和工作例中列出，并且专业技术人员将会容易地认识到，可以使用各种不同的试剂代替那些列出的试剂。这些试剂的常用替换可以在例如下述文献的文本中找到：《有机合成用试剂的百科全书》(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，LeoA.Paquette,John Wiley&Son Ltd(1995)，或《综合理解5种有机转化：功能基团制备指南》(Comprehensive 5Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations)，Richard C.Larock.Wiley-VCH，和《具名反应在有机合成中的策略性应用》(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis)，Kurti和Czako,Elsevier,2005，以及其中的参考文献。
式I-V(a)的化合物可以通过利用已知有机反应的有机合成来制备。例如，下面的反应路线1概述了一种用于合成大量本发明的X＝O的实施例的通用路线。在反应路线1中，从式1的化合物(例如已知的4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯1或4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯)开始，可以使用与适合的R6硼酸或R6有机锡烷试剂的过渡金属(例如钯)催化的偶联反应来生产式2的中间体。然后可以将所述式2的中间体去保护以除去保护基团PG(例如如果PG是Boc基团，在酸性条件下)，给出式3的中间体胺。然后将式3的中间体胺与试剂例如羧酸、羧酸卤、羧酸酐、异氰酸酯或磺酰卤反应，产生式I–V(a)的化合物。
或者，可以逆转上述步骤顺序，即可以将式1的起始化合物去保护以产生式4的中间体胺。然后可以将式4的中间体胺与试剂例如羧酸、羧酸卤、羧酸酐、异氰酸酯或磺酰卤反应，以产生式5的中间体。然后可以将式5的中间体胺与适合的R6硼酸或R6有机锡烷试剂在过渡金属(例如钯)催化下反应，产生式I-V(a)的化合物。
反应路线1：通用合成方法A：
Figure BDA0001550377600001081
PG＝保护基团；A＝过渡金属催化的偶联步骤；B＝哌啶氮去保护步骤；C＝哌啶氮酰化(或磺酰化)步骤。
也可以使用其他合成方法。例如，反应路线1中的式5的中间体也可以使用R5取代的碘或溴代苯酚与N-取代-羟基哌啶之间的Mitsunobu反应来合成，如反应路线1a中所示。
反应路线1a：反应路线1的式5的中间体的Mitsunobu合成
Figure BDA0001550377600001082
PH3P-三苯基膦；DEAD-偶氮二甲酸二乙酯；THF＝四氢呋喃
式I-V(a)的化合物也可以通过逆转反应路线1中示出的偶联配偶体上的官能团，例如从式1a的硼酸酯中间体(例如4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯)开始来合成(如下面的反应路线2中所示)。式1的化合物与双(频哪醇合)二硼之间的钯催化的偶联将提供这种式1a的硼酸酯中间体。所述硼酸酯中间体1a可以通过偶联适合的杂芳基卤或三氟甲磺酸酯，然后与反应路线1中描述的合成步骤类似地将哌啶氮去保护和将哌啶氮酰化(或磺酰化)，容易地转变成式I(或II-V(a))的R6取代的化合物。
反应路线2：始于式Ia的硼酸酯中间体的合成
Figure BDA0001550377600001091
Mitsunobu化学也可用于生产式1a的中间体，例如通过下面反应路线2a中所示的R5取代的苯酚硼酸酯与N-保护的(或N-取代的)羟基哌啶之间的反应。
反应路线2a：反应路线2的式1a的中间体的Mitsunobu合成
Figure BDA0001550377600001092
所述硼酸酯中间体1a也可以其他方式合成，例如通过使用4-氟碘苯与式5d的保护的4-羟基哌啶之间SNAr的反应。
其中所述芳香环含有1或2个氮环原子(例如吡啶基和嘧啶基环)的式I-V(a)的化合物，可以如下面反应路线3中概述的，使用Mitsunobu反应条件从式1H的中间体(式1的化合的杂芳基类似物)合成。
反应路线3：式1H的中间体的Mitsunobu合成和使用
Figure BDA0001550377600001101
W1、W2和W3是N或取代的C
例如，产生式1H的吡啶基中间体的Mitsunobu反应可以如下面的反应路线3a中所示，在6-溴-吡啶-3-醇与N-保护的-4-羟基哌啶(例如Boc保护的)之间进行。
反应路线3a：6-溴吡啶-3-醇与4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的Mitsunobu反应
Figure BDA0001550377600001102
式1H的杂芳基(例如吡啶基或嘧啶基)中间体的制备当然可以以其他方式进行，例如通过使用在下面反应路线3b中所示的2-氯吡啶或2-氯嘧啶中间体与N-保护的-4-羟基哌啶(例如Boc保护的)之间的SnAr反应。式I–V(a)的化合物的合成的完成，可以通过如前所述安装R6芳基或杂芳基基团(例如通过Suzuki反应)，然后将哌啶氮去保护并将哌啶氮酰化(或磺酰化)，来进行。
反应路线3b：2-氯吡啶或2-氯嘧啶与N-保护的-4-羟基哌啶的SnAR反应
Figure BDA0001550377600001111
其中X＝SO2、X＝NR9并且X＝S的式I、II或III的化合物的实例，可以使用与前面已经描述的用于下述反应的相同种类的化学方法来合成：
●哌啶氮的去保护；
●去保护的哌啶氮的酰化或磺酰化；以及
●过渡金属(例如Pd)催化的偶联，以安装芳香族(或杂芳族)R6基团。
对于其中X＝SO2的式I、II或III的化合物来说，用于代替式1中间体(在反应路线1中)的适合的起始原料是适合地N-保护的4-(4-溴苯磺酰基)哌啶(或4-(4-碘苯磺酰基)哌啶)。同样地，对于其中X＝NR9的式I、II或III的化合物来说，用于代替式1中间体(在反应路线1中)的适合的起始原料包括例如适合地N-保护的4-(4-溴苯基氨基)-哌啶(或4-(4-碘苯基氨基)-哌啶)化合物。
对于其中X＝S的式I、II或III的化合物来说，用于代替式1中间体(在反应路线1中)的适合的起始原料是适合地N-保护的4-(4-溴苯基硫基)-哌啶或4-(4-碘苯基硫基)-哌啶。这些硫基中间体可以例如如下面的反应路线4中所示，通过将式5d的N-保护的-4-羟基哌啶中间体的羟基基团转变成离去基团(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)并与4-溴-或4-碘苯硫醇反应，来制备。
反应路线4：通过式1S的合成中间体制备式I、II和III的化合物
Figure BDA0001550377600001121
FASN酶活性可以通过检测FASN催化的使用NADPH作为辅因子从乙酰基-CoA和丙二酸单酰-CoA合成棕榈酸的产物辅酶A(CoA)来确定。所述测定法是基于荧光的，并测量游离CoA与7-二乙基氨基-3-(4’-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM；Life Technologies,CA)的相互作用，如Chung等(2008)中所述。所述香豆素衍生物CPM含有硫醇反应性马来酰亚胺，其在与CoA的巯基基团相互作用后变得发荧光。
对于本文中描述的示例化合物来说，反应在384孔小体积非结合性板(Corning，NY)中，使用重组人杆状病毒表达的带有GST标签的FASN来进行。20-μL测定混合物含有50mMHEPES(pH 7.5)，5nM FASN，150μM NADPH(Sigma,St.Louis,MO)，10μM乙酰基-CoA(Sigma)，25μM丙二酸单酰-CoA(Sigma)和试验化合物[在二甲基亚砜(DMSO)中稀释；在添加100nL后，测定体系中最终含0.5％DMSO]。参见Chung等，“用于辅酶A生产抑制剂的超高通量筛选的基于荧光的硫醇定量测定法”(A fluorescence-based thiol quantification assay forultra-high-throughput screening for inhibitors of coenzyme A production)，Assay Drug Dev Tech 2008；6:361-374。
通过添加丙二酸单酰-CoA起始反应，然后在250℃下温浴90分钟。CPM试剂的储用溶液在DMSO中以66μM制备并储存在-200℃。为了检测在FASN反应中产生的CoA，将所述CPM储用液在70％乙醇中稀释到50μM，并以4μL/孔的量添加到测定板。然后将反应混合物温浴30分钟。使用EnVisionTM2102多标记物读板器(PerkinElmer,Waltham,MA)测量荧光，使用普通双镜配置、390nM激发光滤光片和530nM发射光滤光片。使用ActivityBase(IDBS,Guilford,UK)进行数据分析。通过将抑制百分数针对化合物浓度的以10为底的对数作图，并在XLFit(IDBS)中拟合到非线性回归反曲剂量响应(可变斜率)方程，来计算IC50值。本文中描述的实例的IC50数据提供在下面的表2和2a中(A＝1至99nM；B＝100至999nM；C＝1000–10,000nM)。
表2-式I-V/V(a)的化合物的IC50数据
Figure BDA0001550377600001131
Figure BDA0001550377600001141
表2(续)-式I-V/V(a)的化合物的IC50数据
Figure BDA0001550377600001142
Figure BDA0001550377600001151
表2(续)-式I-V/V(a)的化合物的IC50数据
Figure BDA0001550377600001152
Figure BDA0001550377600001161
表2(续)-式I-V/V(a)的化合物的IC50数据
Figure BDA0001550377600001162
Figure BDA0001550377600001171
表2a-式I-V/V(a)的其他化合物的IC50数据
Ex# 活性 Ex# 活性 Ex# 活性 Ex# 活性
529 C 559 A 589 A 619 C
530 A 560 B 590 A 620 C
531 C 561 C 591 A 621 C
532 C 562 C 592 A 622 C
533 C 563 A 593 C 623 C
534 C 564 C 594 A 624 C
535 C 565 B 595 B 625 A
536 C 566 A 596 A 626 A
537 A 567 B 597 C 627 C
538 A 568 C 598 B 628 A
539 A 569 B 599 C 629 C
540 A 570 A 600 B 630 B
541 A 571 C 601 A 631 A
542 A 572 C 602 C 632 A
543 C 573 C 603 C 633 A
544 A 574 A 604 C 634 NT
545 A 575 A 605 C 635 NT
546 C 576 C 606 C 636 NT
547 C 577 B 607 C 637 NT
548 C 578 C 608 B 638 NT
549 C 579 B 609 A 639 NT
550 C 580 A 610 C 640 NT
551 C 581 A 611 C 641 NT
552 C 582 C 612 A 642 NT
553 C 583 A 613 C 643 NT
554 C 584 A 614 C 644 NT
555 C 585 B 615 C 645 NT
556 C 586 C 616 C 646 NT
557 C 587 A 617 C 647 NT
558 C 588 A 618 C
具体实施方式
实施例1. 1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001181
步骤1. 1-[4-(4-溴苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
向四氢呋喃(THF)(10mL)中的4-(4-溴苯氧基)哌啶(1.0g，3.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(2.72mL,15.6mmol)添加丙酰氯(0.679mL，7.81mmol)。在室温下搅拌2h后，将所述混合物浓缩，将产物悬浮在EtOAc中，并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物在ISCO上层析(80g硅胶柱，30-90％EtOAc/己烷)，给出粘稠油状物。LCMS m/z＝313(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.37(d,2H,J＝7Hz),6.79(d,2H,J＝7Hz),4.49(q,1H,J＝3Hz),3.74-3.80(m,1H),3.59-3.71(m,2H),3.36-3.42(m,1H),2.36(q,2H,J＝7.5Hz),1.87-1.94(m,2H),1.73-1.84(m,2H),1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。
步骤2. 1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
将二噁烷(5mL)中的乙酸钯(0.00719g，0.0320mmol)和三苯基膦(0.0336g，0.128mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加1-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮(0.20g，0.646mmol)、异喹啉-6-硼酸(0.122g，0.705mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)和1M碳酸钠(2.56mL)，并在80℃加热17h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(12g硅胶柱，5％MeOH/EtOAc)，给出油状物。HCl盐通过向碱的二氯甲烷(DCM)溶液添加0.25mL 1M HCl-乙醚溶液来合成。将所述盐从DCM-乙醚重结晶并干燥，给出浅黄色固体(125mg，54％)。分析：LCMS m/z＝361(M+1)；1H NMR(DMSO-d6(氘化二甲基亚砜))δ：9.72(s,1H),8.63(d,1H,J＝6.5Hz),8.56(s,1H),8.52(d,1H,J＝8Hz),8.39(d,1H,J＝6.5Hz),8.33(dd,1H,J＝2,8Hz),7.92(d,2H,J＝8Hz),7.21(d,2H,J＝8Hz),4.76(q,1H,J＝4Hz),3.89(m,1H),3.72(m,1H),3.34-3.40(m,1H),3.25-3.31(m,1H),2.35(q,2H,J＝7.5Hz),1.99(b,2H),1.63-1.67(m,1H),1.54(m,1H),1.00(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例2. 1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001191
这种化合物使用前述方法，使用1-[4-(4-溴苯氧基)-哌啶-1-基]丙-1-酮(0.150g，0.480mmol)和3-喹啉硼酸(0.1247g，0.7207mmol)来合成(120mg，69％)。分析：LCMS m/z＝361(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：9.16(s,1H),8.24(d,1H,J＝2Hz),8.10(d,1H,J＝8Hz),7.86(d,1H,J＝8Hz),7.68-7.73(m,1H),7.66(d,2H,J＝8Hz),7.55-7.59(m,1H),7.07(d,2H,J＝8Hz),4.63(q,1H,J＝4Hz),3.79-3.85(m,1H),3.65-3.76(m,2H),3.41-3.47(m,1H),2.38(q,2H,J＝7.5Hz),1.95-1.98(b,2H),1.84-1.90(b,2H),1.17(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例3. 2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001192
步骤1. 7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉二盐酸盐
将二噁烷(10mL)中的乙酸钯(0.0278g，0.124mmol)和三苯基膦(0.130g，0.496mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，2.48mmol)、喹啉-7-硼酸(0.5147g，2.976mmol)、DMF(10mL)和1M碳酸钠(9.92mL)，并在80℃加热18h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述Boc中间体通过ISCO进行纯化(硅胶，80g；40-80％EtOAc/hex)，给出白色固体。向这种材料添加6M HCl(10mL)并在65℃加热4h，然后浓缩。将所述HCl盐用乙醚研磨、干燥并收集，给出黄色固体。LCMS m/z＝305(M+1)。
步骤2. 2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
向THF(2mL)中的7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉二盐酸盐(0.042g，0.14mmol)和DIPEA(0.097mL，0.55mmol)添加异丁酰氯(0.029mL，0.28mmol)。在室温下搅拌4h后，将所述混合物浓缩，用EtOAc稀释并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO进行纯化(4g硅胶，0-5％MeOH/DCM)。HCl盐从2N HCl乙醚制造并从DCM-乙醚重结晶，给出白色固体(40mg，77％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(DMSO-d6,HCl盐)δ：9.21(d,1H,J＝4Hz),8.96(d,1H,J＝8Hz),8.45(s,1H),8.32(d,1H,J＝8.3Hz),8.21(d,1H,J＝8.3Hz),7.89-7.92(m,1H),7.83(d,2H,J＝8Hz),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.75(m,1H),3.89(b,1H),3.78(b,1H),3.39(b,1H),3.27(b,1H),3.90(q,1H,J＝7Hz),1.95-2.01(b,2H),1.63(b,1H),1.55(b,1H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例4. 1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001201
这种化合物使用实施例3的方法合成。分析：LCMS m/z＝361(M+1)；1H NMR(DMSO-d6,HCl盐)δ：9.17(m,1H),8.92(d,1H,J＝8Hz),8.40(s,1H),8.30(d,1H,J＝9Hz),8.20(dd,1H,J＝2,8.5Hz),8.86-8.90(m,1H),8.63(d,1H,J＝8.5Hz),7.20(d,2H,J＝8.5Hz),4.74(q,1H,J＝4Hz),3.89(m,1H),3.73(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.24-3.29(m,1H),2.34(q,2H,J＝7.5Hz),1.90-2.03(b,2H),1.61-1.65(m,1H),1.53-1.57(m,1H),1.00(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例5. 4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001550377600001202
步骤a.4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下向THF中的三苯基膦(4.12g，15.71mmol)添加甲苯(2.62mL，15.71mmol)中的6M偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。0.5h后，逐滴添加THF(10mL)中的4-溴-2-氟苯酚(1.13mL，10.5mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.63g，13.09mmol)，并在室温下搅拌18h。将所述混合物过滤并浓缩。将产物溶解在Et2O(约100mL)和己烷(约25mL)中并过滤。将乙醚浓缩并将产物通过ISCO硅胶层析进行纯化(120g柱；15-20％EtOAc/己烷)，给出固体(11g，82％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.26(m,1H),7.11-7.21(m,1H),6.84-6.92(m,1H),4.41(tt,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.65-3.75(m,2H),3.33(ddd,J＝13.5,7.6,4.0Hz,2H),1.86-1.95(m,2H),1.69-1.82(m,3H),1.44-1.48(m,9H)。
步骤b.4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
这种化合物通过实施例3的方法，使用4-(4-溴-2-氟-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.50g，1.34mmol)和3-喹啉硼酸(0.28g，1.60mmol)来合成。分析：LCMS m/z＝423(M+1)；1H NMR(CDCl3)9.13(d,1H,J＝2Hz),8.12(d,1H,J＝8.4Hz),7.87(d,1H,J＝8.4Hz),7.64-7.74(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.44-7.48(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.14(t,1H,J＝8Hz),4.54(q,1H,J＝4.5Hz),3.72-3.79(m,2H),3.33-3.40(m,2H),1.94-2.00(m,2H),1.79-1.87(m,2H),1.48(s,9H)。
实施例6. 1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001211
步骤1. 3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉
向4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g)添加6M HCl(10mL)并在65℃加热，然后浓缩并将残留物用乙醚研磨，给出浅黄色固体(350mg，82％)。分析：LCMS m/z＝323(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.49(s,1H),9.11(b,3H),8.25(d,1H,J＝8Hz),8.20(d,1H,J＝8Hz),7.94-7.98(m,2H),7.79-7.84(m,2H),7.50(t,1H,J＝8.5Hz),4.81(b,1H),3.23(b,2H),3.11(b,2H),2.16(b,2H),1.92(b,2H)。
步骤2. 1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮
向DCM(3mL)中的3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]喹啉(0.070g，0.22mmol)和DIPEA(0.113mL，0.651mmol)添加丙酰氯(0.0377mL，0.434mmol)。在室温下搅拌2h后，将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化()g硅胶柱，0-5％MeOH/DCM)，给出油状物。HCl盐通过向所述碱的DCM溶液添加0.25mL 1N HCl-乙醚来制造，给出黄色固体(60mg，73％)。分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.45(s,1H),9.03(s,1H),8.18(t,2H,J＝7Hz),7.91-7.94(m,2H),7.75-7.81(m,2H),7.48(t,1H,J＝8Hz),4.77(q,1H,J＝4Hz),3.78(b,1H),3.70(b,1H),3.27-3.39(m,2H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.93-1.99(b,2H),1.66(b,1H),1.57(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例7. 1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001221
分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(DMSO HCl盐)δ：9.49(s,1H),9.09(s,1H),9.19-9.24(m,2H),7.92-7.97(m,2H),7.77-7.84(m,2H),7.49(t,1H,J＝8Hz),4.79(q,1H,J＝4Hz),3.87(b,1H),3.78(b,1H),3.40(b,1H),3.29(b,1H),2.91(q,1H,J＝7Hz),2.00(b,1H),1.96(b,1H),1.66(b,1H),1.58(b,1H),1.00(d,6H,J＝7Hz)。
下面的实施例从4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯或4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和适合的硼酸开始，使用为上述实施例描述的方法来合成。
实施例8. 1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001231
分析：LCMS m/z＝350(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.70(d,1H,J＝2Hz),7.64(d,1H,J＝2Hz),7.51-7.54(m,3H),7.46(dd,1H,J＝2,8Hz),7.00(d,2H,J＝8.5Hz),6.80(d,1H,J＝2Hz),4.58(q,1H,J＝4Hz),3.79-3.85(m,1H),3.63-3.74(m,2H),3.39-3.46(m,1H),2.38(q,2H,J＝7.5Hz),1.94(b,2H),1.84(b,2H),1.17(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例9. 1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001232
分析：LCMS m/z＝364(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.73(d,1H,J＝2Hz),7.64(d,1H,J＝2Hz),7.52-7.54(m,3H),7.48(d,1H,J＝2,8Hz),7.00(d,2H,J＝8.5Hz),6.80(m,1H),4.59(q,1H,J＝4Hz),3.75-3.85(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.47(b,1H),2.84(q,1H,J＝7Hz),1.96(b,2H),1.86(b,2H),1.15(d,6H,J＝7Hz)。
实施例10. 1-[4-(4-萘-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮.
Figure BDA0001550377600001233
分析：LCMS m/z＝360(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.98(s,1H),7.83-7.98(m,3H),7.70(dd,1H,J＝2,8.5Hz),7.64-7.67(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.02-7.04(m,2H),4.61(q,1H,J＝4Hz),3.79-3.85(m,1H),3.64-3.76(m,2H),3.40-3.46(m,1H),2.37(q,2H,J＝7Hz),1.92-1.97(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.17(t,3H,J＝7Hz)。
实施例11. 2-甲基-1-[4-(4-萘-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001241
分析：LCMS m/z＝374(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.98(s,1H),7.84-7.90(m,3H),7.70(dd,1H,J＝2,8Hz),7.64-7.67(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.02-7.05(m,2H),4.61(q,1H,J＝4Hz),3.75-3.85(m,2H),1.65-1.72(m,1H),3.48(b,1H),2.84(q,1H,J＝7Hz),1.96(b,2H),1.87(b,2H),1.15(d,6H,J＝7Hz)。
实施例12. 1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001242
分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.42(d,1H,J＝2Hz),9.10(dd,1H,J＝2,4Hz),8.67(d,1H,J＝2Hz),8.57(d,1H,J＝8.6Hz),7.91(d,2H,J＝8.5Hz),7.85(dd,1H,J＝2,8Hz),7.20(d,2H,J＝8.5Hz),4.75(q,1H,J＝4Hz),3.89(m,1H),3.71(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.24-3.30(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.98(b,2H),1.61-1.65(m,1H),1.53-1.58(m,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例13. 2-甲基-1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001243
分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.47(d,1H,J＝2Hz),9.10(dd,1H,J＝2,4Hz),8.73(d,1H,J＝2Hz),8.64(d,1H,J＝8.5Hz),7.94(d,2H,J＝8Hz),7.89-7.93(m,1H),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.76(q,1H,J＝4Hz),3.89(b,1H),3.78(b,1H),3.35-3.44(m,1H),3.25-3.33(m,1H),2.90(q,1H,J＝6Hz),1.98(b,2H),1.63(b,1H),1.55(b,1H),1.00(d,6H,J＝6Hz)。
实施例14.环丙基-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001251
分析：LCMS m/z＝374(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.40(d,1H,J＝2Hz),9.06(m,1H),9.63(d,1H,J＝2Hz),8.51(d,1H,J＝8.5Hz),7.91 9d,2H,J＝8Hz),7.80-7.84(dd,1H,J＝2,4Hz),7.19(d,2H,J＝8Hz),4.77(q,1H,J＝4Hz),4.00(b,1H),3.90(b,1H),3.57(b,1H),3.29(b,1H),1.91-2.10(m,3H),1.66(b,1H),1.56(b,1H),0.69-0.74(m,4H)。
实施例15. 4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲基酯
Figure BDA0001550377600001252
分析：LCMS m/z＝381(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.36(s,1H),8.86(s,1H),8.10(d,2H,J＝8Hz),7.83-7.90(m,2H),7.71(m,2H),7.45(t,1H,J＝9Hz),4.73(m,1H),3.69-3.73(m,2H),3.61(s,3H),3.27-3.32(m,2H),1.96(m,2H),1.59-1.65(m,2H)。
实施例16. 1-{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001253
分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.09(s,1H),8.05(d,1H,J＝8Hz),7.82(d,1H,J＝8Hz),7.74(t,1H,J＝7.5Hz),7.58(t,1H,J＝7.5Hz),7.46(d,2H,J＝8Hz),7.02(d,2H,J＝8Hz),4.63(m,1H),3.81-3.85(m,1H),3.67-3.76(m,2H),3.43-3.47(m,1H),2.40(d,2H,J＝7.5Hz),1.97(b,2H),1.88(b,2H),1.18(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例17.{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600001261
分析：LCMS m/z＝407(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.09(s,1H),8.05(d,1H,J＝8Hz),7.82(d,1H,J＝8Hz),7.74(t,1H,J＝7.5Hz),7.58(t,1H,J＝7.5Hz),7.47(d,2H,J＝8Hz),7.02(d,2H,J＝8Hz),4.64(q,1H,J＝4Hz),3.95(b,1H),3.82(b,1H),3.65-3.71(m,2H),1.88-2.00(b,4H),1.76-1.82(m,1H),0.99-1.02(m,2H),0.76-0.79(m,2H)。
实施例18. 1-{4-[4-(2-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001262
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.95(s,1H),7.86(d,1H,J＝8Hz),7.73(d,1H,J＝8Hz),7.57-7.63(m,3H),7.38(t,1H,J＝7.5Hz),7.00(d,2H,J＝8Hz),4.61(q,1H,J＝4Hz),4.10(s,3H),3.78-3.83(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.40-3.46(m,1H),2.37(q,2H,J＝7.5Hz),1.95(b,2H),1.87(b,2H),1.17(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例19.环丙基-{4-[4-(5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001263
分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1H NMR(DMSO-d6–HCl盐)δ：8.88(s,1H),8.47(s,1H),7.78(d,2H,J＝8Hz),7.16(d,1H,J＝8Hz),4.76(q,1H,J＝4Hz),3.97(b,1H),3.87(b,1H),3.29(b,2H),3.02(m,2H),2.93(m,2H),1.97-2.03(m,2H),1.89(m,3H),1.81(m,2H),1.64(b,1H),1.53(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例20.环丁基-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001271
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6–HCl盐)δ：8.89(s,1H),8.53(s,1H),7.79(d,2H,J＝8Hz),7.14(d,2H,J＝8Hz),4.73(m,1H),3.84(m,1H),3.36(m,2H),3.26(m,2H),3.05(m,2H),2.94(m,2H),2.09-2.19(m,4H),3.17-3.92(m,8H),1.53(m,2H)。
实施例21. 1-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001272
分析：LCMS m/z＝365(M+1)；1H NMR(DMSO-d6-HCl盐)δ：8.90(s,1H),8.54(s,1H),7.79(d,2H,J＝8Hz),7.15(d,2H,J＝8Hz),4.74(m,1H),3.87(m,1H),3.68(m,1H),3.24-3.37(m,2H),3.05(m,2H),2.94(m,2H),2.33(q,2H,J＝7Hz),1.81-1.90(m,6H),1.61(m,1H),1.52(m,1H),0.98(t,3H,J＝7Hz)。
实施例22. 1-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001273
分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.97(d,1H,J＝4Hz),8.44(d,1H,J＝8Hz),7.87(d,H,J＝8Hz),7.74(t,1H,J＝7.5Hz),7.61-7.66(m,3H),7.15(d,2H,J＝8Hz),4.72(q,1H,j＝4Hz),3.89(b,1H),3.70(b,1H),3.38(m,1H),3.26(m,1H),2.34(q,2H,J＝7.5Hz),1.98(b,2H),1.63(m,1H),1.54(m,1H),1.00(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例23.环丙基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001281
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.97(m,1H),8.44(d,1H,J＝8Hz),7.87(d,1H,J＝8Hz),7.75(t,1H,J＝7.5Hz),7.61-7.67(m,3H),7.16(d,2H,J＝8Hz),4.75(q,1H,J＝4Hz),4.00(b,1H),3.91(b,1H),3.56(b,1H),3.26-3.34(m,2H),1.98-2.04(m,3H),1.67(b,1H),1.56(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例24.环丁基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001282
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.97(m,1H),8.44(d,1H,J＝8Hz),7.87(d,2H,J＝8Hz),7.73(m,1H),7.61-7.66(m,3H),7.14(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.85-3.90(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.22-3.29(m,2H),2.06-2.20(m,4H),1.86-1.95(m,3H),1.72-1.77(m,1H),1.52-1.60(m,2H)。
实施例25. 1-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001283
分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.57(d,1H,J＝7Hz),7.92(d,1H,J＝8Hz),7.78(m,1H),7.65-7.69(m,3H),7.18(d,2H,J＝8Hz),4.8(m,1H),3.95(b,1H),3.70(b,1H),3.33-3.39(m,1H),3.24-3.29(m,1H),2.80(s,3H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.94(b,2H),1.63(b,1H),1.53(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例26.环丙基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001291
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(d,1H,J＝7Hz),7.87(d,1H,J＝7Hz),7.72(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz),7.60(d,1H,J＝8.5Hz),7.16(d,2H,J＝8Hz),4.74(m,1H),4.00(b,1H),3.90(b,1H),3.56(b,1H),3.28(b,1H),2.76(s,3H),1.98-2.04(m,3H),1.66(b,1H),1.56(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例27.环丁基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001292
分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.36(d,1H,J＝7Hz),7.82(d,1H,J＝7Hz),7.62-7.68(m,3H),7.53(d,1H,J＝7.5Hz),7.14(d,2H,J＝8Hz),4.70(m,1H),3.8(b,1H),3.57(m,1H),3.35(m,1H),3.22(m,2H),2.72(s,3H),2.09-2.20(m,4H),1.86-1.95(m,3H),1.75(m,1H),1.52-1.57(m,2H)。
实施例28.{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001301
分析：LCMS m/z＝421(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.19(s,1H),8.72(d,0.5H,J＝5Hz),8.46(d,0.5H,J＝2,5Hz),8.28(b,1H),7.64(d,2H,J＝8Hz),7.48-7.53(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.06(d,2H,J＝8Hz),4.65(m,2H),3.84-3.98(m,3H),2.31(m,1H),1.89-2.10(m,8H),1.44-1.55(m,4H)。
实施例29. 1-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001302
分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.28(s,1H),8.66(s,1H),7.84(m,3H),7.55-7.62(m,2H),7.17(d,2H,J＝8Hz),4.72(m,1H),3.88(m,1H),3.70(m,1H),3.28-3.38(m,2H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.93-1.99(m,2H),1.53-1.64(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例30.环丙基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001303
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO HCl盐)δ：9.29(s,1H),8.68(s,1H),7.86(m,3H),7.54-7.64(m,2H),7.18(d,2H,J＝8Hz),4.75(m,1H),3.99(b,1H),3.90(b,1H),3.56(b,1H),3.29(b,1H),1.98-2.03(m,3H),1.66(b,1H),1.56(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例31.环丁基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001311
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.28(s,1H),8.66(s,1H),7.85(m,3H),7.53-7.64(m,2H),7.16(d,2H,J＝8Hz),4.72(q,1H,J＝4Hz),3.85-3.89(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.23-3.29(m,2H),2.05-2.20(m,4H),1.86-1.95(m,3H),1.72-1.77(m,1H),1.52-1.60(m,2H)。
实施例32. 1-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001312
步骤1. 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将THF(80mL)中的三苯基膦(9.53g，36.4mmol)和DEAD(40％w/w DEAD，在甲苯中，16.1mL，40.9mmol)在0℃下冷却并在氮气气氛下搅拌。向所述反应逐滴添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(5.0g，22.7mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.72g，28.4mmol)在THF(10mL)中的混合物。撤除冷却浴并在室温下继续搅拌20h。将反应在真空下蒸发，用乙醚搅拌，并过滤掉白色固体。将滤液在真空下蒸发并通过ISCO硅胶层析进行纯化(0-20％EtOAc/己烷)，获得4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.3g，69％)。LCMS m/z＝404(M+1)。
步骤2. 4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将乙酸钯(0.0111g，0.0496mmol)和三苯基膦(0.0520g，0.198mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.40g，0.99mmol)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.235g，1.19mmol)、DMF(4mL)和1M Na2CO3(4mL)，并在80℃加热18h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1NNa2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO进行纯化(硅胶，80g柱；40-80％EtOAc/己烷)，给出白色固体(0.25g，64％)。分析：LCMS m/z＝394(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ9.16(br.s.,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.61(m,2H),7.30-7.38(m,1H),6.99-7.10(m,2H),6.55(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.52(dt,J＝7.1,3.6Hz,1H),3.69-3.80(m,2H),3.31-3.46(m,2H),1.93-2.00(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3. 5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.51mmol)添加二噁烷中的6M HCl(4mL，20mmol)，并在室温下搅拌6h。将所述混合物浓缩并用乙醚研磨，给出浅黄色固体(150mg，98％)。分析：LCMS m/z＝294(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br.s.,1H),9.19(br.s.,2H),8.43-8.65(m,2H),7.59-7.73(m,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(d,J＝1.3Hz,1H),4.74(br.s.,1H),3.23(br.s.,2H),3.09(d,J＝4.3Hz,2H),2.14(d,J＝3.5Hz,2H),1.90(d,J＝9.3Hz,2H)。
步骤4. 1-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
向DCM(2mL)中的5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.043g，0.15mmol)和DIPEA(0.0771mL，0.443mmol)添加丙酰氯(0.026mL，0.295mmol)。在室温下搅拌2h后，将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，并用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(4g硅胶柱，0-5％MeOH/DCM)，给出油状物。HCl盐通过向碱的DCM溶液添加1N HCl乙醚来制造，给出白色固体(32mg，62％)。分析：LCMS m/z＝350(M+1)；1H NMR(DMSO,HCl盐)δ：11.89(s,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.63(d,2H,J＝8Hz),7.54(m,1H),7.09(d,2H,J＝8Hz),6.55(s,1H),4.67(m,1H),3.87(b,1H),3.69(b,1H),3.34(m,1H),3.26(m,1H),2.33(q,2H,J＝7Hz),1.91-1.97(b,2H),1.61(m,1H),1.51(m,1H),0.99(t,3H J＝7Hz)。
下面的实施例从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，使用所述通用程序来合成。
实施例33.环丙基-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001331
分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：11.92(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),7.65(d,2H,J＝8Hz),7.56(m,1H),7.10(d,2H,J＝8Hz),6.55(m,1H),4.70(m,1H),3.98(b,1H),3.89(b,1H),3.56(b,1H),3.28(b,1H),1.93-2.03(m,3H),1.64(b,1H),1.54(b,1H),0.69-0.74(m,4H)。
实施例34.环丙基-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001332
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：9.07(s,1H),8.18(s,1H),7.73(s,1H,J＝8Hz),7.62(d,2H,J＝8Hz),7.44(s,1H),7.22(dd,1H,J＝2,8Hz),7.05(d,2H,J＝8Hz),4.64(m,1H),3.97(s,3H),3.83(b,2H),3.64-3.70(m,2H),1.87-2.00(b,4H),1.75-1.81(m,1H),1.00(m,2H),0.77-0.79(m,2H)。
实施例35. 1-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001341
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：9.06(d,1H,J＝2Hz),8.17(d,1H,J＝2Hz),7.73(d,1H,J＝9Hz),7.61(d,2H,J＝8Hz),7.44(d,1H,J＝2Hz),7.22(dd,1H,J＝2,8Hz),7.04(d,2H,J＝8Hz),4.62(q,1H,J＝4Hz),3.97(s,3H),3.80-3.84(m,1H),3.67-3.75(m,2H),3.42-3.48(m,1H),2.38(q,2H,J＝7.5Hz),1.96(b,2H),1.87(b,2H),1.17(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例36. 1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001342
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.13(m,1H),8.83(s,1H),8.07(d,1H,J＝8Hz),7.86(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz),7.40(d,2H,J＝8Hz),7.13(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.90-393(m,1H),3.71-3.74(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.24-3.28(m,1H),2.72(s,3H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.95(b,2H),1.64(b,1H),1.53(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例37.环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001343
分析：LCMS m/z＝387(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.06(s,1H),8.63(s,1H),7.97(m,1H),7.72(m,1H),7.59(m,1H),7.40(d,2H,J＝7Hz),7.14(d,2H,J＝7Hz),4.73(m,1H),4.12(b,1H),3.91(b,1H),3.71(b,1H),3.28(b,1H),2.70(s,3H),1.98-2.04(m,3H),1.67(b,1H),1.56(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例38.环丁基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001351
分析：LCMS m/z＝401(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCL盐)δ：9.08(m,1H),8.73(s,1H),8.01(d,1H,J＝8Hz),7.79(s,1H),7.62(d,1H,J＝8Hz),7.39(d,2H,J＝7Hz),7.12(d,2H,J＝7Hz),4.68(m,1H),3.88-3.91(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.23-3.28(m,2H),2.70(s,3H),2.08-2.23(m,4H),1.86-1.95(m,3H),1.72-1.77(m,1H),1.53-1.59(m,2H)。
实施例39.环丙基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001352
分析：LCMS m/z＝373(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.66(s,1H),8.18-8.26(m,4H),8.08(d,1H,J＝8Hz),7.88(t,1H,J＝7Hz),7.68(t,1H,J＝7Hz),7.22(d,2H,J＝7Hz),4.81(q,1H,J＝4Hz),4.01(b,1H),3.90(b,1H),3.58(b,1H),3.30(b,1H),1.98-2.04(m,3H),1.66(b,1H),1.57(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例40. 1-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001353
分析：LCMS m/z＝361(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.74(s,1H),8.25(m,4H),8.14(d,1H,J＝8Hz),7.93(m,1H),7.72(m,1H),7.23(d,2H,J＝8Hz),4.80(m,1H),3.90(m,1H),3,74(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.25-3.30(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.95-2.01(b,2H),1.65(b,1H),1.54(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例41.环丁基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001361
分析：LCMS m/z＝387(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.73(s,1H),8.26(m,4H),8.12(d,1H,J＝8Hz),7.92(m,1H),7.72(m,1H),7.22(d,2H,J＝8Hz),4.79(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.57-3.61(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.23-3.30(m,2H),2.05-2.22(m,4H),1.86-1.96(m,3H),1.70-1.78(m,1H),1.50-1.63(m,2H)。
实施例42.[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001362
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.65(s,1H),8.17-8.25(m,4H),8.08(d,1H,J＝8Hz),7.89(m,1H),7.68(m,1H),7.21(d,2H,J＝8Hz),4.80(m,1H),4.69(m,1H),3.71-3.92(m,3H),3.23-3.49(m,2H),1.98-2.08(m,3H),1.79-1.89(m,2H),1.53-1.67(m,2H),1.24-1.28(m,2H)。
实施例43. 1-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001363
分析：LCMS m/z＝361(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(s,1H),8.32(s,1H),8.15(d,2H,J＝8Hz),8.10(d,1H,J＝7.5Hz),7.98(d,1H,J＝7.5Hz),7.77(m,1H),7.63(m,1H),7.11(d,2H,J＝8Hz),4.71(q,1H,J＝4Hz),3.24-3.35(m,3H),3.19(b,1H),3.70(b,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.93-1.98(b,2H),1.63(b,1H),1.53(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例44.环丙基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001371
分析：LCMS m/z＝373(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,2H,J＝8.8Hz),8.10(d,1H,J＝8Hz),7.98(d,1H,J＝8Hz),7.77(m,1H),7.63(m,1H),7.12(d,2H,J＝8.8Hz),4.74(q,1H,J＝4Hz),3.99(b,1H),3.90(b,1H),3.56(b,1H),3.29(m,1H),1.92-2.10(m,3H),1.66(b,1H),1.55(b,1H),0.69-0.75(m,4H)。
实施例45.环丁基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001372
分析：LCMS m/z＝387(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(s,1H),8.32(s,1H),8.15(d,2H,J＝9Hz),8.09(d,1H,J＝8Hz),7.98(d,1H,J＝8Hz),7.77(m,1H),7.63(m,1H),7.14(d,2H,J＝9Hz),4.70(m,1H),3.86-3.89(m,1H),3.56-3.60(m,1H),3.23-3.38(m,3H),2.07-2.22(m,4H),1.85-1.94(m,3H),1.70-1.77(m,1H),1.52-1.56(m,2H)。
实施例46.[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001373
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.51(s,1H),8.47(s,1H),8.23(d,1H,J＝8Hz),8.12(d,2H,J＝9Hz),8.08(d,1H,J＝8Hz),7.89(m,1H),7.73(m,1H),7.16(d,2H,J＝9Hz),4.75(m,1H),4.70(m,1H),3.70-3.90(m,2H),3.57-3.64(m,1H),3.10-3.16(m,1H),1.94-2.08(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.52-1.66(b,2H),1.23-1.28(m,4H)。
实施例47. 1-{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001381
分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(DMSO HCl)δ：8.91(s,1H),8.32(d,1H,J＝8Hz),8.14(d,1H,J＝8Hz),7.89-7.93(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.56(d,2H,J＝8Hz),7.16(d,2H,J＝8Hz),4.73(q,1H,J＝4Hz),3.91(b,1H),3.71(b,1H),3.33-3.39(m,1H),3.24-3.28(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.94-2.00(b,2H),1.63(b,1H),1.55(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例48.{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600001382
分析：LCMS m/z＝407(M+1)；1H NMR(DMSO HCl)δ：8.90(s,1H),8.32(d,1H,J＝8Hz),8.13(m,1H),7.90(t,1H,J＝8Hz),7.83(m,1H),7.56(d,2H,J＝8Hz),7.17(d,2H,J＝8Hz),4.75(q,1H,J＝4Hz),3.93(b,2H),3.56(b,1H),3.28(b,1H),1.96-2.04(m,3H),1.67(b,1H),1.56(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例49.{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基-甲酮
Figure BDA0001550377600001383
分析：LCMS m/z＝421(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.92(s,1H),8.32(d,1H,J＝8Hz),8.14(d,1H),7.91(m,1H),7.84(m,1H),7.56(d,2H,J＝8Hz),7.15(d,2H,J＝8Hz),4.72(m,1H),3.89(b,1H),3.60(b,1H),3.33-3.39(m,1H),3.22-3.29(m,2H),2.08-2.20(m,4H),1.86-1.96(m,3H),1.72-1.77(m,1H),1.53-1.60(m,2H)。
实施例50. 1-{4-[4-(4-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001391
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.84(s,1H),8.20(d,1H,J＝8Hz),8.03(d,1H,J＝8Hz),7.78(t,1H,J＝8.5Hz),7.60-7.68(m,3H),7.14(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.90(b,1H),3.70(b,1H),3.68(s,3H),3.43-3.48(m,2H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.97(b,2H),1.65(b,1H),155(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例51. 1-[4-(4-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001392
分析：LCMS m/z＝351(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.81(d,1H,J＝2Hz),8.31(d,1H,J＝2.3Hz),8.27(m,1H),7.71(d,2H,J＝8Hz),7.15(m,1H),7.13(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.88(m,1H),3.70(m,1H),3.37(m,1H),3.26(m,1H),2.33(q,2H,J＝7Hz),1.97(b,2H),1.62(m,1H),1.52(m,1H),0.99(t,3H,J＝7Hz)。
实施例52.环丙基-[4-(4-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001401
分析：LCMS m/z＝363(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.82(s,1H),8.31(d,1H,J＝2Hz),8.27(s,1H),7.72(d,2H,J＝8Hz),7.15(s,1H),7.12(d,2H,J＝8Hz),4.72(q,1H,J＝4Hz),3.98(b,1H),3.88(b,1H),3.55(b,1H),3.28(m,1H),1.93-2.01(m,3H),1.64(b,1H),1.51(b,1H),0.69-0.73(m,4H)。
实施例53. 1-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001402
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.36(s,1H),9.08(s,1H),8.22(d,1H,J＝9Hz),7.89(d,2H,J＝8Hz),7.66(m,2H),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.76(q,1H,J＝4Hz),3.97(s,3H),3.89(m,1H),3.71(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.25-3.30(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.97(b,2H),1.64(m,1H),1.54(m,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例54.环丙基-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001403
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.23(s,1H),9.04(s,1H),8.19(d,1H,J＝9Hz),7.89(d,2H,J＝8Hz),7.46(m,2H),7.21(d,2H,J＝8Hz),4.78(q,1H,J＝4Hz),4.05(b,1H),3.97(s,3H),3.91(b,1H),3.57(b,1H),3.29(b,1H),1.96-2.04(m,3H),1.65(b,1H),1.56(b,1H),0.69-0.75(m,4H)。
实施例55. 1-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001411
分析：LCMS m/z＝421(M+1)；1H NMR(DMSO HCl盐)δ：9.30(s,1H),9.10(s,1H),7.86(d,2H,J＝8Hz),7.66(d,2H,J＝7Hz),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.75(q,1H,J＝4Hz),4.03(s,3H),3.99(s,3H),3.89(m,1H),3.71(m,1H),3.37(m,1H),3.27(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.99(b,2H),1.63(m,1H),1.53(m,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例56.环丙基-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001412
分析：LCMS m/z＝433(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.26(s,1H),9.01(s,1H),7.86(d,2H,J＝8Hz),7.64(s,1H),7.56(s,1H),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.77(q,1H,J＝4Hz),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.90(b,1H),2.57(b,2H),3.29(m,1H),1.96-2.03(m,3H),1.66(b,1H),1.53(br,1H),0.70-0.75(m,4H)。
实施例57. 1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001413
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6碱)δ：9.14(d,1H,J＝2Hz),8.51(d,1H,J＝2Hz),7.08(d,2H,J＝8Hz),7.54(m,2H),7.16(m,3H),4.72(q,1H,J＝4Hz),3.98(s,3H),3.99(m,1H),3.70(m,1H),3.38(m,1H),3.25(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.98(b,2H),1.62(b,1H),1.53(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例58.环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001421
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6碱)δ：9.14(d,1H,J＝2Hz),8.51(d,1H,J＝2Hz),7.81(d,2H,J＝8Hz),7.54(m,2H),7.16(m,3H),4.74(q,1H,J＝4Hz),4.02(b,1H),3.98(s,3H),3.89(b,1H),3.57(b,1H),3.29(m,1H),1.94-2.04(m,3H),1.66(b,1H),1.55(b,1H),0.69-0.74(m,4H)。
实施例59.{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600001422
分析：LCMS m/z＝407(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.05(d,1H,J＝4Hz),8.48(d,1H,J＝8Hz),8.01(d,1H,J＝8Hz),7.62-7.68(m,2H),7.50(d,2H,J＝8Hz),7.1(d,2H,J＝8Hz),4.73(q,1H,J＝4Hz),4.01(b,1H),3.92(b,1H),3.56(b,1H),3.22(b,1H),1.98-2.04(m,3H),1.68(b,1H),1.56(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例60. 1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001423
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(s,1H),8.47(d,1H,J＝8.5Hz),8.33(d,1H,J＝9Hz),8.09(t,1H,J＝7.5Hz),7.95(t,1H,J＝7.5Hz),7.49(d,2H,J＝8Hz),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.74(q,1H,J＝4Hz),3.91(b,1H),3.71(b,1H),3.34-3.39(m,1H),3.24-3.29(m,1H),2.83(s,3H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.94(b,2H),1.65(b,1H),1.55(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例61.环丙基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001431
分析：LCMS m/z＝387(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：1H NMR 9.06(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(t,J＝7.7Hz,1H),7.83-7.96(m,1H),7.41-7.58(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),4.76(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),4.01-4.09(m,1H),3.89-3.96(m,1H),3.58(br.s.,1H),3.25-3.33(m,1H),1.94-2.13(m,3H),1.68(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),0.67-0.81(m,4H)。
实施例62.环丁基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001432
分析：LCMS m/z＝401(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.09(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.86-8.13(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.61-4.81(m,1H),3.84-3.97(m,1H),3.60(d,J＝13.8Hz,1H),3.32-3.43(m,1H),3.18-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.04-2.23(m,4H),1.92(dd,J＝19.4,8.9Hz,4H),1.70-1.82(m,1H),1.50-1.68(m,3H)。
实施例63. 1-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001433
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(br.s.,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.74(dt,J＝7.7,4.0Hz,1H),3.83-4.00(m,1H),3.64-3.80(m,1H),3.19-3.52(m,2H),2.78(s,3H),2.31-2.42(m,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),1.86-2.10(m,2H),1.64(d,J＝8.5Hz,1H),1.54(d,J＝8.3Hz,1H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例64.环丙基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001441
分析：LCMS m/z＝387(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(br.s.,1H),7.81-8.01(m,3H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.49-7.61(m,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),4.76(br.s.,1H),4.01(br.s.,1H),3.90(br.s.,1H),3.57(br.s.,1H),3.30(br.s.,1H),2.73-2.82(m,3H),2.01(d,J＝5.3Hz,3H),1.68(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),0.48-0.81(m,4H)。
实施例65.{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001442
分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(1H,s),8.47(1H,d,J＝8.3Hz),8.32(1H,d,J＝8.3Hz),8.08(1H,t,J＝7.7Hz),7.90-8.00(1H,m),7.50(2H,d,J＝8.8Hz),7.20(2H,d,J＝8.5Hz),4.76(1H,d,J＝3.5Hz),4.70(1H,t,J＝6.1Hz),3.69-4.00(4H,m),3.20-3.52(2H,m),2.82(3H,s),1.93-2.12(4H,m),1.78-1.91(2H,m),1.49-1.73(2H,m)。
实施例66. 1-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001451
分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.55(s,1H),8.31(d,1H,J＝8Hz),8.08(d,1H,J＝8Hz),7.79-7.87(m,2H),7.19(d,2H,J＝8Hz),4.79(m,1H),3.89(m,1H),3.70(m,1H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.99(b,2H),1.63(b,1H),1.53(b,1H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例67.环丙基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001452
分析：LCMS m/z＝374(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.55(s,1H),8.31(d,2H,J＝9Hz),8.08-8.11(m,2H),7.79-7.88(m,2H),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.80(q,1H,J＝4Hz),3.99(b,1H),3.91(b,1H),3.56(b,1H),3.28(b,1H),1.98-2.08(m,3H),1.67(b,1H),1.57(b,1H),0.70-0.74(m,4H)。
实施例68.[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001453
分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.55(s,1H),8.30(d,2H,J＝8Hz),8.08-8.11(m,2H),7.80-7.88(m,2H),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.79(m,1H),4.69(m,1H),3.71-3.81(m,4H),3.26-3.46(m,2H),1.95-2.01(m,4H),1.78-1.89(m,2H),1.54-1.68(m,2H)。
实施例69.{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001461
分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05-9.21(m,1H),8.75(br.s.,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.76-7.89(m,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.49(m,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),4.65-4.81(m,3H),3.70-3.98(m,5H),3.15-3.50(m,3H),2.71(s,3H),1.91-2.19(m,4H),1.75-1.91(m,2H),1.45-1.73(m,2H)。
实施例70.{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(S)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001462
分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),4.70(d,J＝5.3Hz,2H),3.69-4.03(m,4H),3.38-3.58(m,1H),3.25(br.s.,1H),2.68(s,3H),1.91-2.13(m,4H),1.85(dt,J＝13.9,6.7Hz,2H),1.53-1.73(m,2H)。
实施例71.{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001463
分析：LCMS m/z＝437(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.88(s,1H),8.31(d,1H,J＝8Hz),8.12(d,1H,J＝8Hz),7.89(t,1H,J＝7Hz),7.82(t,1H,J＝7Hz),7.55(d,2H,J＝8Hz),7.16(d,2H,J＝8Hz),4.68-4.74(m,2H),3.72-3.93(m,4H),3.39-3.48(m,1H),3.23-3.28(m,1H),1.96-2.08(m,4H),1.80-1.87(m,2H),1.66(b,1H),1.56(b,1H)。
实施例72. 1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1,2-二酮
Figure BDA0001550377600001471
分析：LCMS m/z＝389(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.09(1H,s),8.45(1H,d,J＝8.5Hz),8.29(1H,d,J＝8.5Hz),8.05(1H,t,J＝7.7Hz),7.86-7.98(1H,m),7.50(2H,d,J＝8.5Hz),7.21(2H,d,J＝8.5Hz),4.73-4.87(1H,m),3.77-3.90(2H,m),3.53-3.65(2H,m),3.29-3.47(3H,m),2.40(3H,s),1.95-2.10(2H,m),1.55-1.78(2H,m)。
实施例73.异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001472
方法A：在冰浴上向DCM(3mL)中的3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉·2HCl(0.180g，0.477mmol)添加三光气(0.0708g，0.238mmol)。将所述混合物升温到室温，搅拌4h，然后浓缩。向DCM(4mL)中的这种材料添加DIPEA(0.166mL，0.954mmol)和异噁唑烷·HCl(0.0627g，0.572mmol)，并在室温下搅拌2h。将所述反应浓缩，溶解在EtOAc中，并用1NNa2CO3和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将产物在Isco上层析(12g硅胶，0-5％MeOH/DCM)，给出油状物。HCl盐通过向碱的DCM溶液添加0.5mL 1N HCl-乙醚来制备，并从DCM-乙醚重结晶，干燥，给出黄色固体(140mg，72％)。分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.48(s,1H),9.09(s,1H),8.23(d,2H,J＝7Hz),7.90-7.97(m,3H),7.82(t,1H,J＝7.8Hz),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.75(q,1H,J＝4Hz),3.76-3.83(m,4H),3.43(t,2H,J＝7.5Hz),3.30-3.37(m,2H),2.13(q,2H,J＝7Hz),1.98-2.02(m,2H),1.58-1.66(m,2H)。
下面的实施例使用上述程序来合成。
实施例74.[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-异噁唑烷-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001481
分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.61(s,1H),8.56(s,1H),8.31(d,1H,J＝8.5Hz),8.11(m,3H),7.97(7,1H,J＝7Hz),7.79(t,1H,J＝7Hz),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.75(q,1H,J＝4Hz),3.81(m,4H),4.43(t,2H,J＝7Hz),3.31-3.36(m,2H),2.13(q,2H,J＝7Hz),2.00(b,2H),1.61-1.65(m,2H)。
实施例75.异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001482
分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：8.98(s,1H),8.35(d,1H,J＝7.7Hz),7.84(d,1H,J＝8Hz),7.53-7.56(m,1H),7.46(d,1H,J＝8.5Hz),7.36(d,2H,J＝8Hz),7.09(d,2H,J＝8Hz),4.68(b,1H),3.81(m,4H),3.43(t,2H,J＝7Hz),3.3(m,2H),2.67(s,3H),2.09-2.17(m,2H),1.99(b,2H),1.58-1.70(m,2H)。
实施例76.{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001491
分析：LCMS m/z＝438(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.13(d,1H,J＝4Hz),8.85(d,1H,J＝7Hz),8.08(d,1H,J＝8Hz),7.85-7.89(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz),7.42(d,2H,J＝8Hz),7.16(d,2H,J＝8Hz),4.69-4.73(m,2H),3.78-3.83(m,4H),3.43(t,2H,J＝7Hz),3.29-3.36(m,2H),2.13(q,2H,J＝7.2Hz),1.98-2.03(m,2H),1.58-1.66(m,2H)。
实施例77.{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001492
分析：LCMS m/z＝438(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.05(d,1H,J＝5Hz),8.48(d,1H,J＝8Hz),8.01(d,1H,J＝8.5Hz),7.64-7.67(m,1H),7.61(d,1H,J＝8Hz),7.49(d,2H,J＝8Hz),7.12(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.78-3.83(m,4H),3.43(t,2H,J＝7.5Hz),3.30-3.35(m,2H),2.13(q,2H,J＝7.3Hz),1.98.2.03(m,2H),1.58-1.66(m,2H)。
实施例78.异噁唑烷-2-基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001493
分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.74(s,1H),8.20(d,1H,J＝8Hz),8.03(d,1H,J＝8Hz),7.78(t,1H,J＝7.2Hz),7.68(t,1H,J＝7.2Hz),7.42(d,2H,J＝8Hz),7.14(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.79-3.83(m,4H),3.43(t,2H,J＝7.2Hz),3.29-3.36(m,4H),2.63(s,3H),2.13(q,2H,J＝8Hz),1.99-2.02(m,2H)。
实施例79.异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001501
分析：LCMS m/z＝434(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.94(m,1H),8.38(d,1H,J＝8Hz),7.75(d,1H,J＝8.5Hz),7.53-7.60(m,4H),7.10(d,2H,J＝8Hz),4.68(q,1H,J＝4Hz),3.91(s,3H),3.81(m,4H),3.3(m,2H),3.43(t,2H,J＝7Hz),2.14(q,2H,J＝7Hz),2.10(m,2H),1.57-1.66(m,2H)。
实施例80.异噁唑烷-2-基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001502
分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.24(d,1H,J＝2Hz),8.52(d,1H,J＝2Hz),7.81-7.86(m,3H),7.58(d,1H,J＝7Hz),7.51(t,1H,J＝7Hz),7.15(d,2H,J＝8Hz),4.70(q,1H,J＝4Hz),3.77-3.83(m,4H),3.43(t,2H,J＝7.5Hz),3.30-3.36(m,2H),2.75(s,3H),2.13(q,2H,J＝7Hz),1.99(m,2H),1.59-1.65(m,2H)。
实施例81.异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001503
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.55(s,1H),8.30(d,2H,J＝8Hz),8.09(m,2H),7.78-7.88(m,2H),7.20(d,2H,J＝8Hz),4.77(q,1H,J＝4Hz),3.77-3.83(m,4H),3.43(t,2H,J＝7Hz),3.34(m,2H),2.14(q,2H,J＝7Hz),2.00(m,2H),1.58-1.67(m,2H)。
实施例82. 4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基酰胺
Figure BDA0001550377600001511
分析：LCMS m/z＝392(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.8(s,1H,D2O exch),8.99(1H,br.s.),8.43(1H,d,J＝8.3Hz),8.20(1H,d,J＝8.3Hz),8.05(1H,t,J＝7.4Hz),7.88-7.99(1H,m),7.49(2H,d,J＝8.0Hz),7.19(2H,d,J＝8.0Hz),4.70(1H,br.s.),3.63(2H,d,J＝12.8Hz),3.56(2H,s),3.19(2H,t,J＝9.9Hz),2.80(3H,s),1.98(2H,br.s.),1.60(2H,d,J＝8.3Hz)。
实施例83. 4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基甲酰胺
Figure BDA0001550377600001512
分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl)δ：9.05(1H,s),8.40(1H,d,J＝8.5Hz),8.17-8.27(1H,m),7.95-8.03(1H,m),7.83-7.94(1H,m),7.42-7.55(2H,m),7.13-7.26(2H,m),4.65-4.83(1H,m),3.68-3.77(2H,m),3.55(3H,s),3.23-3.34(2H,m),2.84(3H,s),2.78(3H,s),1.98-2.08(2H,m),1.59-1.71(2H,m)。
实施例84. 4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺
Figure BDA0001550377600001513
实施例73的方法A，使用乙基胺。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.26(1H,m；D2O exch),8.73(1H,s),8.19(1H,d,J＝8.3Hz),8.04(1H,d,J＝8.3Hz),7.77(1H,td,J＝7.5,1.3Hz),7.63-7.71(1H,m),7.40(2H,d,J＝8.8Hz),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),6.51(1H,t,J＝5.3Hz),4.63(1H,dt,J＝8.0,4.2Hz),3.65-3.79(2H,m),2.99-3.18(4H,m),2.63(3H,s),1.88-2.02(2H,m),1.45-1.62(2H,m),1.02(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例85. 4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺
Figure BDA0001550377600001521
实施例73的方法A，使用甲醇中的甲基胺。分析：LCMS m/z＝392(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.14(1H,d,J＝3.8Hz),8.96(1H,br.s.),8.05(1H,d,J＝8.5Hz),7.92(1H,d,J＝7.8Hz),7.87(1H,d,J＝8.5Hz),7.69(2H,d,J＝8.8Hz),7.16(2H,d,J＝8.8Hz),4.61-4.70(1H,m),3.74(3H,s),3.70(2H,d,J＝4.8Hz),3.13(2H,ddd,J＝13.2,9.7,3.0Hz),2.58(3H,s),1.90-2.00(2H,m),1.47-1.59(2H,m)。
实施例86. 4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺
Figure BDA0001550377600001522
实施例73的方法A，使用乙基胺HCl。分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.17(1H,d,J＝4.0Hz),9.02(1H,d,J＝7.8Hz),8.09(1H,d,J＝8.5Hz),7.94-8.03(1H,m),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.70(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),4.66(1H,dt,J＝8.2,4.2Hz),3.72(5H,s),3.01-3.21(4H,m),1.86-2.04(2H,m),1.45-1.61(2H,m),0.98-1.05(3H,m)。
实施例87. 4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸羟基酰胺
Figure BDA0001550377600001531
分析：LCMS m/z＝378(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：8.71(1H,s),8.21(1H,d,J＝8.3Hz),8.05(1H,d,J＝8.5Hz),7.81(1H,t,J＝7.5Hz),7.66-7.76(1H,m),7.41(2H,d,J＝8.3Hz),7.10-7.21(2H,m),4.66(1H,br.s.),3.66(2H,d,J＝13.8Hz),3.17(2H,t,J＝9.9Hz),2.64(3H,s),1.89-2.05(2H,m),1.49-1.69(2H,m)。
实施例88.N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001532
实施例73的方法A，使用乙基胺HCl。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.13(d,J＝3.8Hz,1H),8.83(br.s.,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(d,J＝3.8Hz,1H),3.72(d,J＝13.6Hz,2H),3.02-3.20(m,4H),2.72(s,3H),1.95(d,J＝9.5Hz,2H),1.47-1.65(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
方法B.向DCM(2mL)中的8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉二盐酸盐(0.1g，0.31mmol)和DIEA(0.16mL，0.94mmol)添加异氰酸乙酯(0.27g，0.30mL，3.8mmol)，然后在70℃下搅拌2h。将所述反应浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将产物在ISCO上层析(24g硅胶，50-100％EtOAC-己烷)，给出油状物。将HCl盐(从1N HCl-乙醚和DCM合成)从DCM-乙醚重结晶，给出黄色固体(69％)。
实施例89.N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001541
向DCM(4mL)中的8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉二盐酸盐(0.150g，0.383mmol)添加TEA(0.214mL，1.53mmol)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.0824g，0.767mmol)。在室温下搅拌2h后，将所述混合物浓缩，用1N Na2CO3和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(12g硅胶，EtOAc/己烷40-80％)，给出油状物。HCl盐通过向碱的DCM溶液添加0.5mL 2M HCl乙醚溶液来合成。将所述盐从DCM-乙醚重结晶，给出黄色固体(87％)。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(d,J＝3.5Hz,1H),8.89(d,J＝7.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),4.66(dt,J＝8.0,4.2Hz,1H),3.30-3.62(m,2H),3.04(ddd,J＝12.9,9.5,2.9Hz,2H),2.75(s,6H),2.73(s,3H),1.91-2.07(m,2H),1.52-1.78(m,2H)。
实施例90. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0001550377600001542
向DCM(4mL)中的8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl(0.150g，0.383mmol)添加TEA(0.214mL，1.53mmol)和氯甲酸乙酯(0.0832g，0.767mmol)。在室温下搅拌2h后，将所述混合物浓缩，用1N Na2CO3和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(12g硅胶，EtOAc/己烷40-80％)，给出油状物。将HCl盐(从2N HCl-乙醚和DCM合成)从DCM-乙醚-己烷结晶，给出浅黄色固体(73％)。分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(d,J＝4.3Hz,1H),8.87(br.s.,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),4.64-4.78(m,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.68-3.84(m,2H),3.28(t,J＝9.5Hz,2H),2.67-2.80(m,3H),1.98(d,J＝7.3Hz,2H),1.60(dtd,J＝12.7,8.6,3.9Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例91.N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001551
在冰浴上向DCM(4mL)中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉2HCl(0.15g，0.3833mmol)添加TEA(0.214mL，1.533mmol)和三光气(0.1138g，0.3833mmol)，搅拌1h，然后浓缩。向DCM(4mL)中的残留物添加TEA(0.214mL，1.533mmol)和O-甲基羟基胺HCl(0.06403g，0.7667mmol)，然后在70℃加热2h。将所述混合物浓缩，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(12g硅胶，5min内EtOAc/己烷40-90％)，给出油状物。将HCl盐(向碱的DCM溶液添加0.5mL 2N HCl-乙醚)从DCM-乙醚结晶，给出浅黄色固体(67％)。分析：LCMS m/z＝392(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.75(br.s.,1H),9.08(d,J＝3.8Hz,1H),8.70(br.s.,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),4.60-4.71(m,1H),3.59-3.72(m,2H),3.54(s,3H),3.06-3.21(m,2H),2.67-2.76(m,3H),1.96(d,J＝10.3Hz,2H),1.47-1.64(m,2H)。
实施例92.N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001552
这个实施例通过实施例91的程序，使用异丙基胺来合成。分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.08(d,J＝3.3Hz,1H),8.70(br.s.,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.20(br.s.,1H),4.63(dt,J＝7.7,4.0Hz,2H),3.69-3.81(m,3H),3.11(t,J＝9.8Hz,2H),2.70(s,3H),1.95(d,J＝10.3Hz,2H),1.46-1.59(m,2H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例93.N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001561
这个实施例使用O-乙基羟基胺HCl来合成。分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.66(br.s.,1H),9.07(d,J＝3.3Hz,1H),8.67(br.s.,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),4.65(dt,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.75(q,J＝7.0Hz,2H),3.69-3.58(m,2H),3.22-3.06(m,2H),2.72-2.68(m,3H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.62-1.50(m,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例94.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure BDA0001550377600001562
这个实施例使用吡咯烷-1-羰基氯来合成。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.15(d,J＝3.5Hz,1H),8.89(d,J＝7.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),4.66(dt,J＝8.0,4.2Hz,1H),3.30-3.62(m,2H),3.04(ddd,J＝12.9,9.5,2.9Hz,2H),2.75(s,6H),2.73(s,3H),1.91-2.07(m,2H),1.52-1.78(m,2H)。
实施例95.N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001571
这个实施例使用甲基胺水溶液和三光气来合成。分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1HNMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.10(d,J＝3.3Hz,1H),8.74(br.s.,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),4.63(dd,J＝7.8,4.3Hz,2H),3.71(d,J＝13.6Hz,2H),3.20-3.04(m,2H),2.71(s,3H),2.58(s,3H),2.04-1.88(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。
实施例96. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001572
这个实施例使用正丙基胺和三光气来合成。分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.13(d,J＝3.5Hz,1H),8.85(br.s.,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(br.s.,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),3.80-3.66(m,2H),3.23-3.07(m,2H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(s,3H),1.95(d,J＝9.8Hz,2H),1.60-1.49(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例97. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001573
这个实施例使用甲醇中的氨和三光气来合成。分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：8.97(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),5.96(s,2H,D2O exch),4.67-4.59(m,1H),3.71(d,J＝14.3Hz,2H),3.29(s,1H),3.18-3.07(m,2H),2.68(s,3H),1.95(d,J＝9.0Hz,2H)。
实施例98.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮
Figure BDA0001550377600001581
这个实施例使用哌啶-1-羰基氯来合成。分析：LCMS m/z＝430(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.08(d,J＝3.3Hz,1H),8.69(br.s.,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.08(m,2H),4.64(dt,J＝8.1,4.1Hz,1H),3.49-3.40(m,2H),3.15-3.10(m,4H),3.05(ddd,J＝12.9,9.5,3.1Hz,2H),2.70(s,3H),2.06-1.93(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.57-1.46(m,6H)。
实施例99.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基-甲酮
Figure BDA0001550377600001582
这个实施例使用吗啉-4-羰基氯来合成。分析：LCMS m/z＝432(M+1)；1H NMR(DMSO-d6；HCl盐)δ：9.13(d,J＝3.5Hz,1H),8.82(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.92-7.79(m,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.67(dt,J＝7.9,4.1Hz,1H),3.61-3.54(m,4H),3.53-3.45(m,2H),3.20-3.04(m,6H),2.72(s,3H),2.00(d,J＝12.0Hz,2H),1.73-1.57(m,2H)。
下面的实施例使用上面为实施例3或实施例33所描述的代表性程序来合成。
实施例100.环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001591
产物作为黄色固体被分离。分析：mp：170-173℃；LCMS m/z＝373(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.51(d,J＝2Hz,1H),9.15(s,1H),8.29-8.24(m,2H),8.00-7.95(m,3H),7.87-7.83(m,1H),7.23(m,2H),4.79(m,1H),4.08-3.82(m,2H),3.66-3.49(m,1H),3.39-3.22(m,1H),2.13-1.87(m,3H),1.75-1.46(m,2H),0.79-0.65(m,4H)。
实施例101.环丁基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001592
产物作为黄色固体被分离。分析：mp：164-166℃；LCMS m/z＝387(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.53(d,J＝2Hz,1H),9.17(s,1H),8.31-8.24(m,2H),8.01-7.84(m,4H),7.21(m,2H),4.75(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.66-3.53(m,1H),3.44-3.21(m,3H),2.25-2.03(m,4H),2.02-1.83(m,3H),1.80-1.68(m,1H),1.64-1.47(m,2H)。
实施例102.环戊基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001593
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：145-147℃；LCMS m/z＝401(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.52(m,1H),9.16(s,1H),8.27(m,2H),8.02-7.82(m,4H),7.22(m,2H),4.77(m,1H),3.97-3.74(m,2H),3.48-3.21(m,2H),3.02(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.84-1.45(m,10H)。
实施例103.[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001601
产物作为浅棕色固体被分离。分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.52(m,1H),9.16(s,1H),8.26(m,2H),7.99(m,1H),7.93(m,2H),7.85(m,1H),7.22(m,2H),4.78(m,1H),4.70(m,1H),3.95-3.70(m,4H),3.66-3.07(m,2H),2.12-1.75(m,4H),1.73-1.45(m,2H),1.33-1.21(m,2H)。
实施例104.[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001602
产物作为浅棕色固体被分离。分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.53(m,1H),9.19(s,1H),8.28(m,2H),8.00(m,1H),7.94(m,2H),7.86(m,1H),7.22(m,2H),4.78(m,1H),4.70(m,1H),3.95-3.70(m,4H),3.53-3.22(m,2H),2.12-1.74(m,4H),1.72-1.48(m,2H),1.33-1.15(m,2H)。
实施例105. 2-甲氧基-1-[4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001603
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.53(m,1H),9.20(s,1H),8.29(m,2H),8.00(m,1H),7.94(m,2H),7.87(m,1H),7.22(m,2H),4.78(m,1H),4.11(m,2H),3.87(m,1H),3.66(m,1H),3.32(m,2H),3.30(s,3H),1.99(m,2H),1.62(m,2H)。
实施例106.[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001611
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.54-9.58(1H,m),9.22-9.26(1H,m),8.25-8.33(2H,m),7.99-8.06(1H,m),7.93-7.97(2H,m),7.85-7.91(1H,m),7.20-7.25(2H,m),4.74-4.83(1H,m),4.12-4.19(1H,m),3.76-3.92(3H,m),3.56-3.65(1H,m),3.42-3.53(2H,m),3.08-3.16(1H,m),1.88-2.08(2H,m),1.79-1.86(1H,m),1.43-1.66(7H,m),1.24-1.32(12H,m)。
实施例107.[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-3-基)-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001612
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.53(m,1H),9.19(s,1H),8.28(m,2H),8.00(m,1H),7.94(m,2H),7.86(m,1H),7.22(m,2H),4.78(m,1H),3.96-3.55(m,4H),3.50-3.27(m,3H),2.10-1.89(m,4H),1.70-1.50(m,2H),1.33-1.22(m,2H)。
实施例108.(R)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001613
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22-9.25(1H,m),8.57-8.59(1H,m),8.01-8.06(2H,m),7.81-7.86(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.60-7.67(1H,m),7.15-7.20(2H,m),4.70-4.79(1H,m),4.20-4.29(1H,m),3.80-3.98(2H,m),3.38-3.50(1H,m),3.33-3.38(1H,m),3.22(3H,s),1.92-2.07(2H,m),1.51-1.73(2H,m),1.23(3H,d,J＝6.8Hz)。
实施例109.(S)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001621
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22-9.25(1H,m),8.57-8.60(1H,m),8.01-8.06(2H,m),7.81-7.86(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.15-7.20(2H,m),4.71-4.79(1H,m),4.20-4.28(1H,m),3.81-3.97(2H,m),3.39-3.50(1H,m),3.33-3.38(1H,m),3.22(3H,s),1.93-2.08(2H,m),1.51-1.71(2H,m),1.23(3H,d,J＝6.5Hz)。
实施例110. 2-羟基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001622
产物作为浅棕色固体被分离。分析：LCMS m/z＝363(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(1H,d,J＝2.5Hz),8.58(1H,d,J＝2.3Hz),8.03(2H,d,J＝8.1Hz),7.84(2H,d,J＝8.8Hz),7.70-7.78(1H,m),7.60-7.67(1H,m),7.17(2H,d,J＝7.9Hz),4.70-4.79(1H,m),4.53(1H,t,J＝5.4Hz),4.12(2H,d,J＝5.5Hz),3.83-3.94(1H,m),3.55-3.67(1H,m),3.34-3.39(1H,m),3.24-3.31(1H,m),1.92-2.07(2H,m),1.52-1.72(2H,m)。
实施例111.[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001631
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝399(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.53(s,1H),9.18(s,1H),8.27(m,2H),8.06-7.81(m,5H),7.23(m,2H),7.01(m,1H),6.64(m,1H),4.84(m,1H),3.99(m,2H),3.58(m,2H),2.06(m,2H),1.70(m,2H)。
实施例112. 1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001632
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝347(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.57(m,1H),9.26(s,1H),8.32(m,2H),8.03(m,1H),7.95(m,2H),7.89(m,1H),7.23(m,2H),4.77(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.44-3.34(m,1H),3.32-3.23(m,1H),2.03(s,3H),2.07-1.87(m,2H),1.72-1.48(m,2H)。
实施例113. 2-甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001633
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51(m,1H),9.14(s,1H),8.26(m,2H),8.02-7.80(m,4H),7.21(m,2H),4.77(m,1H),3.97-3.73(m,2H),3.49-3.21(m,2H),2.91(m,1H),2.09-1.89(m,2H),1.71-1.46(m,2H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例114. 2,2-二甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001641
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝389(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.55(m,1H),9.15(s,1H),8.26(m,2H),7.98(m,1H),7.94(m,2H),7.85(m,1H),7.21(m,2H),4.78(m,1H),3.98-3.86(m,2H),3.45-3.34(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.22(s,9H)。
实施例115.(2-甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001642
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.52(m,1H),9.17(s,1H),8.26(m,2H),7.99(m,1H),7.94(m,2H),7.85(m,1H),7.21(m,2H),4.77(m,1H),4.41-3.11(m,6H),2.72-2.61(m,1H),2.08-1.47(m,7H),1.40(s,3H)。
实施例116.(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001643
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22-9.26(1H,m),8.56-8.60(1H,m),8.01-8.07(2H,m),7.80-7.88(2H,m),7.72-7.79(1H,m),7.60-7.67(1H,m),7.14-7.22(2H,m),4.70-4.84(1H,m),3.98-4.04(1H,m),3.92-3.98(2H,m),3.77-3.86(2H,m),3.48-3.65(1H,m),3.35-3.48(2H,m),3.33(3H,s),1.95-2.08(2H,m),1.55-1.76(2H,m)。
实施例117. 2-甲磺酰基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001651
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝425(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51(m,1H),9.15(s,1H),8.26(m,2H),7.98(m,1H),7.94(m,2H),7.85(m,1H),7.23(m,2H),4.80(m,1H),4.51(s,2H),3.96-3.77(m,2H),3.57-3.34(m,2H),3.12(s,3H),2.11-1.92(m,2H),1.79-1.52(m,2H)。
实施例118.(1,1-二氧化四氢苯硫-2-基)(4-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001652
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝451(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51(s,1H),9.15(s,1H),8.26(m,2H),7.98(m,1H),7.94(m,2H),7.85(m,1H),7.23(m,2H),4.82(m,1H),4.67(m,1H),4.08-3.79(m,2H),3.64-3.44(m,2H),3.39-3.19(m,2H),3.14-3.00(m,1H),2.26-1.46(m,7H)。
实施例119.(3,3-二氟环丁基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600001653
产物作为米白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝423(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.21-9.25(1H,m),8.56-8.60(1H,m),8.01-8.06(2H,m),7.81-7.86(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.60-7.67(1H,m),7.14-7.20(2H,m),4.69-4.78(1H,m),3.84-3.93(1H,m),3.60-3.70(1H,m),3.33-3.39(2H,m),3.23-3.31(1H,m),2.73-2.86(4H,m),1.91-2.04(2H,m),1.53-1.69(2H,m)。
实施例120.(R)-5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-二氢呋喃-2-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001661
棕褐色固体。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48-9.51(1H,m),9.08-9.13(1H,m),8.20-8.28(2H,m),7.90-8.00(3H,m),7.80-7.86(1H,m),7.20-7.26(2H,m),5.51-5.57(1H,m),4.75-4.86(1H,m),3.68-3.97(2H,m),3.28-3.52(2H,m),2.39-2.49(3H,m),2.14-2.26(1H,m),1.92-2.11(2H,m),1.56-1.78(2H,m)。
实施例121.(3-甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001662
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝413(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51-9.55(1H,m),9.14-9.20(1H,m),8.23-8.32(2H,m),7.92-8.04(3H,m),7.82-7.89(1H,m),7.67-7.72(1H,m),7.20-7.27(2H,m),6.48-6.53(1H,m),4.78-4.88(1H,m),3.83-3.96(2H,m),3.43-3.55(2H,m),2.16(3H,s),2.00-2.11(2H,m),1.62-1.75(2H,m)。
实施例122.(3,5-二甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001671
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝427(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51-9.56(1H,m),9.15-9.21(1H,m),8.22-8.34(2H,m),7.92-8.04(3H,m),7.82-7.90(1H,m),7.20-7.27(2H,m),6.10-6.14(1H,m),4.78-4.87(1H,m),3.86-3.96(2H,m),3.42-3.53(2H,m),2.27(3H,s),2.11(3H,s),2.00-2.09(2H,m),1.61-1.73(2H,m)。
实施例123.噁唑-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001672
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝400(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50-9.56(1H,m),9.14-9.21(1H,m),8.22-8.35(3H,m),7.91-8.03(3H,m),7.82-7.89(1H,m),7.44-7.49(1H,m),7.20-7.28(2H,m),4.81-4.90(1H,m),4.21-4.32(1H,m),3.94-4.04(1H,m),3.81-3.91(1H,m),3.54-3.63(1H,m),2.03-2.13(2H,m),1.67-1.81(2H,m)。
实施例124.异噁唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001673
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝400(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51-9.55(1H,m),9.16-9.20(1H,m),9.09-9.12(1H,m),8.23-8.33(2H,m),7.92-8.03(3H,m),7.83-7.89(1H,m),7.21-7.27(2H,m),6.85-6.88(1H,m),4.82-4.90(1H,m),3.96-4.06(1H,m),3.74-3.83(1H,m),3.47-3.63(2H,m),1.99-2.13(2H,m),1.65-1.79(2H,m)。
实施例125.异噻唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001681
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51-9.55(1H,m),9.14-9.20(2H,m),8.23-8.32(2H,m),7.91-8.03(3H,m),7.82-7.89(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.21-7.27(2H,m),4.80-4.89(1H,m),3.98-4.07(1H,m),3.80-3.89(1H,m),3.48-3.61(2H,m),1.99-2.14(2H,m),1.64-1.78(2H,m)。
实施例126.[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001682
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47-9.51(1H,m),9.08-9.12(1H,m),8.20-8.27(2H,m),7.89-8.00(3H,m),7.80-7.86(1H,m),7.19-7.25(2H,m),4.73-4.82(1H,m),4.66-4.73(1H,m),4.27-4.32(1H,m),3.75-3.82(4H,m),1.96-2.06(3H,m),1.80-1.87(4H,m),1.53-1.68(2H,m)。
实施例127.苯基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001691
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.46-9.51(1H,m),9.05-9.10(1H,m),8.18-8.27(2H,m),7.89-7.99(3H,m),7.78-7.85(1H,m),7.40-7.49(5H,m),7.19-7.25(2H,m),4.77-4.85(1H,m),3.91-4.11(1H,m),3.43-3.64(2H,m),3.26-3.43(1H,m),1.90-2.14(2H,m),1.60-1.78(2H,m)。
实施例128.(2,5-二甲基苯基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001692
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝437(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.46-9.51(1H,m),9.07-9.12(1H,m),8.20-8.28(2H,m),7.89-8.00(3H,m),7.80-7.86(1H,m),7.18-7.24(2H,m),7.03-7.12(3H,m),4.75-4.84(1H,m),3.95-4.16(1H,m),3.32-3.62(2H,m),3.13-3.24(1H,m),2.29(3H,s),2.20(3H,s),2.02-2.13(1H,m),1.85-1.97(1H,m),1.64-1.77(1H,m),1.48-1.62(1H,m)。
实施例129.[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001693
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝475(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：15.02-15.51(1H,m),9.44-9.48(1H,m),9.01-9.06(1H,m),8.18-8.31(4H,m),7.89-7.97(3H,m),7.84(3H,s),7.68-7.76(2H,m),7.20-7.26(2H,m),4.80-4.89(1H,m),3.96-4.13(1H,m),3.48-3.66(2H,m),3.31-3.48(1H,m),2.00-2.18(2H,m),1.66-1.81(2H,m)。
实施例130.[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001701
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝525(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48-9.51(1H,m),9.09-9.13(1H,m),8.44-8.51(2H,m),8.21-8.30(2H,m),7.91-8.00(3H,m),7.78-7.89(5H,m),7.54-7.61(2H,m),7.21-7.27(2H,m),4.83-4.91(1H,m),4.00-4.14(2H,m),3.51-3.69(2H,m),3.34-3.50(1H,m),2.00-2.18(2H,m),1.70-1.83(2H,m)。
实施例131.N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600001702
这个实施例使用实施例91的程序，从8-甲氧基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉2HCl开始来合成，给出黄色固体。分析：LCMS m/z＝408(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.68-9.86(1H,m),9.11-9.18(1H,m),8.90-9.02(1H,m),8.02-8.12(1H,m),7.83-7.98(2H,m),7.69(2H,d,J＝8.5Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),4.61-4.73(1H,m),3.74(3H,s),3.59-3.70(2H,m),3.55(3H,s),3.08-3.22(2H,m),1.92-1.99(2H,m),1.49-1.64(2H,m)。
实施例132. 1-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001711
步骤1. 4-(5-溴吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.75g，28.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液逐步加入分散在矿物油中的60％氢化钠(1.35g，33.8mmol)。在搅拌10min后，向所述反应添加5-溴-2-氯-吡啶(5.00g，26.0mmol)，然后添加K2CO3(3.59g，26.0mmol)。将所述反应在105℃加热16h并冷却至室温。将它小心地用H2O(100mL)淬灭，用EtOAc提取(3x 300mL)。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-20％EtOAc/己烷)，给出白色固体8.30g(89％)。
步骤2. 4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有4-(5-溴吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(750mg，2.1mmol)、3-喹啉硼酸(540mg，3.1mmol)、乙酸钯(47mg，0.21mmol)、三苯基膦(110mg，0.42mmol)、1.0M碳酸钠水溶液(8.4mL，8.4mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和DMF(10mL)的烧瓶用N2吹扫15min。在85℃搅拌16h后，将反应冷却至室温并添加EtOAc(100mL)，用1M Na2CO3溶液(30mL)、H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-70％EtOAc/己烷)，给出灰白色固体723mg(85％)。
步骤3. 3-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉2HCl盐
向4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(701mg，1.73mmol)在DCM(25mL)中的溶液添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(4.32mL，17.3mmol)，并在室温搅拌24h。通过过滤收集得到的白色沉淀物，用DCM洗涤，干燥，给出白色固体626mg(96％)。
步骤4.
向3-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉2HCl盐(100mg，0.3mmol)和Et3N在DCM(8mL)中的溶液添加丙酰氯(50μL，0.6mmol)。15min后，将反应用DCM(50mL)稀释，用H2O(2x 20mL)、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过在硅胶上层析来纯化(0-100EtOAc/己烷)，并将分离的产物溶解在混合溶剂MeOH-DCM(1:1)中，用1.2eq.的2MHCl Et2O溶液处理，并浓缩。将它用少量MeOH-DCM(1:1)提取几次，干燥，给出棕褐色固体88mg(80％)。分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.63(1H,d,J＝2.3Hz),9.35(1H,s),8.81(1H,d,J＝2.8Hz),8.27-8.45(3H,m),8.07(1H,ddd,J＝8.5,7.1,1.3Hz),7.87-7.96(1H,m),7.05(1H,d,J＝8.8Hz),5.33(1H,tt,J＝8.2,3.9Hz),3.89-4.01(1H,m),3.69-3.81(1H,m),3.32-3.44(1H,m),3.20-3.32(1H,m),2.36(2H,q,J＝7.4Hz),1.94-2.12(2H,m),1.52-1.76(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz)。
下述化合物使用在上面的实施例132中使用的程序来合成。
实施例133. 2-甲基-1-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001721
产物作为米白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.62(1H,d,J＝2.0Hz),9.33(1H,s),8.81(1H,d,J＝2.3Hz),8.26-8.42(3H,m),8.09-8.10(1H,m),7.89-7.95(1H,m),7.05(1H,d,J＝8.5Hz),5.34(1H,tt,J＝8.2,3.9Hz),3.91-4.02(1H,m),3.78-3.88(1H,m),3.37-3.50(1H,m),3.20-3.32(1H,m),2.92(1H,quin,J＝6.8Hz),1.94-2.15(2H,m),1.52-1.76(2H,m),0.97-1.06(6H,m)。
实施例134.环丙基-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001731
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝374(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.57(1H,d,J＝2.3Hz),9.22(1H,s),8.80(1H,d,J＝2.0Hz),8.31-8.36(2H,m),8.25(1H,d,J＝7.8Hz),8.02(1H,t,J＝7.7Hz),7.87(1H,t,J＝7.5Hz),7.05(1H,d,J＝8.5Hz),5.35(1H,tt,J＝8.2,3.9Hz),3.90-4.12(2H,m),3.50-3.65(1H,m),3.20-3.35(1H,m),1.93-2.16(3H,m),1.52-1.79(2H,m),0.67-0.80(4H,m)。
实施例135. 1-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001732
产物作为米白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.30(1H,dd,J＝5.1,1.4Hz),9.14(1H,d,J＝8.0Hz),8.72(1H,d,J＝2.3Hz),8.62(1H,s),8.44(1H,d,J＝8.8Hz),8.31(1H,d,J＝8.7Hz),8.24(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),8.04(1H,dd,J＝8.3,5.3Hz),7.05(1H,d,J＝8.5Hz),5.29-5.37(1H,m),3.91-4.00(1H,m),3.70-3.81(1H,m),3.30-3.42(1H,m),3.19-3.30(1H,m),2.36(2H,q,J＝7.4Hz),1.95-2.12(2H,m),1.52-1.75(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例136. 2-甲基-1-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001741
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.30(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),9.15(1H,d,J＝8.3Hz),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),8.63(1H,s),8.45(1H,d,J＝8.8Hz),8.31(1H,dd,J＝8.7,1.6Hz),8.24(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),8.05(1H,dd,J＝8.3,5.3Hz),7.05(1H,d,J＝8.5Hz),5.31-5.38(1H,m),3.92-4.01(1H,m),3.78-3.89(1H,m),3.36-3.48(1H,m),3.19-3.31(1H,m),2.92(1H,quin,J＝6.7Hz),1.95-2.15(2H,m),1.52-1.77(2H,m),1.02(6H,d,J＝6.8Hz)。
实施例137.环丙基-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001742
产物作为棕褐色固体被分离。分析：LCMS m/z＝374(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.29(1H,dd,J＝5.3,1.5Hz),9.12(1H,d,J＝8.3Hz),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),8.60(1H,s),8.44(1H,d,J＝8.8Hz),8.23-8.32(2H,m),8.03(1H,t,J＝6.4Hz),7.05(1H,d,J＝8.8Hz),5.32-5.40(1H,m),3.91-4.12(2H,m),3.57-3.62(1H,m),3.20-3.34(1H,m),1.95-2.16(3H,m),1.53-1.79(2H,m),0.67-0.79(4H,m)。
实施例138. 2-甲基-1-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮,2HCl.
Figure BDA0001550377600001743
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：124-130℃；LCMS m/z＝377(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.62(m,1H),9.29(m,1H),9.23(s,2H),8.36(d,J＝8Hz,2H),8.25(d,J＝8Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.93-7.85(m,1H),5.31(m,1H),4.01-3.77(m,2H),3.52-3.38(m,1H),3.36-3.23(m,1H),2.92(m,1H),2.17-1.97(m,2H),1.81-1.56(m,2H),1.02(d,J＝7Hz,6H).
实施例139.环丙基-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001751
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：150-153℃；LCMS m/z 375(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.65(m,1H),9.35(m,1H),9.24(s,2H),8.39(m,1H),8.27(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.95-7.88(m,1H),5.33(m,1H),4.15-3.85(m,2H),3.71-3.51(m,1H),3.39-3.23(m,1H),2.22-1.92(m,3H),1.86-1.54(m,2H),0.83-0.62(m,4H)。
实施例140. 1-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001752
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：207-212℃；LCMS m/z＝362(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.82(m,1H),9.59(m,1H),8.54(m,1H),8.41-8.30(m,3H),8.11-8.03(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.80-7.74(m,1H),4.87(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.44-3.21(m,2H),2.36(q,J＝7Hz,2H),2.09-1.91(m,2H),1.74-1.48(m,2H),1.00(t,J＝7Hz,3H)。
实施例141. 2-甲基-1-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001761
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：99-102℃；LCMS m/z＝376(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.84(m,1H),9.68(m,1H),8.55(m,1H),8.44-8.33(m,3H),8.15-8.07(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.83-7.75(m,1H),4.89(m,1H),3.99-3.75(m,2H),3.49-3.21(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.72-1.49(m,2H),1.02(d,J＝7Hz,6H)。
实施例142.环丙基-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001762
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：230-234℃；LCMS m/z＝374(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.84(d,J＝2Hz,1H),9.67(m,1H),8.55(d,J＝3Hz,1H),8.42-8.35(m,3H),8.12-8.08(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.81-7.78(m,1H),4.90(m,1H),4.12-3.85(m,2H),3.66-3.50(m,1H),3.38-3.23(m,1H),2.16-1.92(m,3H),1.77-1.51(m,2H),0.79-0.66(m,4H)。
实施例143. 1-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600001763
产物作为白色固体被分离。分析：mp：162-166℃；LCMS m/z＝363(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.29(d,J＝2Hz,1H),9.15(s,2H),8.75(d,J＝2Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.83-7.79(m,1H),7.70-7.66(m,1H),5.28(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.44-3.20(m,2H),2.37(q,J＝8Hz,2H),2.14-1.95(m,2H),1.80-1.55(m,2H),1.01(t,J＝8Hz,3H)。
实施例144. 1-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001771
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：90-96℃；LCMS m/z＝362(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.31(m,1H),9.18(m,1H),9.05(s,1H),8.63(m,1H),8.57(m,1H),8.45(d,J＝9Hz,1H),8.22(d,J＝9Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.76-7.70(m,1H),4.86(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.32-3.21(m,1H),2.36(q,J＝7,7Hz,2H),2.11-1.92(m,2H),1.73-1.51(m,2H),1.00(t,J＝7Hz,3H)。
实施例145. 2-甲基-1-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001772
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：170-179℃；LCMS m/z＝376(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.30(m,1H),9.17(m,1H),9.02(s,1H),8.63-8.57(m,2H),8.44(d,J＝9Hz,1H),8.22(d,J＝9Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.74-7.71(m,1H),4.87(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.49-3.36(m,1H),3.34-3.20(m,1H),2.92(m,1H),2.14-1.91(m,2H),1.74-1.46(m,2H),1.02(d,J＝7Hz,6H)。
实施例146.环丙基-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001773
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：170-175℃；LCMS m/z＝374(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.31(m,1H),9.19(m,1H),9.05(s,1H),8.64-8.58(m,2H),8.46(d,J＝9Hz,1H),8.23(d,J＝9Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),7.76-7.73(m,1H),4.89(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.65-3.48(m,1H),3.37-3.19(m,1H),2.16-1.92(m,3H),1.77-1.50(m,2H),0.77-0.66(m,4H)。
实施例147. 1-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001781
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：236-245℃；LCMS m/z＝362(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.92(s,1H),9.00(s,1H),8.74-8.68(m,2H),8.64-8.55(m,3H),8.30(d,J＝9Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),4.88(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.44-3.21(m,2H),2.36(q,J＝8Hz,2H),2.11-1.92(m,2H),1.74-1.50(m,2H),1.00(t,J＝7Hz,3H)。
实施例148. 1-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001782
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：236-241℃；LCMS m/z＝376(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.92(s,1H),9.00(s,1H),8.74-8.55(m,5H),8.31(d,J＝9Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),4.89(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.92(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.72-1.50(m,2H),1.02(d,J＝7Hz,6H)。
实施例149.环丙基-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001791
产物作为米白色固体被分离。分析：mp：136-146℃；LCMS m/z＝374(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.91(s,1H),9.00(s,1H),8.75-8.56(m,5H),8.31(d,J＝9Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),4.90(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.66-3.50(m,1H),3.38-3.22(m,1H),2.16-1.93(m,3H),1.77-1.52(m,2H),0.78-0.68(m,4H)。
实施例150. 1-丙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)-酰胺
Figure BDA0001550377600001792
步骤1. 1-(2,2,2-三氟乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-溴苯基)-甲酰胺
向DCM(6mL)中的1-(2,2,2-三氟乙酰基)-哌啶-4-羰基氯(0.400g，1.64mmol)和DIPEA(0.858mL，4.92mmol)添加(4-溴苯基)-甲基胺(0.413mL，3.29mmol)。在室温下搅拌4h后，将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物通过硅胶层析进行纯化(15％EtOAc/己烷)，给出粘稠油状物。分析：LCMS m/z＝394(M+1)。
步骤2.哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)酰胺
将二噁烷中的乙酸钯(0.00571g，0.0254mmol)和三苯基膦(0.0267g，0.102mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加1-(2,2,2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-溴-苯基)-甲酰胺(0.200g，0.509mmol)、喹啉-7-硼酸(0.0968g，0.560mmol)、DMF(2mL)和1M碳酸钠(2.03mL，2.03mmol)，在氮气气氛下吹扫，并在80℃加热17h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(硅胶，0-25％MeOH/1％iPrNH2，DCM)，给出作为油状物的所述化合物。分析：LCMS m/z＝346(M+1)。
步骤3. 1-丙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)-酰胺
向THF(3mL)中的哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)酰胺(0.070g，0.20mmol)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol)添加丙酰氯(0.035mL，0.40mmol)。在室温下搅拌4h后，将所述混合物浓缩，用EtOAc稀释，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO硅胶进行纯化(0-5％MOH/DCM)。HCl盐通过向碱的DCM溶液添加2M HCl-乙醚来制备，并从DCM-乙醚结晶，给出浅黄色固体(60mg，73％)。分析：LCMS m/z＝402(M+1)；1H NMR(DMSO-d6HCl盐)δ：9.20(d,1H,J＝4Hz),8.91(d,1H,J＝8Hz),8.523(s,1H),8.34(d,1H,J＝8Hz),8.23(d,1H,J＝8Hz),7.99(d,2H,J＝8Hz),8.88-8.92(m,1H),7.57(d,2H,J＝8Hz),4.31(d,1H,J＝12Hz),3.78(d,1H,J＝12Hz),3.37(q,1H,J＝7.8Hz),3.22(s,3H),2.8(b,1H),2.23-2.32(m,2H),1.53-1.65(m,3H),1.42(m,1H),1.09(t,2H,J＝7.3Hz),0.95(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例151. 1-丙酰基-哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001801
这个实施例使用实施例150的程序来合成。向THF(2mL)中的哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺(0.048g，0.14mmol)和DIPEA(0.097mL，0.55mmol)添加丙酰氯(0.024mL，0.28mmol)。在室温下搅拌4h后，将所述混合物浓缩，用EtOAc稀释并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO硅胶进行纯化0-5％MeOH/DCM。HCl盐从2N HCl乙醚制造并从DCM-乙醚结晶，给出白色固体(33mg，59％)。分析：LCMS m/z＝402(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：9.82(s,1H),8.67(m,2H),8.57(d,1H,J＝8Hz),8.37-8.42(m,2H),8.06d,2H,J＝8Hz),7.59(d,2H,J＝8Hz),4.32(d,1H,J＝12Hz),3.78(d,2H,J＝12Hz),3.23(s,3H),2.77(b,1H),2.23-2.32(m,3H),1.53-1.65(m,3H),1.37-1.45(m,1H),0.95(t,3H,J＝7Hz)。
实施例152和实施例153(作为混合物)
将3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(100mg，0.27mmol)、水合乙醛酸(25.6mg，0.28mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并-三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU，121mg，0.32mmol)和DIPEA(462μL，2.65mmol)在THF(7mL)中的混合物在室温下搅拌1h。向所述反应添加2-溴乙醇(150mL，2.10mmol)，然后添加K2CO3(73.3mg，0.53mmol)。在60℃下搅拌24h后，向所述反应另外添加8eq.的K2CO3，并继续加热3h。在冷却至室温后，将它用DCM(50mL)稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。两种产物的混合物通过制备HPLC来分离，并将每种产物级分合并，用饱和NaHCO3(25mL)中和，用DCM(3x 25mL)提取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将两种产物溶解在DCM(～5mL)中，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将两种残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出实施例152(43mg，37％)和实施例153(35mg，35％)。
实施例152.氧代-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙醛HCl盐
Figure BDA0001550377600001811
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.49-9.55(1H,m),9.13-9.19(1H,m),8.22-8.33(2H,m),7.90-8.03(3H,m),7.82-7.89(1H,m),7.19-7.26(2H,m),5.68-5.72(1H,m),4.75-4.84(1H,m),3.88-4.02(4H,m),3.77-3.88(2H,m),3.41-3.52(1H,m),3.27-3.38(1H,m),1.91-2.08(2H,m),1.51-1.74(2H,m)。
实施例153. 4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲醛HCl盐
Figure BDA0001550377600001821
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝333(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50-9.57(1H,m),9.15-9.23(1H,m),8.23-8.35(2H,m),7.91-8.06(4H,m),7.82-7.90(1H,m),7.19-7.28(2H,m),4.76-4.85(1H,m),3.72-3.83(1H,m),3.58-3.69(1H,m),3.21-3.40(2H,m),1.90-2.08(2H,m),1.50-1.71(2H,m)。
实施例154.((2R,3S)/(2S,3R)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001822
步骤1.(2R,3S)/(2S,3R)-3-甲基-四氢呋喃-2-甲酸
将装有甲醇(25mL)中的3-甲基-2-呋喃甲酸(0.50g，4.0mmol)和5％Rh/C(5:95，铑:碳黑)(50mg，0.02mmol)的帕尔瓶在50psi下加氢79h。将反应通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗脱，将滤液浓缩，给出作为外消旋混合物的浅棕色油状粗产物。这种材料不需纯化用于下一步骤。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.18-12.80(1H,m),4.24(1H,d,J＝7.5Hz),3.92-4.00(1H,m),3.68-3.76(1H,m),2.42-2.49(1H,m),1.99-2.09(1H,m),1.51-1.63(1H,m),0.93(3H,d,J＝7.0Hz)。
步骤2.
将装有THF(10mL)中的3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(110mg，0.29mmol)、(2R,3S)/(2S,3R)-3-甲基-四氢呋喃-2-甲酸(47mg，0.36mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU，122mg，0.32mmol)和DIPEA(305μL，1.75mmol)的小瓶在室温下搅拌16h。将反应浓缩并将残留物通过制备HPLC进行纯化，将产物级分合并，用饱和NaHCO3(25mL)中和，用DCM(3x 25mL)提取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM中(～5mL)，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出黄色固体93mg(71％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50-9.56(1H,m),9.15-9.21(1H,m),8.23-8.34(2H,m),7.91-8.03(3H,m),7.82-7.90(1H,m),7.18-7.27(2H,m),4.72-4.85(2H,m),3.92-4.01(2H,m),3.79-3.91(1H,m),3.66-3.77(1H,m),3.18-3.52(2H,m),2.52-2.61(1H,m),1.91-2.10(3H,m),1.49-1.73(3H,m),0.84-0.94(3H,m)。
下述化合物使用实施例154的程序来合成。
实施例155.((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001831
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝431(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50-9.54(1H,m),9.14-9.18(1H,m),8.22-8.32(2H,m),7.91-8.02(3H,m),7.82-7.89(1H,m),7.19-7.26(2H,m),4.71-4.84(2H,m),3.89-4.04(1H,m),3.79-3.89(1H,m),3.70-3.79(1H,m),3.30-3.53(1H,m),3.17-3.27(1H,m),2.53-2.61(1H,m),2.08-2.19(1H,m),1.91-2.08(2H,m),1.49-1.70(2H,m),1.22-1.27(4H,m),0.86-0.93(3H,m)。
实施例156.((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001841
((2R,4R,5R)/(2S,4S,5S)-4,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCL盐。产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝431(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48-9.51(1H,m),9.10-9.14(1H,m),8.21-8.28(2H,m),7.90-8.00(3H,m),7.81-7.87(1H,m),7.19-7.25(2H,m),4.74-4.82(1H,m),4.53-4.59(1H,m),3.98-4.05(1H,m),3.79-3.91(2H,m),3.38-3.51(1H,m),3.25-3.37(1H,m),2.21-2.29(1H,m),2.09-2.18(1H,m),1.86-2.05(3H,m),1.51-1.69(2H,m),0.98-1.02(3H,m),0.87-0.90(3H,m)。
实施例157. 1-丙酰基哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺
Figure BDA0001550377600001842
步骤1. 4-[(4-溴-2-氟苯甲酰基)-甲基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向DCM(5mL)中的4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.40g，1.87mmol)和DIPEA(1.30mL，7.47mmol)添加4-溴-2-氟-苯甲酰氯(0.488g，2.05mmol)。在室温下搅拌2h后，将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤。将产物通过硅胶层析进行纯化(20％EtOAc/己烷)，给出油状物(0.6g，77％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)。
步骤2. 2-氟-4-异喹啉-6-基-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺
将二噁烷中的乙酸钯(0.007568g，0.03371mmol)和三苯基膦(0.03537g，0.1348mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加4-[(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.3500g，0.8428mmol)、异喹啉-6-硼酸(0.2187g，1.264mmol)、DMF(6mL)和1M碳酸钠(2.56mL)，并在80℃加热17h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO进行纯化(硅胶，12g，0-5％MeOH/DCM)，给出白色固体。将这种材料溶解在1,4-二噁烷(6mL，20mmol)中的4M HCl中，并在65℃加热4h。将所述材料浓缩，在EOAc与1N Na2CO3之间分配，用水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥，给出油状物。将所述胺通过ISCO进行纯化(4g硅胶，0-10％MeOH和1％IPA/DCM)，给出油状物(0.25g，81％)。分析：LCMS m/z＝364(M+1)。
步骤3. 1-丙酰基哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺
向THF(2mL)中的哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺(0.048g，0.14mmol)和DIPEA(0.097mL，0.55mmol)添加丙酰氯(0.024mL，0.28mmol)。在室温下搅拌4h后，将所述混合物浓缩，用EtOAc稀释并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO硅胶进行纯化(0-5％MeOH/DCM)。HCl盐从2N HCl乙醚制备并从DCM-乙醚结晶，给出白色固体(33mg，59％)。分析：LCMS m/z＝402(M+1)；1H NMR(DMSO；HCl盐)δ：9.82(s,1H),8.67(m,2H),8.57(d,1H,J＝8Hz),8.37-8.42(m,2H),8.06d,2H,J＝8Hz),7.59(d,2H,J＝8Hz),4.32(d,1H,J＝12Hz),3.78(d,2H,J＝12Hz),3.23(s,3H),2.77(b,1H),2.23-2.32(m,3H),1.53-1.65(m,3H),1.37-1.45(m,1H),0.95(t,3H,J＝7Hz)。
实施例158. 2-氟-4-异喹啉-6-基-N-甲基-N-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001550377600001851
这个实施例使用实施例157的程序来合成。分析：LCMS m/z＝420(M+1)；1H NMR(DMSO；HCl盐)δ：9.84(s,1H),8.70(m,2H),8.58(d,2H,J＝8.5Hz),8.38-8.42(m,2H),7.96(t,1H,J＝10Hz),7.88(m,1H),7.95-7.69(m,1H),(旋转异构体2:1)4.58/4.44(m,2H),3.98/3.86(bd,1H),3.54/3.12(1:1,m,1H),2.91/2.75(1:2,s,3H),2.80/2.62(1:1,m,1H),2.77-2.83(m,3H),1.61-1.80(m,4H),0.93-1.02(m,3H)。
实施例159. 1-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001861
步骤1. 4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有4-(4-碘-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(368mg，0.91mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(0.30g，0.96mmol)、乙酸钯(20.5mg，0.91mmol)、三苯基膦(47.9mg，0.18mmol)、1.0M of Na2CO3水溶液(5mL，5mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和DMF(5mL)的烧瓶用N2冲刷15min。将反应在90℃搅拌16h，然后冷却至室温并浓缩。将残留物在EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)中分配，分离有机层并将水层用EtOAc(50mL)提取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(10-70％EtOAc/己烷)，给出米白色固体(404mg，96％)。分析：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.59-8.61(1H,m),8.09-8.14(1H,m),7.95-8.00(1H,m),7.71-7.76(2H,m),7.11-7.16(2H,m),4.63-4.72(1H,m),3.63-3.72(2H,m),3.16-3.28(2H,m),1.90-1.98(2H,m),1.50-1.61(2H,m),1.41(9H,s)。
步骤2. 6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶2HCl盐酸盐
向4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(396mg，0.86mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加1,4-二噁烷中的4.0M盐酸(2.14mL，8.56mmol)，并在室温下搅拌18h。通过过滤收集得到的白色沉淀物，用DCM洗涤，干燥，给出白色固体370mg(99％)。分析：LCMS m/z＝363(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(1H,br.s.),8.59-8.63(1H,m),8.10-8.16(1H,m),7.96-8.02(1H,m),7.74-7.79(2H,m),7.14-7.20(2H,m),4.73-4.82(1H,m),3.18-3.30(2H,m),3.03-3.15(2H,m),2.10-2.21(2H,m),1.83-1.95(2H,m)。
步骤3.
向6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶2HCl盐(85mg，0.20mmol)、DIPEA(170μL，0.98mmol)在THF(6mL)中的溶液添加丙酰氯(19μL，0.22mmol)。25min后，将反应浓缩并将残留物在硅胶上层析(0-10％MeOH/DCM)，并将分离到的产物溶解在DCM(～5mL)中，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出浅棕色固体63mg(71％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.58-8.63(1H,m),8.09-8.15(1H,m),7.96-8.01(1H,m),7.71-7.78(2H,m),7.12-7.18(2H,m),4.68-4.78(1H,m),3.82-3.93(1H,m),3.66-3.76(1H,m),3.22-3.41(2H,m),2.35(2H,q,J＝7.5Hz),1.87-2.04(2H,m),1.47-1.69(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
下述化合物使用实施例159的程序来合成。
实施例160.环丙基-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HC盐
Figure BDA0001550377600001871
产物作为米白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝431(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.59-8.63(1H,m),8.10-8.15(1H,m),7.96-8.01(1H,m),7.72-7.78(2H,m),7.13-7.18(2H,m),4.71-4.79(1H,m),3.83-4.04(2H,m),3.50-3.63(1H,m),3.24-3.35(1H,m),1.88-2.09(3H,m),1.48-1.71(2H,m),0.67-0.75(4H,m)。
实施例161.(R)-四氢呋喃-2-基-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600001881
向6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶2HCl盐(85mg，0.20mmol)、HATU(81.7mg.0.22mmol)、DIPEA(170mL，0.98mmol)在THF(6mL)中的溶液添加(R)-四氢呋喃-2-甲酸(20μL，0.21mmol)并在室温下搅拌1h。将反应浓缩并将残留物通过在硅胶上层析进行纯化(0-10％MeOH/DCM)，给出白色固体71mg(79％)。分析：LCMS m/z＝461(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.59-8.62(1H,m),8.10-8.15(1H,m),7.96-8.01(1H,m),7.72-7.77(2H,m),7.12-7.18(2H,m),4.66-4.78(2H,m),3.70-3.87(4H,m),2.68-2.70(2H,m),1.92-2.10(4H,m),1.79-1.88(2H,m),1.49-1.69(2H,m)。
实施例162. 3-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉
Figure BDA0001550377600001882
步骤1.甲磺酸(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基酯
在0℃下向(R)-1-(四氢呋喃-2-基)-甲醇(0.50g，4.9mmol)和DIPEA(2.56mL，14.7mmol)在亚甲基氯(20mL)中的溶液添加甲磺酰氯(398μL，5.14mmol)。在0℃下1h后，将反应在室温下搅拌过夜(16h)，然后用H2O(20mL)淬灭，用DCM(3x 30mL)提取。将合并的有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，给出551mg(62％)粗产物。这种材料不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.
将装有3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(85mg，0.22mmol)、甲磺酸(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基酯(61mg，0.34mmol)、碳酸钾(160mg，1.1mmol)和乙腈(6mL)的小瓶在90℃搅拌1.5h。在冷却至室温后，将它用DCM(50mL)稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-10％MeOH/DCM)，给出白色固体76mg(88％)。分析：LCMS m/z＝373(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22-9.25(1H,m),8.57-8.59(1H,m),8.01-8.06(2H,m),7.82-7.87(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.61-7.67(1H,m),7.15-7.20(2H,m),4.64-4.72(1H,m),3.34-3.43(2H,m),3.14-3.20(2H,m),2.92(3H,s),2.01-2.10(2H,m),1.74-1.85(2H,m)。
实施例163.(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001891
步骤1. 4-氧代-四氢呋喃-2-甲酸
在室温(水浴)下向分散在矿物油中的60％氢化钠(830mg，20.7mmol)在THF(35mL)中的悬液逐滴加入羟乙酸乙酯(2.0mL，20.7mmol在THF(5mL x 2)中的溶液。在H2产生停止(～5min)后，向所述反应添加(Z)-2-丁烯二酸二乙酯(2.75mL，17.0mmol)。将反应在65℃搅拌1h，然后在室温搅拌5天。除去溶剂并小心地向残留物添加冰水(50mL)和1N HCl溶液(50mL)，用EtOAc(2x 50mL)提取，并将合并的有机层浓缩。将该残留物与10％H2OS4水溶液回流加热(100℃)5h，并冷却至室温。将所述反应用EtOAc(3x 50mL)提取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。这种材料不需纯化用于下一步骤中。
步骤2. 4-氧代-四氢呋喃-2-甲酸4-硝基-苯甲基酯
在室温(水浴)下向4-氧代-四氢呋喃-2-甲酸(2.21g，17.0mmol)、DIPEA(2.95mL，16.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(156mg，1.27mmol)、碳酸钾(3.52g，25.5mmol)在THF(35mL)中的混合物添加氯甲酸4-硝基苯甲基酯(2.75g，12.7mmol)在THF(5mL)中的溶液。5min后，除去溶剂并向残留物添加H2O(30mL)，用EtOAc(2x 50mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-50％EtOAc/己烷)，给出白色固体(934mg，28％，3步)。分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.22-8.28(2H,m),7.50-7.57(2H,m),5.29-5.33(2H,m),4.96-5.03(1H,m),4.15-4.23(1H,m),4.00-4.07(1H,m),2.81-2.91(1H,m),2.60-2.69(1H,m)。
步骤3. 4,4-二氟四氢呋喃-2-甲酸4-硝基苯甲基酯
向装有DCM(10mL)中的4-氧代-四氢呋喃-2-甲酸4-硝基-苯甲基酯(538mg，2.03mmol)的特氟龙瓶添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(1.12mL，6.08mmol)，并在室温下搅拌18h。向反应小心地添加用水浴冷却的饱和NH4Cl溶液(15mL)，用DCM(3x 10mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-30％EtOAc/己烷)，给出无色油状物(496mg，85％)。分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.22-8.27(2H,m),7.51-7.56(2H,m),5.31(2H,s),4.75-4.81(1H,m),4.00-4.24(2H,m),2.70-2.84(1H,m),2.54-2.68(1H,m)。
步骤4. 4,4-二氟四氢呋喃-2-甲酸
向4,4-二氟四氢呋喃-2-甲酸4-硝基-苯甲基酯(270mg，0.94mmol)在THF(6mL)中的溶液添加THF中的1.0M四正丁基氯化铵(2.35mL，2.35mmol)并搅拌30min。向反应添加H2O(10mL)和EtOAc(10mL)，然后用5％NaHCO3溶液(3x 15mL)提取。将合并的水层用HCl酸化到pH～1，用EtOAc(3x 20mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，给出棕色油状物140mg。这种材料不需纯化用于下一步骤中。
步骤5.
将3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(106mg，0.28mmol)、4,4-二氟四氢呋喃-2-甲酸(51mg，0.34mmol)、HATU(107mg，0.28mmol)、DIPEA(245μL，1.40mmol)在THF(8mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残留物通过制备HPLC进行纯化，将产物级分合并并浓缩。向残留物添加EtOAc(25mL)，用饱和NaHCO3溶液(10mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM(～5mL)中，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出黄色固体117mg(88％)。分析：LCMSm/z＝439(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50-9.55(1H,m),9.14-9.19(1H,m),8.23-8.32(2H,m),7.96-8.02(1H,m),7.91-7.96(2H,m),7.83-7.89(1H,m),7.19-7.25(2H,m),5.08-5.16(1H,m),4.75-4.84(1H,m),3.88-4.09(3H,m),3.75-3.85(1H,m),3.27-3.53(2H,m),2.71-2.88(1H,m),2.54-2.71(1H,m),1.99(2H,s),1.54-1.70(2H,m)。
下述化合物使用实施例163的程序来合成。
实施例164.(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001911
产物作为棕色固体被分离。分析：LCMS m/z＝453(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10-9.15(1H,m),8.76-8.87(1H,m),8.03-8.11(1H,m),7.79-7.89(1H,m),7.64-7.71(1H,m),7.37-7.45(2H,m),7.11-7.19(2H,m),5.08-5.17(1H,m),4.69-4.79(1H,m),3.99-4.05(2H,m),3.73-3.90(2H,m),3.25-3.53(2H,m),2.75-2.89(1H,m),2.72(3H,s),2.54-2.70(1H,m),1.99(2H,s),1.55-1.73(2H,m)。
实施例165.(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001921
产物作为米白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝453(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.55-8.63(2H,m),8.45-8.49(1H,m),8.32-8.37(1H,m),8.26-8.30(1H,m),7.92-7.98(2H,m),7.19-7.25(2H,m),5.09-5.16(1H,m),4.76-4.85(1H,m),3.97-4.07(2H,m),3.73-3.96(2H,m),3.41-3.50(2H,m),3.21(3H,s),2.71-2.88(1H,m),2.55-2.70(1H,m),1.94-2.05(2H,m),1.52-1.75(2H,m)。
实施例166. 5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]二氢呋喃-3-酮
Figure BDA0001550377600001922
将3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(105mg，0.278mmol)、4-氧代-四氢呋喃-2-甲酸(38mg，0.29mmol)、HATU(116mg，0.31mmol)、DIPEA(242μL，1.39mmol)在THF(8mL)中的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残留物通过制备HPLC进行纯化，将产物级分合并并浓缩。向残留物添加EtOAc(25mL)，用饱和NaHCO3溶液(10mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，给出白色固体17mg(15％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.57-8.60(1H,m),8.01-8.06(2H,m),7.82-7.86(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.16-7.20(2H,m),5.33-5.39(1H,m),4.72-4.81(1H,m),3.98(2H,s),3.77-3.94(2H,m),3.38-3.58(2H,m),3.26-3.31(1H,m),2.66-2.72(2H,m),1.91-2.12(2H,m),1.51-1.79(2H,m)。
实施例167. 1-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001931
步骤1. 7-溴-8-乙氧基喹啉
将装有二甲基亚砜(25mL)中的7-溴喹啉-8-醇(1.0g，4.46mmol)、碘乙烷(375μL，4.69mmol)和K2CO3(1.23g，8.93mmol)的烧瓶在室温搅拌24h。将反应用DCM稀释，用H2O(2x30mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-50％EtOAc/己烷)，给出1.03g(92％)微黄色油状物。
步骤2. 4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.62g，4.01mmol)、7-溴-8-乙氧基喹啉(1.01g，4.01mmol)、乙酸钯(91mg，0.40mmol)、三苯基膦(0.21g，0.80mmol)、1.0M Na2CO3水溶液(20mL，20mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和DMF(20mL)的烧瓶用N2冲刷15min。在85℃下搅拌17h后，将反应冷却至室温，添加EtOAc(100mL)，用饱和NaHCO3溶液(35mL)洗涤，将水层用EtOAc(50mL)反提取。将合并的有机层用H2O(35mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-70％EtOAc/己烷)，给出1.21g(67％)微黄色胶状物。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91-8.95(1H,m),8.35-8.40(1H,m),7.73-7.78(1H,m),7.56-7.62(3H,m),7.51-7.56(1H,m),7.07-7.13(2H,m),4.59-4.69(1H,m),4.14-4.24(2H,m),3.66-3.76(2H,m),3.13-3.28(2H,m),1.91-2.02(2H,m),1.50-1.63(2H,m),1.42(9H,s),1.14-1.21(3H,m)。
步骤3. 8-乙氧基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐
向4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.20g，2.68mmol)在DCM(30mL)中的溶液缓慢添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(6.69mL，26.8mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后浓缩。将固体残留物用混合溶剂(DCM-EtOAc～1:1)洗涤并干燥，给出976mg(87％)黄色固体。
步骤4.
向8-乙氧基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(150mg，0.36mmol)和DIPEA(310μL，1.78mmol)在THF(10mL)中的溶液添加丙酰氯(34μL，0.39mmol)并搅拌25min。除去溶剂并将残留物通过制备HPLC进行纯化。将产物级分合并，用饱和NaHCO3溶液(25mL)中和，用DCM(3x 25mL)提取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM(～5mL)中，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出97mg(62％)黄色固体。分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13-9.20(1H,m),8.94-9.05(1H,m),8.04-8.11(1H,m),7.86-8.01(2H,m),7.67-7.75(2H,m),7.14-7.22(2H,m),4.68-4.78(1H,m),3.93(3H,q,J＝6.8Hz),3.67-3.79(1H,m),3.20-3.43(2H,m),2.36(2H,q,J＝7.4Hz),1.90-2.09(2H,m),1.48-1.71(2H,m),1.21(3H,t,J＝7.0Hz),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
下述化合物使用实施例167的程序来合成。
实施例168.环丙基-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001941
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.14-9.20(1H,m),8.97-9.06(1H,m),8.05-8.12(1H,m),7.86-8.02(2H,m),7.68-7.75(2H,m),7.16-7.22(2H,m),4.71-4.81(1H,m),3.87-3.97(3H,m),3.50-3.62(1H,m),3.22-3.35(1H,m),1.99(4H,s),1.49-1.73(2H,m),1.22(3H,t,J＝7.0Hz),0.62-0.85(4H,m)。
实施例169. 1-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001951
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16-9.21(1H,m),9.01-9.11(1H,m),8.06-8.14(1H,m),7.96-8.04(1H,m),7.89-7.95(1H,m),7.68-7.75(2H,m),7.15-7.22(2H,m),4.68-4.78(1H,m),4.14-4.27(1H,m),3.90-3.97(1H,m),3.71-3.77(1H,m),3.21-3.41(2H,m),2.36(2H,q,J＝7.3Hz),1.91-2.07(2H,m),1.48-1.70(2H,m),1.11(6H,d,J＝6.0Hz),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例170.环丙基-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001952
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝431(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16-9.22(1H,m),9.03-9.12(1H,m),8.07-8.14(1H,m),7.97-8.05(1H,m),7.90-7.96(1H,m),7.69-7.76(2H,m),7.16-7.23(2H,m),4.71-4.81(1H,m),4.15-4.27(1H,m),4.00-4.05(1H,m),3.90-3.97(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.23-3.32(1H,m),1.92-2.11(3H,m),1.50-1.71(2H,m),1.12(6H,d,J＝6.0Hz),0.67-0.78(4H,m)。
实施例171. 1-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001961
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝490(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06-9.17(1H,m),8.70-8.87(1H,m),7.96-8.06(1H,m),7.72-7.91(2H,m),7.61-7.71(2H,m),7.11-7.20(2H,m),4.69-4.76(1H,m),4.24-4.37(2H,m),3.87-3.99(5H,m),3.69-3.77(1H,m),3.51-3.56(2H,m),3.22-3.43(4H,m),2.36(2H,q,J＝7.5Hz),1.89-2.08(2H,m),1.48-1.72(2H,m),1.15-1.32(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例172.环丙基-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600001962
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝502(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08-9.14(1H,m),8.68-8.84(1H,m),7.96-8.04(1H,m),7.74-7.88(2H,m),7.67(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),4.72-4.78(1H,m),4.26-4.36(2H,m),3.89-4.05(6H,m),3.49-3.64(4H,m),3.22-3.48(4H,m),1.91-2.14(3H,m),1.49-1.76(2H,m),0.68-0.79(4H,m)。
实施例173. 1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001971
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝474(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16-9.25(1H,m),8.95-9.10(1H,m),8.08-8.18(1H,m),7.95-8.05(1H,m),7.86-7.94(1H,m),7.71(2H,d,J＝8.5Hz),7.20(2H,d,J＝8.8Hz),4.70-4.79(1H,m),4.08-4.19(2H,m),3.86-3.97(1H,m),3.53-3.79(5H,m),3.23-3.43(2H,m),3.00-3.16(2H,m),2.36(2H,q,J＝7.3Hz),1.90-2.09(6H,m),1.48-1.72(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例174.环丙基-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001972
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝486(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08-9.17(1H,m),8.72-8.92(1H,m),7.98-8.09(1H,m),7.77-7.94(2H,m),7.69(2H,d,J＝8.5Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),4.71-4.80(1H,m),4.16-4.26(2H,m),3.87-4.08(2H,m),3.49-3.72(5H,m),3.23-3.37(1H,m),3.00-3.20(2H,m),1.92-2.10(7H,m),1.49-1.75(2H,m),0.66-0.79(4H,m)。
实施例175. 1-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001973
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝488(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.07-9.13(1H,m),8.71-8.82(1H,m),7.95-8.02(1H,m),7.74-7.85(2H,m),7.67(2H,d,J＝7.9Hz),7.18(2H,d,J＝8.8Hz),4.68-4.77(1H,m),3.89-3.99(3H,m),3.69-3.79(1H,m),3.58-3.69(2H,m),3.32-3.42(1H,m),3.20-3.31(3H,m),2.93-3.06(2H,m),2.36(2H,q,J＝7.4Hz),2.00-2.12(5H,m),1.86-1.98(3H,m),1.49-1.70(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例176.环丙基-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001981
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝500(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08-9.15(1H,m),8.72-8.83(1H,m),7.96-8.03(1H,m),7.75-7.88(2H,m),7.68(2H,d,J＝8.8Hz),7.19(2H,d,J＝8.8Hz),4.71-4.80(1H,m),4.01-4.07(1H,m),3.88-3.99(3H,m),3.52-3.68(3H,m),3.19-3.33(3H,m),2.93-3.07(2H,m),2.00-2.13(6H,m),1.87-1.98(3H,m),1.51-1.74(2H,m),0.67-0.79(4H,m)。
实施例177. 1-[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001982
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝503(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10(1H,d,J＝3.3Hz),8.60-8.78(1H,m),7.97(1H,d,J＝8.5Hz),7.71-7.83(2H,m),7.67(2H,d,J＝8.5Hz),7.16(2H,d,J＝8.8Hz),4.73(1H,dt,J＝7.8,4.0Hz),4.31(2H,br.s.),3.87-4.05(3H,m),3.67-3.80(3H,m),3.43-3.67(6H,m),3.22-3.42(2H,m),2.87(3H,s),2.36(2H,q,J＝7.3Hz),1.93-2.04(2H,m),1.49-1.71(2H,m),1.01(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例178. 1-[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001991
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝435(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13-9.19(1H,m),8.93-9.02(1H,m),8.03-8.08(1H,m),7.91-7.98(1H,m),7.85-7.90(1H,m),7.69(2H,d,J＝7.9Hz),7.17(2H,d,J＝9.0Hz),4.73(1H,dt,J＝7.8,4.1Hz),4.02-4.08(2H,m),3.87-3.97(1H,m),3.69-3.78(1H,m),3.54-3.59(2H,m),3.21-3.41(2H,m),3.05(3H,s),2.36(2H,q,J＝7.5Hz),1.91-2.07(2H,m),1.48-1.70(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例179. 1-[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600001992
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝449(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(1H,d,J＝3.8Hz),8.93(1H,br.s.),8.04(1H,d,J＝8.5Hz),7.89-7.96(1H,m),7.85(1H,d,J＝8.8Hz),7.66(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),4.69-4.78(1H,m),3.87-3.98(3H,m),3.69-3.78(1H,m),3.28-3.42(1H,m),3.25(3H,t,J＝6.4Hz),3.10(3H,s),2.36(2H,q,J＝7.5Hz),1.92-2.06(2H,m),1.88(2H,quin,J＝6.5Hz),1.49-1.70(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例180.{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002001
将8-异丙氧基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(151mg，0.35mmol)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(35μL，0.36mmol)、HATU(145mg，0.38mmol)和DIPEA(300μL，1.73mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。除去溶剂并将残留物用制备HPLC进行纯化。将产物级分合并并浓缩，给出微黄色油状物。将该油状物在EtOAc(25mL)中稀释，用饱和NaHCO3溶液(10mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM(～5mL)中，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出129mg(75％)黄色固体。分析：LCMS m/z＝461(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15-9.20(1H,m),8.99-9.09(1H,m),8.05-8.12(1H,m),7.95-8.03(1H,m),7.88-7.95(1H,m),7.69-7.75(2H,m),7.15-7.22(2H,m),4.67-4.80(2H,m),4.17-4.27(1H,m),3.72-3.87(5H,m),3.24-3.48(2H,m),2.00-2.09(3H,m),1.77-1.89(2H,m),1.48-1.71(2H,m),1.11(6H,d,J＝6.0Hz)。
下述化合物使用实施例180的程序来合成。
实施例181.{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002002
产物作为棕色固体被分离。分析：LCMS m/z＝447(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.11-9.19(1H,m),8.91-9.04(1H,m),8.03-8.11(1H,m),7.85-7.99(2H,m),7.67-7.75(2H,m),7.13-7.22(2H,m),4.65-4.82(2H,m),4.03(1H,q,J＝7.1Hz),3.92-3.97(2H,m),3.82-3.89(1H,m),3.73-3.81(2H,m),3.18-3.52(2H,m),2.00-2.08(2H,m),1.84(2H,d,J＝7.3Hz),1.48-1.73(2H,m),1.12-1.28(5H,m)。
实施例182.(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600002011
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝532(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.09-9.16(1H,m),8.72-8.86(1H,m),7.98-8.06(1H,m),7.74-7.89(2H,m),7.67(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.5Hz),4.67-4.78(3H,m),4.25-4.35(2H,m),3.91-3.98(4H,m),3.71-3.89(4H,m),3.51-3.55(2H,m),3.22-3.50(5H,m),1.93-2.13(4H,m),1.75-1.92(2H,m),1.50-1.73(2H,m)。
实施例183.(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002012
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝516(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.67-10.91(1H,m),9.08-9.17(1H,m),8.72-8.93(1H,m),7.98-8.09(1H,m),7.77-7.92(2H,m),7.68(2H,d,J＝8.5Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),4.67-4.78(2H,m),4.15-4.24(2H,m),3.81-3.96(2H,m),3.73-3.81(2H,m),3.59-3.72(2H,m),3.49-3.57(2H,m),3.22-3.47(2H,m),3.01-3.20(2H,m),1.96-2.11(8H,m),1.78-1.90(2H,m),1.49-1.73(2H,m)。
实施例184.(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002021
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝530(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.07-9.14(1H,m),8.72-8.83(1H,m),7.95-8.02(1H,m),7.75-7.86(2H,m),7.67(2H,d,J＝8.8Hz),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),4.67-4.77(2H,m),3.93-3.98(2H,m),3.83-3.90(1H,m),3.73-3.80(2H,m),3.59-3.67(2H,m),3.33-3.50(1H,m),3.21-3.27(2H,m),2.94-3.06(2H,m),1.97-2.10(8H,m),1.89-1.96(2H,m),1.78-1.89(2H,m),1.51-1.71(2H,m)。
实施例185.[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002022
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝545(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.09(1H,d,J＝3.5Hz),8.58-8.71(1H,m),7.92-7.99(1H,m),7.70-7.80(2H,m),7.67(2H,d,J＝8.5Hz),7.16(2H,d,J＝8.5Hz),4.67-4.79(2H,m),4.32(2H,br.s.),3.84-4.01(3H,m),3.69-3.82(4H,m),3.20-3.66(9H,m),2.86(3H,s),1.94-2.11(4H,m),1.78-1.91(2H,m),1.53-1.72(2H,m)。
实施例186.[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002023
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝477(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13-9.18(1H,m),8.92-9.00(1H,m),8.05(1H,d,J＝8.8Hz),7.90-7.97(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.5Hz),7.70(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.5Hz),4.67-4.80(2H,m),4.03-4.09(2H,m),3.72-3.89(5H,m),3.53-3.58(2H,m),3.27-3.40(1H,m),3.05(3H,s),1.95-2.09(4H,m),1.79-1.91(2H,m),1.50-1.72(2H,m)。
实施例187.[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002031
产物作为黄色固体被分离。分析：LCMS m/z＝491(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16(1H,d,J＝4.8Hz),8.98(1H,d,J＝7.8Hz),8.06(1H,d,J＝8.8Hz),7.95(1H,dd,J＝8.0,5.0Hz),7.87(1H,d,J＝8.5Hz),7.66(2H,d,J＝8.8Hz),7.18(2H,d,J＝8.8Hz),4.67-4.80(2H,m),3.93(2H,t,J＝6.5Hz),3.80-3.89(2H,m),3.71-3.80(2H,m),3.28-3.50(2H,m),3.25(2H,t,J＝6.3Hz),3.10(3H,s),1.94-2.10(4H,m),1.79-1.94(4H,m),1.51-1.71(2H,m)。
实施例188. 1-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002032
步骤1. 7-溴-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-喹啉
将7-溴喹啉-8-醇(5.00g，22.3mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.70g，24.5mmol)、DIPEA(9.72mL，55.8mmol)和DCM(100mL)的混合物在室温下搅拌3天。将反应在DCM(100mL)和H2O(50mL)中分配，分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(DCM)，给出7.37g白色固体。
步骤2. 4-[4-(8-羟基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，7.44mmol)、7-溴-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-喹啉(2.77g，8.18mmol)、乙酸钯(170mg，0.75mmol)、三苯基膦(0.39g，1.49mmol)、1.0M碳酸钠水溶液(40mL，4.88mmol)、1,4-二噁烷(40mL)和DMF(40mL)的烧瓶用N2冲刷25min。将反应在90℃下搅拌18h并冷却至室温。将反应混合物在EtOAc(150mL)之间分配，用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，分离有机层并将水层用EtOAc(100mL)提取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在0℃下在DCM(35mL)中搅拌，添加THF中的1.0M四正丁基氟化铵(4.88mL，4.88mmol)。在室温下1h后，将反应用H2O(20mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-70％EtOAc/己烷)，给出产物(1.03g，33％)。
步骤3. 7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-醇HCl盐
向4-[4-(8-羟基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(638mg，1.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(1.90mL，7.59mmol)。22h后，通过过滤收集得到的沉淀物，用DCM洗涤并干燥，给出418mg(77％)浅棕色固体。
步骤4.
将7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-醇HCl盐(110mg，0.31mmol)、丙酸(27μL，0.36mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、DIPEA(244μL，1.40mmol)和THF(8mL)的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残留物通过制备HPLC进行纯化。将产物级分合并，用饱和NaHCO3溶液(25mL)中和，用DCM(3x 25mL)提取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM(～5mL)中，与Et2O中的1.2eq.2M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出82mg(64％)米白色固体。分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.76-10.69(1H,m),8.98-9.03(1H,m),8.70-8.78(1H,m),7.77-7.84(1H,m),7.65-7.77(4H,m),7.10-7.17(2H,m),4.68-4.73(1H,m),3.84-3.95(1H,m),3.67-3.78(1H,m),3.21-3.43(2H,m),2.35(2H,q,J＝7.4Hz),1.89-2.06(2H,m),1.49-1.72(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
下述化合物使用实施例188的程序来合成。
实施例189.环丙基-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002051
产物作为米白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝389(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.74-10.73(1H,m),9.01-9.06(1H,m),8.77-8.84(1H,m),7.81-7.88(1H,m),7.66-7.79(4H,m),7.12-7.18(2H,m),4.69-4.78(1H,m),3.85-4.07(2H,m),3.51-3.64(1H,m),3.24-3.37(1H,m),1.90-2.11(3H,m),1.49-1.74(2H,m),0.67-0.79(4H,m)。
实施例190.{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002052
产物作为橙色固体被分离。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.63-10.98(1H,m),9.01-9.06(1H,m),8.78-8.84(1H,m),7.81-7.89(1H,m),7.65-7.79(4H,m),7.11-7.18(2H,m),4.69-4.73(1H,m),3.71-3.96(4H,m),3.22-3.51(2H,m),1.90-2.12(5H,m),1.76-1.90(2H,m),1.49-1.72(2H,m)。
实施例191. 1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002061
步骤1. 4-(4-溴-2-氯-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氩气下，向三苯基膦(3.1g，11.7mmol)和甲苯中的40％w/w DEAD(5.12mL，13.0mmol)在THF(25mL)中的0-5℃的搅拌的溶液添加4-溴-2-氯-苯酚(1.5g，7.2mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.89g，9.39mmol)在THF(5mL)中的混合物。撤出冷却浴，将反应在室温搅拌20h，浓缩，然后用乙醚搅拌并过滤。将滤液在真空中浓缩，将产物通过硅胶柱层析进行纯化(己烷中的0-20％EtOAC)，给出2.30g产物(81％)。分析：LCMS＝291(M-100-BOC)。
步骤2. 4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有1,4-二噁烷(2.5mL)、三苯基膦(0.119g，0.454mmol)和乙酸钯(0.026g，0.12mmol)的50mL圆底烧瓶在室温搅拌15min。添加4-(4-溴-2-氯-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.89g，2.3mmol)、3-喹啉硼酸(0.59g，3.4mmol)、DMF(3.00mL)和1M碳酸钠水溶液(5mL)，并用氩气冲刷5次。将反应混合物在80℃加热7h并浓缩。将残留物悬浮在1M Na2CO3和EtOAc的混合物中，然后通过硅藻土垫/硅胶过滤。分离滤液，并将水性层用EtOAc提取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物。将产物使用DCM中的0-5％MeOH通过硅胶层析进行纯化，给出0.90g(90％)。分析：LCMS m/z 439(M+H)。
步骤3. 3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉
在室温下向4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.90g，2.0mmol)在DCM(15.00mL)中的搅拌的溶液添加二噁烷中的4M HCl(2mL，23.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌17h并蒸发。将粗产物用EtOAc处理两次并蒸发，然后从DCM、MeOH和乙醚的混合物结晶，产生作为黄色固体的3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉0.67g(96％)。分析：mp：274-276℃(DCM，乙醚和MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.54(d,1H,J＝2Hz),9.2-9.35(brs,2H),9.19(s,1H),8.30(d,1H,J＝8Hz),8.23(d,1H,J＝8Hz),8.15(d,1H,J＝2Hz),7.93-8.03(m,2H),7.85(t,1H,J＝7Hz),7.50(d,1H,J＝9Hz),4.88-4.99(m,1H),3.05-3.30(m,4H),2.12-2.27(m,2H),1.89-2.03(m,2H)。
步骤4. 1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
在室温下向3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(0.125g，0.369mmol)2HCl盐和DIPEA(0.450mL，2.58mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌的溶液添加丙酰氯(0.0641mL，0.738mmol)。将反应混合物搅拌2h并蒸发。将粗产物通过Gilson进行纯化。将产物与二噁烷中的4M HCl(1mL)搅拌15min，并从DCM、MeOH和乙醚的混合物结晶，在60℃干燥16h，给出黄色固体(0.1g，68％)。分析：mp：183-185℃；LCMS m/z 395(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(d,1H,J＝2Hz),9.04(s,1H),8.14-8.23(m,2H),8.10(d,1H,J＝2Hz),7.88-7.98(m,2H),7.79(t,1H,J＝7Hz),7.47(d,1H,9Hz),4.84-4.93(m,1H),3.63-3.77(m,2H),3.38-3.53(m,2H),2.37(q,2H,J＝7Hz),1.85-2.04(m,2H),1.57-1.80(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
下述实施例使用实施例191的方法来合成。
实施例192. 1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002071
分析：LCMS m/z 409(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.56(d,1H,J＝2Hz),9.23(s,1H),8.31(d,1H,J＝8Hz),8.25(d,1H,J＝8Hz),8.14(d,1H,J＝2Hz),7.96-8.07(m,1H),7.93-7.96(m,1H),7.86(t,1H,J＝8Hz),7.49(d,1H,J＝9Hz),4.85-4.96(m,1H),3.68-3.80(m,2H),3.40-3.58(m,2H),2.83-2.99(m,1H),1.82-2.05(m,2H),1.52-1.78(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例193.[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600002081
分析：LCMS m/z 407(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.58(s,1H),9.20(s,1H),8.29(d,1H,J＝8Hz),8.24(d,1H,J＝8Hz),8.15(s,1H),7.90-8.09(m,2H),7.85(t,1H,J＝8Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),4.87-4.96(m,1H),3.34-4.06(m,4H),1.81-2.07(m,3H),1.53-1.81(m,2H),0.65-0.82(m,4H)。
实施例194. 1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002082
分析：LCMS m/z 395(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.19(d,1H,J＝3Hz),8.90(d,1H,J＝8Hz),8.44(s,1H),8.31(d,1H,J＝8Hz),8.21(d,1H,J＝1H),8.00(d,1H,J＝2Hz),7.79-7.93(m,2H),7.47(d,1H,J＝9Hz),4.82-4.92(m,1H),3.62-3.78(m,2H),3.37-3.51(m,2H),2.36,(q,2H,J＝7Hz),1.85-2.41(m,2H),1.55-1.80(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例195. 1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002091
分析：LCMS m/z 409(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15-9.24(m,1H),8.85-8.97(m,1H),8.40-8.49(m,1H),8.27-8.37(m,1H),8.16-8.25(m,1H),7.99(d,1H,J＝2Hz),7.70-7.83(m,2H),7.47(d,1H,J＝8Hz),4.83-4.92(m,1H),3.34-3.83(m,4H),2.87-2.98(m,1H),1.83-2.08(m,2H),1.56-1.80(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例196. 1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002092
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51(d,1H,J＝2Hz),9.11(s,1H),7.95(t,1H,J＝8Hz),7.82(t,1H,J＝8Hz),7.57(d,1H,J＝2Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),7.26(d,1H,J＝8Hz),4.60-4.69(m,1H),3.81-4.00(m,4H),3.63-3.79(m,1H),3.21-3.42(m,2H),2.34(q,2H,J＝7Hz),1.82(m,2H,1.45-1.69(m,2H)1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例197. 1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002093
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(d,1H,J＝2Hz),9.01(s,1H),8.18(d,1H,J＝8Hz),7.91(t,1H,J＝7Hz),7.79(t,1H,J＝7Hz),7.56(d,1H,J＝2Hz),7.47(d,1H,J＝8Hz),7.26(d,1H,J＝8Hz),4.61-4.68(m,1H),3.75-3.97(m,5H),3.20-3.48(m,2H),2.84-2.96(m,1H),1.82-2.05(m,2H),1.45-1.68(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例198.环丙基-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002101
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.55(d,1H,J＝2Hz),9.15(s,1H),8.20-8.32(m,2H),7.98(t,1H,J＝8Hz),7.85(t,1H,J＝8Hz),7.60(d,1H,J＝2Hz),7.52(d,1H,J＝8Hz),7.29(d,1H,J＝8Hz),4.64-4.75(m,1H),3.80-4.10(m,5H),3.48-3.63(m,1H),3.21-3.39(m,1H),1.84-2.15(m,3H),1.43-1.78(m,2H),0.67-0.82(4H)。
实施例199. 1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002102
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(d,1H,J＝5Hz),8.90(d,1H,J＝8Hz),8.43(s,1H),8.29(d,1H,J＝9Hz),8.22(d,1H,J＝9Hz),7.82-7.91(m,1H),7.47(d,1H,J＝2Hz),7.42(d,1H,J＝8Hz),7.25(d,1H,J＝8Hz),4.60-4.70(m,1H),3.84-3.95(m,5H),3.64-3.84(m,2H),3.20-3.30(m,2H),2.35(q,2H,J＝7Hz),1.83-2.04(m,2H),1.45-1.71(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例200. 1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002103
分析：LCMS m/z 379(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.24(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,1H,J＝9Hz),7.94(t,1H,J＝7Hz),7.79(t,1H,J＝7Hz),7.71(t,1H,J＝9Hz),7.16(dd,1H,J＝2Hz,J＝13Hz),7.06(dd,1H,J＝2Hz,J＝9Hz),4.73-4.82(m,1H),3.84-3.97(m,2H),3.65-3.79(m,2H),3.18-3.42(m,2H),2.35(q,2H,J＝7Hz),1.89-2.07(m,2H),1.46-1.70(m,2H),1.00(t,3H,7Hz)。
实施例201. 1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002111
分析：LCMS m/z＝393(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),8.81(s,1H),8.18(d,2H,J＝8Hz),7.94(t,1H,J＝7Hz),7.78(t,1H,J＝8Hz),7.73(t,1H,J＝9Hz),7.16(dd,1H,J＝2Hz,J＝9Hz),7.06(dd,1H,J＝2Hz,J＝8Hz),4,74-4.83(m,1H),3.86-3.97(m,1H),3.74-3.85(m,1H),3.35-3.47(m,1H),3.19-3.31(m,1H),2.84-2.97(m,1H),1.89-2.09(m,2H,1.47-1.70(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例202.环丙基-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002112
分析：LCMs m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),8.81(s,1H),8.13-8.23(m,2H),7.93(t,1H,J＝8Hz),7.67-7.82(m,2H),7.17(dd,1H,J＝2Hz),J＝13Hz),7.07(dd,1H,J＝2Hz),J＝9Hz),4.73-4.87(m,1H),3.82-4.10(m,2H),3.47-3.65(m,1H),3.19-3.36(m,1H),1.87-2.14(m,3H),1.45-1.75(m,2H),0.64-0.79(m,4H)。
实施例203. 1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002113
分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(s,1H),8.75(s,1H),8.15-8.25(m,2H),7.96(t,1H,J＝7Hz),7.79(t,1H,J＝7Hz),7.58(d,1H,J＝8Hz),7.34(d,1H,J＝2Hz),7.19(dd,1H,J＝2Hz,J＝9Hz),4,74-4.84(m,1H),3.83-3.96(m,2H),3.21-3.42(m,2H),2.35(q,2H,J＝7Hz),1.88-2.07(m,2H),1.46-1.70(m,2H,1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例204. 1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002121
分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(d,1H,J＝2Hz),8.76(s,1H),8.20(t,1H,J＝8Hz),7.96(t,1H,J＝8Hz),7.80(t,1H,J＝8Hz),7.59(d,1H,J＝8Hz),7.35(d,1H,J＝2Hz),7.19(dd,1H,J＝2Hz,J＝9Hz),4.75-4.85(m,1H),3.74-3.97(m,2H),3.35-3.48(m,1H),3.20-3.33(m,1H),2.84-2.97(m,1H),1.88-2.09(m,2H),1.46-1.70(m,2H),1.00(d,6H,J＝7Hz)。
实施例205.[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600002122
分析：LCMS m/z 407(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.12(s,1H),8.70(s,1H),8.17(t,2H,J＝7Hz),7.93(t,1H,J＝7Hz),7.77(t,1H,J＝7Hz),7.58(d,1H,J＝8Hz),7.34(s,1H),7.19(d,1H,J＝7Hz),4.75-4.88(m,1H),一些峰与水峰合并,3.19-3,37(m,1H),1.87-2.13(m,3H),1.44-1.75(m,2H),0.63-0.80(m,4H)。
实施例206. 2-甲基-1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002131
分析：LCMS m/z＝389(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(d,1H,J＝2Hz),8.80(s,1H),8.17-8.30(m,2H),7.99(t,1H,J＝8Hz),7.83(t,1H,J＝7Hz),7.37(d,1H,J＝8Hz),6.97-7.09(m,2H),4.67-4.78(m,1H),3.72-3.96(m,2H),3.21-3.48(m,2H),2.83-2.98(m,1H),2.32(s,3H),1.87-2.08(m,2H),1.44-1.71(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例207. 1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002132
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(d,1H,J＝2Hz),8.74(s,1H),8.20(t,2Hz,J＝8Hz),7.96(t,1H,J＝7Hz),7.81(t,1H,J＝7Hz),7.36(d,1H,J＝9Hz),6.96-7.08(m,2H),4.65-4.75(m,1H),3.82-3.94(m,2H),3.65-3.77(m,2H),3.21-3.42(m,2H),2.35(q,2H,J＝7Hz),2.31(s,3H),1.87-2.05(m,2H),1.46-1.70(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例208. 4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲基酯
Figure BDA0001550377600002133
分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(d,1H,J＝2H),8.79(s,1H),8.22(t,2H,J＝8Hz),7.98(t,1H,J＝8Hz),7.83(t,2H,J＝8Hz),7.36(d,1H,J＝8Hz),6.96-7.07(m,2H),4.62-4.73(m,1H),3.65-3.79(m,2H),3.22-3.36(m,2H),2.31(s,3H),1.90-2.10(m,2H),1.52-1.66(m,2H)。
实施例209. 1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002141
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.22(d,1H,J＝2Hz),8.79(s,1H),8.18(d,2H,J＝8Hz),7.93(t,1H,J＝8Hz),7.78(t,1H,J＝8Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),6.75-6.85(m,2H),4.70-4.82(m,1H),3.80-3.96(m,2H),3.84(s,3H),3.22-3.44(m,2H),2.35(d,2H,J＝8Hz),1.87-2.08(m,2H),1.46-1.73(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例210. 1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002142
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.23(d,1H,J＝2Hz),8.81(s,1H),8.13-8.23(m,2H),7.93(t,1H,J＝8Hz),7.78(t,1H,J＝8Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),6.77-6.85(m 2H),4.73-4.84(m,1H),3.73-3.95(m,2H),3.84(s,3H),3.23-3.49(m,2H),2.85-2.97(m,1H),1.88-2.09(m,2H),1.46-1.71(m,2H),1.01(d,6H,J＝6Hz)。
实施例211.环丙基-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002143
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.19(d,1H,J＝2Hz),8.73(s,1H),8.15(d,2H,J＝8Hz),7.90(t,1H,J＝8Hz),7.76(t,1H,J＝8Hz),7.49(d,1H,J＝8Hz),6.77-6.86(m,2H),4.73-4.84(m,1H),3.80-4.07(m,2H),3.84(s,3H),3.49-3.66(m,1H),3.23-3.39(m,1H),1.87-2.13(m,3H),1.46-1.76(m,2H),0.63-0.79(m,4H)。
实施例212. 1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002151
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(DMDSO-d6)δ：9.47(s,1H,J＝2Hz),9.06(s,1H),8.22(d,2H,J＝8Hz),7.94(t,1H,J＝7Hz),7.86-7.73(m,3H),7.24(d,1H,J＝8Hz),4.83-4.73(m,1H),3.80-3.59(m,2H),3.50-3.37(m,2H),2.36(q,2H,J＝7Hz),2.29(s,3H),2.04-1.84(m,2H),1.76-1.54(m,2H),1.01(t,3H,J＝7Hz)。
实施例213. 2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002152
分析：LCMS m/z＝389(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.37(d,1H,J＝2Hz),8.86(s,1H),8.13(t,2H,J＝7Hz),7.86(t,1H,7Hz),7.68-7.81(m,3H),7.22(d,1H,J＝8Hz),4.72-4.83(m,1H),2.84-2.97(m,1H),2.29(s,3H),1.84-2.06(m,2H),1.51-1.77(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例214.环丙基-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002153
分析：LCMS m/z＝386(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.43(d,1H,J＝2Hz),8.98(s,1H),8.18(d,2H,J＝9Hz),7.91(t,1H,J＝7Hz),7.71-7.84(m,3H),7.23(d,1H,J＝8Hz),4.74-4.85(m,1H),一些峰与H2O合并,2.29(s,3H),1.82-2.10(m,3H),1.52-1.81(m,2H)。
实施例215. 1-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002161
分析：LCMS m/z＝397(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(s,1H),8.72(s,1H),8.12(d,2H,J＝9Hz),7.84-7.91(m,1H),7.69-7.81(m,2H),7.47-7.56(m,1H),4.75-4.85(m,1H),3.66-3.77(m,2H),3.20-3.41(m,2H),2.35(q,2H,J＝7Hz),1.90-2.09(m,2H),1.49-1.74(m,2H),1.00(t,3H,J＝7Hz)。
实施例216. 1-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002162
分析：LCMS m/z＝411(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(d,1H,J＝2Hz),8.77(s,1H),8.14(d,2H,J＝9Hz),7.90(t,1H,J＝7Hz),7.72-7.82(m,2H),7.48-7.57(m,1H),4.76-4.86(m,1H),3.77-4.00(m,2H),3.41(t,1H,J＝10Hz),3.25(t,1H,J＝9Hz),2.83-2.98(m,1H),1.91-2.12(m,2H),1.49-1.74(m,2H),1.01(d,6H,J＝7Hz)。
实施例217.环丙基-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002163
分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(t,1H,2H),8.69(s,1H),8.10(d,2H,J＝9Hz),7.86(t,1H,J＝7Hz),7.68-7.80(m,2H),7.47-7.57(m,1H),4.77-4.87(m,1H),3.84-4.09(m,2H),3.20-3.36(m,1H),1.90-2.15(m,3H),1.49-1.77(m,2H),0.65-0.79(m,4H)。
实施例218. 3-氧代-3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙腈
Figure BDA0001550377600002171
向25mL圆底烧瓶装入氰基乙酸(0.04g，0.47mmol)、3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(0.11g，0.36mmol)、乙腈(2mL)、DIPEA(0.504mL，2.89mmol)和HATU(0.302g，0.795mmol)。将反应混合物在室温搅拌并通过HPLC和LCMS方法进行监测。在完成后，将反应混合物在真空中蒸发，获得粗产物。将所述粗产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生3-氧代-3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙腈0.102g(60％)。分析：LCMS m/z＝372(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.34(d,1H,J＝2Hz),8.80(s,1H),8.10(t,2H,J＝9Hz),7.80-7.92(m,3H),7.71(t,1H,J＝8Hz),7.19(d,2H,J＝8Hz),4.70-4.80(m,1H),4.08(s,2H),3.78-3.89(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.27-3.40(m,2H),1.90-2.08(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.53-1.65(m,1H)。
实施例219. 1-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002172
分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04-9.11(m,1H)8.72(d,J＝8.28Hz,1H)7.95(d,J＝8.53Hz,1H)7.75-7.83(m,2H)7.60(dd,J＝12.55,2.01Hz,1H)7.38-7.53(m,2H)4.74(dt,J＝7.84,3.98Hz,1H)3.86-3.97(m,1H)3.85(s,3H)3.66-3.78(m,1H)3.22-3.42(m,2H)2.36(q,J＝7.45Hz,2H)1.91-2.09(m,2H)1.51-1.75(m,2H)1.01(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例220.环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002181
分析：LCMS m/z＝421(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.05(dd,J＝4.52,1.51Hz,1H)8.67(d,J＝8.03Hz,1H)7.92(d,J＝8.53Hz,1H)7.71-7.80(m,2H)7.59(dd,J＝12.80,2.01Hz,1H)7.38-7.52(m,2H)4.76(dt,J＝7.72,4.05Hz,1H)3.81-4.09(m,5H)3.57(br.s.,1H)3.30(br.s.,1H)1.90-2.14(m,3H)1.49-1.79(m,2H)0.63-0.82(m,4H)。
实施例221.{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002182
将装有7-[3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-8-甲氧基喹啉(0.237g，0.673mmol)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.091g，0.79mmol)、HATU(0.30g，0.79mmol)、Et3N(0.55mL，3.9mmol)和DCM(3mL)的50mL圆底烧瓶在室温搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水性层用EtOAc提取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，给出粗产物，将其通过Gilson进行纯化，产生{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮85mg(28％)。分析：LCMS m/z＝451(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06(dd,J＝4.52,1.51Hz,1H)8.68(d,J＝8.03Hz,1H)7.93(d,J＝8.53Hz,1H)7.72-7.80(m,2H)7.59(dd,J＝12.55,2.01Hz,1H)7.38-7.52(m,2H)5.76(s,2H)4.65-4.81(m,4H)3.70-3.96(m,8H)3.20-3.52(m,2H)1.92-2.13(m,4H)1.77-1.91(m,2H)1.51-1.75(m,2H)。
实施例222.{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮
Figure BDA0001550377600002191
分析：LCMS m/z＝425(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08(dd,J＝4.14,1.63Hz,1H)8.51(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)8.05(d,J＝8.53Hz,1H)7.63-7.73(m,2H)7.49(dd,J＝12.30,2.26Hz,1H)7.39-7.46(m,1H)7.31-7.38(m,1H)4.76(tt,J＝7.81,3.73Hz,1H)3.83-4.10(m,2H)3.57(br.s.,1H)3.29(br.s.,1H)1.90-2.15(m,3H)1.50-1.80(m,2H)0.65-0.81(m,4H)。
实施例223.{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002192
分析：LCMS m/z＝455(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.07(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H)8.51(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)8.05(d,J＝8.53Hz,1H)7.62-7.73(m,2H)7.49(dd,J＝12.17,2.13Hz,1H)7.38-7.45(m,1H)7.31-7.37(m,1H)4.66-4.81(m,2H)3.69-3.97(m,4H)3.20-3.52(m,2H)1.92-2.14(m,4H)1.77-1.91(m,2H)1.50-1.77(m,2H)。
实施例224. 1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002193
分析：LCMS m/z＝413(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03-9.11(m,1H)8.51(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)8.05(d,J＝8.53Hz,1H)7.62-7.72(m,2H)7.48(dd,J＝12.17,2.13Hz,1H)7.41(d,J＝8.78Hz,1H)7.35(d,J＝1.25Hz,1H)4.74(dt,J＝7.91,4.08Hz,2H)3.84-3.97(m,1H)3.66-3.79(m,1H)3.21-3.43(m,2H)2.36(q,J＝7.53Hz,2H)1.98(d,J＝18.57Hz,2H)1.51-1.75(m,2H)1.01(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例225. 1-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002201
分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(dd,J＝4.52,1.76Hz,1H)8.55(dd,J＝8.16,1.38Hz,1H)7.95(d,J＝8.28Hz,1H)7.68(dd,J＝8.28,4.52Hz,1H)7.57(d,J＝8.53Hz,1H)7.33-7.44(m,2H)7.22(dt,J＝8.47,1.04Hz,1H)4.72(dt,J＝7.78,4.14Hz,1H)3.84-3.96(m,1H)3.67-3.78(m,1H)3.21-3.43(m,2H)2.69(s,3H)2.30-2.42(m,2H)1.90-2.08(m,2H)1.51-1.75(m,2H)1.01(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例226.{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002202
分析：LCMS m/z＝435(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H)8.53(d,J＝8.28Hz,1H)7.94(d,J＝8.28Hz,1H)7.67(dd,J＝8.28,4.27Hz,1H)7.56(d,J＝8.53Hz,1H)7.33-7.44(m,2H)7.22(dd,J＝8.41,1.13Hz,1H)4.66-4.78(m,2H)3.70-3.98(m,4H)3.20-3.53(m,2H)2.69(s,3H)1.92-2.14(m,4H)1.77-1.91(m,2H)1.51-1.76(m,2H).
实施例227.环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002211
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H)8.54(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H)7.95(d,J＝8.28Hz,1H)7.67(dd,J＝8.28,4.52Hz,1H)7.57(d,J＝8.53Hz,1H)7.33-7.45(m,2H)7.23(dt,J＝8.41,1.07Hz,1H)4.74(dt,J＝7.84,3.98Hz,1H)3.82-4.09(m,2H)3.57(br.s.,1H)3.29(br.s.,1H)2.70(s,3H)1.88-2.14(m,3H)1.50-1.78(m,2H)0.62-0.81(m,4H)。
实施例228. 1-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002212
分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H)8.54(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H)7.95(d,J＝8.28Hz,1H)7.67(dd,J＝8.28,4.52Hz,1H)7.57(d,J＝8.53Hz,1H)7.33-7.45(m,2H)7.23(dt,J＝8.41,1.07Hz,1H)4.74(dt,J＝7.84,3.98Hz,1H)3.82-4.09(m,2H)3.57(br.s.,1H)3.29(br.s.,1H)2.70(s,3H)1.88-2.14(m,3H)1.50-1.78(m,2H)0.62-0.81(m,4H)。
实施例229.环丙基-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002213
分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.95(s,1H)8.34(d,J＝7.78Hz,1H)8.14(d,J＝7.78Hz,1H)7.90-7.98(m,1H)7.78-7.86(m,1H)7.42-7.52(m,2H)7.30(dd,J＝8.41,1.13Hz,1H)4.73-4.82(m,1H)3.83-4.09(m,2H)3.58(br.s.,1H)3.30(br.s.,1H)2.73(s,3H)1.90-2.15(m,3H)1.50-1.79(m,2H)0.65-0.80(m,4H)。
实施例230.{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002221
分析：LCMS m/z＝435(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.92(s,1H)8.32(d,J＝8.03Hz,1H)8.12(d,J＝8.28Hz,1H)7.91(t,J＝7.65Hz,1H)7.75-7.85(m,1H)7.39-7.52(m,2H)7.29(d,J＝8.28Hz,1H)4.66-4.82(m,3H)3.68-3.97(m,6H)3.20-3.53(m,3H)2.72(s,3H)1.92-2.12(m,4H)1.77-1.92(m,2H)1.52-1.77(m,2H)。
实施例231. 1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002222
步骤1. 4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有1,4-二噁烷(5.00mL)、三苯基膦(0.0941g，0.359mmol)和乙酸钯(0.0201g，0.0896mmol)的50mL圆底烧瓶在氩气气氛下在室温搅拌15min。添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.796g，1.97mmol)、3-溴-喹啉-4-基胺(0.4g，2mmol)、DMF(5.00mL)和1M碳酸钠水溶液(7mL)，并用氩气冲刷5次。将反应混合物在80℃加热7h并浓缩。将粗残留物悬浮在1M Na2CO3水溶液和EtOAc的混合物中，然后通过硅藻土垫/硅胶过滤，用EtOAc冲洗。分离滤液并将水性层用EtOAc提取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，给出产物，其不需进一步纯化用于下一步骤中。分析：LCMS m/z＝420(M+1)。
步骤2. 4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙酰基氨基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-[4-(4-氨基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.2g，2.9mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)在DCM(10mL)中的冰冷的(0℃)搅拌的溶液添加三氟乙酸酐(0.52mL，3.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h，然后蒸发。将残留物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配，并将水性层用EtOAc提取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。将所述产物从DCM、MeOH、乙醚和己烷的混合物结晶，产生4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙酰基氨基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.7g，76％)。分析：LCMS m/z＝516(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.95(s,1H)8.15-8.23(m,1H)7.93-8.07(m,1H)7.75-7.83(m,2H)7.63-7.71(m,1H)7.33(d,J＝8.78Hz,2H)7.04(d,J＝8.78Hz,2H)4.51-4.59(m,1H)3.66-3.77(m,2H)3.31-3.42(m,2H)1.89-2.02(m,2H)1.73-1.85(m,2H)1.57(br.s.,2H)1.47(s,9H)。
步骤3. 1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
在室温下向4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙酰基氨基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.34g，0.66mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加三氟乙酸(1.5mL，19mmol)。在完成后，将反应蒸发并用EtOAc浓缩两次。在室温下向上述产物和DIPEA(0.80mL，4.6mmol)在DCM中的溶液(5mL，80mmol)添加丙酰氯(0.07mL，0.8mmol)。2h后，将反应浓缩并不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤4. 1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
将上述材料和K2CO3(1.5g，11mmol)在甲醇(8mL)和水(2mL)中的溶液65℃加热2天。在完成后，将反应混合物浓缩并在EtOAc与水之间分配。将水性层用EtOAc提取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物。将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮0.268g(83％)。分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.99(br.s.,1H)9.00(br.s.,1H)8.62(d,J＝8.28Hz,1H)8.46(br.s.,1H)7.83-8.03(m,3H)7.71(ddd,J＝8.34,6.84,1.38Hz,1H)7.40-7.49(m,2H)7.19(d,J＝8.78Hz,2H)4.72(dt,J＝7.72,4.05Hz,1H)3.85-3.96(m,1H)3.73(d,J＝14.31Hz,1H)3.22-3.43(m,2H)2.36(q,J＝7.53Hz,2H)1.89-2.08(m,2H)1.47-1.72(m,2H)1.01(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例232. 1-{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002241
步骤1. 3-溴喹啉-4-基)-二甲基胺
将装有3-溴-4-氯喹啉(0.545g，2.25mmol)、二甲基胺(9mL，200mmol，在THF中的2M溶液)、K2CO3(1.5g，11mmol)和乙腈(5mL，100mmol)的50mL压力反应容器在135℃下加热，并通过HPLC和LCMS进行监测。24h后，将反应混合物浓缩，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水性层用EtOAc提取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物。将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生(3-溴喹啉-4-基)-二甲基胺0.4g(70％)。分析：LCMS m/z＝251(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.80(s,1H)8.12(dd,J＝8.53,0.75Hz,1H)8.00-8.06(m,1H)7.63-7.71(m,1H)7.49-7.57(m,1H)3.14(s,7H)。
步骤2. 1-{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
这个实施例使用3-溴喹啉-4-基)-二甲基胺，使用为实施例231所描述的方法来合成。分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(s,1H)8.42(d,J＝8.28Hz,1H)7.95-8.07(m,2H)7.76(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H)7.33-7.41(m,2H)7.12-7.19(m,2H)4.72(dt,J＝7.84,3.98Hz,1H)3.85-3.96(m,3H)3.71(br.s.,2H)3.20-3.41(m,2H)3.04(s,6H)2.35(q,J＝7.53Hz,2H)1.89-2.07(m,2H)1.55(br.s.,2H)1.00(t,J＝7.40Hz,3H)。
下述实施例使用为实施例231和232所描述的方法来制备。
实施例233.{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002251
分析：LCMS m/z＝446(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(s,1H)8.42(d,J＝8.53Hz,1H)7.94-8.07(m,2H)7.76(ddd,J＝8.66,6.90,1.51Hz,1H)7.37(d,J＝8.78Hz,2H)7.16(d,J＝8.53Hz,2H)4.65-4.78(m,3H)3.70-3.98(m,4H)3.19-3.52(m,2H)3.04(s,6H)1.75-2.13(m,6H)1.46-1.72(m,2H)。
实施例234.{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002252
分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.98(br.s.,1H)8.92-9.08(m,1H)8.62(d,J＝8.53Hz,1H)8.46(br.s.,1H)7.94(td,J＝8.28,7.03Hz,3H)7.71(ddd,J＝8.34,6.84,1.38Hz,1H)7.45(d,J＝8.53Hz,2H)7.19(d,J＝8.53Hz,2H)4.71(d,J＝7.78Hz,2H)3.69-3.98(m,6H)3.21-3.53(m,3H)1.90-2.13(m,4H)1.77-1.90(m,2H)1.47-1.74(m,2H)。
实施例235. 1-{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002261
在氩气气氛下向干燥的50mL圆底烧瓶装入1-{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(0.15g，0.38mmol)、甲基胺(0.253mL，5.70mmol)、乙酸钯(9.9mg，0.044mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(0.047g，0.088mmol)、叔丁醇钠(0.0730g，0.760mmol)和1,4-二噁烷(2mL)。将反应混合物用氩气吹扫并在85℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发掉溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生1-{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐130mg(68％)。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.98(br.s.,1H)8.80(br.s.,1H)8.52(d,J＝8.53Hz,1H)8.45(s,1H)7.89-8.00(m,2H)7.74(ddd,J＝8.41,6.53,1.63Hz,1H)7.37-7.45(m,2H)7.11(d,J＝8.78Hz,2H)4.71(dt,J＝7.84,3.98Hz,1H)3.85-3.96(m,2H)3.66-3.78(m,1H)3.30-3.41(m,1H)3.20-3.30(m,1H)2.65(br.s.,3H)2.35(q,J＝7.28Hz,2H)1.99(br.s.,2H)1.46-1.70(m,2H)1.00(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例236.{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002262
在氩气气氛下向干燥的50mL圆底烧瓶添加{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮(0.16g，0.38mmol)、甲基胺(0.253mL，5.70mmol)、乙酸钯(9.9mg，0.044mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(0.047g，0.088mmol)、叔丁醇钠(0.0730g，0.760mmol)和1,4-二噁烷(2mL)。将反应混合物用氩气吹扫并在85℃下搅拌过夜，冷却至室温并浓缩。将粗产物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤并干燥，以获得粗产物。
将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生{4-[4-(4-甲基氨基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮TFA盐47mg(24％)。分析：LCMS m/z＝432(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.92(br.s.,1H)8.79(br.s.,1H)8.52(d,J＝8.53Hz,1H)8.45(br.s.,1H)7.88-8.00(m,2H)7.71-7.78(m,1H)7.41(d,J＝8.53Hz,2H)7.11(d,J＝8.78Hz,2H)4.65-4.77(m,2H)3.70-3.81(m,6H)3.19-3.51(m,4H)2.58-2.73(m,3H)1.90-2.12(m,5H)1.77-1.89(m,2H)1.46-1.72(m,2H)。
下述化合物使用在实施例235和236中所描述的程序来合成。
实施例237. 1-{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002271
分析：LCMS m/z＝446(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.77(s,1H)8.30(d,J＝8.03Hz,1H)8.05-8.13(m,1H)7.99(t,J＝7.28Hz,1H)7.80(t,J＝7.78Hz,1H)7.39(d,J＝8.53Hz,2H)7.18(d,J＝8.78Hz,2H)4.68-4.78(m,1H)3.86-3.98(m,2H)3.67-3.79(m,6H)3.14-3.41(m,7H)2.36(q,J＝7.36Hz,2H)1.90-2.08(m,2H)1.47-1.71(m,2H)1.00(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例238.{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002272
分析：LCMS m/z＝488(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.76(s,1H)8.30(d,J＝8.28Hz,1H)8.09(d,J＝7.78Hz,1H)7.99(t,J＝7.65Hz,1H)7.77-7.83(m,1H)7.40(d,J＝8.53Hz,2H)7.18(d,J＝8.53Hz,2H)4.66-4.80(m,2H)3.70-3.97(m,12H)3.17-3.24(m,6H)1.91-2.12(m,5H)1.77-1.91(m,2H)1.47-1.72(m,2H)。
实施例239. 1-(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002281
分析：LCMS m/z＝459(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.03(br.s.,1H)8.77(s,1H)8.23(d,J＝8.28Hz,1H)8.11(d,J＝8.03Hz,1H)7.93(t,J＝7.28Hz,1H)7.74-7.83(m,1H)7.36(d,J＝8.53Hz,2H)7.16(d,J＝8.53Hz,2H)4.63-4.77(m,1H)3.84(br.s.,28H)3.20-3.49(m,10H)2.95-3.12(m,2H)2.85(s,3H)2.36(q,J＝7.28Hz,2H)1.90-2.08(m,2H)1.48-1.72(m,2H)1.01(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例240.(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002282
分析：LCMSm/z＝501(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.59(br.s.,1H)8.73(s,1H)8.21(d,J＝8.28Hz,1H)8.09(d,J＝8.53Hz,1H)7.88(t,J＝7.53Hz,1H)7.75(t,J＝7.28Hz,1H)7.36(d,J＝8.78Hz,2H)7.17(d,J＝8.53Hz,2H)4.64-4.78(m,2H)3.69-3.91(m,22H)3.26-3.51(m,11H)2.90-3.04(m,3H)2.84(br.s.,3H)1.91-2.13(m,5H)1.85(s,3H)1.48-1.73(m,3H)。
实施例241. 3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0001550377600002291
在氩气下向噁唑烷-2-酮(0.2g，2mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌的溶液添加氢化钠(0.11g，4.6mmol)，然后在60℃加热15h。在-20℃下向反应混合物添加三光气(0.34g，1.1mmol)，并缓慢升温至室温。在0℃下添加三乙胺(1mL，7mmol)和3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(0.15g，0.49mmol)，然后升温至室温并通过HPLC和LCMS监测反应。2h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc提取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物。将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-噁唑烷-2-酮TFA盐0.103g(39％)。分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.34(d,J＝2.26Hz,1H)8.75-8.85(m,1H)8.10(t,J＝8.91Hz,2H)7.79-7.92(m,3H)7.66-7.76(m,1H)7.20(d,J＝8.78Hz,2H)4.73-4.83(m,1H)4.39(t,J＝7.65Hz,2H)3.85(t,J＝7.78Hz,2H)3.66-3.78(m,2H)3.32-3.45(m,2H)1.97-2.09(m,2H)1.63-1.78(m,2H)。
实施例242. 1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁-1,3-二酮
Figure BDA0001550377600002292
向50mL圆底烧瓶装入3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(0.175g，0.575mmol)、乙腈(3mL)、3-酮基丁酸乙基酯(0.523mL，4.11mmol)和碳酸钾(0.284g，2.05mmol)，然后在氩气气氛下在97℃加热8h。将反应混合物在真空中蒸发，并在水与EtOAc之间分配。将水性层用柠檬酸酸化至pH 5，然后用EtOAc提取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物。将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁-1,3-二酮TFA盐0.180g(62％)。分析：LCMS m/z＝389(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.37(d,J＝2.26Hz,1H)8.80-8.89(m,1H)8.12(dd,J＝11.80,8.28Hz,2H)7.82-7.93(m,3H)7.70-7.78(m,1H)7.15-7.25(m,2H)4.70-4.82(m,1H)3.81-3.94(m,1H)3.69(s,2H)3.55-3.65(m,1H)3.25-3.38(m,2H)2.17(s,3H)1.88-2.05(m,3H)1.50-1.72(m,2H)。
实施例243. 1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0001550377600002301
向2-吡咯烷酮(0.2g，2mmol)和三乙胺(2mL，20mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的冰冷的(0℃)搅拌的溶液添加三光气(0.3g，1mmol)，并在室温下搅拌1.5h。在0℃下向所述反应混合物添加3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(0.12g，0.39mmol)和K2CO3，然后在室温搅拌4h。将反应混合物蒸发并在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。将水性层用EtOAc提取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物。将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮TFA盐0.125g(61％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.34(d,J＝2.26Hz,1H)8.80(s,1H)8.10(t,J＝8.91Hz,2H)7.80-7.93(m,3H)7.68-7.76(m,1H)7.20(d,J＝8.78Hz,2H)4.71-4.82(m,1H)3.61(t,J＝7.03Hz,4H)3.54-3.80(m,4H)3.26-3.42(m,2H)2.40(t,J＝7.91Hz,2H)1.92-2.09(m,4H)1.60-1.78(m,2H)。
实施例244. 4'-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-联苯基-4-甲腈
Figure BDA0001550377600002311
步骤1. 4-(4'-氰基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有1,4-二噁烷(4.00mL)、三苯基膦(0.0607g，0.231mmol)和乙酸钯(0.0130g，0.0578mmol)的50mL圆底烧瓶在氩气气氛下在室温搅拌15min。添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.6g，1mmol)、4-溴苯甲腈(0.210g，1.16mmol)、DMF(4.00mL)和1M Na2CO3水溶液(4mL)，并用氩气冲刷5次。将反应混合物在80℃下加热7h并浓缩。将残留物悬浮在1M Na2CO3水溶液和EtOAc的混合物中，然后通过硅藻土垫/硅胶过滤。将滤液分离成两层，并将水性层用EtOAc提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出粗产物，将其通过硅胶柱层析进行纯化(80g ISCO柱，使用己烷中的0至40％EtOAc)，给出0.5g产物(90％)。分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ：7.60-7.74(m,4H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-7.04(m,2H),4.50-4.58(m,1H),3.65-3.77(m,2H),3.32-3.42(m,2H),1.89-2.01(m,2H),1.73-1.84(m,2H),1.44-1.51(m,11H)。
步骤2. 4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈
在室温下向4-(4'-氰基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加TFA(0.51mL，6.6mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后浓缩。这种材料被直接用于下一步骤中。分析：LCMS m/z＝279(M+1)。
步骤3. 4'-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-联苯基-4-甲腈
向(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.250g，2.16mmol)和三乙胺(2.00mL，14.4mmol)在DCM(5mL)中的冰冷的(5℃)搅拌的溶液添加HATU(0.765g，2.01mmol)。15min后，添加4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈(0.4g，1mmol)并在室温继续搅拌2h。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水性层用EtOAc提取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将所述产物通过Gilson进行纯化，然后冷冻干燥，产生4'-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-联苯基-4-甲腈0.313g(总收率58％)。分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.81-7.91(m,2H)7.71(d,J＝8.78Hz,1H)7.12(d,J＝8.53Hz,1H)4.65-4.77(m,1H)3.76(d,J＝6.78Hz,2H)3.18-3.51(m,2H)1.74-2.11(m,3H)1.44-1.70(m,1H)。
下述化合物使用实施例1-7的程序来合成。
实施例245. 1-[4-(4-苯并呋喃-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002321
分析：LCMS m/z＝350(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.76-7.83(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.18-7.26(m,2H),6.96-7.02(m,2H),6.90(s,1H),4.61(tt,J＝6.59,3.33Hz,1H),3.76-3.86(m,1H),3.61-3.75(m,2H),3.38-3.49(m,1H),2.38(q,J＝7.36Hz,2H),1.77-2.02(m,4H),1.17(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例246. 1-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002322
分析：LCMS m/z＝349(M+1)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ：7.81(d,J＝7.78Hz,1H),7.58(d,J＝8.28Hz,2H),7.34-7.43(m,2H),7.11-7.18(m,1H),7.02-7.09(m,3H),4.65(tt,J＝6.93,3.48Hz,1H),3.75-3.92(m,2H),3.46-3.63(m,2H),2.42-2.51(m,2H),1.96-2.09(m,2H),1.73-1.89(m,2H),1.13-1.18(m,3H)。
实施例247. 1-[4-(4-苯并[b]苯硫-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002331
分析：LCMS m/z＝366(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.97(d,J＝1.51Hz,1H),7.91(d,J＝8.53Hz,1H),7.51-7.62(m,3H),7.45-7.50(m,1H),7.37(d,J＝5.52Hz,1H),6.97-7.07(m,2H),4.60(tt,J＝6.65,3.26Hz,1H),3.79-3.87(m,1H),3.63-3.77(m,2H),3.39-3.49(m,1H),2.34-2.45(m,2H),1.80-2.03(m,4H),1.17(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例248. 1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002332
分析：LCMS m/z＝350(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.07(br.s.,1H),8.01(d,J＝8.28Hz,1H),7.91(d,J＝8.78Hz,1H),7.39-7.57(m,2H),7.19-7.34(m,4H),7.06(d,J＝8.78Hz,2H),4.63(tt,J＝6.59,3.45Hz,1H),3.58-3.94(m,3H),3.32-3.55(m,1H),2.39(q,J＝7.53Hz,2H),1.74-2.12(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例249. 1-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002333
分析：LCMS m/z＝364(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.01(d,J＝0.75Hz,1H),7.74-7.81(m,1H),7.61(d,J＝8.78Hz,2H),7.50(s,1H),7.38(dd,J＝8.53,1.25Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),4.60-4.69(m,1H),4.12(s,3H),3.67-3.83(m,3H),3.43-3.57(m,1H),2.42-2.47(m,2H),1.87-2.04(m,4H),1.19(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例250. 1-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002341
分析：LCMS m/z＝367(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.85(d,J＝1.76Hz,1H),8.31(d,J＝2.01Hz,1H),7.63(d,J＝5.77Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.36(d,J＝6.02Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),4.63-4.69(m,1H),3.76(br.s.,3H),3.50(br.s.,1H),2.43(q,J＝7.36Hz,2H),1.82-2.05(m,4H),1.19(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例251. 1-{4-[4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002342
分析：LCMS m/z＝364(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.97(s,1H),7.89(d,J＝1.25Hz,1H),7.74(dd,J＝8.78,1.00Hz,1H),7.56-7.66(m,2H),7.45(dd,J＝8.78,1.51Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),4.60-4.71(m,1H),4.33(s,3H),3.69-3.89(m,3H),3.46-3.59(m,1H),2.46(q,J＝7.53Hz,2H),1.86-1.98(m,4H),1.20(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例252. 1-[4-(4-[1,8]萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002343
分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.57(d,J＝2.26Hz,1H),9.32(dd,J＝4.52,1.51Hz,1H),8.48-8.59(m,2H),7.78(dd,J＝8.28,4.52Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.07-7.16(m,2H),4.62-4.76(m,1H),3.77(br.s.,3H),3.43-3.62(m,1H),2.44(q,J＝7.53Hz,2H),1.84-2.09(m,4H),1.19(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例253. 1-{4-[4-(2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002351
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.74(d,J＝1.00Hz,1H),8.57(d,J＝8.53Hz,1H),8.03(d,J＝1.00Hz,2H),7.73-7.81(m,2H),7.54(d,J＝8.53Hz,1H),7.06-7.14(m,2H),4.65(tt,J＝6.62,3.42Hz,1H),3.67-3.90(m,3H),3.42-3.53(m,1H),3.07(s,3H),2.40(d,J＝7.53Hz,2H),1.84-2.07(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例254.(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002352
分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.85(d,J＝2.01Hz,1H),8.32(d,J＝2.01Hz,1H),7.63(d,J＝5.77Hz,1H),7.58(d,J＝8.53Hz,2H),7.37(d,J＝6.02Hz,1H),7.02-7.10(m,2H),4.61-4.72(m,2H),3.47-4.05(m,6H),1.80-2.16(m,8H)。
实施例255.环丙基-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002353
分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.82(d,J＝2.26Hz,1H),8.27(d,J＝2.26Hz,1H),7.55-7.64(m,3H),7.34(d,J＝5.77Hz,1H),7.04-7.11(m,2H),4.65(tt,J＝6.56,3.36Hz,1H),3.75-4.03(m,2H),3.70(ddd,J＝13.49,6.84,4.02Hz,2H),1.84-2.09(m,4H),1.79(tt,J＝8.00,4.67Hz,1H),0.98-1.05(m,2H),0.79(dd,J＝8.03,3.01Hz,2H)。
实施例256. 1-[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002361
分析：LCMS m/z＝350(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34-8.45(m,2H),7.89-8.01(m,2H),7.75(d,J＝1.76Hz,1H),7.51(d,J＝8.78Hz,2H),7.07(d,J＝8.78Hz,2H),4.65(tt,J＝6.46,3.33Hz,1H),3.74(br.s.,4H),3.48-3.57(m,1H),2.38-2.49(m,2H),1.82-2.07(m,4H),1.18(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例257.{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002362
分析：LCMS m/z＝437(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.04(d,J＝5.52Hz,1H),8.56(s,1H),8.40(d,J＝9.03Hz,1H),8.06-8.16(m,1H),7.72-7.82(m,3H),7.09(d,J＝8.78Hz,2H),4.63-4.73(m,2H),3.51-4.02(m,6H),1.91-2.13(m,8H)。
实施例258.{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002371
分析：LCMS m/z＝407(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.05(d,J＝5.52Hz,1H),8.57(d,J＝1.51Hz,1H),8.40(d,J＝8.78Hz,1H),8.10(dd,J＝9.03,1.76Hz,1H),7.72-7.81(m,3H),7.06-7.15(m,2H),4.62-4.75(m,1H),3.76-4.02(m,2H),3.67-3.76(m,2H),1.87-2.13(m,4H),1.75-1.85(m,1H),1.02(dd,J＝4.52,2.76Hz,2H),0.80(dd,J＝8.03,3.01Hz,2H)。
实施例259. 1-{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002372
分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.03(d,J＝5.52Hz,1H),8.55(d,J＝1.51Hz,1H),8.39(d,J＝8.78Hz,1H),8.08(dd,J＝8.78,1.76Hz,1H),7.67-7.80(m,3H),7.09(d,J＝8.78Hz,2H),4.61-4.73(m,1H),3.54-3.92(m,4H),2.41(d,J＝7.53Hz,2H),1.83-2.06(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例260.{4-[4-(8-氯-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002373
分析：LCMS m/z＝437(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.33(d,J＝4.52Hz,1H),8.51-8.58(m,1H),7.93(d,J＝8.53Hz,1H),7.70-7.79(m,2H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),7.05(d,J＝8.78Hz,2H),4.65-4.73(m,2H),3.53-4.03(m,6H),1.89-2.31(m,8H)。
实施例261. 1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002381
分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.10(dd,J＝4.14,1.63Hz,1H),8.22(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H),7.79(d,J＝8.53Hz,1H),7.47-7.59(m,4H),7.00-7.08(m,2H),4.59-4.69(m,1H),3.80-3.91(m,1H),3.64-3.78(m,2H),3.40-3.51(m,1H),2.33-2.45(m,2H),1.82-2.06(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例262.{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002382
步骤1. 4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
这种化合物以与实施例378类似的方式，从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-7-甲氧基喹啉(443mg，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.46g，85％)。分析：LCMS m/z＝435(M+1)。
步骤2. 7-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉
这种化合物以与实施例378类似的方式，从4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.46g，1.05mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.24g，68％)。分析：LCMS m/z＝335(M+1)。
步骤3.{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
这种化合物以与实施例418类似的方式，从7-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(90mg，0.3mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(52uL，0.54mmol)制备。产物作为固体被分离(0.02g，20％)。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(d,1H,J＝2.4Hz),8.49(d,1H,J＝2.3Hz),7.94(d,1H,J＝9.0Hz),7.79(m,2H),7.41(d,1H,J＝2.4Hz),7.29(m,1H),7.15(m,2H),4.72(m,2H),3.93(s,3H),3.77(br m,4H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.06(br m,4H),1.84(m,2H),1.60(m,2H)。
实施例263.(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002391
分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ；9.10(d,J＝1.76Hz,1H),8.71(d,J＝1.25Hz,1H),8.05(d,J＝5.77Hz,1H),7.94(d,J＝5.52Hz,1H),7.62(d,J＝8.53Hz,2H),7.06-7.14(m,2H),4.66(dd,J＝7.40,5.65Hz,2H),3.64-4.01(m,6H),2.24-2.38(m,1H),1.86-2.16(m,7H)。
实施例264. 1-[4-(4-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002392
分析：LCMS m/z＝367(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.11(d,J＝1.76Hz,1H),8.73(s,1H),8.06(s,1H),7.92-8.00(m,1H),7.62(d,J＝8.78Hz,2H),7.08(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.73(m,1H),3.75-3.84(m,2H),3.49-3.59(m,2H),2.38-2.50(m,2H),1.86-2.06(m,4H),1.19(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例265.{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002401
分析：LCMS m/z＝437(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.93(d,J＝2.26Hz,1H),8.34(d,J＝0.75Hz,1H),8.27(d,J＝1.76Hz,1H),7.83-7.93(m,2H),7.70(d,J＝8.78Hz,2H),7.06(d,J＝8.78Hz,2H),4.66(dd,J＝7.40,5.65Hz,2H),3.46-4.01(m,6H),2.28-2.34(m,1H),1.87-2.15(m,7H)。
实施例266. 1-{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002402
分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.94(d,J＝2.26Hz,1H),8.35(s,1H),8.29(d,J＝2.26Hz,1H),7.82-7.94(m,2H),7.70(d,J＝8.78Hz,2H),7.06(d,J＝8.78Hz,2H),4.61-4.72(m,1H),3.64-3.88(m,3H),3.41-3.56(m,1H),2.39-2.48(m,2H),1.85-2.03(m,4H),1.18-1.23(m,3H)。
实施例267.[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002403
分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(s,1H),8.33(d,J＝1.25Hz,1H),8.01(d,J＝8.28Hz,1H),7.67-7.74(m,1H),7.62(d,J＝8.53Hz,2H),7.04(d,J＝8.78Hz,2H),4.62-4.73(m,2H),3.62-4.06(m,6H),1.87-2.31(m,8H)。
实施例268.[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002411
分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.19(s,1H),8.32-8.37(m,1H),7.97-8.07(m,1H),7.68-7.75(m,1H),7.63(d,J＝8.78Hz,2H),7.05(d,J＝8.78Hz,2H),4.61-4.71(m,1H),3.73-3.81(m,4H),1.88-2.10(m,4H),1.78-1.86(m,1H),1.02-1.08(m,2H),0.79-0.88(m,2H)。
实施例269. 1-[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002412
分析：LCMS m/z＝367(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15-9.21(m,1H),8.33(d,J＝1.25Hz,1H),8.01(d,J＝8.28Hz,1H),7.71(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H),7.59-7.66(m,2H),7.00-7.10(m,2H),4.65(br.s.,1H),3.71-3.88(m,3H),3.48-3.61(m,1H),2.46(d,J＝7.53Hz,2H),1.95(br.s.,4H),1.20(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例270.环丙基-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002413
分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.05(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.5Hz),7.57-7.64(2H,m),7.51(1H,s),7.37-7.43(1H,m),7.04(2H,d,J＝8.8Hz),4.63-4.71(1H,m),3.78(4H,br.s.),1.87-2.07(4H,m),1.76-1.85(1H,m),0.99-1.10(2H,m),0.75-0.87(2H,m)。
实施例271.环丁基-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002421
分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ：8.37(1H,d,J＝1.0Hz),8.17(1H,dd,J＝8.5,0.8Hz),8.02-8.11(3H,m),7.81(1H,dd,J＝8.5,1.5Hz),7.39-7.52(2H,m),5.08(1H,dt,J＝7.0,3.5Hz),4.24(1H,td,J＝8.7,4.0Hz),4.03-4.15(1H,m),3.80-4.00(3H,m),2.54-2.77(4H,m),2.05-2.50(6H,m)。
实施例272.{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002422
分析：LCMS m/z＝433(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.49(dd,J＝5.27,1.51Hz,1H),8.66-8.78(m,1H),7.85(s,3H),7.72(d,J＝8.78Hz,2H),7.07(d,J＝9.04Hz,2H),4.62-4.73(m,2H),3.54-4.03(m,9H),2.26-2.37(m,1H),1.89-2.00(m,7H)。
实施例273. 1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002423
分析：LCMS m/z＝433(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.42-9.52(m,1H),8.79(dd,J＝8.41,1.13Hz,1H),7.85-7.93(m,3H),7.67-7.76(m,2H),7.04-7.12(m,2H),4.64-4.73(m,1H),3.73-3.86(m,3H),3.70(s,3H),3.45-3.59(m,1H),2.37-2.50(m,2H),1.82-2.08(m,4H),1.19(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例274.环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002431
分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.40(d,J＝4.52Hz,1H),8.84(d,J＝7.78Hz,1H),7.87-7.98(m,3H),7.72-7.80(m,2H),7.09(d,J＝8.78Hz,2H),4.62-4.76(m,1H),3.87(s,5H),3.66-3.76(m,2H),1.99-2.13(m,2H),1.91(br.s.,2H),1.74-1.84(m,1H),0.96-1.04(m,2H),0.74-0.83(m,2H)。
实施例275.{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002432
分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.87(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.33-7.40(m,3H),7.01(d,J＝8.78Hz,2H),4.66(dd,J＝7.15,5.65Hz,2H),3.49-4.01(m,6H),2.44(s,3H),2.28-2.37(m,1H),1.85-2.11(m,7H)。
实施例276. 1-{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002433
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.87(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.07-8.14(m,1H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.35(d,J＝8.78Hz,3H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.67(m,1H),3.81-3.90(m,1H),3.62-3.79(m,2H),3.41-3.51(m,1H),2.44(s,3H),2.36-2.43(m,2H),1.94-2.04(m,2H),1.83-1.93(m,2H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例277. 7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈
Figure BDA0001550377600002441
分析：LCMS m/z＝386(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.04(d,J＝2.26Hz,1H),8.53(d,J＝1.25Hz,1H),8.32(d,J＝1.00Hz,1H),7.93(d,J＝1.00Hz,2H),7.72(d,J＝8.78Hz,2H),7.07(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.71(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.65-3.77(m,2H),3.39-3.51(m,1H),2.39(d,J＝7.53Hz,2H),1.96-2.03(m,2H),1.82-1.94(m,2H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例278. 7-{4-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-喹啉-3-甲腈
Figure BDA0001550377600002442
分析：LCMS m/z＝428(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.04(d,J＝2.01Hz,1H),8.53(dd,J＝2.26,0.75Hz,1H),8.32(d,J＝1.00Hz,1H),7.94(d,J＝1.26Hz,2H),7.72(d,J＝8.78Hz,2H),7.07(d,J＝8.78Hz,2H),4.65(dd,J＝7.28,5.52Hz,2H),3.54-4.02(m,6H),2.29-2.40(m,1H),1.87-2.13(m,7H)。
实施例279. 7-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈
Figure BDA0001550377600002451
分析：LCMS m/z＝398(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.04(d,J＝2.01Hz,1H),8.53(dd,J＝2.26,0.75Hz,1H),8.33(d,J＝0.75Hz,1H),7.94(d,J＝1.00Hz,2H),7.72(d,J＝8.78Hz,2H),7.08(d,J＝9.03Hz,2H),4.61-4.72(m,1H),3.77-4.05(m,2H),3.65-3.76(m,2H),2.01(s,4H),1.79(s,1H),0.97-1.05(m,2H),0.78(dd,J＝8.03,3.01Hz,2H)。
实施例280. 1-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002452
分析：LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(d,J＝2.01Hz,1H),8.23(s,1H),7.90-7.98(m,1H),7.73-7.83(m,2H),7.69(d,J＝8.78Hz,2H),7.04(d,J＝8.78Hz,2H),4.62(tt,J＝6.56,3.36Hz,1H),3.83(br.s.,1H),3.63-3.77(m,2H),3.45(dd,J＝6.90,4.39Hz,1H),2.53(s,3H),2.39(d,J＝7.03Hz,2H),1.93-2.04(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例281.{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002453
分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(d,J＝2.01Hz,1H),8.21-8.25(m,1H),7.90-7.96(m,1H),7.73-7.83(m,2H),7.67-7.71(m,2H),7.04(d,J＝9.04Hz,2H),4.72-4.79(m,1H),3.37-3.68(m,4H),3.13(s,2H),3.07(s,5H),2.53(s,3H),2.15-2.27(m,2H),2.03(br.s.,2H)。
实施例282.环丙基-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002461
分析：LCMS m/z＝387(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(d,J＝2.26Hz,1H),8.24(s,1H),7.91-7.96(m,1H),7.74-7.83(m,2H),7.69(d,J＝8.78Hz,2H),7.05(d,J＝8.78Hz,2H),4.61-4.69(m,1H),3.79-4.01(m,2H),3.63-3.73(m,2H),2.53(s,3H),1.84-2.12(m,4H),1.79(s,1H),1.00(dd,J＝4.39,2.89Hz,2H),0.77(dd,J＝7.91,3.14Hz,2H)。
实施例283.{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002462
分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(d,J＝0.75Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝1.51Hz,1H),7.49(d,J＝8.53Hz,2H),7.43(br.s.,1H),6.99-7.07(m,2H),4.65(dd,J＝7.15,5.65Hz,2H),3.50-4.01(m,6H),2.81(s,3H),2.27-2.39(m,1H),1.90-2.11(m,7H)。
实施例284. 1-{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002463
分析：LCMS m/z＝364(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.13(dd,J＝1.51,0.75Hz,1H),7.62(dd,J＝10.79,1.00Hz,2H),7.48(d,J＝8.78Hz,2H),7.17-7.24(m,1H),7.01(d,J＝8.78Hz,2H),4.55-4.65(m,1H),3.60-3.88(m,3H),3.39-3.51(m,1H),2.67(s,3H),2.39(d,J＝7.53Hz,2H),1.75-2.04(m,4H),1.16-1.22(m,3H)。
实施例285.{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002471
分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.73(d,J＝1.25Hz,1H),7.52-7.61(m,2H),7.28(s,2H),7.18(d,J＝9.03Hz,1H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),4.55-4.71(m,2H),3.49-4.00(m,6H),2.55(s,3H),2.26-2.40(m,1H),2.01(s,7H)。
实施例286. 1-{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002472
分析：LCMS m/z＝364(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.73(d,J＝1.26Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.28(s,2H),7.18(d,J＝9.29Hz,1H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),4.56-4.66(m,1H),3.64-3.90(m,3H),3.41-3.49(m,1H),2.55(s,3H),2.35-2.44(m,2H),1.82-2.05(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例287.环丙基-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002473
分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.73(d,J＝1.00Hz,1H),7.58(d,J＝9.04Hz,1H),7.53(s,1H),7.26-7.29(m,3H),7.18(d,J＝9.03Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),4.58-4.67(m,1H),3.79-4.03(m,2H),3.64-3.73(m,2H),2.55(s,3H),2.01(s,4H),1.75-1.83(m,1H),1.01(dd,J＝4.39,2.89Hz,2H),0.78(dd,J＝7.91,3.14Hz,2H)。
实施例288.环丙基-{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002481
分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.13(d,J＝0.75Hz,1H),7.62(dd,J＝10.04,1.25Hz,2H),7.45-7.52(m,2H),7.20(d,J＝1.25Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),4.58-4.67(m,1H),3.75-4.00(m,2H),3.61-3.74(m,2H),2.67(s,3H),2.01(s,4H),1.78(s,1H),0.97-1.06(m,2H),0.78(dd,J＝8.03,3.01Hz,2H)。
实施例289.{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002482
分析：LCMS m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.88(s,1H),7.55(dd,J＝9.29,0.75Hz,1H),7.50(d,J＝8.53Hz,2H),7.33(dd,J＝9.29,1.76Hz,1H),6.98-7.04(m,2H),4.55-4.69(m,2H),3.95(s,6H),2.44(d,J＝3.51Hz,6H),2.28-2.38(m,1H),1.86-2.11(m,7H)。
实施例290. 1-{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002491
分析：LCMS m/z＝378(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.88(s,1H),7.55(d,J＝9.29Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.33(dd,J＝9.29,1.76Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),4.55-4.66(m,1H),3.65-3.88(m,3H),3.42-3.50(m,1H),2.34-2.48(m,8H),1.96(d,J＝4.02Hz,4H),1.17(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例291.环丙基-{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002492
分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.88(s,1H),7.48-7.58(m,3H),7.33(dd,J＝9.03,1.76Hz,1H),7.03(d,J＝8.78Hz,2H),4.58-4.67(m,1H),3.77-4.02(m,2H),3.62-3.73(m,2H),2.44(d,J＝3.51Hz,6H),1.75-2.11(m,5H),0.97-1.05(m,2H),0.74-0.81(m,2H)。
实施例292.{4-[4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002493
分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95(s,1H),7.59(d,J＝1.26Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.24(s,2H),6.98(d,J＝8.78Hz,2H),4.57-4.70(m,2H),3.54-4.00(m,6H),2.30-2.38(m,1H),2.26(s,3H),1.87-2.12(m,7H)。
实施例293. 1-{4-[4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002501
分析：LCMS m/z＝364(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.94(s,1H),7.59(d,J＝1.25Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.24(s,2H),6.98(d,J＝8.53Hz,2H),4.53-4.65(m,1H),3.63-3.89(m,3H),3.40-3.50(m,1H),2.38(s,2H),2.26(d,J＝0.75Hz,3H),1.79-2.04(m,4H),1.18(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例294.{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002502
分析：LCMS m/z＝426(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J＝0.75Hz,1H),7.74(d,J＝1.25Hz,1H),7.64(d,J＝9.03Hz,1H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.24(s,1H),7.01(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.70(m,2H),3.55-4.00(m,6H),2.29-2.40(m,1H),1.85-2.14(m,7H)。
实施例295.{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002503
分析：LCMS m/z＝426(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J＝0.75Hz,1H),7.74(d,J＝1.25Hz,1H),7.64(d,J＝9.03Hz,1H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.24(s,1H),7.01(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.70(m,2H),3.55-4.00(m,6H),2.29-2.40(m,1H),1.85-2.14(m,7H)。
实施例296. 1-{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002511
分析：LCMS m/z＝384(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85-7.88(m,1H),7.74(d,J＝1.26Hz,1H),7.64(dd,J＝9.03,0.75Hz,1H),7.41(d,J＝8.78Hz,2H),7.24(s,1H),6.98-7.04(m,2H),4.57-4.65(m,1H),3.71(d,J＝3.51Hz,3H),3.41-3.51(m,1H),2.38(s,2H),1.82-2.05(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例297.{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮
Figure BDA0001550377600002512
分析：LCMS m/z＝396(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J＝1.76Hz,1H),7.74(d,J＝1.51Hz,1H),7.64(dd,J＝9.29,0.75Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.24(s,1H),6.99-7.06(m,2H),4.61-4.67(m,1H),3.78-4.01(m,2H),3.66-3.73(m,2H),1.79(s,5H),1.00(dd,J＝4.52,3.01Hz,2H),0.78(dd,J＝8.03,3.01Hz,2H)。
实施例298.[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002513
分析：LCMS m/z＝392(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(s,1H),8.05(d,J＝1.25Hz,1H),7.42-7.53(m,4H),6.93-7.05(m,3H),4.58-4.70(m,2H),3.54-4.02(m,6H),2.28-2.39(m,1H),2.01(s,7H)。
实施例299. 1-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002521
分析：LCMS m/z＝350(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.14(s,1H),8.04(q,J＝1.17Hz,1H),7.42-7.53(m,4H),6.95-7.04(m,3H),4.55-4.64(m,1H),3.64-3.87(m,3H),3.39-3.48(m,1H),2.39(d,J＝7.28Hz,2H),1.80-2.04(m,4H),1.17(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例300.环丙基-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002522
分析：LCMS m/z＝362(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.15(s,1H),8.05(d,J＝1.25Hz,1H),7.42-7.53(m,4H),7.02(d,J＝8.78Hz,3H),4.57-4.67(m,1H),3.77-4.01(m,2H),3.63-3.72(m,2H),1.74-2.09(m,5H),0.97-1.04(m,2H),0.75-0.82(m,2H)。
实施例301. 1-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-环丙烷甲酸酰胺
Figure BDA0001550377600002523
分析：LCMSm/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.15(s,1H),8.04(d,J＝1.25Hz,1H),7.41-7.52(m,4H),6.94-7.05(m,3H),5.89-6.04(m,1H),5.33-5.47(m,1H),4.60-4.67(m,1H),3.67-3.90(m,4H),1.88-2.02(m,4H),1.47-1.53(m,2H),1.23-1.29(m,2H)。
实施例302.(1-羟基环丙基)-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002531
分析：LCMS m/z＝378(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.15(s,1H),8.05(d,J＝1.25Hz,1H),7.42-7.54(m,4H),6.94-7.06(m,3H),4.59-4.66(m,1H),3.87-4.01(m,2H),3.74(br.s.,2H),3.01-3.10(m,1H),1.96-2.07(m,2H),1.83-1.94(m,2H),1.12-1.18(m,2H),0.96-1.03(m,2H)。
实施例303.(1-羟基环丙基)-{4-[4-(8-甲氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002532
分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.98(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.16(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.54-7.71(m,4H),7.41(dd,J＝8.16,4.14Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),4.58-4.72(m,1H),3.92-4.06(m,2H),3.87(s,3H),3.71-3.82(m,2H),3.12-3.37(m,1H),2.01-2.08(m,2H),1.88-1.98(m,2H),1.15(d,J＝2.76Hz,2H),0.99(d,J＝2.51Hz,2H)。
实施例304.(1-羟基甲基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002533
分析：LCMSm/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.74(d,J＝1.25Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.26-7.29(m,2H),7.18(d,J＝9.03Hz,1H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.66(m,1H),3.84-3.95(m,2H),3.68(s,4H),2.55(s,3H),1.85-2.05(m,4H),1.78-1.84(m,1H),0.99-1.05(m,2H),0.80-0.85(m,2H)。
实施例305.(1-氨基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002541
分析：LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.74(d,J＝1.25Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.28(d,J＝8.78Hz,2H),7.18(d,J＝9.29Hz,1H),7.01(d,J＝8.78Hz,2H),4.58-4.69(m,1H),3.85-3.97(m,2H),3.68-3.78(m,2H),2.55(s,3H),1.76-2.08(m,6H),1.04(d,J＝2.26Hz,2H),0.83(d,J＝2.26Hz,2H)。
实施例306.(1-羟基环丙基)-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002542
分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.81(d,J＝0.75Hz,1H),8.12-8.20(m,1H),7.88-7.94(m,1H),7.61(d,J＝8.78Hz,2H),7.13-7.17(m,1H),7.05(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.71(m,1H),3.87-4.02(m,2H),3.68-3.82(m,2H),2.90-2.98(m,1H),1.97-2.09(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.12-1.19(m,2H),0.97-1.04(m,2H)。
实施例307.(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002551
分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.80(d,J＝0.75Hz,1H),8.15(dd,J＝7.28,1.00Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),7.61(d,J＝8.53Hz,2H),7.13(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H),7.04(d,J＝8.78Hz,2H),4.59-4.71(m,2H),3.51-4.01(m,6H),2.28-2.39(m,1H),1.87-2.11(m,7H)。
实施例308.环丙基-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600002552
分析：LCMS m/z＝363(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.81(s,1H),8.15(dd,J＝7.03,1.00Hz,1H),7.86-7.95(m,1H),7.61(d,J＝8.78Hz,2H),7.14(dd,J＝7.15,1.63Hz,1H),7.03-7.10(m,2H),4.60-4.70(m,1H),3.77-4.02(m,2H),3.68(ddd,J＝13.36,6.96,4.02Hz,2H),2.01(s,4H),1.79(t,J＝4.64Hz,1H),1.00(dd,J＝4.52,3.01Hz,2H),0.78(dd,J＝7.78,3.01Hz,2H)。
实施例309.(1-羟基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002553
分析：LCMS m/z＝392(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.81(s,1H),8.15(dd,J＝7.03,1.00Hz,1H),7.86-7.95(m,1H),7.61(d,J＝8.78Hz,2H),7.14(dd,J＝7.15,1.63Hz,1H),7.03-7.10(m,2H),4.60-4.70(m,1H),3.77-4.02(m,2H),3.68(ddd,J＝13.36,6.96,4.02Hz,2H),2.01(s,4H),1.79(t,J＝4.64Hz,1H),1.00(dd,J＝4.52,3.01Hz,2H),0.78(dd,J＝7.78,3.01Hz,2H)。
实施例310. 2-羟基-2-甲基-1-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002561
分析：LCMS m/z＝394(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.74(d,J＝1.25Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.54(s,1H),7.29(s,2H),7.17-7.22(m,1H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),4.62-4.71(m,1H),4.49(s,1H),3.81-3.94(m,2H),3.73(s,2H),2.55(s,3H),1.88-2.06(m,4H),1.53(s,6H)。
实施例311.{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002562
分析：LCMS m/z＝407(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝9.03Hz,1H),7.30(d,J＝8.53Hz,2H),7.02(d,J＝8.78Hz,2H),4.57-4.72(m,2H),3.53-4.04(m,6H),2.78(s,3H),2.28-2.40(m,1H),1.88-2.13(m,7H)。
实施例312.(1-羟基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002563
分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H),7.66-7.73(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.30(d,J＝8.78Hz,2H),7.03(d,J＝8.78Hz,2H),4.61-4.69(m,1H),3.90-4.03(m,2H),3.69-3.81(m,2H),2.78(s,4H),1.99-2.09(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.14-1.19(m,2H),1.00(d,J＝2.76Hz,2H)。
实施例313. 1-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002571
分析：LCMS m/z＝365(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H),7.69(d,J＝9.04Hz,1H),7.49(d,J＝9.03Hz,1H),7.30(d,J＝8.78Hz,2H),7.02(d,J＝8.78Hz,2H),4.56-4.67(m,1H),3.63-3.91(m,3H),3.38-3.51(m,1H),2.78(s,3H),2.34-2.47(m,2H),1.83-2.06(m,4H),1.18(s,3H)。
实施例314.环丙基-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002572
分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H),7.63-7.73(m,1H),7.50(d,J＝9.29Hz,1H),7.30(d,J＝8.78Hz,2H),7.03(d,J＝8.78Hz,2H),4.58-4.69(m,1H),3.77-4.02(m,2H),3.63-3.74(m,2H),2.78(s,3H),1.72-2.12(m,6H),0.95-1.05(m,2H),0.75-0.81(m,2H)。
实施例315.{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(1-三氟甲基环丙基)-甲酮
Figure BDA0001550377600002573
分析：LCMS m/z＝455(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.99(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.16(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.70(d,J＝8.53Hz,1H),7.46(d,J＝8.28Hz,1H),7.42(dd,J＝8.28,4.27Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),6.98-7.05(m,2H),4.66(t,J＝3.51Hz,1H),3.81(br.s.,4H),2.77(s,3H),1.91-2.08(m,4H),1.31-1.42(m,2H),1.19(s,2H)。
实施例316.(1-氨基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002581
分析：LCMS m/z＝402(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.94-9.08(m,1H),8.13-8.21(m,1H),7.66-7.74(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.32-7.38(m,2H),7.00-7.07(m,2H),4.60-4.72(m,1H),3.86-3.98(m,2H),3.73(dd,J＝6.90,4.14Hz,2H),2.77(s,3H),1.98-2.08(m,2H),1.78-1.98(m,4H),1.01-1.08(m,2H),0.79-0.88(m,2H)。
实施例317.{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮，与三氟乙酸的化合物
Figure BDA0001550377600002582
分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.04(1H,d,J＝1.0Hz),7.78(1H,dd,J＝8.5,0.8Hz),7.61(2H,d,J＝8.5Hz),7.50(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.4,1.4Hz),6.96-7.07(2H,m),4.66-4.72(1H,m),4.09-4.19(3H,m),3.40-4.05(6H,m),1.80-2.34(8H,m)。
实施例318.[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮，与三氟乙酸的化合物
Figure BDA0001550377600002591
分析：LCMS m/z＝392(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.26(1H,s),7.58-7.72(3H,m),7.48(2H,d,J＝8.5Hz),7.39(1H,dd,J＝9.3,1.8Hz),7.02(2H,d,J＝8.5Hz),4.57-4.72(2H,m),3.43-4.03(6H,m),2.31(1H,br.s.),1.80-2.14(7H,m)。
实施例319. 1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-羰基}-环丙烷甲腈
Figure BDA0001550377600002592
分析：LCMS m/z＝412(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.99(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.16(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.70(d,J＝8.28Hz,1H),7.47(d,J＝8.53Hz,1H),7.33-7.44(m,3H),6.99-7.09(m,2H),4.68-4.77(m,1H),3.65-4.10(m,4H),2.77(s,3H),1.94-2.19(m,4H),1.65(br.s.,4H)。
实施例320.(1-甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002593
分析：LCMS m/z＝401(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.99(dd,J＝4.14,1.88Hz,1H),8.11-8.20(m,1H),7.69(s,1H),7.47(d,J＝8.53Hz,1H),7.39-7.45(m,1H),7.35(d,J＝8.53Hz,2H),7.02(d,J＝8.78Hz,2H),4.57-4.68(m,1H),3.85-4.00(m,2H),3.61-3.76(m,2H),2.77(s,3H),1.84-2.05(m,4H),1.34(s,3H),0.96(d,J＝1.76Hz,2H),0.60(d,J＝1.76Hz,2H)。
实施例321.((S)-2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002601
分析：LCMS m/z＝415(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.99(dd,J＝4.02,1.76Hz,1H),8.16(dd,J＝8.16,1.63Hz,1H),7.70(d,J＝8.53Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(dd,J＝8.03,4.27Hz,1H),7.35(d,J＝8.53Hz,2H),7.03(d,J＝8.53Hz,2H),4.63(br.s.,1H),3.56-4.02(m,4H),2.77(s,3H),1.82-2.14(m,4H),1.18-1.28(m,5H),1.08(br.s.,3H),0.68-0.77(m,1H)。
实施例322.(2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002602
分析：LCMS m/z＝415(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.99(dd,J＝3.89,1.38Hz,1H),8.16(dd,J＝8.16,1.38Hz,1H),7.70(d,J＝8.53Hz,1H),7.39-7.51(m,2H),7.35(d,J＝8.28Hz,2H),7.03(d,J＝8.53Hz,2H),4.63(br.s.,1H),3.59-4.02(m,4H),2.77(s,3H),1.84-2.12(m,4H),1.14-1.26(m,5H),1.07(d,J＝1.76Hz,3H),0.73(dd,J＝7.78,4.52Hz,1H)。
实施例323.[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮
Figure BDA0001550377600002603
方法A
步骤1. 4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氩气气氛下向烤箱干燥的烧瓶添加4-[4-(8-氯-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.456mmol)、1-甲基哌嗪(0.06mL，0.5mmol)、乙酸钯(6.1mg，0.027mmol)、联苯基-2-基-二叔丁基-磷烷(16.3mg，0.0547mmol)、叔丁醇钠(0.0701g，0.729mmol)，然后添加甲苯(5mL)。将反应混合物在氮气气氛下吹扫，并在99℃搅拌过夜。反应仍含有～50％的未反应的起始原料。添加另外的叔丁醇钠(0.0701g，0.729mmol)、联苯基-2-基-二叔丁基-磷烷(16.3mg，0.0547mmol)、乙酸钯(6.1mg，0.027mmol)、1-甲基哌嗪(0.06mL，0.5mmol)。将反应混合物继续搅拌4h。在减压下蒸发掉溶剂。将固体用盐水(50mL)稀释，用EtOAc(3x 50mL)提取，干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发掉溶剂。将粗产物在HPLC(反相，5-55％ACN/H2O)上纯化。将合并的水性级分用包含Na2CO3(25mL)稀释，用DCM(3x 30mL)提取，给出作为灰白色泡沫的4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(游离碱)(50mg，20％)；分析：LCMS m/z＝503(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85-7.92(m,2H),7.60-7.70(m,3H),7.43-7.49(m,1H),6.93-7.05(m,3H),4.47-4.59(m,1H),3.66-3.84(m,6H),3.31-3.43(m,2H),2.52-2.60(m,4H),2.37(s,3H),1.92-2.00(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2. 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉盐酸盐
向4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)在DCM(1mL)中的搅拌的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(0.25mL，0.99mmol)。将反应在35℃搅拌4h，并在减压下浓缩。将内含物粗品重新溶解在DCM(2x30mL)中，并在减压下浓缩。将粗产物用Et2O(2x 50mL)研磨，给出作为黄色固体的8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉HCl盐(43mg，90％)；分析：LCMS m/z＝403(M+1)。这种材料不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3.[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮
将(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.01mL，0.1mmol)、HATU(40mg，0.1mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)在乙腈(0.4mL)中的溶液在室温下搅拌10min。添加8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-[4-(4-哌啶基氧基)-苯基]喹啉二盐酸盐(43mg，0.098mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。通过添加MeOH(1mL)将反应淬灭，并在真空中蒸发掉溶剂。将粗产物在HPLC(反相，5-50％ACN/H2O)上进行纯化。将合并的水性级分用饱和Na2CO3(25mL)稀释，用DCM(3x 30mL)提取，给出作为米白色泡沫的所需产物(游离碱)。将所述化合物冷冻干燥，给出作为米白色固体的[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮(20mg，39％)；分析：LCMS m/z＝501(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83-7.95(m,2H),7.65(dd,J＝14.31,8.28Hz,3H),7.46(dd,J＝8.16,1.38Hz,1H),6.93-7.05(m,3H),4.56-4.69(m,2H),3.53-4.01(m,10H),2.57(t,J＝4.64Hz,4H),2.37(s,3H),2.27-2.34(m,1H),1.84-2.12(m,7H)。
实施例324.[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮
Figure BDA0001550377600002621
方法B
步骤1. 4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将甲苯(6mL)中的4-[4-(8-氯-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.300g，0.683mmol)、乙酸钯(15mg，0.068mmol)、(±)-BINAP(85mg，0.14mmol)、碳酸铯(668mg，2.05mmol)和二苯甲酮亚胺(0.14mL，0.82mmol)在氩气气氛下脱气，然后在100℃加热4h。然后在减压下蒸发掉溶剂。
将所述固体用盐水(50mL)稀释，用EtOAc(3x 50mL)提取，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将得到的油状物在HPLC(反相，20-70％ACN/H2O)上纯化。将合并的水性级分用饱和Na2CO3(50mL)稀释，用DCM(3x 60mL)提取，给出作为棕色油状物的所需产物(游离碱)。将所述粗产物通过硅胶层析进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，给出作为微黄色油状物的4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg；20％)；分析：LCMS m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(dd,J＝4.14,1.63Hz,1H),8.08(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H),7.46-7.56(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.19(d,J＝8.28Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),5.04-5.29(m,2H),4.53(s,1H),3.67-3.83(m,2H),3.37(ddd,J＝13.43,7.78,3.89Hz,2H),1.96(br.s.,2H),1.82(d,J＝3.76Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤2. 7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-胺HCl盐
向4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(0.30mL，1.2mmol)溶液。将反应在35℃搅拌4h，然后在减压下浓缩。将内含物粗品重新溶解在DCM(2x30mL)中并在减压下浓缩，给出作为黄色泡沫的所需产物。将所述粗产物用Et2O(2x10mL)研磨，给出作为黄色固体的7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-胺HCl盐(35mg；80％)；分析：LCMS m/z＝320(M+1)。这个材料不需进一步纯化直接使用。
步骤3.[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮
将(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.01mL，0.a mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)和DIPEA(0.069mL，0.39mmol)在乙腈(0.4mL)中的溶液在室温搅拌10min。添加7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-胺HCl盐(35mg，0.098mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。通过添加MeOH(1mL)将反应淬灭。在真空中蒸发掉溶剂。将粗产物通过HPLC(反相，13-55％ACN/H2O)进行纯化。将合并的水性级分用饱和Na2CO3(25mL)稀释，用DCM(3x 30mL)提取，给出作为黄色泡沫的所需产物(游离碱)。将所述产物用Et2O(5mL)和己烷(5mL)研磨，给出作为浅黄色固体的[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮(8mg；20％)；分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.80(br.s.,1H),8.16(d,J＝7.28Hz,1H),7.51(d,J＝8.28Hz,2H),7.34-7.46(m,2H),7.22(d,J＝8.28Hz,1H),7.05(d,J＝8.53Hz,2H),4.68-6.04(m,2H),4.65(d,J＝6.02Hz,2H),3.55-4.02(m,6H),2.26-2.40(m,1H),1.87-2.14(m,7H)。
下述化合物使用实施例323或324的程序来合成。
实施例325.{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002641
分析：LCMS m/z＝432(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.77(dd,J＝4.14,1.63Hz,1H),8.09(dd,J＝8.16,1.63Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.33-7.42(m,2H),7.21(d,J＝8.53Hz,1H),6.94-7.02(m,2H),6.31-6.42(m,1H),4.66(dd,J＝7.15,5.65Hz,2H),3.56-4.01(m,6H),2.58(s,3H),2.25-2.38(m,1H),1.93(br.s.,7H)。
实施例326. 1-{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002642
分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.77(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.09(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.33-7.44(m,2H),7.21(d,J＝8.28Hz,1H),6.98(d,J＝8.78Hz,2H),6.31-6.45(m,1H),4.60(dt,J＝6.53,3.26Hz,1H),3.80-3.90(m,1H),3.63-3.79(m,2H),3.39-3.51(m,1H),2.58(s,3H),2.36-2.45(m,2H),1.80-2.05(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例327.(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002651
分析：LCMS m/z＝476(M+1)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ：8.82(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.23(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.55(d,J＝8.53Hz,2H),7.46-7.51(m,1H),7.38(s,2H),7.10(d,J＝8.53Hz,2H),4.70-4.83(m,2H),3.90(s,4H),3.61-3.74(m,1H),3.49-3.60(m,1H),3.35-3.39(m,4H),3.26(s,3H),2.98(t,J＝5.40Hz,2H),2.19-2.32(m,1H),1.78-2.15(m,7H)。
实施例328. 1-(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002652
分析：LCMS m/z＝434(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.80(dd,J＝4.02,1.51Hz,1H),8.08(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H),7.53(d,J＝8.53Hz,2H),7.30-7.42(m,2H),7.20-7.25(m,1H),6.98(d,J＝8.53Hz,2H),6.57(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),3.80-3.94(m,1H),3.61-3.80(m,2H),3.41-3.53(m,1H),3.37(t,J＝5.52Hz,2H),3.27(s,3H),2.99(t,J＝5.40Hz,2H),2.39(q,J＝7.45Hz,2H),1.81-2.05(m,4H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例329.(4-{4-[8-(2-二甲基氨基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002661
分析：LCMS m/z＝489(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.79(dd,J＝4.02,1.76Hz,1H),8.08(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.52(d,J＝8.28Hz,2H),7.31-7.44(m,2H),7.23(d,J＝8.53Hz,1H),6.96-7.03(m,2H),6.25-6.73(m,1H),4.66(dd,J＝7.40,5.65Hz,2H),3.52-4.02(m,6H),2.90(t,J＝6.53Hz,2H),2.38(t,J＝6.40Hz,2H),2.28-2.34(m,1H),2.15(s,6H),1.86-2.10(m,7H)。
实施例330. 7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲腈
Figure BDA0001550377600002662
在氮气气氛下向烤箱干燥的圆底烧瓶添加1-[4-[4-(8-氯-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮(120mg，0.30mmol)、氰化锌(54mg，0.46mmol)、活化粉状锌(4mg，0.06mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物(DPPF-Pd)和DCM(1:1)(12mg，0.015mmol)以及DMF(1mL)。将反应混合物在90℃加热并在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 20mL)冲洗并在减压下浓缩。将粗产物通过HPLC(反相，23-65％ACN/H2O)进行纯化。将合并的水性级分用饱和Na2CO3(25mL)稀释，用DCM(3x 30mL)提取，给出作为黄色油状物的所需产物(游离碱)。将所述样品冷冻干燥过夜，给出作为米白色固体的7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲腈(4.1mg；3.3％)；分析：LCMS m/z＝386(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.14(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.22-8.29(m,1H),8.06(d,J＝8.53Hz,1H),7.70(dd,J＝8.78,1.00Hz,3H),7.52-7.57(m,1H),7.06-7.12(m,2H),4.61-4.70(m,1H),3.78-3.90(m,1H),3.65-3.77(m,2H),3.40-3.51(m,1H),2.40(d,J＝7.78Hz,2H),1.95-2.05(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.17-1.21(m,3H)。
实施例331.[4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮
Figure BDA0001550377600002671
步骤1.三氟甲磺酸7-溴喹啉-8-基酯
在0℃下向7-溴喹啉-8-醇(5g，20mmol)在DCM(120mL)中的溶液添加吡啶(9.02mL，112mmol)和三氟甲磺酸酐(5.63mL，33.5mmol)。在0℃搅拌30min后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭。分离有机层并将水层用DCM(2x30mL)提取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，给出作为浅灰色固体的三氟甲磺酸7-溴喹啉-8-基酯(7g；79％)；LCMS m/z＝357(M+1)。这种材料不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2. 4-[4-(8-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g，10mmol)、三氟甲磺酸7-溴-喹啉-8-基酯(4.86g，13.6mmol)、乙酸钯(280mg，1.2mmol)、三苯基膦(0.65g，2.5mmol)、1,4-二噁烷(60mL)和1.0M Na2CO3水溶液(62.0mL，62.0mmol)的烧瓶用氮气冲刷5min。将反应在85℃加热1.5h。在冷却至室温后，将反应用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x50mL)反提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)进行纯化，给出作为白色固体的4-[4-(8-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g；60％)；分析：LCMS m/z＝553(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.06-9.10(m,1H),8.20-8.28(m,1H),7.87(d,J＝8.53Hz,1H),7.62(d,J＝8.53Hz,1H),7.50-7.56(m,3H),7.05(d,J＝9.03Hz,2H),4.48-4.63(m,1H),3.69-3.80(m,2H),3.29-3.44(m,2H),1.92-2.03(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3. 4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氩气气氛下向烤箱干燥的烧瓶添加4-[4-(8-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g，2mmol)、二甲基胺(在THF中的2M溶液，10.3mL，22.8mmol)、乙酸钯(51mg，0.23mmol)、(±)-BINAP(142mg，0.228mmol)、碳酸铯(1.039g，3.189mmol)，然后添加THF(10mL)。将反应混合物在氩气气氛下吹扫，并在密封管中在65℃搅拌20h。在减压下蒸发掉溶剂。将固体用盐水(250mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)提取，干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发掉溶剂。将粗产物在硅胶层析(0-30％EtOAc/己烷)上进行纯化。将合并的水性级分在减压下蒸发，得到作为黄色固体的所需产物(420mg；40％)。分析：LCMSm/z＝448(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.94(dd,J＝4.14,1.88Hz,1H),8.11(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.32-7.42(m,4H),6.99(d,J＝8.78Hz,2H),4.50-4.58(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.32-3.42(m,2H),2.89(s,6H),1.94-2.01(m,2H),1.81(dd,J＝13.18,3.89Hz,2H),1.48(s,9H)。
步骤4.N,N-二甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-胺盐酸盐
向4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(420mg，0.94mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液逐滴加入1,4-二噁烷中的4.0M HCl(2.35mL，9.38mmol)。将反应在35℃下搅拌(4h)，并在减压下浓缩。将内含物粗品重新溶解在DCM(2x30mL)中并在减压下浓缩。将粗产物用Et2O(2x25mL)研磨，给出作为黄色固体的所需N,N-二甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-胺HCl盐(360mg；95％)；LCMS m/z＝348(M+1)。不需进一步纯化直接使用。
步骤5.[4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢-呋喃-2-基]甲酮
将(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.04mL，0.4mmol)、HATU(156mg，0.410mmol)和DIPEA(0.27mL，1.6mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在室温下搅拌10min。[A]添加N,N-二甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-胺HCl盐(150mg，0.39mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。通过添加MeOH(1mL)将反应淬灭。在真空中蒸发掉溶剂。将粗产物在HPLC(反相，10-55％ACN/H2O)上纯化。将合并的水性级分用饱和Na2CO3(25mL)稀释，用DCM(3x30mL)提取，给出作为黄色固体的所需产物(游离碱)(120mg；66％)。分析：LCMS m/z＝446(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.95(dd,J＝4.14,1.88Hz,1H),8.09-8.16(m,1H),7.46-7.56(m,1H),7.32-7.42(m,4H),6.93-7.06(m,2H),4.55-4.73(m,2H),3.53-4.04(m,6H),2.90(s,6H),2.26-2.41(m,1H),1.89-2.14(m,7H)。
下述化合物使用实施例331的程序来合成。
实施例332. 1-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002691
分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.95(dd,J＝4.02,1.76Hz,1H),8.09-8.16(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.32-7.43(m,4H),7.00(d,J＝8.53Hz,2H),4.53-4.66(m,1H),3.61-3.92(m,3H),3.40-3.50(m,1H),2.90(s,6H),2.36-2.46(m,2H),1.94-2.05(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.18(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例333.环丙基-{4-[4-(8-二甲基氨基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600002701
分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.95(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.08-8.18(m,1H),7.47-7.56(m,1H),7.33-7.44(m,4H),7.01(d,J＝8.78Hz,2H),4.57-4.68(m,1H),3.82-4.02(m,2H),3.64-3.73(m,2H),2.90(s,6H),2.01(s,5H),1.01(br.s.,2H),0.78(dd,J＝8.03,3.01Hz,2H)。
实施例334.(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600002702
分析：LCMS m/z＝515(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(dd,J＝4.02,1.76Hz,1H),8.05-8.12(m,1H),7.53(d,J＝8.53Hz,2H),7.34(d,J＝8.53Hz,2H),7.23(s,1H),6.98(d,J＝8.78Hz,2H),6.36-6.76(m,1H),4.58-4.70(m,2H),3.48-4.04(m,6H),2.94(s,2H),2.54(s,2H),2.24-2.40(m,5H),1.84-2.13(m,7H),1.70(s,4H)。
实施例335. 1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002703
分析：LCMS m/z＝473(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.08(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.50-7.57(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.22(d,J＝8.53Hz,1H),6.92-7.02(m,2H),6.32-6.75(m,1H),4.52-4.67(m,1H),3.63-3.90(m,3H),3.39-3.51(m,1H),2.94(s,2H),2.54(t,J＝6.78Hz,2H),2.33-2.45(m,6H),1.82-2.02(m,4H),1.68-1.76(m,4H),1.18(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例336. 7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺
Figure BDA0001550377600002711
步骤1. 4-[4-(8-氰基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向烤箱干燥的圆底烧瓶装入4-[4-(8-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g，2mmol)、氰化锌(319mg，2.71mmol)、活化的粉状锌(24mg，0.36mmol)、DPPF-Pd(II)复合物和DCM(1:1)(74mg，0.090mmol)以及DMF(6mL)。将反应混合物下放到预热在90℃的壳套中，并在氮气气氛下在这个温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x20mL)冲洗并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶层析(0-60％EtOAc/己烷)进行纯化。将合并的级分在减压下蒸发，给出作为白色固体的4-[4-(8-氰基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(750mg，90％)。分析：LCMS m/z＝430(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.10-9.22(m,1H),8.21-8.30(m,1H),8.05(s,1H),7.69(dd,J＝8.66,1.13Hz,3H),7.50-7.59(m,1H),7.07(d,J＝8.78Hz,2H),4.52-4.67(m,1H),3.65-3.83(m,2H),3.32-3.49(m,2H),1.94-2.03(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2. 7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向4-[4-(8-氰基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg，0.58mmol)在乙醇(4mL)中的搅拌的溶液添加0.5M氢氧化钠水溶液(12.8mL，6.40mmol)，然后添加30％过氧化氢水溶液(0.6mL，6mmol)。将反应在50℃搅拌(24h)，但仅仅观察到8-10％的所需产物。将反应混合物冷却至室温，用10％H2SO4水溶液中和，在减压下浓缩。将粗反应混合物重新溶解在1-甲氧基-2-丙醇(10mL)中。添加固体氢氧化钠(0.256g，6.40mmol)，然后添加H2O(1mL)和30％过氧化氢水溶液(0.6mL，6mmol)。将反应在98℃下搅拌(24h)，这次观察到～40％的所需产物。添加另外的氢氧化钠(0.256,6.40mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.6mL，6mmol)。在98℃下继续加热(12h)后，观察到～60％的所需产物。添加另外的氢氧化钠(0.256,6.4026mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.6mL，6mmol)，并将反应混合物在98℃下加热另外4h。将反应混合物冷却至室温，用浓H2SO4水溶液中和，并在减压下蒸发。将烧瓶的内含物溶解在DMSO中，将所述固体过滤，并将得到的溶液通过HPLC(反相，5-52％ACN/H2O)进行纯化。将合并的级分冷冻干燥，产生作为黄色固体的所需产物7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，20％)。分析：LCMS m/z＝348(M+1)。
步骤3. 7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺
将(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.006mL，0.07mmol)、HATU(26mg，0.068mmol)和DIPEA(0.045mL，0.26mmol)在乙腈(0.2mL，5mmol)中的溶液在室温下搅拌10min。添加7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-8-甲酰胺TFA盐(30mg，0.06mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。通过添加MeOH(1mL)将反应淬灭。在真空中蒸发掉溶剂。将粗产物通过HPLC(反相，5-52％ACN/H2O)进行纯化。将合并的水性级分用饱和Na2CO3(25mL)稀释，用DCM(3x30mL)提取，给出作为白色固体的所需产物(游离碱)。将所述产物冷冻干燥，给出作为白色固体的7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺(25mg，80％)。分析：LCMSm/z＝446(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.03(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.16-8.25(m,1H),7.88-7.96(m,1H),7.61(s,3H),7.43-7.49(m,1H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),5.75-5.92(m,2H),4.56-4.72(m,2H),3.51-4.01(m,6H),2.27-2.40(m,1H),1.85-2.13(m,7H)。
下述化合物使用实施例336的程序来合成。
实施例337. 7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲酸酰胺
Figure BDA0001550377600002731
分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.03(dd,J＝4.27,1.76Hz,1H),8.17-8.26(m,1H),7.90(d,J＝8.53Hz,1H),7.60(dd,J＝8.66,2.38Hz,3H),7.41-7.50(m,1H),7.00(d,J＝8.78Hz,2H),5.79-5.94(m,2H),4.55-4.67(m,1H),3.63-3.92(m,3H),3.40-3.54(m,1H),2.34-2.47(m,2H),1.83-2.03(m,4H),1.18(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例338. 1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002732
步骤1. 3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
向DMF(200mL)中的3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(7g，0.027mol)和Cs2CO3(10.9g,0.033mol)添加4-溴苯酚(4.82g，0.027mol)。将反应加热到80℃18h，然后冷却至室温。向反应混合物添加冰水，此时获得白色固体3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，将其过滤，用水洗涤并干燥(6.5g，71％)。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.50–7.41(m,2H),6.85–6.76(m,2H),5.0-4.96(m,1H),4.32–4.23(m,2H),3.77(m,2H),1.38(s,9H)；LCMS(ESI)：328(M+1)。
步骤2. 3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，4.57mmol)、喹啉-3-硼酸(948mg,5.5mmol)和Na2CO3(1.2g，11.42mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(15mL)中的溶液用氩气脱气15min。然后在氩气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(264mg，0.23mmol)，并将反应混合物在100℃加热15h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用ETOAc冲洗。将滤液用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱层析(50％EtOAc-己烷)进行纯化，得到3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(950mg，55％)。分析：LCMS(ESI)：377(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.81–7.70(m,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),5.08(m,1H),4.35(t,J＝7.9Hz,2H),3.84(dd,J＝10.1,4.0Hz,2H),1.40(s,9H)。
步骤3. 3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)喹啉盐酸盐
在0℃下向3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(950mg)在DCM(20mL)中的溶液添加1,4-二噁烷中的4M HCl(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，将它在减压下浓缩，得到3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)喹啉HCl盐(800mg，98％)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。分析：LCMS(ESI)：277(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.24–9.19(m,1H),8.57(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(dd,J＝33.2,8.2Hz,3H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝10.9Hz,2H),5.76(s,1H),5.11-5.06(m,1H),3.87–3.78(m,2H),3.55(t,J＝7.0Hz,1H),1.23(s,1H)。
步骤4. 1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
在0℃下向3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)喹啉HCl盐(1eq.)和Et3N(3eq.)在DCM中的搅拌的溶液逐滴添加酰基氯(1.1eq.)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩。使用硅胶和作为洗脱剂的5-6％MeOH/DCM通过柱层析进行纯化，得到1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮。分析：mp 172℃；LCMS(ESI)：333(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.90–7.82(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.68–7.59(m,1H),7.08–6.99(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.64–4.55(m,1H),4.34(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),4.12(dd,J＝9.6,3.8Hz,1H),3.81(dd,J＝10.4,3.8Hz,1H),2.19–2.04(m,2H),0.98(q,J＝7.5Hz,3H)。
下述实施例使用实施例338的程序，在步骤4中使用必需的酰基氯来制备。
实施例339. 2-甲基-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002751
分析：mp 162℃；LCMS(ESI)：347(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.91–7.81(m,2H),7.80–7.71(m,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),5.14(m,1H),4.66(dd,J＝9.3,6.4Hz,1H),4.39–4.29(m,1H),4.16(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.81(m,1H),0.99(t,J＝6.5Hz,7H)。
实施例340.环丙基(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0001550377600002752
分析：mp 187℃；LCMS(ESI)：345(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.90–7.82(m,2H),7.80–7.71(m,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),5.19-5.17(m,1H),4.75(t,J＝8.1Hz,1H),4.36(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),4.24(dd,J＝9.7,3.7Hz,1H),3.83(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),1.20–1.04(m,1H),0.88–0.63(m,4H)。
实施例341. 3-甲基-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0001550377600002761
分析：mp 201℃；LCMS(ESI)：361(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.80–7.59(m,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),5.15-5.12(m,1H),4.60(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),4.34(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),4.11(dd,J＝9.7,3.8Hz,1H),3.81(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),2.49(s,1H),1.98(d,J＝2.9Hz,2H),0.96–0.79(m,6H)。
实施例342.(S)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002762
步骤1.(R)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在0℃下向(R)-3-羟基吡咯烷(1.5g，0.017mol)在DCM(20mL)中的溶液添加三乙胺(6.6mL，0.051mol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，此时逐滴添加丙酰氯(1.59g，0.017mol)，并将混合物在室温搅拌15h。在通过TLC监测到反应完成后，将反应混合物在DCM与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，获得粗产物，将其使用硅胶通过柱层析进行纯化，得到作为无色油状物的(R)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮(2.3g，92％)。分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.55-4.50(m,1H),3.69–3.37(m,4H),2.74–2.64(m,2H),2.36–2.16(m,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2.(S)-1-(3-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮
将(R)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮(2.3g，0.015mol)置于DCM(30mL)中，在室温下向其添加ADDP(4.8g，0.019mol)，然后添加三苯基膦(5.01g，0.019mol)。然后加入4-溴苯酚(4.23g，0.019mol)，并将反应混合物在室温搅拌15h。将反应混合物用DCM稀释并用1NHCl溶液、饱和NaCO3溶液连续洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱层析进行纯化(中性氧化铝，DCM中的2％MeoH)，得到作为浅黄色油状物的(S)-1-(3-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮(1.9g，40％)。分析：LCMS(ESI)：298(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.53–7.33(m,2H),6.80–6.70(m,2H),4.86(m,1H),3.86–3.52(m,4H),2.39–2.00(m,4H),1.16(q,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3.(S)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐
向(S)-1-(3-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮(300mg，1.0mmol)在1,4二噁烷：水(9ml:3ml)中的溶液添加Na2CO3(320mg，3mmol)、喹啉-7-硼酸(209mg，1.2mmol)，并用氩气脱气20min。然后添加四(三苯基膦)Pd(12mg，0.01mmol)，并将反应混合物在120℃加热15h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物使用硅胶(2-3％MeOH/DCM)通过柱层析进行纯化，得到游离碱，将其用二噁烷中的4M HCl处理，得到作为浅黄色粘性固体的(S)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮HCl盐(110mg，32％)。分析：LCMS(ESI)：347(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22(d,J＝5.0Hz,1H),9.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.46(t,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.98–7.82(m,3H),7.23–7.13(m,2H),5.13(m,1H),3.75–3.30(m,4H),2.33–2.07(m,4H),1.23(d,J＝3.6Hz,3H)。
实施例343.(S)-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002781
这个实施例使用实施例341的方法，在步骤3中使用喹啉-3-硼酸来合成。
分析：mp 60℃；LCMS(ESI)：347(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.67–9.61(m,1H),9.45–9.39(m,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.38–8.31(m,1H),8.1-808(m,1H),8.04–7.90(m,3H),7.25–7.15(m,2H),5.16(m,1H),3.69–3.49(m,3H),3.43–3.30(m,1H),2.35–2.02(m,4H),1.13–0.93(m,3H)。
下述实施例类似于实施例342和343，在步骤1中使用(S)-3-羟基吡咯烷来制备。
实施例344.(R)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002782
分析：mp 53℃；LCMS(ESI)：347(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.99(s,1H),8.83(d,J＝7.4Hz,1H),8.15(s,2H),7.87–7.75(m,3H),7.26(s,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),5.06(s,1H),3.81–3.60(m,4H),2.40–2.31(m,3H),2.23(s,1H),1.28–1.15(m,3H)。
实施例345.(R)-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002783
分析：mp 51℃；LCMS(ESI)：347(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.26–9.20(m,1H),8.62–8.54(m,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.93–7.68(m,3H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.09(m,2H),5.12(t,J＝3.3Hz,1H),3.69–3.49(m,2H),3.23(d,J＝4.7Hz,2H),2.33–2.03(m,4H),0.99(m,3H)。
实施例346. 1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002791
步骤1. 5-溴-7-甲基喹啉和7-溴-5-甲基喹啉
在0℃下，向3-溴-5-甲基苯胺(2.0g)、甘油(2.8eq.)和3-硝基苯磺酸钠(1.8eq.)在H2O(16mL)中的混合物逐滴添加浓硫酸(16mL)。将反应混合物在140℃加热4天。将反应混合物冷却至室温并倾倒在冰上，然后小心地用20％NaOH水溶液调整到碱性pH(pH～8)。然后将混合物用乙酸乙酯(3X100mL)提取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，给出粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到5-溴-7-甲基喹啉(240mg)和7-溴-5-甲基喹啉(210mg)。
步骤2. 4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1eq.)、5-溴-7-甲基喹啉(1eq.)和碳酸钠(2.6eq.)在二噁烷/水(3:1)中的溶液添加四-(三苯基膦)钯(13mg，0.012mmol)，并将反应混合物在100℃加热15h，此时TLC确认反应完成。将所述反应通过硅藻土床过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将合并的有机相浓缩，得到粗产物，将其使用硅胶和作为洗脱剂的30-40％EtOAc/己烷通过柱层析进行纯化，得到4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(64％)。分析：LCMS(ESI)：419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(d,J＝4.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.47–7.34(m,4H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),4.64(m,1H),3.75–3.61(m,2H),3.21(m,2H),2.55(s,3H),1.97(m,2H),1.64–1.50(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤3. 5-甲基-7-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉
在0℃下向4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1eq.)在DCM(20mL)中的溶液添加TFA(0.4mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下除去挥发物。将残留物用乙醚研磨，得到5-甲基-7-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉。分析：LCMS(ESI)：319(M+1)。
步骤4. 1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
在0℃下，向5-甲基-7-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)喹啉(1eq.)在DCM(20mL)中的溶液添加Et3N(3eq.)和丙酰氯(1eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物使用硅胶和作为洗脱剂的2-3％MeOH/DCM通过柱层析进行纯化。通过用二噁烷中的4MHCl处理，将纯化的游离碱转变成盐酸盐，然后在乙酸乙酯：己烷中研磨，过滤并在真空中干燥，得到1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐。分析：LCMS(ESI)：375(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(d,J＝4.2Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.84–7.75(m,3H),7.53(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.71(m,1H),3.95–3.84(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.37(m,1H),3.26(m,1H),2.73(s,3H),2.35(q,J＝7.4Hz,2H),2.05-1.88(m,2H),1.62(m,1H),1.56(m,1H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
下述实施例类似于实施例346进行制备，在步骤b中使用必需的杂芳基溴化物并在步骤d中使用必需的酰基氯，或者在步骤4中在EDCI和HOBT存在下使用(R)-四氢呋喃-2-甲酸。
实施例347.环丙基(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002811
分析：LCMS(ESI)：387(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.19(d,J＝5.0Hz,1H),9.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.95–7.80(m,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),4.77(m,1H),3.99(m,1H),3.89(m,1H),3.59(m,1H),3.34(m,1H),2.82(s,3H),2.03(m,3H),1.66(m,1H),1.54(m,1H),0.72(m,4H)。
实施例348. 1-(4-(4-(7-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002812
分析：LCMS(ESI)：375(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.85(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(m,1H),7.74(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),4.75(m,1H),3.91(m,1H),3.78–3.65(m,1H),3.44–3.21(m,2H),2.67(s,3H),2.36(q,J＝7.4Hz,2H),2.04–1.93(m,2H),1.61(m,1H),1.56(m,1H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例349.环丙基-{4-[4-(7-甲基-喹啉-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002813
分析：LCMS(ESI)：387(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(m,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),4.77(m,1H),4.01(m,1H),3.91(m,1H),3.60(m,1H),3.31(m,1H),2.66(s,3H),2.09–1.94(m,3H),1.68(m,1H),1.57(m,1H),0.79–0.66(m,4H)。
实施例350. 1-(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002821
分析：LCMS(ESI)：375(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J＝4.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(m,2H),7.41(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.71(m,1H),3.95(m,1H),3.75(m,1H),3.37(m,1H),3.24(m,1H),2.36(q,J＝7.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.02(m,2H),1.66(m,1H),1.55(m,1H),0.99(q,J＝7.4Hz,3H)。
实施例351.环丙基(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002822
分析：LCMS(ESI)：387(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.14(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(m,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),4.75(m,1H),4.03(m,1H),3.95(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.32(s,3H),2.08–1.96(m,3H),1.69(s,1H),1.58(s,1H),0.73(m,4H)。
实施例352.(R)-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
Figure BDA0001550377600002823
分析：LCMS(ESI)：417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(d,J＝4.2Hz,1H),8.45(m,1H),8.05(s,1H),7.80(m,3H),7.53(m,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),4.77–4.65(m,2H),3.78(m,4H),3.51(m,1H),3.30(m,1H),2.73(s,3H),2.13–1.75(m,6H),1.65–1.49(m,2H)。
实施例353.(R)-(4-(4-(7-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
Figure BDA0001550377600002831
分析：LCMS(ESI)：417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(d,J＝4.2Hz,1H),8.15(m,1H),7.82(s,1H),7.48-7.35(m,4H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.77-4.65(m,2H),3.96-3.69(m,4H),3.51(m,1H),3.21(m,1H),2.56(s,3H),2.13-1.74(m,6H),1.73-1.51(m,2H).
实施例354.(R)-(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
Figure BDA0001550377600002832
分析：LCMS(ESI)：417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J＝4.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.41(m,1H),7.18(m,4H),4.71(m,2H),4.01-3.70(m,4H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),2.25(s,3H),2.12-2.01(m,4H),1.95-1.76(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。
实施例355.(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001550377600002833
步骤1. 7-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉
将7-溴-8-甲基喹啉(1.0g,4.52mmol)、4-氟苯基硼酸(0.74g，5.36mmol)和Na2CO3(1.62g,15.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液用氩气脱气30min，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.26g，0.22mmol)，并将反应混合物在100℃加热15h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过柱层析进行纯化，得到7-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉(0.99g，92％)。分析：LCMS(ESI)：238(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.00(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.17(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.39(m,4H),7.22–7.11(m,2H),2.74(s,3H)。
步骤2.(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮
向在0℃下冷却的(±)-(7S,8aS)-7-羟基六氢吲嗪-3(2H)-酮(0.25g，1.61mmol(按照Schoemaker,H.E.等，Tetrahedron,1978,34,163-172制备)在NMP中的溶液添加NaH(60％，在油中，0.077g，1.93mmol)，并在0℃搅拌30min。向该溶液逐滴加入NMP中的7-(4-氟苯基)-8-甲基喹啉(0.4g，1.69mmol)，然后在100℃加热12h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯提取。将有机层再次用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化(硅胶，DCM中的3-5％甲醇)，得到(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮(0.11g，18％)。-LCMS(ESI)：373(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ：9.02–8.96(m,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.31(m,4H),7.01(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),4.45-4.41(m,1H),4.29-4.27(m,1H),3.69–3.57(m,1H),2.87–2.72(m,4H),2.45(s,3H),2.3-2.28(m,2H),1.78–1.56(m,2H),1.45-1.42(m,1H)。
实施例356.(±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001550377600002851
步骤1. 4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯酚
将7-溴-8-甲基喹啉(1.0g，4.52mmol)、4-羟基苯基硼酸(0.76g，5.41mmol)和Na2CO3(1.62g，15.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液用氩气脱气30min，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.26g，0.22mmol)并将反应混合物在100℃加热15h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过柱层析进行纯化，得到4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯酚(1.0g，93％)。分析：LCMS(ESI)：236(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.57(s,1H),8.96(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.35(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),6.93–6.84(m,2H),2.67(s,3H)。
步骤2.(±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮
向在0℃下冷却的(±)-(7S,8aS)-7-羟基六氢吲嗪-3(2H)-酮(0.4g，2.58mmol)和4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯酚(0.63g，2.70mmol)在THF中的溶液添加三苯基膦(0.87g，3.35mmol)，并在0℃搅拌20min。向该溶液添加偶氮二甲酸二叔丁基酯(0.77g，3.35mmol)，然后在室温搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过柱层析进行纯化(硅胶，DCM中的1-2％甲醇)，得到(±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢吲嗪-3(2H)-酮(0.12g,13％)。分析：LCMS(ESI)：373(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.00(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.50–7.27(m,4H),7.02(dd,J＝8.7,3.0Hz,2H),4.83(d,J＝3.4Hz,1H),4.11–3.91(m,2H),3.18-3.16(m,1H),2.78(s,3H),2.49–2.17(m,4H),2.14(d,J＝14.3Hz,1H),1.76–1.56(m,2H),1.47-1.45(m,1H)。
实施例357. 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮
Figure BDA0001550377600002861
步骤1. 4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.01g，2.51mmol)、7-溴-8-甲基喹啉(0.556g，2.50mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.123g，0.106mmol)和K2CO3(0.556g，4.02mmol)合并在水(6.0mL):1,4-二噁烷(24.0mL)中。将混合物简单地真空脱气，然后在氮气气氛下在80℃搅拌过夜。将混合物冷却，在EtOAc(100mL)与水(20mL)之间分配并分层。将水性层用EtOAc(50mL)提取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，并通过2mL硅胶过滤。将滤液在真空中浓缩，得到4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
步骤2. 8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉二盐酸盐
将粗品4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解在甲醇(10.0mL，247mmol)中，并添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(3.00mL，12.0mmol)。在搅拌过夜后，将混合物用乙酸乙酯:己烷(1:1，60mL)稀释，并通过过滤收集得到的固体，用乙酸乙酯:己烷(1:1，10mL)洗涤，然后在真空中干燥，得到8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉二盐酸盐(0.830g，84.7％)。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.94-9.34(3H,m),8.62-8.94(1H,m),8.06(1H,d,J＝8.5Hz),7.73-7.87(1H,m),7.66(1H,d,J＝8.3Hz),7.43(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),4.60-5.00(1H,m),3.18-3.34(2H,m),2.99-3.15(2H,m),2.72(3H,s),2.10-2.23(2H,m),1.74-1.98(2H,m)。
步骤3. 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮
向DMF(3.00mL)中的8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(0.125g，0.319mmol)和DIPEA(0.250mL，1.44mmol)添加三氟乙酸酐(67.7uL，0.479mmol)。2h后，将混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装载有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(24g，0-5％甲醇:DCM)，在从乙醚重新浓缩后得到2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(92mg，69％)。分析：LCMS(ESI)：415(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.3,1.8Hz),8.37(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.86(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.2,4.1Hz),7.48(1H,d,J＝8.5Hz),7.39(2H,d,J＝7.6Hz),7.13(2H,d,J＝7.4Hz),4.68-4.84(1H,m),3.72-3.93(2H,m),3.47-3.66(2H,m),2.68(3H,s),1.99-2.15(2H,m),1.68-1.82(2H,m)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-68.07(3F,s)。
实施例358. 2,2-二氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002871
向DMF(3.0mL)中的8-甲基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(0.125g，0.319mmol)和DIPEA(0.250mL，1.44mmol)添加DMF(1.00mL，12.9mmol)中的2,2-二氟丙酸(0.0527g，0.479mmol)，然后用HATU(0.146g，0.37mmol)处理。2h后，将混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装载有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(24g，0-5％甲醇:DCM)，在将重新溶解在甲醇中的产物级分用乙醚中的2M HCl处理，从乙醚重新浓缩后，得到2,2-二氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐(83mg，58％)。分析：LCMS(ESI)：411(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10(1H,dd,J＝4.5,1.5Hz),8.74(1H,br.s.),8.03(1H,d,J＝8.5Hz),7.79(1H,dd,J＝7.4,4.6Hz),7.64(1H,d,J＝8.5Hz),7.41(2H,d,J＝8.8Hz),7.15(2H,d,J＝8.8Hz),4.74-4.84(1H,m),3.89(2H,br.s.),3.51-3.67(1H,m),3.46(1H,t,J＝9.3Hz),2.71(3H,s),2.04(2H,br.s.),1.83(3H,t,J＝20.1Hz),1.61-1.76(2H,m)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-91.22(d,J＝27.2Hz)。
实施例359. 2-氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002881
类似于实施例358来制备。分析：LCMS(ESI)：393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(1H,dd,J＝4.4,1.4Hz),8.59(1H,d,J＝6.5Hz),7.96(1H,d,J＝8.3Hz),7.65-7.78(1H,m),7.58(1H,d,J＝8.5Hz),7.31-7.45(2H,m),7.14(2H,d,J＝8.8Hz),5.56(1H,dq,J＝47.7,6.5Hz),4.74(1H,d,J＝3.3Hz),3.91(2H,m),3.24-3.49(2H,m),2.69(3H,s),2.02(2H,m),1.64(2H,m),1.42(3H,dd,J＝24.9,6.5Hz)。
实施例360.{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002882
步骤1.外-3-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁基酯
将外-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁基酯(379mg，1.67mmol)和分散在矿物油中的60％NaH(101mg，2.52mmol)合并在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(4.00mL)中。20min后，添加7-(4-氟-苯基)-8-甲基-喹啉(294mg，1.24mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液，并将混合物在100℃加热48h，此时通过LCMS确定转化已达到约50％。将混合物冷却，用乙酸乙酯(75mL)和己烷(25mL)稀释，然后用水(3x10mL)和盐水(30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装载有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(40g，0-40％乙酸乙酯:己烷)，得到外-3-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁基酯(0.192g，34.8％)。分析：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ：8.89(dd,J＝4.3,2.0Hz,1H)8.32(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.79(d,J＝8.5Hz,1H)7.51(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H)7.47(d,J＝8.3Hz,1H)7.32(d,J＝8.8Hz,2H)7.07(d,J＝8.8Hz,2H)4.86-4.95(m,1H)4.25-4.32(m,2H)2.68(s,3H)2.17-2.26(m,2H)2.01-2.08(m,2H)1.83-1.93(m,2H)1.66-1.79(m,2H)1.51(s,9H)。
步骤2. 7-{4-[外-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-苯基}-8-甲基-喹啉2HCl盐
将外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁基酯(0.192g，0.432mmol)和1,4-二噁烷中的4.0M HCl(0.450mL，1.80mmol)合并在甲醇(7.0mL)中并在室温搅拌。22h后，将混合物在真空中浓缩，得到7-{4-[外-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-苯基}-8-甲基-喹啉2HCl盐(0.180g，99.8％)。
步骤3.{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
将7-{4-[外-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-苯基}-8-甲基喹啉2HCl盐(90.0mg，0.216mmol)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(28.8mg，0.248mmol)和DIPEA(0.225mL，1.29mmol)合并在DCM(3.0mL)中并添加HATU(102mg，0.270mmol)。2h后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL)合盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装载有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(12g，10-70％乙酸乙酯:己烷)，在将含有产物的级分浓缩后得到纯化的游离碱。将所述游离碱溶解在甲醇中并用二噁烷中的4M HCl处理，然后浓缩，得到{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐(95mg，92％)。分析：LCMS(ESI)：443(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(d,J＝3.0Hz,1H)8.50-8.68(m,1H)7.96(d,J＝8.3Hz,1H)7.64-7.76(m,1H)7.57(d,J＝8.5Hz,1H)7.37(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(d,J＝8.5Hz,2H)4.87-4.99(m,1H)4.46-4.63(m,3H)3.72-3.92(m,2H)2.69(s,3H)2.14-2.31(m,2H)1.79-2.10(m,8H)1.66-1.79(m,1H)1.53-1.63(m,1H)。
实施例361. 1-{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002901
将7-{4-[外-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-苯基}-8-甲基喹啉2HCl盐(90.0mg，0.216mmol)和DIPEA(0.225mL，1.29mmol)合并在DCM(3.0mL)中并添加丙酰氯(22.9mg，0.248mmol)。2h后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装载有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(12g，10-60％乙酸乙酯:己烷)，在将含有产物的级分浓缩后得到纯化的游离碱。将所述游离碱溶解在甲醇中并用二噁烷中的4M HCl处理，然后浓缩，得到1-{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮HCl盐(74mg，78％)。分析：LCMS(ESI)：401(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10(d,J＝3.3Hz,1H)8.68-8.84(m,1H)8.04(d,J＝8.5Hz,1H)7.75-7.86(m,1H)7.64(d,J＝8.3Hz,1H)7.38(d,J＝8.8Hz,2H)7.14(d,J＝8.8Hz,2H)4.93-4.98(m,1H)4.53-4.58(m,1H)4.31-4.37(m,1H)2.70(s,3H)2.13-2.44(m,4H)1.79-2.03(m,4H)1.50-1.62(m,2H)1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例362.{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002911
作为四种非对映异构体的混合物，类似于实施例360来制备，在步骤1中使用4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。分析：LCMS(ESI)：443(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08-9.16(m,1H)8.75-8.89(m,1H)8.02-8.15(m,1H)7.80-7.93(m,1H)7.64-7.73(m,1H)7.37-7.47(m,2H)7.07-7.19(m,2H)4.84-4.92(m,1H)4.57-4.76(m,2H)3.71-3.84(m,2H)2.66-2.76(m,9H)1.76-2.19(m,6H)1.13-1.47(m,3H)。
实施例363. 1-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002912
作为非对映异构体的1:1混合物，使用4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和丙酰氯，类似于实施例361来制备。分析：LCMS(ESI)：389(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.01-9.12(m,1H)8.58-8.78(m,1H)7.94-8.08(m,1H)7.68-7.84(m,1H)7.56-7.67(m,1H)7.34-7.47(m,2H)7.06-7.18(m,2H)4.78-4.94(m,1H)4.30-4.52(m,1H)3.64-3.73(m,1H)3.28-3.52(m,1H)2.67-2.73(m,3H)2.29-2.39(m,1H)1.87-2.22(m,2H)1.16-1.36(m,3H)0.95-1.07(m,3H)。
实施例364. 1-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002913
作为非对映异构体的1:9混合物，使用4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和丙酰氯，类似于实施例361来制备。分析：LCMS(ESI)：389(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.01-9.12(m,1H)8.58-8.78(m,1H)7.94-8.08(m,1H)7.68-7.84(m,1H)7.56-7.67(m,1H)7.34-7.47(m,2H)7.06-7.18(m,2H)4.78-4.94(m,1H)4.30-4.52(m,1H)3.64-3.73(m,1H)3.28-3.52(m,1H)2.67-2.73(m,3H)2.29-2.39(m,1H)1.87-2.22(m,2H)1.16-1.36(m,3H)0.95-1.07(m,3H)。
实施例365.环丙基-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002921
作为非对映异构体的外消旋混合物，使用4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和环丙基羰基氯，类似于实施例361来制备。分析：LCMS(ESI)：401(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.00-9.10(m,1H)8.55-8.70(m,1H)7.92-8.05(m,1H)7.66-7.78(m,1H)7.56-7.67(m,1H)7.35-7.46(m,2H)7.06-7.19(m,2H)4.84-4.91(m,1H)4.57-4.69(m,1H)4.13-4.22(m,1H)3.63-3.75(m,1H)2.70(s,3H)1.68-2.27(m,5H)1.20-1.41(m,3H)0.64-0.82(m,4H)。
实施例366.{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002922
步骤1.顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯酚(0.267g，1.13mmol)、反-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.387g，1.76mmol)和三苯基膦(0.461g，1.76mmol)在THF(12.0mL)中的-10℃的溶液添加偶氮二甲酸二叔丁基酯(0.405g，1.76mmol)。允许所述混合物在冷却浴中缓慢升温，然后在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物在60℃加热24h，引起向产物的显著转化。将混合物冷却并在硅胶(5g)上真空浓缩，在硅胶上纯化(80g，5-35％乙酸乙酯:己烷)，得到顺-3-氟-4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.409g，82.6％)。分析：LCMS(ESI)：437(M+1)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.90(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H)8.32(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)7.79(d,J＝8.5Hz,1H)7.52(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H)7.48(d,J＝8.3Hz,1H)7.35(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(d,J＝8.5Hz,2H)4.59-4.75(m,1H)4.15-4.25(m,1H)3.92-4.03(m,1H)3.56-3.83(m,1H)3.34-3.44(m,1H)3.17-3.25(m,1H)2.69(s,3H)1.84-1.98(m,2H)1.45(s,9H)。
步骤2. 7-[4-(顺-3-氟哌啶-4-基氧基)-苯基]-8-甲基喹啉2HCl盐
将顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.495g，1.13mmol)和1,4-二噁烷中的4.0M HCl(3.0mL，12mmol)合并在甲醇(10.0mL)中并在室温老化3h。将混合物真空浓缩，得到7-[4-(顺-3-氟-哌啶-4-基氧基)-苯基]-8-甲基-喹啉2HCl盐(0.449g，96.7％)。分析：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.21(d,J＝8.3Hz,1H)9.17(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H)8.23(d,J＝8.5Hz,1H)8.11(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H)7.88(d,J＝8.5Hz,1H)7.47(d,J＝8.8Hz,2H)7.25(d,J＝8.8Hz,2H)5.15-5.35(m,1H)4.87-4.98(m,1H)3.69-3.86(m,1H)3.39-3.57(m,3H)2.78(s,3H)2.23-2.35(m,2H)；19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-192.91(s,1F)。
步骤3.{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
将(R)-四氢呋喃-2-甲酸(47.4mg，0.408mmol)和HATU(168mg，0.443mmol)合并在DCM(1.6mL，24.8mmol)中并搅拌30min。然后添加7-[4-(顺-3-氟-哌啶-4-基氧基)-苯基]-8-甲基-喹啉2HCl盐(148mg，0.362mmol)和DIPEA(0.309mL，1.77mmol)在DCM(4.8mL)中的溶液。在搅拌2h后，将混合物用乙酸乙酯(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(7mL)稀释。将层分离，将水性层用EtOAc(5mL)提取，并将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装载有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(24g，10-80％EtOAc:己烷)，在将含有产物的级分用1,4-二噁烷中的4.0M HCl(0.355mL，1.42mmol)处理并从甲醇重新浓缩后，得到作为具有3R,4S-哌啶构型的R-THF盐和具有3S,4R-哌啶构型的R-THF盐的非对映异构体的1:1混合物的{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐(0.131g，76.9％)。分析：LCMS(ESI)：435(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06-9.17(m,1H)8.70-8.96(m,1H)7.99-8.11(m,1H)7.76-7.88(m,1H)7.61-7.70(m,1H)7.40-7.49(m,2H)7.14-7.27(m,2H)4.91-5.14(m,1H)4.79-4.90(m,1H)4.62-4.76(m,1H)3.93-4.55(m,2H)3.59-3.84(m,3H)2.71(s,3H)1.93-2.11(m,3H)1.72-1.85(m,2H)1.21-1.33(m,4H)；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-69.2(s,1F)和-71.1(s,1F)。
类似地制备下述实施例，在步骤c中根据需要使用丙酰氯或环丙基羰基氯并使用必需的N-Boc-哌啶-4-醇衍生物。
实施例367. 1-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002941
分析：LCMS(ESI)：393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02-9.10(m,1H)8.59-8.69(m,1H)7.95-8.03(m,1H)7.70-7.77(m,1H)7.55-7.64(m,1H)7.37-7.45(m,2H)7.13-7.22(m,2H)4.90-5.13(m,1H)4.77-4.88(m,1H)4.47-4.54(m,1H)4.29-4.37(m,1H)4.09-4.19(m,1H)3.66-3.91(m,1H)3.42-3.57(m,1H)3.12-3.34(m,1H)2.28-2.43(m,2H)1.89-1.97(m,1H)0.95-1.06(m,3H)。
实施例368.环丙基-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002951
分析：LCMS(ESI)：405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.00-9.10(m,1H)8.58-8.67(m,1H)7.98(d,J＝8.3Hz,1H)7.68-7.76(m,1H)7.59(d,J＝8.5Hz,1H)7.42(d,J＝8.8Hz,2H)7.19(d,J＝8.8Hz,2H)4.93-5.15(m,1H)4.78-4.90(m,1H)4.44-4.55(m,1H)4.21-4.35(m,1H)3.37-3.52(m,1H)2.70(s,3H)1.93-2.07(m,2H)1.66-1.81(m,1H)0.67-0.80(m,5H)。
实施例369. 1-{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002952
分析：从外-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)：401(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.09(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H)8.63-8.79(m,1H)8.02(d,J＝8.5Hz,1H)7.72-7.82(m,1H)7.64(d,J＝8.3Hz,1H)7.42(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝8.8Hz,2H)4.76-4.84(m,1H)4.47-4.53(m,1H)4.25-4.31(m,1H)2.71(s,3H)1.77-2.43(m,10H)1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例370.环丙基-{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-8-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002961
分析：LCMS(ESI)：413(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03-9.13(m,1H)8.61-8.78(m,1H)8.01(d,J＝8.5Hz,1H)7.71-7.82(m,1H)7.63(d,J＝8.5Hz,1H)7.42(d,J＝8.8Hz,2H)7.05(d,J＝8.8Hz,2H)4.79-4.85(m,1H)4.57-4.64(m,1H)4.44-4.49(m,1H)2.71(s,3H)2.02-2.30(m,6H)1.92(d,J＝7.8Hz,3H)1.49-1.57(m,1H)1.36-1.43(m,2H)0.70-0.80(m,2H)。
实施例371.{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002962
分析：LCMS(ESI)：443(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06(d,J＝2.8Hz,1H)8.65(br.s.,1H)7.99(d,J＝8.8Hz,1H)7.70-7.80(m,1H)7.61(d,J＝8.3Hz,1H)7.41(d,J＝8.5Hz,2H)6.96-7.11(m,2H)4.77-4.85(m,1H)4.55-4.61(m,1H)4.48-4.52(m,1H)4.41-4.45(m,1H)3.72-3.84(m,2H)2.70(s,3H)2.09-2.25(m,3H)1.92-2.06(m,6H)1.74-1.90(m,3H)。
实施例372.{(反)-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002963
分析：从作为非对映异构体的1:1混合物的顺-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)：435(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,95℃)δ：8.92-9.01(m,1H)8.38-8.48(m,1H)7.86(d,J＝8.3Hz,1H)7.57(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H)7.48(d,J＝8.5Hz,1H)7.32-7.40(m,2H)7.12-7.20(m,2H)4.57-4.78(m,3H)3.99-4.17(m,1H)3.73-3.85(m,4H)3.37-3.50(m,1H)2.68(s,3H)1.97-2.17(m,3H)1.81-1.92(m,2H)1.64-1.76(m,1H)。
实施例373. 1-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002971
分析：LCMS(ESI)：393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.96(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H)8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.84(d,J＝8.3Hz,1H)7.54(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H)7.46(d,J＝8.5Hz,1H)7.36(d,J＝8.8Hz,2H)7.15(d,J＝8.8Hz,2H)4.58-4.79(m,2H)3.96-4.09(m,1H)3.64-3.74(m,2H)3.54-3.62(m,1H)3.40-3.49(m,1H)2.67(s,3H)2.32-2.41(m,2H)2.08-2.16(m,1H)1.64-1.77(m,1H)1.04(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例374.环丙基-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600002972
分析：LCMS(ESI)：405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,95℃)δ：8.99(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H)8.44(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.87(d,J＝8.5Hz,1H)7.59(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H)7.50(d,J＝8.3Hz,1H)7.37(d,J＝8.8Hz,2H)7.17(d,J＝8.8Hz,2H)4.70-4.79(m,2H)4.61-4.66(m,1H)4.06-4.21(m,1H)3.77-3.90(m,1H)3.63-3.77(m,1H)3.51-3.60(m,1H)2.69(s,3H)2.08-2.19(m,1H)1.92-2.03(m,1H)1.67-1.79(m,1H)0.67-0.81(m,7H)。
实施例375. 1-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002981
从作为非对映异构体的混合物的4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。分析：LCMS(ESI)：389(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.99-9.06(m,1H)8.46-8.58(m,1H)7.88-7.98(m,1H)7.60-7.70(m,1H)7.51-7.60(m,1H)7.34-7.44(m,2H)7.08-7.20(m,2H)4.15-4.70(m,1H)2.91-3.90(m,4H)2.69(s,3H)2.31-2.42(m,2H)1.60-2.16(m,3H)0.95-1.04(m,6H)。
实施例376.环丙基-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002982
分析：LCMS(ESI)：401(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.98-9.07(1H,m),8.52(1H,d,J＝7.8Hz),7.93(1H,d,J＝8.3Hz),7.65(1H,dd,J＝8.2,4.4Hz),7.55(1H,d,J＝8.5Hz),7.36-7.43(2H,m),7.10-7.18(2H,m),4.62-4.74(1H,m),4.04-4.36(1H,m),3.74-3.90(1H,m),3.48-3.71(1H,m),2.96-3.48(1H,m),2.69(3H,s),1.62-2.26(4H,m),0.91-1.11(3H,m),0.67-0.82(4H,m)。
实施例377.{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600002983
分析：LCMS(ESI)：431(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.96-9.08(1H,m),8.47-8.60(1H,m),7.86-7.98(1H,m),7.61-7.71(1H,m),7.52-7.59(1H,m),7.35-7.43(2H,m),7.09-7.18(2H,m),4.59-4.84(2H,m),3.86-4.42(1H,m),2.90-3.84(5H,m),2.69(3H,s),1.61-2.22(7H,m),0.86-1.11(3H,m)。
实施例378. 1-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600002991
步骤1. 4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向schlenck烧瓶添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)、5-溴-2-苯基吡啶(0.44g，1.86mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)、1N碳酸钠(3.72mL，3.72mmol)，然后添加1,4-二噁烷(10mL)并在氩气气氛下脱气5min，在100℃加热过夜。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1N碳酸钠、水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。产物通过硅胶层析进行纯化(10-30％EtOAc/己烷)并浓缩，分离(0.48g，90％)。分析：LCMS m/z＝431(M+1)。
步骤2. 2-苯基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶
向4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.48g，1.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加TFA(2mL)，在室温搅拌1h并浓缩。将反应在DCM/1N Na2CO3之间分配，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。产物作为米黄色固体被分离(0.37g，100％)。LCMS m/z＝331(M+1)。
步骤3.
向2-苯基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(94mg，0.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TEA(1mL，7mmol)，然后逐滴添加丙酰氯(40uL，0.5mmol)并将反应在室温搅拌1h。将反应用DCM稀释，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)，并在冷冻干燥机上放置过夜。分离到1-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐(0.07g，49％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.97(m,1H),8.14(m,3H),8.05(d,1H,J＝8.3Hz),7.75(d,2H,J＝8.7Hz),7.53(m,2H),7.45(m,1H),7.14(d,2H,J＝8.8Hz),4.70(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.26(m,2H),2.33(m,2H),1.97(m,2H),1.54(m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例379. 2-甲基-1-{4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003001
向DCM(5mL)中的2-苯基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(94mg，0.28mmol)添加三乙胺(1mL，7mmol)，然后逐滴添加异丁酰氯(50uL，0.5mmol)，将反应在室温搅拌1h并浓缩。将反应在DCM/1N碳酸钠之间分配，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(8％甲醇/DCM)并浓缩。分离到作为固体的2-甲基-1-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(0.07g，57％)。分析：LCMS m/z＝401(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.96(m,1H),8.14(m,3H),8.03(d,1H,J＝8.2Hz),7.72(m,2H),7.51(m,2H),7.44(m,1H),7.14(d,2H,J＝8.8Hz),4.71(m,1H),3.88(m,1H),3.77(m,1H),3.40(m,1H),3.26(m,1H),2.90(m,1H),1.99(m,2H),1.53(m,2H),1.01(d,6H,J＝6.7Hz)。
下述实施例使用实施例378和379的程序来合成。
实施例380.环丙基-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003011
分析：LCMS m/z＝399(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.96(m,1H),8.14(m,3H),8.03(d,1H,J＝8.2Hz),7.72(m,2H),7.51(m,2H),7.44(m,1H),7.14(d,2H,J＝8.8Hz),4.72(m,1H),4.07(m,1H),3.98(m,1H),3.55(m,1H),3.29(m,1H),2.00(m,3H),1.54-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例381.环丁基-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003012
分析：LCMS m/z＝413(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.96(m,1H),8.14(m,3H),8.03(d,1H,J＝8.2Hz),7.72(m,2H),7.51(m,2H),7.44(m,1H),7.14(d,2H,J＝8.8Hz),4.69(m,1H),3.85(m,1H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.25(m,2H),2.09(m,4H),1.92(m,3H),1.74(m,1H),1.55(m,2H)。
实施例382. 1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003013
步骤1. 4-[4-(5-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
所述化合物以与实施例378类似的方式，从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-5-苯基吡啶(0.44g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.51g，96％)。分析：LCMS m/z＝431(M+1)。
步骤2. 3-苯基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶
所述化合物以与实施例378类似的方式，从4-[4-(5-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.48mg，1.11mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.37g，100％)。分析：LCMS m/z＝331(M+1)。
步骤3. 1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
所述化合物以与实施例378类似的方式，从3-苯基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(95mg，0.29mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)制备，给出固体(0.06g，54％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.82(m,2H),8.25(m,1H),7.83(m,2H),7.77(m,2H),7.53(m,2H),7.45(m,1H),7.12(m,2H),4.71(m,1H),3.86(m,1H),3.70(m,1H),3.27(m,2H),2.33(m,2H),1.97(m,2H),1.61(m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例383. 2-甲基-1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003021
分析：LCMS m/z＝401(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.82(m,2H),8.25(m,1H),7.83(m,2H),7.77(m,2H),7.53(m,2H),7.45(m,1H),7.12(m,2H),4.72(m,1H),3.87(m,1H),3.76(m,1H),3.41(m,1H),3.29(m,1H),2.90(m,1H),1.99(m,2H),1.54(m,2H),1.01(d,6H,J＝6.6Hz).
实施例384.环丙基-{4-[4-(5-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003031
分析：LCMS m/z＝399(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.94(m,2H),8.52(m,1H),7.90(m,4H),7.56(m,2H),7.49(m,1H),7.18(m,2H),4.76(m,1H),3.99(m,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(m,3H),1.55(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例385.环丁基-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003032
本实施例从3-苯基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(95mg，0.29mmol)和环丁烷羰基氯(60uL，0.5mmol)合成，给出固体(0.08g，50％)。分析：LCMS m/z＝413(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.94(m,2H),8.52(m,1H),7.90(m,4H),7.56(m,2H),7.49(m,1H),7.18(m,2H),4.72(m,1H),3.84(m,1H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.26(m,2H),2.09(br m,4H),1.93(m,3H),1.74(m,1H),1.56(m,2H)。
实施例386. 1-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003033
步骤1. 4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
所述化合物如前所述从4-(4-碘苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(0.54g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.44g，81％)。分析：LCMS m/z＝440(M+1)。
步骤2. 4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-吗啉
所述化合物从4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.44mg，1.01mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.34g，100％)。分析：LCMS m/z＝340(M+1)。
步骤3. 1-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
所述化合物从4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-吗啉(95mg，0.28mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)。产物作为固体被分离(0.04g，36％)。分析：LC/MS 396(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.41(d,1H,J＝2.3Hz),7.81(m,1H),7.54(m,2H),7.03(m,2H),6.90(d,1H,J＝8.8Hz),4.63(m,1H),3.84(m,1H),3.71(m,5H),3.46(m,4H),3.33(m,1H),3.24(m,1H),2.32(m,2H),1.94(m,2H),1.51(m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例387.环丙基-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003041
本实施例从4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-吗啉(95mg，0.28mmol)和环丙烷羰基氯(40μL，0.5mmol)合成。产物作为固体被分离(0.07g，61％)。分析：LCMS m/z＝408(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.41(d,1H,J＝2.3Hz),7.81(m,1H),7.54(m,2H),7.03(m,2H),6.90(d,1H,J＝8.8Hz),4.66(m,1H),3.96(m,1H),3.87(m,1H),3.71(m,4H),3.53(m,1H),3.46(m,4H),3.29(m,1H),1.99(m,2H),1.97(m,1H),1.63(m,1H),1.52(m,1H),0.71(m,4H)。
实施例388.环丁基-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003051
从4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-吗啉(95mg，0.28mmol)和环丁烷羰基氯(50uL,0.5mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，51％)。分析：LCMS m/z＝422(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.41(d,1H,J＝2.3Hz),7.81(m,1H),7.54(m,2H),7.03(m,2H),6.90(d,1H,J＝8.8Hz),4.62(m,1H),3.86(m,1H),3.71(m,4H),3.58(m,1H),3.46(m,4H),3.33(m,1H),3.23(m,2H),2.06-2.19(br m,4H),1.90(m,3H),1.74(m,1H),1.49(m,2H)。
实施例389. 1-{4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003052
步骤1. 4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
所述化合物以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和5-溴-2-苯氧基-吡啶(0.47g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.44g，80％)。分析：LCMS m/z＝447(M+1)。
步骤2. 2-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶
所述化合物从4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.44g，0.99mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.32g，95％)。分析：LCMS m/z＝347(M+1)。
步骤3. 1-{4-[4-(6-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
所述化合物从2-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(95mg，0.27mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)制备，给出固体(0.07g，60％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.40(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(m,1H),7.58(m,2H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),7.16(m,2H),7.09(m,3H),4.66(m,1H),3.89(m,1H),3.71(m,1H),3.35(m,1H),3.24(m,1H),2.32(m,2H),1.95(m,2H),1.49-1.62(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例390.环丙基-{4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003061
本实施例从2-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(95mg，0.27mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.5mmol)合成，给出固体(0.08g，70％)。分析：LCMS m/z＝415(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.40(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(m,1H),7.58(m,2H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),7.16(m,2H),7.09(m,3H),4.70(m,1H),3.97(m,1H),3.87(m,1H),3.54(m,1H),3.26(m,1H),1.91-2.02(br m,3H),1.62(m,1H),1.52(m,1H),0.71(m,4H)。
实施例391.环丁基-{4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003062
本实施例从2-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(95mg，0.27mmol)和环丁烷羰基氯(50uL，0.5mmol)合成，给出固体(0.09g，72％)。分析：LCMS m/z＝429(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.40(d,1H,J＝2.2Hz),8.08(m,1H),7.58(m,2H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),7.16(m,2H),7.09(m,3H),4.65(m,1H),3.87(m,1H),3.55(m,1H),3.35(m,1H),3.23(m,2H),2.06-2.19(br m,4H),1.90(br m,3H),1.74(m,1H),1.53(m,2H)。
实施例392. 1-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003071
步骤1. 4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
所述化合物从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和(5-溴-吡啶-2-基)-苯基-胺(0.46g，1.86mmol)制备，给出固体。分析：LCMS m/z＝446(M+1)。
步骤2.苯基-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺
所述化合物从4-[4-(6-苯基氨基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和三氟乙酸(2mL)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝346(M+1)。
步骤3. 1-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
所述化合物从苯基-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺(95mg，0.27mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，21％)。分析：LCMSm/z 402(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.55(br s,1H),8.36(d,1H,J＝2.2Hz),7.99(m,1H),7.59(m,4H),7.34(m,2H),7.08(m,4H),4.66(m,1H),3.85(m,1H),3.71(m,1H),3.25(m,2H),2.33(m,2H),1.95(m,2H),1.47-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例393.环丙基-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003081
从苯基-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺(95mg，0.27mmol)和环丙烷羰基氯(40uL,0.5mmol)制备，给出固体(0.08g，55％)。分析：LCMS m/z＝414(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.55(br s,1H),8.36(d,1H,J＝2.2Hz),7.99(m,1H),7.59(m,4H),7.34(m,2H),7.08(m,4H),4.68(m,1H),3.88-3.97(br m,2H),3.54(m,1H),3.27(m,1H),1.91-2.02(br m,3H),1.49-1.79(br m,2H),1.01(m,4H)。
实施例394.环丁基-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003082
本实施例从苯基-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺(95mg，0.27mmol)和环丁烷羰基氯(50uL，0.5mmol)合成，给出固体(0.05g，34％)。LCMS m/z＝428(M+1)。1H NMR(DMSO)δ：9.55(br s,1H),8.36(d,1H,J＝2.2Hz),7.99(m,1H),7.59(m,4H),7.34(m,2H),7.08(m,4H),4.64(m,1H),3.84(m,1H),3.58(m,1H),3.35(m,1H),3.21(m,2H),2.05-2.19(br m,4H),1.85-1.94(br m,3H),1.74(m,1H),1.53(m,2H)。
实施例395. 1-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003083
步骤1.
向schlenck烧瓶添加(3-溴-2-氟苯基)硼酸(0.5g，2.28mmol)、2-溴吡啶(0.32mL，3.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.26g，0.23mmol)、1N Na2CO3(6.9mL，6.86mmol)，然后添加1,4-二噁烷(10mL)并在氩气气氛下脱气5min，在100℃加热1h。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化并浓缩，给出2-(3-溴-2-氟-苯基)-吡啶(0.54g，94％)。分析：LCMS m/z＝253(M+1)。
步骤2.
4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和2-(3-溴-2-氟-苯基)-吡啶(0.54g，2.15mmol)制备。分析：LCMS m/z＝449(M+1)。
步骤3.
2-[2-氟-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶从4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和三氟乙酸(2mL)制备，给出固体。分析：LCMS m/z＝349(M+1)。
步骤4.
1-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮从2-[2-氟-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶(73mg，0.21mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，35％)。分析：LCMS m/z＝405(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.73(m,1H),7.93(m,1H),7.81(m,2H),7.54(m,3H),7.38(m,2H),7.11(d,2H,J＝8.7Hz),4.69(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.34(m,1H),3.25(m,1H),2.35(m,2H),1.97(m,2H),1.54(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例396.环丙基-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600003101
向DCM(4mL)中的2-[2-氟-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶(73mg，0.21mmol)添加三乙胺(0.7mL，5mmol)，然后逐滴添加环丙烷羰基氯(30uL，0.4mmol)，将反应在室温搅拌1h并浓缩。将反应在DCM与1N Na2CO3之间分配，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)，用DCM稀释清洁的级分，用1N碳酸钠/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出固体(0.03g，25％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.73(m,1H),7.93(m,1H),7.81(m,2H),7.54(m,3H),7.38(m,2H),7.11(d,2H,J＝8.7Hz),4.71(m,1H),3.99(m,1H),3.89(m,1H),3.55(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.54-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例397. 1-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003102
步骤1.
4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯从4-(4-碘-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和(5-苯氧基-3-吡啶基)硼酸(0.4g，1.86mmol)制备。LCMS m/z＝447(M+1)。
步骤2.
3-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶从4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和TFA(2mL)制备。分析：LCMS m/z＝347(M+1)。
步骤3.
1-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐从3-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(40uL，0.4mmol)制备，给出固体(0.09g，70％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.72(br s,1H),8.34(br s,1H),7.77(m,1H),7.69(m,2H),7.46(m,2H),7.23(m,1H),7.11(m,4H),4.69(m,1H),3.85(m,1H),3.71(m,1H),3.36(m,2H),2.32(m,2H),1.95(m,2H),1.48-1.62(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例398.环丁基-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003111
向DCM(4mL)中的2-[2-氟-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶(73mg，0.21mmol)添加TEA(0.7mL，5mmol)，然后逐滴添加环丁烷羰基氯(40uL，0.4mmol)并将反应在室温搅拌1h。将反应在DCM/1N Na2CO3之间分配，用水/盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)，将清洁的级分用DCM稀释，用1N碳酸钠/水/盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将化合物溶解在DCM中，添加二乙醚中的2M HCl(105uL，0.21mmol)并浓缩，然后在65℃下在真空下干燥过夜，给出固体(0.03g，31％)。分析：LCMS m/z＝431(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.79(m,1H),8.07(m,1H),7.92(m,1H),7.80(m,1H),7.57(m,4H),7.41(m,1H),7.11(m,2H),4.68(m,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.24(m,2H),2.05-2.22(br m,4H),1.92(br m,3H),1.74(m,1H),1.55(m,2H)。
实施例399.环丙基-{4-[4-(5-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003121
所述化合物从3-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(40uL,0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g,40％)。分析：LCMS m/z＝415(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.73(m,1H),8.34(d,1H,J＝2.2Hz),7.81(m,1H),7.70(m,2H),7.45(m,2H),7.22(m,1H),7.16(m,4H),4.72(m,1H),3.97(m,1H),3.87(m,1H),3.54(m,1H),3.26(m,1H),1.90-2.02(br m,3H),1.62(br m,2H),0.70(m,4H)。
实施例400.环丁基-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003122
本实施例从3-苯氧基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(90mg，0.2mmol)和环丁烷羰基氯(50uL，0.4mmol)制备，给出固体(0.04g，30％)。分析：LCMS m/z＝429(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.74(d,1H,J＝1.7Hz),8.35(d,1H,J＝2.5H),7.83(m,1H),7.70(m,2H),7.47(m,2H),7.24(m,1H),7.16(m,2H),7.09(m,2H),4.68(m,1H),3.85(m,1H),3.58(m,1H),3.35(m,1H),3.23(m,2H),2.04-2.21(br m,4H),1.92(br m,3H),1.74(m,1H),1.51(m,2H)。
实施例401. 1-{4-[4-(5-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003123
步骤1.
4-[4-(5-溴吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-(4-碘苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和(5-溴-3-吡啶基)硼酸(0.38g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.14g，25％)。分析：LCMS m/z＝434(M+1)。
步骤2.
在氩气气氛下向烤箱干燥的schlenck烧瓶装入4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.14g，0.31mmol)、苯胺(0.04mL，0.47mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(28mg，0.02mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨(36mg，0.06mmol)、叔丁醇钠(90mg，0.94mmol)，然后装入1,4-二噁烷(5mL)，将反应在氩气气氛下脱气3次并在100℃加热2h。将混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，用DCM冲洗并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(10-30％EtOAc/己烷)并浓缩。分离到4-[4-(5-苯基氨基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.12g，88％)。分析：LCMS m/z＝446(M+1)。
步骤3.
苯基-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-胺以与实施例599b类似的方式，从4-[4-(5-苯基氨基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.27mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.07g，75％)。分析：LCMS m/z＝346(M+1)。
步骤4.
所述产物以与实施例599c类似的方式从苯基-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-胺(71mg，0.20mmol)和丙酰氯(21uL，0.25mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，33％)。分析：LCMS m/z＝402(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.00(s,1H),8.45(d,1H,J＝1Hz),8.32(d,1H,J＝2.1Hz),7.95(m,1H),7.66(m,2H),7.39(m,2H),7.27(m,2H),7.15(m,2H),7.05(m,1H),4.71(m,1H),3.87(m,1H),3.72(m,1H),3.36(m,1H),3.25(m,1H),2.33(m,2H),1.91-1.97(br m,2H),1.50-1.63(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例402. 1-{4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003141
步骤1.
4-[4-(2-溴吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯从4-(4-碘-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和(2-溴-4-吡啶基)硼酸(0.38g，1.86mmol)制备，产物作为固体被分离(0.19g，36％)。分析：LCMS m/z 434(M+1)。
步骤2.
4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯从4-[4-(2-溴吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.19g，0.44mmol)和苯基硼酸(81mg，0.67mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝431(M+1)。
步骤3.
2-苯基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶从4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝331(M+1)。
步骤4.
标题产物从2-苯基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(56mg，0.17mmol)和丙酰氯(29uL，0.34mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，59％)。分析：LCMS m/z 387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.74(d,1H,J＝5.6Hz),8.33(s,1H),8.15(m,2H),7.98(m,2H),7.87(d,1H,J＝4.4Hz),7.56(m,3H),7.19(m,2H),4.77(m,1H),3.87(m,1H),3.72(m,1H),3.24-3.38(m,2H),2.33(m,2H),1.98(m,2H),1.53-1.65(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例403.环丙基-{4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003151
本实施例从2-苯基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶(56mg，0.17mmol)和环丙烷羰基氯(31uL,0.34mmol)制备。产物作为固体被分离(0.35g，40％)。分析：LCMS m/z＝399(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.74(d,1H,J＝5.6Hz),8.33(s,1H),8.15(m,2H),7.98(m,2H),7.87(d,1H,J＝4.4Hz),7.56(m,3H),7.19(m,2H),4.79(m,1H),3.89-3.98(br m,2H),3.57(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.50-1.79(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例404. 1-{4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003152
步骤1.
4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯从4-(4-碘苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)and 2-氯吡啶-4-硼酸(0.29g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.24g，49％)。分析：LCMS m/z 389(M+1)。
步骤2.
4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例402步骤2相同的方式从4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.24g，0.61mmol)和苯胺(0.08mL，0.91mmol)制备。产物作为固体被分离(0.19g，69％)。分析：LCMSm/z 446(M+1)。
步骤3.
苯基-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺从4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.19g，0.42mmol)和三氟乙酸(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.14g，100％)。分析：LCMS m/z 346(M+1)。
步骤4.
标题产物以与实施例396类似的方式从苯基-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺(73mg，0.21mmol)和丙酰氯(28uL，0.32mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，35％)。分析：LCMS m/z＝402(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.17(d,1H,J＝5.4Hz),7.70(d,2H,J＝7.6Hz),7.65(d,2H,J＝8.8Hz),7.26(m,2H),7.13(d,2H,J＝8.8Hz),7.02(m,2H),6.88(m,1H),4.69(m,1H),3.88(m,1H),3.70(m,1H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),2.33(m,2H),1.96(br m,2H),1.50-1.63(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例405.环丙基-{4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003161
本实施例以与实施例396类似的方式，从苯基-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-胺(73mg，0.21mmol)和环丙烷羰基氯(29uL，0.32mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，40％)。分析：LCMS m/z＝414(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.17(d,1H,J＝5.4Hz),7.70(d,2H,J＝7.6Hz),7.65(d,2H,J＝8.8Hz),7.26(m,2H),7.13(d,2H,J＝8.8Hz),7.02(m,2H),6.88(m,1H),4.72(m,1H),3.98(m,1H),3.89(m,1H),3.55(m,1H),3.29(m,1H),1.94-2.03(br m,3H),1.54-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例406. 1-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003171
步骤1.
2-(3-溴-2-甲基苯基)-吡啶以与实施例378类似的方式从3-溴-2-甲基-苯基硼酸(0.5g，2.33mmol)和2-溴吡啶(0.33mL，3.49mmol)制备。产物作为固体被分离(0.5g，87％)。分析：LCMS m/z 249(M+1)。
步骤2.
4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和2-(3-溴-2-甲基-苯基)-吡啶(0.46g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.5g，89％)。分析：LCMS m/z 445(M+1)。
步骤3.
2-[2-甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶以与实施例378步骤2类似的方式，从4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.11mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.3g，87％)。分析：LCMS m/z 345(M+1)。
步骤4.
标题产物以与实施例378步骤3类似的方式，从2-[2-甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶(110mg，0.32mmol)和丙酰氯(50uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.07g，40％)。分析：LCMS m/z＝401(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(d,1H,J＝4.5Hz),8.17(m,1H),7.78(d,1H,J＝7.8Hz),7.63(m,1H),7.39(m,2H),7.30(m,3H),7.08(d,2H,J＝8.6Hz),4.66(m,1H),3.90(m,1H),3.71(m,1H),3.33(m,1H),3.24(m,1H),2.33(m,2H),2.12(s,3H),1.96(m,2H),1.51-1.63(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例407.环丙基-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003181
标题化合物以与实施例378步骤3类似的方式从2-[2-甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶(110mg，0.32mmol)和环丙烷羰基氯(50μL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.14g，80％)。分析：LCMS m/z＝413(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(d,1H,J＝4.5Hz),8.17(m,1H),7.78(d,1H,J＝7.8Hz),7.63(m,1H),7.39(m,2H),7.30(m,3H),7.08(d,2H,J＝8.6Hz),4.68(m,1H),3.99(m,1H),3.90(m,1H),3.54(m,1H),3.26(m,1H),2.12(s,3H),2.00(br m,3H),1.54-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例408.环丁基-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮TFA盐
Figure BDA0001550377600003182
标题化合物已与实施例378步骤3类似的方式从2-[2-甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)-联苯基-3-基]-吡啶(110mg，0.32mmol)和环丁烷羰基氯(60uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.08g，43％)。分析：LCMS m/z＝427(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(d,1H,J＝4.5Hz),8.17(m,1H),7.78(d,1H,J＝7.8Hz),7.63(m,1H),7.39(m,2H),7.30(m,3H),7.08(d,2H,J＝8.6Hz),4.65(m,1H),3.90(m,1H),3.57(m,1H),3.36(m,1H),3.23(m,2H),2.15(m,2H),2.11(s,3H),2.09(m,2H),1.93(m,3H),1.74(m,1H),1.53(m,2H)。
实施例409. 1-{4-[4-(2-苯氧基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003191
步骤1.
4-[4-(2-氟吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-(4-碘苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(0.26g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.2g，44％)。分析：LCMS m/z 373(M+1)。
步骤2.
2-氟-4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶以与实施例378步骤2类似的方式从4-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.55mmol)和三氟乙酸(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.15g，98％)。分析：LCMS m/z 273(M+1)。
步骤3.
在0℃下向DMF(5mL)中的苯酚(59mg，0.63mmol)添加分散在矿物油中的60％NaH(65mg，1.62mmol)。在室温下搅拌0.5h后，逐滴加入DMF(2mL)中的1-{4-[4-(2-氟吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(0.17g，0.52mmol)，并将反应在100℃搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，用水/盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)。将清洁的级分用DCM稀释，用1N Na2CO3/水/盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在50℃下在高真空下干燥过夜。1-{4-[4-(2-苯氧基-吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮作为固体被分离(0.05g，21％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.15(d,1H,J＝5.3Hz),7.79(m,2H),7.42(m,3H),7.30(s,1H),7.21(m,1H),7.13(m,4H),4.71(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),2.33(m,2H),1.97(br m,2H),1.50-1.62(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例410. 1-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003201
步骤1.
在氩气气氛下向DMF(5mL)中的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(0.5g，2.35mmol)添加碳酸铯(2.3g，7.04mmol)，然后添加碘代甲烷(0.22mL，3.52mmol)并将反应在80℃加热1h。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤几次，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(10％乙酸乙酯/己烷)并浓缩。6-溴-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶作为固体被分离(0.43g，80％)。分析：LCMS m/z＝228(M+1)。
步骤2.
4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶(0.42g，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.4g，78％)。分析：LCMS m/z 424(M+1)。
步骤3.
4-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡唑并[1,5-a]吡啶以与实施例378步骤2类似的方式，从4-[4-(4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，0.97mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.25g，79％)。分析：LCMSm/z 324(M+1)。
步骤4.
标题化合物以与实施例398类似的方式从4-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡唑并[1,5-a]吡啶(82mg，0.25mmol)和丙酰氯(40uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.07g，62％)。分析：LCMS m/z＝380(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.57(s,1H),7.94(d,1H,J＝2.2Hz),7.73(d,2H,J＝8.7Hz),7.51(br m,1H),7.10(d,2H,J＝8.8Hz),6.89(s,1H),6.62(m,1H),4.69(m,1H),4.03(s,3H),3.85(m,1H),3.68(m,1H),3.35(br m,2H),2.33(m,2H),1.96(m,2H),1.51-1.63(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz).
实施例411.环丙基-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003211
本实施例以与实施例398类似的方式，从4-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡唑并[1,5-a]吡啶(82mg，0.25mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.08g，72％)。分析：LCMS m/z＝392(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.57(s,1H),7.94(d,1H,J＝2.2Hz),7.73(d,2H,J＝8.7Hz),7.10(d,2H,J＝8.8Hz),6.89(s,1H),6.62(m,1H),4.71(m,1H),4.20(br m,1H),4.02(s,3H),3.97(m,1H),3.87(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.54-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例412.环丁基-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003212
本实施例以与实施例398类似的方式从4-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡唑并[1,5-a]吡啶(82mg，0.25mmol)和环丁烷羰基氯(50uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，36％)。分析：LCMS m/z＝406(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.57(s,1H),7.94(d,1H,J＝2.2Hz),7.73(d,2H,J＝8.7Hz),7.10(d,2H,J＝8.8Hz),6.89(s,1H),6.62(m,1H),4.70(m,1H),4.45(br m,1H),4.02(s,3H),3.88(m,1H),3.59(m,1H),3.36(m,1H),3.26(m,2H),2.07-2.51(br m,7H),1.74(m,1H),1.55(m,2H)。
实施例413. 1-{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003221
步骤1.
4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式，从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-3-氯-异喹啉(0.3g，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.47g，87％)。分析：LCMS m/z 439(M+1)。
步骤2.
3-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378步骤2类似的方式，从4-[4-(3-氯-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.23g，0.52mmol)和三氟乙酸(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.15g，86％)。分析：LCMS m/z 339(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式，从3-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(75mg，0.22mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，34％)。分析：LCMS m/z＝395(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.19(s,1H),8.21(m,2H),8.03(m,2H),7.80(m,2H),7.15(m,2H),4.72(m,1H),3.88(m,1H),3.69(m,1H),3.35(m,1H),3.27(m,1H),2.35(m,2H),1.97(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),1.00(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例414.{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600003231
本实施例以与实施例396类似的方式，从3-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(75mg，0.22mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，56％)。分析：LCMS m/z＝407(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.19(s,1H),8.21(m,2H),8.03(m,2H),7.80(m,2H),7.15(m,2H),4.75(m,1H),4.02(m,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.56-1.66(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例415. 1-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003232
步骤1.
4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.57g，1.40mmol)和6-溴-3-甲氧基-异喹啉(0.5g，2.10mmol)制备。产物作为固体被分离(0.51g，84％)。分析：LCMS m/z 435(M+1)。
步骤2.
3-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378步骤2类似的方式从4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.51g，1.2mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.36g，91％)。分析：LCMS m/z 335(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例379类似的方式从3-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(89mg，0.27mmol)和丙酰氯(40uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.06g，58％)。分析：LCMS m/z＝391(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.04(m,2H),7.95(m,3H),7.20(s,1H),7.14(m,2H),4.71(m,1H),3.95(s,3H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.35(m,1H),3.26(m,1H),2.35(m,2H),1.98(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例416.环丙基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003241
本实施例以与实施例396类似的方式从3-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(89mg，0.27mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.08g，75％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.04(m,2H),7.75(m,3H),7.20(s,1H),7.14(m,2H),4.73(m,1H),4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.90(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.65(br m,2H),0.74(m,4H)。
实施例417.环丁基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003242
本实施例以与实施例396类似的方式从3-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(89mg，0.27mmol)和环丁烷羰基氯(50uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.08g，68％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.04(m,2H),7.95(m,3H),7.20(s,1H),7.14(m,2H),4.69(m,1H),3.95(s,3H),3.85(m,1H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.25(m,2H),2.17(br m,4H),1.92(br m,3H),1.75(m,1H),1.53(m,2H)。
实施例418.{4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003251
向DMF(3mL)中的3-乙氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.09g，0.27mmol)添加HATU(0.15g，0.4mmol)、DIPEA(0.14mL，0.8mmol)，然后添加(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.05mL，0.53mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物倾倒在乙酸乙酯中，用1N碳酸钠/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)，将清洁的级分用DCM稀释，用1N碳酸钠/洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。{4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮作为固体被分离(0.09g，74％)。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.04(m,2H),7.95(m,3H),7.20(s,1H),7.14(m,2H),4.69(m,2H),3.95(s,3H),3.77(m,4H),3.42(m,2H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.63(m,2H)。
实施例419. 1-{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003252
步骤1.
4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-1-氯-异喹啉(0.3g，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.2g，36％)。分析：LCMS m/z 439(M+1)。
步骤2.
1-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378步骤2类似的方式从4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.45mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.14g，93％)。分析：LCMS m/z 339(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例379类似的方式从1-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(70mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，40％)。分析：LCMS m/z＝395(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.31(m,3H),8.15(m,1H),7.93(m,1H),7.84(m,2H),7.18(m,2H),4.73(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.35(m,1H),3.27(m,1H),2.34(m,2H),1.98(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例420.{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600003261
本实施例以与实施例396类似的方式从1-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(70mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.04g，50％)。分析：LCMS m/z＝407(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.31(m,3H),8.15(m,1H),7.93(m,1H),7.84(m,2H),7.18(m,2H),4.75(m,1H),3.99(m,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.04(br m,3H),1.55-1.65(br m,2H),0.74(m,4H)。
实施例421. 1-{4-[4-(3-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003271
步骤1.
4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-3-氯异喹啉(0.3g，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.47g，87％)。分析：LCMS m/z 439(M+1)。
步骤2.
在氩气气氛下向烤箱干燥的烧瓶添加4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.46mmol)、THF中的2M二甲基胺(0.68mL，1.37mmol)、桂酰基氯化钯二聚体(24mg，0.05mmol)、二(1-金刚烷基)-2-二甲基氨基苯基膦(38mg，0.09mmol)、叔丁醇钠(0.13g，1.37mmol)，然后添加甲苯(40mL)，将反应在氩气气氛下脱气3次并在90℃搅拌过夜。冷却至室温，用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(10-20％EtOAc/己烷)并浓缩。4-[4-(3-二甲基氨基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为固体被分离(0.1g，53％)。分析：LCMS m/z448(M+1)。
步骤3.
二甲基-{6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉-3-基}-胺以与实施例378步骤2类似的方式，从4-[4-(3-二甲基氨基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.1g，0.24mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.08g，92％)。分析：LCMS m/z348(M+1)。
步骤4.
标题化合物以与实施例396类似的方式从二甲基-{6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉-3-基}-胺(76mg，0.22mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，45％)。分析：LCMS m/z＝404(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.92(s,1H),7.84(m,2H),7.71(m,2H),7.50(m,1H),7.12(d,2H,J＝8.8Hz),6.79(s,1H),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.37(m,1H),3.29(m,1H),3.11(s,6H),2.35(m,2H),1.98(br m,2H),1.51-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例422. 1-{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003281
步骤1.
4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶以与实施例378步骤2类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，0.74mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.2g，87％)。分析：LCMS m/z304(M+1)。
步骤2.
1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮以与实施例378步骤3类似的方式从步骤1的产物(97mg，0.32mmol)和丙酰氯(50uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.11g，97％)。分析：LCMS m/z＝360(M+1)。
步骤3.
1-{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮以与实施例378类似的方式从步骤2的产物(0.11g，0.32mmol)和6-溴异喹啉-3-基胺(0.11g，0.48mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，42％)。分析：LCMS m/z＝376(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.6Hz),7.70(m,3H),7.44(m,1H),7.11(m,2H),6.65(s,1H),5.91(s,2H),4.69(m,1H),3.88(m,1H),3.69(m,1H),3.34(m,1H),3.29(m,1H),2.33(m,2H),1.96(br m,2H),1.50-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例423.{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600003291
步骤1.
环丙基-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮以与实施例378步骤3类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶(97mg，0.32mmol)和环丙烷羰基氯(50uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.12g，100％)。分析：LCMS m/z＝372(M+1)。
步骤2.
标题化合物以与实施例378类似的方式从步骤2的产物(0.13g，0.35mmol)和6-溴异喹啉-3-基胺(0.12g，0.52mmol)制备。产物作为固体被分离(0.07g，52％)。分析：LCMS m/z＝388(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.6Hz),7.70(m,3H),7.44(m,1H),7.11(m,2H),6.65(s,1H),5.91(s,2H),4.71(m,1H),3.98(m,1H),3.88(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.54-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例424.{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003301
向DMF(3mL)中的4-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡唑并[1,5-a]吡啶(0.09g，0.28mmol)添加HATU(0.16g，0.42mmol)、DIPEA(0.15mL，0.84mmol)，然后添加(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.05mL，0.56mmol)并在室温搅拌1h。将溶液倾倒在EtOAc中，用1NNa2CO3/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)，将清洁的级分用DCM稀释，用1N Na2CO3/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将化合物溶解在DCM中，添加二乙醚中的2M HCl(0.14mL，0.28mmol)并浓缩。将样品在40℃下在高真空下干燥过夜。{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐作为固体被分离(0.03g，24％)。分析：LCMSm/z＝422(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.57(s,1H),7.94(d,1H,J＝2.2Hz),7.73(m,2H),7.10(d,2H,J＝8.7Hz),6.89(s,1H),6.62(m,1H),4.68(m,2H),4.02(s,3H),3.78(m,4H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),1.80-2.08(br m,6H),1.53-1.65(br m,2H)。
实施例425. 1-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003302
步骤1.
4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-1-氯异喹啉(0.3g，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.14g，26％)。分析：LCMS m/z 439(M+1)。
步骤2.
在氩气气氛下向烤箱干燥的schlenck烧瓶添加4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.14g，0.32mmol)、甲基硼酸(96mg，1.59mmol)、DPPF-Pd(II)复合物和DCM(1:1)(52mg，0.06mmol)、磷酸钾(338mg，1.59mmol)，然后添加1,4-二噁烷(5mL)，在氩气气氛下脱气5min并在99℃加热过夜。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1N碳酸钠/水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(10-50％乙酸乙酯/己烷)并浓缩。4-[4-(1-甲基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为固体被分离(0.06g，46％)。分析：LCMS m/z 419(M+1)。
步骤3.
1-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从4-[4-(1-甲基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.06g，0.14mmol)和三氟乙酸(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.05g，100％)。分析：LCMS m/z 319(M+1)。
步骤d)
标题化合物以与实施例396类似的方式从步骤3的产物(60mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.34(d,1H,J＝5.7Hz),8.23(m,1H),8.17(m,1H),7.98(m,1H),7.81(m,2H),7.70(m,1H),7.13(m,2H),4.71(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.35(m,1H),3.29(m,1H),2.89(s,3H),2.35(m,2H),1.98(br m,2H),1.52–1.65(br m,2H),1.00(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例426. 1-{4-[4-(4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003321
本实施例以与实施例378类似的方式从1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(0.1g，0.28mmol)和6-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(89mg，0.42mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，29％)。分析：LCMS m/z＝366(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),8.46(m,1H),7.89(d,1H,J＝2.2Hz),7.60(m,2H),7.08(m,2H),6.72(m,1H),6.63(m,1H),4.66(m,1H),3.89(m,1H),3.72(m,1H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),2.33(m,2H),1.95(br m,2H),1.48-1.62(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例427.环丁基-{4-[4-(4-羟基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003322
环丁基-{4-[4-(4-羟基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮以与实施例378类似的方式从1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(0.1g，0.28mmol)和6-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(91mg，0.43mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，37％)。分析：LCMS m/z＝392(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),8.46(m,1H),7.89(d,1H,J＝2.2Hz),7.60(m,2H),7.08(m,2H),6.72(m,1H),6.63(m,1H),4.65(m,1H),3.85(m,1H),3.55(m,1H),3.36(m,1H),3.24(m,2H),2.14(m,4H),1.92(m,3H),1.74(m,1H),1.54(m,2H)。
实施例428.{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基-甲酮
Figure BDA0001550377600003331
本实施例以与实施例379类似的方式从1-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(40mg，0.1mmol)和环丁烷羰基氯(20uL，0.2mmol)合成。产物作为固体被分离(0.03g，50％)。分析：LCMS m/z＝421(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.31(m,3H),8.15(m,1H),7.93(m,1H),7.84(m,2H),7.18(m,2H),4.72(m,1H),3.85(m,1H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.29(m,2H),2.17(m,2H),2.09(m,2H),1.93(m,3H),1.74(m,1H),1.56(m,2H)。
实施例429.{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003332
本实施例以与实施例418类似的方式从1-氯-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.04g，0.12mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.02mL，0.24mmol)合成，产物作为固体被分离(0.02g，39％)。分析：LCMS m/z＝437(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.31(m,3H),8.15(m,1H),7.93(m,1H),7.84(m,2H),7.18(m,2H),4.75(m,1H),4.69(m,1H),3.77(m,4H),3.34(m,1H),3.29(m,1H),2.01(m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.65(br m,2H)。
实施例430. 1-{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003333
步骤1.
在氩气气氛下向烤箱干燥的schlenck烧瓶添加4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.44g，1mmol)、甲基硼酸(301mg，5.02mmol)、amphos(142mg，0.2mmol)、碳酸铯(1.64g，5.02mmol)，然后添加1,4-二噁烷(60mL)，在氩气气氛下脱气5min，并在99℃加热过夜。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1N碳酸钠、水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)并浓缩。4-[4-(3-甲基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为固体被分离(0.11g，27％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)。
步骤2.
3-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.11g，0.27mmol)和三氟乙酸(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.08g，87％)。分析：LCMS m/z＝319(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式从3-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(75mg，0.24mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，51％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(s,1H),8.12(d,1H,J＝8.6Hz),8.07(s,1H),7.90(m,1H),7.78(m,2H),7.66(s,1H),7.15(d,2H,J＝8.8Hz),4.71(m,1H),3.88(m,1H),3.73(m,1H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.61(s,3H),2.33(m,2H),1.98(br m,2H),1.52-1.64(br,m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例431.{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003341
本实施例以与实施例639类似的方式从1-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(50mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(30uL，0.31mmol)合成。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.7Hz),8.18(m,1H),7.98(m,1H),7.81(d,2H.J＝8.7Hz),7.70(d,1H,J＝5.8Hz),7.16(d,2H,J＝8.7Hz),4.69(m,2H),3.77(m,4H),3.43(m,1H),3.26(m,1H),2.89(s,3H),2.01(brm,4H),1.84(m,2H),1.52-1.66(br m,2H)。
实施例432.{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003351
步骤1.
4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-1-甲氧基-异喹啉(443mg，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝435(M+1)。
步骤2.
1-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从步骤1的产物和三氟乙酸(2mL)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝335(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例418类似的方式从1-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]异喹啉(0.09g，0.27mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.05mL，0.53mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，30％)。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d,1H,J＝8.7Hz),8.13(s,1H),8.02(d,1H,J＝5.8Hz),7.92(m,1H),7.79(d,2H,J＝8.7Hz),7.43(d,1H,J＝5.7Hz),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.73(m,2H),4.07(s,3H),3.75(br m,4H),3.42(m,1H),3.25(m,1H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.54-1.66(br m,2H)。
实施例433. 1-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003361
本实施例以与实施例379类似的方式从1-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.09g，0.27mmol)和丙酰氯(40uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，53％)。分析：LCMS m/z＝391(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d,1H,J＝8.7Hz),8.13(s,1H),8.02(d,1H,J＝5.8Hz),7.92(m,1H),7.79(d,2H,J＝8.7Hz),7.43(d,1H,J＝5.7Hz),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.71(m,1H),4.07(s,3H),3.88(m,1H),3.72(m,1H),3.35(m,1H),3.26(m,1H),2.33(m,2H),1.98(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例434.环丁基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003362
本实施例以与实施例396类似的方式从1-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.09g，0.27mmol)和环丁烷羰基氯(50uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.07g，60％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d,1H,J＝8.7Hz),8.13(s,1H),8.02(d,1H,J＝5.8Hz),7.92(m,1H),7.79(d,2H,J＝8.7Hz),7.43(d,1H,J＝5.7hZ),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.70(m,1H),4.07(m,3H),3.88(m,1H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.25(m,2H),2.07-2.20(br m,4H),1.92(br m,3H),1.74(m,1H),1.56(m,2H)。
实施例435.环丙基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003371
本实施例以与实施例396类似的方式从1-甲氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.09g，0.27mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.03g，29％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d,1H,J＝8.7Hz),8.13(s,1H),8.02(d,1H,J＝5.8Hz),7.92(m,1H),7.79(d,2H,J＝8.7Hz),7.43(d,1H,J＝5.7Hz),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.73(m,1H),4.07(s,3H),3.98(m,1H),3.88(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.55-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例436.{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮。
Figure BDA0001550377600003372
步骤1.
向中DMF(3mL)的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶(0.09g，0.3mmol)添加HATU(0.17g，0.44mmol)、DIPEA(0.15mL，0.88mmol)，然后添加(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.05mL，0.59mmol)并在室温搅拌1h。将溶液倾倒在乙酸乙酯中，用1N碳酸钠/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。分离到[(2R)-四氢呋喃-2-基]-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮(0.05g，46％)。分析：LCMS m/z＝402(M+1)。
步骤2.
向烤箱干燥的schlenck烧瓶添加[(2R)-四氢呋喃-2-基]-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮(0.11g，0.26mmol)、6-溴异喹啉-3-基胺(0.09g，0.39mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.03g，0.03mmol)、1N Na2CO3(0.79mL，0.79mmol)，然后添加1,4-二噁烷(2mL)，在氩气气氛下脱气5min并在99℃加热2h。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1N Na2CO3/水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物使用Gilson进行纯化(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液梯度)，将清洁的级分用DCM稀释，用1N Na2CO3/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮作为固体被分离(0.04g，34％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.6Hz),7.70(m,3H),7.44(m,2H),7.11(m,2H),6.65(s,1H),5.91(s,2H),4.68(m,2H),3.76(m,4H),3.41(m,1H),3.29(m,1H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H)1.51-1.65(br m,2H)。
实施例437.{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003381
本实施例以与实施例418类似的方式，从3-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.14g，0.43mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.08mL，0.86mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，30％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(s,1H),8.12(d,1H,J＝8.6Hz),8.07(s,1H),7.90(m,1H),7.78(m,2H),7.66(s,1H),7.15(d,2H,J＝8.8Hz),4.69(m,2H),3.73-3.80(m,4H),3.37(m,1H),3.30(m,1H),2.61(s,3H),2.00(br m,4H),1.84(m,2H),1.53-1.65(br m,2H)。
实施例438.{4-[4-(1-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003391
步骤1.
4-[4-(1-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例425步骤2类似的方式从4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.26mmol)和乙基硼酸(0.1g，1.31mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。
步骤2.
1-乙基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从步骤1的产物和TFA(0.8mL)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝333(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例424类似的方式从步骤2的产物(42mg，0.13mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(24uL，0.25mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，59％)。分析：LCMS m/z＝431(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.65(d,1H,J＝9.0Hz),8.54(s,1H),8.48(d,1H,J＝6.4Hz),8.31(d,1H,J＝8.0Hz),8.24(d,1H,J＝6.0Hz),7.94(d,2H,J＝8.8Hz),7.22(d,2H,J＝8.8Hz),4.78(m,1H),4.69(m,1H),3.77(m,4H),3.54(m,2H),3.35(m,1H),3.26(m,1H),2.00(br m,4H),1.84(m,2H),1.50-1.66(br m,2H),1.43(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例439. 1-{4-[4-(1-环丙基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003401
步骤1.
4-[4-(1-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例425步骤2类似的方式从4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.24g，0.55mmol)和环丙基硼酸(0.24g，2.76mmol)制备。产物作为固体被分离(0.15g，61％)。分析：LCMS m/z＝445(M+1)。
步骤2.
1-环丙基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从步骤1的产物(0.15g，0.33mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.12g，100％)。分析：LCMS m/z＝345(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例379类似的方式从1-环丙基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(59mg，0.17mmol)和丙酰氯(20uL，0.3mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，48％)。分析：LCMS m/z＝401(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.56(d,1H,J＝9.0Hz),8.31(d,1H,J＝5.6Hz),8.17(s,1H),7.99(m,1H),7.82(m,2H),7.61(d,1H,J＝5.6Hz),7.16(m,2H),4.71(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),3.27(m,1H),2.94(m,1H),2.35(m,2H),1.98(br m,2H),1.53-1.65(br m,2H),1.07-1.15(m,4H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例440.{4-[4-(1-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003411
本实施例以与实施例418类似的方式从1-环丙基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(59mg，0.17mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(33uL，0.34mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，62％)。分析：LCMS m/z＝443(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.56(d,1H,J＝9.0Hz),8.31(d,1H,J＝5.6Hz),8.17(s,1H),7.99(m,1H),7.82(m,2H),7.61(d,1H,J＝5.6Hz),7.16(m,2H),4.69(m,2H),3.77(br m,4H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.94(m,1H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.53-1.66(br m,2H),1.07-1.15(br m,4H)。
实施例441. 1-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003412
步骤1.
4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-7-甲氧基-6-甲基喹啉(469mg，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.56g，100％)。LCMS m/z＝449(M+1)。
步骤2.
将步骤1的产物(0.56g，1.27mmol)溶解在DCM(6mL)中，逐滴添加TFA(2mL)，将反应在室温搅拌1h并浓缩。将产物在DCM/1N碳酸钠之间分配，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物溶解在DCM中，添加二乙醚中的2M盐酸(1.24mL，2.48mmol)并浓缩。4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl作为固体被分离(419mg 78％)。分析：LCMS m/z＝349(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式从步骤2的产物(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，50％)。分析：LCMS m/z＝405(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.06(d,1H,J＝2.3Hz),8.37(d,1H,J＝2.3Hz),7.75(m,3H),7.36(s,1H),7.14(d,2H,J＝8.7Hz),4.70(m,1H),3.96(s,3H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.35(m,5H),1.97(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例442.环丙基-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003421
本实施例以与实施例396类似的方式从4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，70％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.06(d,1H,J＝2.3Hz),8.37(d,1H,J＝2.2Hz),7.75(m,3H),7.36(s,1H),7.14(d,2H,J＝8.7Hz),4.72(m,1H),4.14(m,1H),3.96(s,3H),3.90(m,1H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.35(s,3H),2.00(br m,3H),1.55-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例443.{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003431
本实施例以与实施例418类似的方式从4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(41uL，0.43mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，60％)。分析：LCMS m/z＝447(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.06(d,1H,J＝2.3Hz),8.37(d,1H,J＝2.2Hz),7.75(m,3H),7.36(s,1H),7.14(d,2H,J＝8.7Hz),4.69(m,2H),3.96(s,3H),3.77(m,4H),3.42(m,1H),3.29(m,1H),2.35(s,3H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.66(br m,2H)。
实施例444. 1-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003432
步骤1.
4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-6-氟-7-甲氧基喹啉(476mg，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.5g，88％)。分析：LCMS m/z＝453(M+1)。
步骤2.
6-氟-7-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉以与实施例378类似的方式从步骤1的产物(0.5g，1.1mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.36g，93％)。分析：LCMS m/z＝353(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式从上面步骤2的产物(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(40uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝409(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(d,1H,J＝2.2Hz),8.47(d,1H,J＝2.2Hz),7.76(m,3H),7.60(d,1H,J＝8.4Hz),7.14(m,2H),4.71(m,1H),4.02(s,3H),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.35(m,2H),2.07(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例445.环丙基-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003441
本实施例以与实施例396类似的方式从6-氟-7-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，60％)。分析：LCMS m/z＝421(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(d,1H,J＝2.2Hz),8.47(d,1H,J＝2.2Hz),7.76(m,3H),7.60(d,1H,J＝8.4Hz),7.14(m,2H),4.73(m,1H),4.02(s,3H),4.00(m,1H),3.88(m,1H),3.57(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.54-1.65(brm,2H),0.71(m,4H)。
实施例446.{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003442
本实施例以与实施例418类似的方式从6-氟-7-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(49uL，0.51mmol)合成。产物作为固体被分离(0.04g，30％)。分析：LCMS m/z＝451(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(d,1H,J＝2.2Hz),8.47(d,1H,J＝2.2Hz),7.76(m,3H),7.60(d,1H,J＝8.4Hz),7.14(m,2H),4.69(m,2H),4.02(s,3H),3.77(br m,4H),3.43(m,1H),3.25(m,1H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.51-1.66(br m,2H)。
实施例447. 1-{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003451
步骤1.
4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-6-氯-7-甲氧基-喹啉(338mg，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.5g，86％)。分析：LCMS m/z＝469(M+1)。
步骤2.
4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐以与实施例441步骤2类似的方式从上面的步骤1产物(0.5g，1.06mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.4g，85％)。分析：LCMS m/z＝369(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式从上述步骤2的产物(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，50％)。分析：LCMS m/z＝425(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(d,1H,J＝2.4Hz),8.48(d,1H,J＝2.3Hz),8.17(s,1H),7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.16(m,2H),4.71(m,1H),4.03(s,3H),3.88(m,1H),3.73(m,1H),3.35(m,1H),3.29(m,1H),2.33(m,2H),1.98(br m,2H),1.52-1.64(br m,2H),0.99(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例448.{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮.
Figure BDA0001550377600003461
本实施例以与实施例396类似的方式从4-[4-(6-氯-7-甲氧基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，60％)。分析：LCMS m/z＝437(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(d,1H,J＝2.4Hz),8.48(d,1H,J＝2.3Hz),8.17(s,1H),7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.16(m,2H),4.73(m,1H),4.03(s,3H),3.89(m,2H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.55-1.64(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例449.{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003462
本实施例以与实施例418类似的方式从4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(41uL，0.43mmol)合成。产物作为固体被分离(0.05g，50％)。分析：LCMS m/z＝467(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(d,1H,J＝2.4Hz),8.48(d,1H,J＝2.3Hz),8.17(s,1H),7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.16(m,2H),4.73(m,2H),4.03(s,3H),3.87(m,4H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.01(m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.66(br m,2H)。
实施例450.{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003471
步骤1.
4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-6-甲氧基-喹啉(295mg，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.52g，96％)。分析：LCMS m/z＝435(M+1)。
步骤2.
4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐以与实施例441步骤2类似的方式从上述步骤1的产物(0.52g，1.2mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.39g，80％)。分析：LCMS m/z＝335(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例424类似的方式从上述步骤2的产物(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(41uL，0.43mmol)制备。产物作为固体被分离(0.07g，60％)。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.26(d,1H,J＝1.8Hz),8.86(s,1H),8.08(d,1H,J＝10.0Hz),7.88(d,2H,J＝8.8Hz),7.55(m,2H),7.21(d,2H,J＝8.8Hz),4.75(m,1H),4.69(m,1H),3.95(s,3H),3.77(br m,4H),3.23-3.48(br m,2H),1.99(br m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.67(br m,2H)。
实施例451.{4-[4-(3-异丙氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003472
步骤1.
在氮气气氛下向DMF(4mL)中的6-溴异喹啉-3-醇(0.5g，2.23mmol)添加碳酸铯(2.18g，6.69mmol)，然后添加异丙基碘(0.22mL，2.23mmol)并将反应在80℃加热2h。将反应在室温下冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤几次，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(5％EtOAc/己烷)并浓缩。6-溴-3-异丙氧基异喹啉作为固体被分离(0.2g，33％)。分析：LCMS m/z＝267(M+1)。
步骤2.
4-[4-(3-异丙氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，0.61mmol)和6-溴-3-异丙氧基-异喹啉(195mg，0.73mmol)制备。产物作为固体被分离(0.25g，89％)。分析：LCMS m/z＝463(M+1)。
步骤3.
3-异丙氧基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378步骤2类似的方式从上述步骤2的产物(0.25g，0.54mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.19g，98％)。分析：LCMS m/z＝363(M+1)。
步骤4.
{4-[4-(3-异丙氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮以与实施例418类似的方式从上述步骤3的产物(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(27uL，0.28mmol)制备。作为固体分离(0.08g，60％)。分析：LCMS m/z＝461(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.99-9.06(m,1H),8.02-8.09(m,1H),7.98-8.02(m,1H),7.68-7.79(m,3H),7.11-7.17(m,3H),5.25-5.34(m,1H),4.64-4.78(m.2H),3.69-3.86(m,4H),3.33-3.38(m,1H),3.20-3.29(m,1H),1.89-2.13(m,4H),1.75-1.88(m,2H),1.44-1.70(m,2H),1.34(d,6H,J＝6.3Hz)。
实施例452.{4-[4-(1-吗啉-4-基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003491
步骤1.
在氩气气氛下向烤箱干燥的烧瓶添加4-[4-(1-氯-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.46mmol)、吗啉(0.08mL，0.91mmol)、桂酰基氯化钯二聚体(24mg，0.046mmol)、二(1-金刚烷基)-2-二甲基氨基苯基膦(38mg，0.09mmol)、叔丁醇钠(0.13g，1.37mmol)，然后添加甲苯(10mL)，将反应在氩气气氛下脱气3次并在99℃搅拌过夜。将反应在室温冷却，用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(10-30-50％乙酸乙酯/己烷)并浓缩。4-[4-(1-吗啉-4-基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为固体被分离(0.1g，43％)。分析：LCMS m/z＝490(M+1)。
步骤2.
1-吗啉-4-基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤1的产物(0.1g，0.2mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.07g，88％)。分析：LCMS m/z＝390(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例418类似的方式从上述步骤2的产物(67mg，0.17mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(18uL，0.19mmol)制备。产物作为固体被分离(0.06g，72％)。分析：LCMS m/z＝488(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.12(m,3H),7.89(m,1H),7.78(d,2H,J＝8.7Hz),7.45(d,1H,J＝5.8Hz),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.69(m,2H),3.86(m,4H),3.76(m,4H),3.22-3.45(br m,6H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.54-1.65(br m,2H)。
实施例453.{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003501
步骤1.
4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例673a类似的方式从4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.46mmol)和THF中的2M二甲基胺(0.46mL，0.91mmol)制备。产物作为固体被分离(0.1g，52％)。分析：LCMS m/z＝448(M+1)。
步骤2.
二甲基-{6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉-1-基}-胺以与实施例599b类似的方式从上述步骤1的产物(0.1g，0.24mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.06g，67％)。LCMS m/z＝348(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例645类似的方式从上述步骤2的产物(55mg，0.16mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(17uL，0.17mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，52％)。分析：LCMS m/z＝446(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.84(br s,1H),8.43(d,1H,J＝9.0Hz),8.28(s,1H),8.02(m,1H),7.87(d,2H,J＝8.8Hz),7.75(d,1H,J＝6.3Hz),7.41(d,1H,J＝6.6Hz),7.19(d,2H,J＝8.8Hz),4.75(m,1H),4.69(m,1H),3.76(br m,4H),3.44(s,3H),3.41(s,3H),3.33(m,1H),3.25(m,1H),1.99(br m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.68(br m,2H)。
实施例454.{4-[4-(1-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003511
本实施例以与实施例436类似的方式从[(2R)-四氢呋喃-2-基]-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮(0.1g，0.2mmol)和6-溴异喹啉-1-基胺(67mg，0.3mmol)合成。产物作为固体被分离(0.03g，30％)。分析：LCMS m/z＝418(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.28(m,1H),7.95(s,1H),7.75(m,4H),7.12(m,2H),6.95(m,3H),4.72(m,2H),3.80(m,4H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),1.99(br m,4H),1.82(m,2H),1.60(br m,2H)。
实施例455.{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600003512
步骤1.
4-{4-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)-异喹啉-6-基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例452类似的方式从4-[4-(1-氯-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.46mmol)和1-甲基哌嗪(0.1mL，0.91mmol)制备。产物作为固体被分离(0.08g，36％)。分析：LCMS m/z＝503(M+1)。
步骤2.
将上述步骤1的产物溶解在DCM(4mL)中，逐滴添加TFA(1mL)，在室温搅拌1h并浓缩。作为粗产物分离到1-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉二三氟乙酸盐。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例424类似的方式从4-{4-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)-异喹啉-6-基]-苯氧基}-哌啶三氟乙酸盐(14mg，0.19mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(20uL，0.21mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，37％)。分析：LCMS m/z＝501(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.13(br s,1H),8.26(s,1H),8.22(d,1H,J＝8.8Hz),8.09(d,1H,J＝6.0Hz),7.98(m,1H),7.83(d,2H,J＝8.8Hz),7.60(d,1H,J＝6.2Hz),7.18(d,2H,J＝8.8Hz),4.69(m,2H),3.25-4.04(br m,15H),2.87(s,3H),2.02(m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.66(br m,2H)。
实施例456.{4-[4-(1-甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003521
步骤1.
4-[4-(1-甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例452类似的方式从4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.09g，0.2mmol)和THF中的2M甲基胺(0.2mL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.07g，80％)。分析：LCMSm/z＝434(M+1)。
步骤2.
甲基-{6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉-1-基}-胺以与实施例379类似的方式从上述步骤1的产物(0.07g,0.16mmol)和TFA(0.5mL)制备。产物作为固体被分离(0.05g，100％)。LCMS m/z＝334(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例418类似的方式从上述步骤2的产物(53mg，0.16mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(15uL，0.16mmol)制备。产物作为固体被分离(0.02g，29％)。分析：LCMS m/z＝432(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.22(m,1H),8.92(m,2H),7.75(m,3H),7.45(m,1H),7.12(m,2H),6.90(m,1H),4.72(m,2H),3.80(m,4H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.98(m,3H),2.00(br m,4H),1.85(m,2H),1.52-1.64(br m,2H)。
实施例457. 1-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003531
步骤1.
4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-4-甲基-异喹啉(0.33g，1.49mmol)制备。产物作为固体被分离(0.55g，100％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)。
步骤2.
4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐以与实施例662b类似的方式从上述步骤1的产物(0.55g，1.32mmol)和TFA(1mL)制备。产物作为固体被分离(0.39g，76％)。分析：LCMS m/z＝319(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例619类似的方式从上述步骤2的产物(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，40％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.68(s,1H),8.50-8.62(m,2H),8.42(s,1H),8.27-8.35(m,1H),7.98(d,2H,J＝8.8Hz),7.21(d,2H,J＝8.8Hz),4.66-5.01(m,1H),4.01-4.32(br m,1H),3.79-3.96(m,1H),3.60-3.76(m,1H),3.15-3.40(m,2H),2.82(s,3H),2.35(d,2H,J＝7.5Hz),1.82-2.13(m,2H),1.45-1.77(m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例458.环丙基-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003541
本实施例以与实施例398类似的方式从4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.06g，60％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.67(s,1H),8.49-8.60(m,2H),8.42(s,1H),8.25-8.35(m,1H),7.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.22(d,2H,J＝8.8Hz),4.65-4.99(m,1H),3.43-4.17(m,4H),3.18-3.38(m,1H),2.82(s,3H),1.81-2.23(m,3H),1.41-1.79(m,2H),0.52-0.92(m,4H)。
实施例459.{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003542
本实施例以与实施例424类似的方式从4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.02mL，0.25mmol)合成。产物作为固体被分离(0.07g，62％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),8.48-8.59(m,2H),8.40(s,1H),8.32(m,1H),7.98(d,2H,J＝8.8Hz),7.21(d,2H,J＝8.5Hz),4.54-4.87(m,2H),3.52-3.92(m,5H),3.20-3.50(m,2H),2.82(s,3H),1.93-2.18(m,4H),1.73-1.90(m,2H),1.45-1.66(m,2H)。
实施例460. 1-{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003551
步骤1.
4-[4-(5-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-5-氯-喹啉(0.36g，1.49mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝439(M+1)。
步骤2.
4-[4-(5-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例430类似的方式从上述步骤1的产物(0.58g，1.32mmol)和甲基硼酸(396mg，6.62mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝419(M+1)。
步骤3.
4-[4-(5-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐以与实施例441步骤2类似的方式从上述步骤2的产物和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离。LCMS m/z＝319(M+1)。
步骤4.
标题化合物以与实施例398类似的方式从上述步骤3的产物(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，50％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.39(s,1H),8.83-8.90(m,1H),8.01(d,1H,J＝8.8Hz),7.93(d,2H,J＝8.8Hz),7.74-7.83(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.20(d,2H,J＝8.8Hz),4.70-4.81(m,1H),4.40(br m,1H),3.82-3.97(m,1H),3.63-3.79(m,1H),3.19-3.47(m,2H),2.80(s,3H),2.28-2.42(m,2H),1.87-2.09(m,2H),1.47-1.72(m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例461.环丙基-{4-[4-(5-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003561
本实施例以与实施例398类似的方式从4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl盐(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.05g，50％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.48(s,1H),8.93-9.08(m,1H),8.04-8.13(m,1H),7.97(d,2H,J＝8.5Hz),7.79-7.89(m,1H),7.50-7.72(m,1H),7.23(d,2H,J＝8.8Hz),4.68-4.88(m,1H),3.78-4.09(m,2H),3.53-3.69(m,1H),3.22-3.38(m,1H),2.83(s,3H),1.86-2.17(m,3H),1.46-1.77(m,2H),0.73(d,4H,J＝8.8Hz)。
实施例462.{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003562
本实施例以与实施例424类似的方式从4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶2HCl(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.02mL，0.25mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，53％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(d,1H,J＝1.8Hz),8.96(s,1H),8.02-8.10(m,1H),7.96(d,2H,J＝8.8Hz),7.74-7.86(m,1H),7.58-7.70(m,1H),7.21(d,2H,J＝8.5Hz),4.59-4.84(m,2H),3.76(d,4H,J＝6.8Hz),3.17-3.57(m,2H),2.82(s,3H),1.91-2.15(m,4H),1.76-1.89(m,2H),1.46-1.71(m,2H)。
实施例463. 1-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003571
步骤1.
4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-5-甲氧基-喹啉(0.35g，1.49mmol)制备。产物作为固体被分离(0.53g，100％)。分析：LCMS m/z＝435(M+1)。
步骤2.
5-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐以与实施例461类似的方式从上述步骤1的产物(0.53g，1.24mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.48g，95％)。LCMS m/z＝335(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例398类似的方式从上述步骤2的产物(90mg，0.2mmol)和丙酰氯(30uL，0.4mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，50％)。LCMS m/z＝391(M+1)。1HNMR(DMSO)δ：9.43(d,1H,J＝2.2Hz),8.95(s,1H),7.89(m,3H),7.79(m,1H),7.26(m,1H),7.19(m,2H),4.74(m,1H),4.07(s,3H),3.88(m,1H),3.69(m,1H),3.25-3.39(br m,2H),2.34(m,2H),1.98(m,2H),1.53-1.68(br m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例464.环丙基-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003581
本实施例以与实施例619类似的方式从5-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(90mg，0.2mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.4mmol)合成。产物作为固体被分离(0.07g，70％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.44(d,1H,J＝2.3Hz),8.97(s,1H),7.89(m,3H),7.79-7.81(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.20(d,2H,J＝8.8Hz),4.60-4.90(m,1H),4.08(s,3H),3.96-4.02(m,1H),3.81-3.92(m,1H),3.51-3.70(m,1H),3.20-3.38(m,1H),2.01(m,3H),1.45-1.77(m,2H),0.64-0.77(m,4H)。
实施例465.{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003582
本实施例以与实施例424类似的方式从5-甲氧基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉2HCl盐(90mg，0.2mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.02mL，0.24mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，58％)。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.44(d,1H,J＝2.3Hz),8.97(s,1H),7.89(m,3H),7.73-7.81(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.19(d,2H,J＝8.8Hz),4.62-4.84(m,2H),4.08(s,3H),3.76(m,4H),3.08-3.56(m,2H),2.00(m,4H),1.74-1.92(m,2H),1.41-1.70(m,2H)。
实施例466.环丙基-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600003591
步骤1.
4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-(4-碘-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-异喹啉基硼酸(0.26g，1.49mmol制备。产物作为固体被分离(0.33g，65％)。分析：LCMS m/z＝405(M+1)。
步骤2.
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤1的产物(0.33g，0.8mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.24g，97％)。分析：LCMS m/z＝305(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式从上述步骤2的产物和环丙烷羰基氯(40uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.06g，50％)。分析：LCMS m/z＝373(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.31(s,1H),8.50(d,1H,J＝5.8Hz),8.19(m,2H),8.01(d,1H,J＝1.8Hz),7.81(m,3H),7.16(d,2H,J＝8.8Hz),4.70-4.83(m,1H),3.83-4.07(m,2H),3.52-3.64(m,1H),3.24-3.31(m,1H),1.90-2.09(m,3H),1.49-1.72(m,2H),0.73(m,4H)。
实施例467.[4-[4-(6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003601
本实施例以与实施例424类似的方式从6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(0.09g，0.30mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.03mL，0.33mmol)合成。产物作为固体被分离(0.08g，59％)。分析：LCMS m/z＝403(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.78(s,1H),8.61-8.68(m,1H),8.47-8.58(m,2H),8.29-8.42(m,2H),7.93(d,2H,J＝8.8Hz),7.09-7.27(m,2H),4.74-4.83(m,1H),4.70(m,1H),3.77(s,4H),3.20-3.53(m,2H),1.91-2.13(m,4H),1.76-1.91(m,2H),1.47-1.73(m,2H)。
实施例468.{4-[4-(5-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003602
步骤1.
在氮气气氛下，在0℃下向DCM(10mL)中的6-甲氧基-5-甲基-异喹啉(0.14g，0.81mmol)添加DCM中的1M BBr3(2.85mL，2.85mmol)并将反应升温至室温过夜。在0℃和剧烈搅拌下将反应缓慢倾倒在饱和碳酸氢钠(30mL)中，提取，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。分离到作为粗产物的5-甲基-异喹啉-6-醇(0.1g，83％)。分析：LCMS m/z＝160(M+1)。
步骤2.
向5-甲基异喹啉-6-醇(0.13g，0.8mmol)在DMF(3mL)和DIPEA(0.42mL，2.39mmol)中的溶液添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(0.31g，0.88mmol)并在室温下搅拌30min。将反应用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤并浓缩。将所述产物通过硅胶层析进行纯化(10-30％EtOAc/己烷)并浓缩。三氟甲磺酸5-甲基-异喹啉-6-基酯作为固体被分离(0.14g，59％)。分析：LCMS m/z＝292(M+1)。
步骤3.
4-[4-(5-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.16g，0.4mmol)和上述步骤2的产物(0.14g，0.47mmol)制备。产物作为固体被分离(0.13g，75％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)。
步骤4.
5-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤3的产物(0.14g，0.3mmol)和TFA(0.5mL)制备。产物作为固体被分离(0.09g，89％)。分析：LCMS m/z＝319(M+1)。
步骤5.
标题化合物以与实施例424类似的方式从上述步骤4的产物(0.09g，0.27mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(0.03mL，0.3mmol)制备。产物作为固体被分离(0.09g，74％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.83(s,1H),8.72(d,1H,J＝6.5Hz),8.51(d,1H,J＝6.8Hz),8.38(d,1H,J＝8.5Hz),7.87(d,1H,J＝8.8Hz),7.43(d,2H,J＝8.8Hz),7.17(d,2H,J＝8.5Hz),4.70(m,2H),3.68-3.97(m,4H),3.20-3.51(m,2H),2.67(s,3H),2.02(br m,4H),1.78-1.92(m,2H),1.49-1.73(m,2H).
实施例469. 1-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003611
步骤1.
4-[4-(1-氯-4-甲基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和6-溴-1-氯-4-甲基异喹啉(0.32g，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离(0.4g，70％)。分析：LCMS m/z＝453(M+1)。
步骤2.
在氩气气氛下向schlenck烧瓶添加上述步骤1的产物(0.4g，0.87mmol)、甲基硼酸(0.26g，4.34mmol)、DPPF-Pd(II)复合物和DCM(1:1)(142mg，0.17mmol)、磷酸钾(0.92g,4.34mmol)，然后添加1,4-二噁烷(10mL)，在氩气气氛下脱气5min并在99℃加热2h。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1N Na2CO3/水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(20-50％EtOAc/己烷)并浓缩。将4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解在DCM(7mL)中，逐滴添加TFA(2mL)，将反应在室温搅拌1h并浓缩。将反应在DCM/1N碳酸钠之间分配，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物溶解在DCM中，添加二乙醚中的2M HCl(0.43mL，0.87mmol)并浓缩。1,4-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉二盐酸盐作为固体被分离(0.22g，62％)。LCMS m/z＝333(M+1)。
步骤3.
1-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮HCl盐以与实施例398类似的方式从1,4-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉2HCl盐(72mg，0.18mmol)和丙酰氯(30uL，0.3mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，53％)。分析：LCMSm/z＝389(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.60(d,1H,J＝8.8Hz),8.29-8.41(m,3H),7.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.21(d,2H,J＝8.8Hz),4.71-4.84(m,1H),3.83-3.96(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.23-3.64(br m,3H),3.17(s,3H),2.78(s,3H),2.35(m,2H),1.86-2.10(m,2H),1.48-1.72(m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例470.环丙基-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003631
本实施例以与实施例398类似的方式从1,4-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉2HCl盐(72mg，0.18mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.3mmol)合成。产物作为固体被分离(0.04g，52％)。分析：LCMS m/z＝401(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.60(d,1H,J＝9.0Hz),8.29-8.42(m,3H),7.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.22(d,2H,J＝8.8Hz),4.80(m,1H),3.83-4.10(m,2H),3.24-3.69(m,3H),3.17(s,3H),2.78(s,3H),1.88-2.11(m,3H),1.47-1.76(m,2H),0.64-0.76(m,4H)。
实施例471.[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003632
本实施例以与实施例424类似的方式从1,4-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉2HCl盐(72mg，0.18mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(19uL，0.2mmol)合成。产物作为固体被分离(0.03g，36％)。LCMS m/z＝432(M+1)。1H NMR(DMSO)δ：8.59(d,1H,J＝8.8Hz),8.28-8.42(m,3H),7.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.21(d,2H,J＝8.5Hz),4.85(m,1H),4.64(m,1H),3.70-3.95(m,4H),3.23-3.61(m,3H),3.15(s,3H),2.78(s,3H),1.92-2.15(m,4H),1.79-1.91(m,2H),1.50-1.73(m,2H)。
实施例472. 1-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003641
步骤1.
5-氯-6-甲氧基-1-甲基异喹啉以与实施例425类似的方式从1,5-二氯-6-甲氧基异喹啉(0.5g，2.19mmol)和甲基硼酸(656mg，11mmol)制备。产物作为固体被分离(0.4g，91％)。LCMS m/z＝208(M+1)。
步骤2.
6-甲氧基-1,5-二甲基异喹啉以与实施例430类似的方式从上述步骤1的产物(0.4g，1.99mmol)和甲基硼酸(597mg，9.97mmol)制备。产物作为固体被分离(0.37g，100％)。分析：LCMS m/z＝188(M+1)。
步骤3.
1,5-二甲基异喹啉-6-醇以与实施例468类似的方式从6-甲氧基-1,5-二甲基异喹啉(0.4g，2.06mmol)和DCM中的1M BBr3(7.2mL，7.2mmol)制备。产物被分离(0.25g，69％)。分析：LCMS m/z＝174(M+1)。
步骤4.
三氟甲磺酸1,5-二甲基异喹啉-6-基酯以与实施例468类似的方式从1,5-二甲基异喹啉-6-醇(0.25g，1.42mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(0.56g，1.56mmol)制备。产物作为固体被分离(0.22g，50％)。分析：LCMS m/z＝306(M+1)。
步骤5.
向schlenck烧瓶添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，0.61mmol)、上述步骤4的产物(0.22g，0.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.07g，0.06mmol)、1M Na2CO3(1.82mL，1.82mmol)，然后添加1,4-二噁烷(6mL)，在氩气下脱气5min并在99℃加热过夜。将反应冷却，通过硅藻土垫过滤，用1NNa2CO3/水/盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析进行纯化(20-50％EtOAc/己烷)并浓缩。将4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解在DCM(6mL)中，逐滴添加TFA(0.8mL)，在室温下搅拌2h并浓缩。将化合物在DCM/1N Na2CO3之间分配，用水/盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物溶解在DCM中，添加二乙醚中的2MHCl(0.3mL，0.61mmol)并浓缩。1,5-二甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉作为固体被分离(0.22g，90％)。分析：LCMS m/z＝333(M+1)。
步骤6.
标题化合物已与实施例619类似的方式从1,5-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉2HCl盐(74mg，0.18mmol)和丙酰氯(30uL，0.3mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，64％)。分析：LCMS m/z＝389(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.53(d,1H,J＝6.8Hz),8.41(d,1H,J＝8.8Hz),8.34(d,1H,J＝6.3Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz),7.42(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(d,2H,J＝8.5Hz),4.73(m,1H),3.86-3.99(m,1H),3.73(m,1H),3.22-3.45(brm,2H),3.19(s,3H),2.65(s,3H),2.36(m,2H),1.97(m,2H),1.48-1.75(m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例473.环丙基-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003651
本实施例以与实施例398类似的方式从1,5-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉2HCl盐(74mg，0.18mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.3mmol)合成。产物作为固体被分离(0.05g，56％)。分析：LCMS m/z＝401(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.55(d,1H,J＝7.0Hz),8.44(d,1H,J＝8.8Hz),8.38(d,1H,J＝6.8Hz),7.86(d,1H,J＝8.8Hz),7.40-7.46(m,2H),7.13-7.20(m,2H),4.68-4.83(m,1H),3.81-4.08(m,2H),3.49-3.65(m,2H),3.23-3.36(m,1H),3.20(s,3H),2.67(s,3H),1.91-2.14(m,3H),1.50-1.76(m,2H),0.66-0.78(m,4H)。
实施例474.[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003661
本实施例以与实施例424类似的方式从1,5-二甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]异喹啉2HCl盐(74mg，0.18mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(19uL，0.2mmol)合成。产物作为固体被分离(0.04g，47％)。分析：LCMS m/z＝432(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.54(d,1H,J＝7.0Hz),8.44(d,1H,J＝8.8Hz),8.39(d,1H,J＝6.8Hz),7.86(d,1H,J＝8.8Hz),7.42(d,2H,J＝8.8Hz),7.17(d,2H,J＝8.5Hz),4.70(m,2H),3.52-3.96(br m,5H),3.23-3.51(br m,2H),3.21(s,3H),2.66(s,3H),1.93-2.11(m,4H),1.76-1.91(m,2H),1.49-1.72(m,2H)。
实施例475.[4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003662
步骤1.
4-[4-(8-氯-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，0.62mmol)和7-溴-8-氯喹啉(0.17g，0.68mmol)制备。产物作为固体被分离(0.23g，85％)。分析：LCMS m/z＝439(M+1)。
步骤2.
在氩气气氛下向schlenck烧瓶添加步骤1的产物(0.23g，0.53mmol)、环丙基硼酸(0.23g，2.63mmol)、amphos(74.5mg，0.11mmol)、碳酸铯(0.86g，2.63mmol)，然后添加1,4-二噁烷(20mL)/水(0.670mL)，在氩气气氛下脱气5min，在120℃加热4h并冷却至室温。将反应通过硅藻土垫过滤，用DCM冲洗，用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过硅胶层析，使用制备TLC板进行纯化(30％EtOAc/己烷)并浓缩。将4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解在DCM(4mL)中，添加TFA(1mL)，在室温搅拌2h并浓缩。将产物用1N Na2CO3/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。分离到作为黄色油状物的8-环丙基-7-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(0.05g，29％)。LCMS m/z＝345(M+1)。
步骤3.
[4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮HCl盐以与实施例424类似的方式，从上述步骤2的产物(52mg，0.15mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(16uL，0.17mmol)制备。产物作为固体被分离(0.04g，55％)。分析：LCMS m/z＝444(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),8.95-9.12(br m,1H),8.15-8.26(m,1H),7.95-8.06(m,1H),7.78-7.88(m,1H),7.57(d,2H,J＝8.5Hz),7.15(d,2H,J＝8.5Hz),4.71(m,2H),4.30(br m,1H),3.66-3.97(m,4H),3.18-3.54(m,2H),2.39-2.47(m,1H),1.94-2.12(m,4H),1.84(m,2H),1.48-1.73(m,2H),0.88-1.12(m,2H),0.23-0.39(m,2H)。
实施例476.{4-[4-(3-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003681
步骤1.
4-[4-(3-乙基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例430类似的方式从4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.67g，1.53mmol)和乙基硼酸(0.57g，7.65mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝433(M+1)。
步骤2.
3-乙基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤1的产物和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.09g，97％)。分析：LCMS m/z＝333(M+1)。
步骤3.
{4-[4-(3-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮以与实施例418类似的方式从上述步骤2的产物(88mg，0.26mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(51uL，0.53mmol)制备。产物作为固体被分离(0.05g，40％)。分析：LCMS m/z＝431(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.22(s,1H),8.12(d,2H,J＝8.8Hz),7.91(m,1H),7.79(d,2H,J＝8.8Hz),7.66(s,1H),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.69(m,2H),3.77(br m,4H),3.36(m,1H),3.25(m,1H),2.90(m,2H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.66(br m,2H),1.32(t,3H,J＝7.6Hz)。
实施例477.环丙基-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003682
步骤1.
4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-7-氟喹啉(0.28g，1.24mmol)制备。产物作为固体被分离。分析：LCMS m/z＝423(M+1)。
步骤2.
7-氟-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤1的产物和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.29g，96％)。分析：LCMS m/z＝323(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例396类似的方式从上述步骤2的产物(95mg，0.29mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.06g，52％)。分析：LCMS m/z＝391(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),8.64(s,1H),8.12(m,1H),7.81(m,2H),7.76(m,1H),7.58(m,1H),7.18(m,2H),4.74(m,1H),3.98(m,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.00(br m,3H),1.55-1.66(br m,2H),0.74(m,4H)。
实施例478. 1-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003691
本实施例以与实施例396类似的方式从7-氟-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(95mg，0.29mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)合成。产物作为固体被分离(0.02g，19％)。分析：LCMS m/z＝379(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),8.64(s,1H),8.12(m,1H),7.81(m,2H),7.76(m,1H),7.58(m,1H),7.18(m,2H),4.72(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.35(m,1H),3.27(m,1H),2.35(m,2H),1.98(br m,2H),1.50-1.65(br m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例479.{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003701
本实施例以与实施例418类似的方式从7-氟-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(95mg，0.29mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(60uL，0.63mmol)合成。产物作为固体被分离(0.09g，65％)。分析：LCMS m/z＝421(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),8.64(s,1H),8.12(m,1H),7.81(m,2H),7.76(m,1H),7.58(m,1H),7.18(m,2H),4.71(m,2H),3.77(br m,4H),3.36(m,1H),3.26(m,1H),2.02(m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.66(m,2H)。
实施例480.{4-[4-(3-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003702
步骤1.
4-[4-(3-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例430类似的方式从4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.59g，1.35mmol)和环丙基硼酸(0.58g，6.74mmol)制备。产物作为固体被分离(0.08g，14％)。分析：LCMS m/z＝445(M+1)。
步骤2.
3-环丙基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤1的产物(0.08g，0.19mmol)和TFA(4mL)制备。产物作为固体被分离(0.06g，95％)。分析：LCMS m/z＝345(M+1)。
步骤3.
{4-[4-(3-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮以与实施例418类似的方式从上述步骤3的产物(61mg，0.18mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(34uL，0.35mmol)制备。产物作为固体被分离(0.03g，41％)。分析：LCMS m/z＝443(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.14(s,1H),8.05(d,2H,J＝9.4Hz),7.86(m,1H),7.76(m,2H),7.70(s,1H),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),4.69(m,2H),3.77(br m,4H),3.36(m,1H),3.29(m,1H),2.22(m,1H),2.01(m,4H),1.80(m,2H),1.54-1.65(br m,2H),0.99(m,4H)。
实施例481.环丙基-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003711
本实施例以与实施例396类似的方式从1-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-异喹啉(63mg，0.20mmol)和环丙烷羰基氯(30uL，0.3mmol)合成。产物作为固体被分离(0.05g，63％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H J＝8.7Hz),8.18(m,1H),7.98(m,1H),7.81(d,2H,J＝8.7Hz),7.70(d,1H,J＝5.8Hz),7.16(d,2H,J＝8.7Hz),4.74(m,1H),3.98(m,1H),3.89(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.70(s,3H),2.00(br m,3H),1.55-1.65(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例482.{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003712
本实施例以与实施例424类似的方式从7-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(90mg，0.3mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(54uL，0.57mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，50％)。LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.93(d,1H,J＝7.9Hz),7.86(m,2H),7.67(d,1H,J＝6.9Hz),7.57(m,1H),7.19(d,2H,J＝8.6Hz),5.58(br m,1H),4.74(m,2H),3.77(m,4H),3.35-3.48(br m,2H),2.76(s,3H),2.02(br m,4H),1.84(m,2H),1.52-1.69(br m,2H)。
实施例483. 1-{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003721
步骤1.
4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式，从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-6-甲基-喹啉(413mg，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.49g，94％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)。
步骤2.
6-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉以与实施例378类似的方式，从上述步骤2的产物(0.49g，1.16mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.35g，94％)。分析：LCMS m/z＝319(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例398类似的方式从上述步骤2的产物(86mg，0.27mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.06g，54％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.38(s,1H),8.94(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.6Hz),7.96(s,1H),7.90(m,2H),7.80(m,1H),7.21(m,2H),4.75(m,1H),3.89(m,1H),3.70(m,1H),3.25-3.38(br m,2H),2.56(s,3H),2.34(m,2H),1.99(br m,2H),1.51-1.67(br m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例484.环丙基-{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003731
本实施例以与实施例398类似的方式从6-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(86mg，0.27mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.5mmol)合成。产物作为固体被分离(0.06g，61％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.38(s,1H),8.94(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.6Hz),7.96(s,1H),7.90(m,2H),7.80(m,1H),7.21(m,2H),4.77(m,1H),3.99(m,1H),3.89(m,1H),3.57(m,1H),3.30(m,1H),2.56(s,3H),2.01(br m,3H),1.50-1.66(br m,2H),0.72(m,4H)。
实施例485.{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003732
本实施例以与实施例424类似的方式从6-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(86mg，0.27mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(52uL，0.54mmol)合成。产物作为固体被分离(0.05g，41％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.38(s,1H),8.94(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.6Hz),7.96(s,1H),7.90(m,2H),7.80(m,1H),7.21(m,2H),4.76(m,1H),4.69(m,1H),3.77(m,4H),3.23-3.48(br m,2H),2.56(s,3H),1.99(br m,4H),1.84(br m,2H),1.54-1.67(br m,2H)。
实施例486. 1-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003741
步骤1.
4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与实施例378类似的方式从4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)和3-溴-8-甲基-喹啉(413mg，1.86mmol)制备。产物作为固体被分离(0.49g，94％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)。
步骤2.
8-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉以与实施例378类似的方式从上述步骤1的产物(0.49g，1.17mmol)和TFA(2mL)制备。产物作为固体被分离(0.36g，98％)。分析：LCMS m/z＝319(M+1)。
步骤3.
标题化合物以与实施例424类似的步骤从上述步骤2的产物(91mg，0.28mmol)和丙酰氯(40uL，0.5mmol)制备。产物作为固体被分离(0.07g，59％)。分析：LCMS m/z＝375(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),9.14(s,1H),8.17(d,1H,J＝8.4Hz),8.05(s,1H),7.92(d,2H,J＝8.8Hz),7.72(m,1H),7.21(d,2H,J＝8.8Hz),4.75(m,1H),3.90(m,1H),3.87(m,1H),3.24-3.38(br m,2H),2.61(s,3H),2.34(m,2H),1.92(br m,2H),1.50-1.67(m,2H),1.00(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例487.环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003751
本实施例以与实施例396类似的方式，从8-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(91mg，0.28mmol)和环丙烷羰基氯(40uL，0.5mmol)合成。产物作为固体被分离(0.03g，28％)。分析：LCMS m/z＝387(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(d,1H,J＝2.4Hz),8.51(d,1H,J＝2.1Hz),7.93(m,1H),7.79(m,3H),7.48(m,1H),7.15(m,2H),4.74(m,1H),3.98(m,1H),3.89(m,1H),3.36(m,2H),2.54(s,3H),2.00(br m,3H),1.55-1.66(br m,2H),0.71(m,4H)。
实施例488.{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮
Figure BDA0001550377600003752
本实施例以与实施例418类似的方式，从8-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉(91mg，0.28mmol)和(R)-四氢呋喃-2-甲酸(55uL，0.57mmol)合成。产物作为固体被分离(0.05g，45％)。分析：LCMS m/z＝417(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(d,1H,J＝2.4Hz),8.51(d,1H,J＝2.1Hz),7.93(m,1H),7.79(m,3H),7.48(m,1H),7.15(m,2H),4.73(m,2H),3.71-3.87(br m,4H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),2.54(s,3H),2.01(br m,4H),1.84(m,2H),1.53-1.66(br m,2H)。
实施例489. 4-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001550377600003753
将乙酸钯(0.008g，0.04mmol)、三苯基膦(0.023g，0.088mmol)和1,4-二噁烷(4.6mL)合并并搅拌。添加4-(4-碘苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.408g，1.01mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(0.218g，1.20mmol)、DMF(6.7mL)、1M Na2CO3水溶液(1.5mL，1.5mmol)，将反应用氮气吹扫并在80℃加热2小时。将反应浓缩，将残留物溶解在在EtOAc中，用1MNa2CO3、水和盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，通过正相层析进行纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到220mg(53％)米白色固体。分析：LCMS：m/z＝314(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：:7.46(m,2H),7.07(m,2H),6.94(m,3H),4.50(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.72(m,2H),3.36(m,2H),1.93(m,2H),1.79(m,2H),1.48(s,9H)。
实施例490. 4-(4'-氰基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001550377600003761
本实施例使用前述程序，使用4-氰基苯基硼酸来制备，得到作为白色固体的标题化合物(60)。分析：LCMS：m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：:7.85(m,4H),7.70(m,2H),7.10(m,2H),4.65(m,1H),3.67(m,2H),3.20(m,2H),1.94(m,2H),1.54(m,2H),1.41(s,9H)。
实施例491. 1-[4-(3',4'-二甲氧基-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003762
步骤1.
将4-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.200g，0.484mmol)和1,4-二噁烷中的4M HCl(5.0mL，20mmol)在60℃搅拌80min。将反应浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用1M Na2CO3、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过正相色谱纯化，用DCM然后用60/40/0.4的DCM/甲醇/异丙基胺洗脱，得到82mg(54％)白色固体。分析：LCMS：m/z＝314(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.53(m,2H),7.12(m,2H),6.99(m,3H),4.41(m,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),2.94(m,2H),2.57(m,2H),1.91(m,2H),1.45(m,2H)。
步骤2.
向THF(2mL)中的4-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶(0.032g，0.10mmol)和DIPEA(0.0534mL，0.306mmol)添加丙酰氯(18uL，0.20mmol)并在室温搅拌1h，将反应浓缩，溶解在EtOAc中，并用1MNa2CO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过正相色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到21.5mg(57％)黄色固体。分析：LCMS m/z＝370(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.55(m,2H),7.13(m,2H),7.01(m,3H),4.64(m,1H),3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),3.25(m,1H),2.33(m,2H),1.93(m,2H),1.56(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例492. 1-[4-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003771
本实施例使用异丁酰氯来合成，得到黄色固体(70％)。分析：LCMS m/z＝384(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.55(m,2H),7.13(m,2H),7.01(m,3H),4.65(m,1H),3.86(m,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.76(m,1H),3.39(m,1H),3.26(m,1H),2.90(m,1H),1.97(m,2H),1.54(m,2H),1.00(d,6H,J＝6.7Hz)。
下述实施例使用实施例541和543的程序来合成。
实施例493. 4'-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈
Figure BDA0001550377600003781
产物作为白色固体被分离。分析：LCMS m/z＝335(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.86(m,4H),7.70(m,2H),7.11(m,2H),4.71(m,1H),3.87(m,1H),3.68(m,1H),3.25(m,2H),2.34(m,2H),1.91(m,2H),1.55(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例494. 4'-(1-异丁酰基哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈
Figure BDA0001550377600003782
分析：LCMS m/z＝349(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.86(m,4H),7.70(m,2H),7.11(m,2H),4.72(m,1H),3.83(m,2H),3.33(m,2H),2.90(m,1H),1.98(m,2H),1.57(m,2H),1.00(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例495. 4'-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-联苯基-4-甲腈
Figure BDA0001550377600003783
分析：LCMS：m/z＝347(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.86(m,4H),7.71(m,2H),7.12(m,2H),4.73(m,1H),3.94(m,2H),3.54(m,1H),3.27(m,1H),1.96(m,3H),1.58(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例496. 1-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003791
本实施例从4-(3-溴苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯合成。分析：LCMS：m/z＝361(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(d,1H,J＝2.3Hz),8.66(m,1H),8.06(m,2H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),7.46(m,3H),7.09(m,1H),4.79(m,1H),3.89(m,1H),3.72(m,1H),3.33(m,2H),2.34(m,2H),1.99(m,2H),1.59(m,2H),1.00(m,3H)。
实施例497.环丙基-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600003792
分析：LCMS：m/z＝3732(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(d,1H,J＝2.4Hz),8.67(m,1H),8.05(m,2H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),7.48(m,3H),7.10(m,1H),4.82(m,1H),3.99(m,2H),3.57(m,1H),3.33(m,1H),2.01(m,3H),1.62(m,2H),0.72(m,4H).
实施例498. 1-{4-[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003793
分析：LCMS：m/z＝371(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.93(d,1H,J＝1.6Hz),7.60(d,2H,J＝8.6Hz),7.48(s,1H),7.07(d,2H,J＝8.6Hz),4.67(m,1H),3.87(m,7H),3.70(m,1H),3.27(m,2H),2.33(m,2H),1.93(m,2H),1.58(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例499.环丙基-{4-[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003801
分析：LCMS：m/z＝383(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.93(d,1H,J＝2.0Hz),7.61(d,2H,J＝8.8Hz),7.47(d,1H,J＝2.0Hz),7.07(d,2H,J＝8.8Hz),4.69(m,1H),3.97(m,1H),3.88(m,7H),3.56(m,1H),3.28(m,1H),1.97(m,3H),1.57(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例500. 1-[4-(3',4'-二氯联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003802
分析：LCMS：m/z＝378(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.88(d,1H,J＝2.0Hz),7.66(m,4H),7.08(d,2H,J＝8.8Hz),4.69(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.25(m,2H),2.33(m,2H),1.96(m,2H),1.56(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例501.环丙基-[4-(3',4'-二氯联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600003803
分析：LCMS：m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.88(d,1H,J＝2.0Hz),7.66(m,4H),7.09(d,2H,J＝8.8Hz),4.71(m,1H),3.93(m,2H),3.56(m,1H),3.25(m,1H),1.97(m,3H),1.58(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例502. 1-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003811
分析：LCMS：m/z＝368(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.49(d,2H,J＝8.8Hz),7.03(m,4H),6.89(d,1H,J＝8.4Hz),4.63(m,1H),4.26(s,4H),3.87(m,1H),3.68(m,1H),3.24(m,2H),2.33(m,2H),1.93(m,2H),1.55(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例503.环丙基-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure BDA0001550377600003812
分析：LCMS：m/z＝380(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.50(d,2H,J＝8.8Hz),7.04(m,4H),6.89(m,1H),4.65(m,1H),4.26(s,4H),3.93(m,2H),3.54(m,1H),3.26(m,1H),1.96(m,3H),1.57(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例504. 1-[4-(4'-苯甲基氧基-2'-氟-联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003813
分析：LCMS：m/z＝434；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.41(m,8H),6.99(m,4H),5.16(s,2H),4.65(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.30(m,2H),2.33(m,2H),1.94(m,2H),1.56(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例505.[4-(4'-苯甲基氧基-2'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600003821
分析：LCMS：m/z＝446；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.41(m,8H),7.06(d,2H,J＝8.8Hz),6.96(m,2H),5.16(s,2H),4.68(m,1H),3.93(m,2H),3.54(m,1H),3.27(m,1H),1.97(m,3H),1.58(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例506. 1-[4-(5'-苯甲基氧基-3'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003822
分析：LCMS：m/z＝434；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.63(m,2H),7.48(m,2H),7.41(m,2H),7.34(m,1H),7.07(m,4H),6.85(m,1H),5.19(s,2H),4.68(m,1H),3.87(m,1H),3.68(m,1H),3.28(m,2H),2.34(m,2H),1.93(m,2H),1.56(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例507.[4-(5'-苯甲基氧基-3'-氟联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮
Figure BDA0001550377600003823
分析：LCMS：m/z＝446；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.63(m,2H),7.48(m,2H),7.41(m,2H),7.35(m,1H),7.07(m,4H),6.85(m,1H),5.20(s,2H),4.70(m,1H),3.93(m,2H),3.55(m,1H),3.28(m,1H),1.97(m,3H),1.58(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例508. 1-[4-(4'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003831
分析：LCMS：m/z＝402；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.75(m,2H),7.62(m,2H),7.56(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),7.05(m,6H),4.65(m,1H),3.88(m,1H),3.69(m,1H),3.27(m,2H),2.34(m,2H),1.95(m,2H),1.56(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例509.环丙基-[4-(4'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600003832
分析：LCMS：m/z＝414；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.60(m,4H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),7.06(m,6H),4.68(m,1H),3.94(m,2H),3.55(m,1H),3.27(m,1H),1.97(m,3H),1.58(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例510. 1-[4-(3'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003833
分析：LCMS：m/z＝402；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.56(m,2H),7.41(m,4H),7.23(m,1H),7.16(m,1H),7.06(m,4H),6.92(m,1H),4.65(m,1H),3.87(m,1H),3.69(m,1H),3.27(m,2H),2.33(m,2H),1.95(m,2H),1.56(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例511.环丙基-[4-(3'-苯氧基联苯基-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0001550377600003841
分析：LCMS：m/z＝414；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.57(m,2H),7.42(m,4H),7.23(m,1H),7.16(m,1H),7.06(m,4H),6.93(m,1H),4.68(m,1H),3.93(m,2H),3.54(m,1H),3.27(m,1H),1.96(m,3H),1.58(m,2H),0.71(m,4H)。
实施例512. 2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003842
步骤1. 1-[4-(4-溴苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
在室温下向悬浮在THF(5mL)中的4-(4-溴苯磺酰基)哌啶HCl盐(0.300g，0.881mmol)添加DIPEA(0.767mL，4.40mmol)。逐滴添加异丁酰氯(0.186mL，1.76mmol)，将混合物搅拌4h并浓缩。将残留物在EtOAc与1N Na2CO3之间分配，用水和盐水洗涤并干燥。将产物用乙醚研磨，给出白色固体(275mg，85％)。LCMS m/z＝375(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.70(s,4H),4.76(m,1H),4.09(m,1H),2.98-3.14(m,2H),2.69-2.77(m,1H),2.48(m,1H),2.11(m,1H),1.95(m,1H),1.60-1.72(m,2H),1.10(d,6H,J＝7Hz)。
步骤2. 2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
将1,4-二噁烷(2mL，20mmol)中的乙酸钯(0.00195g，0.00868mmol)和三苯基膦(0.00911g，0.0347mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加1-[4-(4-溴苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(0.0650g，0.174mmol)、喹啉-7-硼酸(0.0360g，0.208mmol)、DMF(4mL)和1M碳酸钠(0.695mL)，并在80℃加热16h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，并用1NNa2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物在ISCO上纯化(95/5DCM/MeOH)。HCl盐通过向碱的EtOAC溶液添加1N HCl-乙醚来合成，并从丙酮-乙醚结晶出白色固体。分析：LCMSm/z＝423(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：9.14(d,1H,J＝3Hz),8.77(d,1H,J＝8Hz),8.50(s,1H),8.30(d,1H,J＝8.7Hz),8.16-8.20(m,3H),8.02(d,2H,J＝8.6Hz),7.81(dd,1H,J＝4,8Hz),4.49(d,1H,J＝12Hz),4.05(d,1H,J＝12Hz),3.63-3.69(m,1H),3.03(t,1H,J＝12Hz),2.84(q,1H,J＝7.6Hz),1.92(bm,2H),1.47(m,1H),1.35(m,1H),0.96(d,6H,J＝7Hz)。
下述实施例按照前述程序，使用1-[4-(4-溴苯磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮和适合的硼酸来合成。
实施例513. 1-[4-(4-异喹啉-7-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003851
分析：LCMS m/z＝423(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：9.36(s,1H),8.60(d,1H,J＝6Hz),8.27(s,1H),8.00(d,2H,J＝8.5Hz),7.97(s,2H),7.91(d,2H,J＝8.5Hz),7.71(d,1H,J＝6Hz),4.78(d,1H,J＝10Hz),4.09(d,1H,J＝10Hz),3.18(tt,1H,J＝4,12Hz),3.04(t,1H,J＝12Hz),2.76(q,1H,J＝6Hz),2.51(t,1H,J＝12Hz),2.20(d,1H,J＝12Hz),2.02(d,1H,J＝12Hz),1.67-1.73(m,3H),1.10(d,6H,J＝8Hz)。
实施例514. 1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003852
分析：LCMS m/z＝423(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.22(s,1H),8.60(d,1H,J＝6Hz),8.12(d,1H,J＝8.3Hz),8.05(s,1H),8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.91(d,2H,J＝8.3Hz),7.86(dd,1H,J＝2,8Hz),7.74(d,1H,J＝6Hz),4.78(d,1H,J＝12Hz),4.10(d,1H,J＝12Hz),3.19(tt,1H,J＝4,12Hz),3.04(t,1H,J＝12Hz),2.76(q,1H,J＝7Hz),2.51(t,1H,J＝12.5Hz),2.21(d,1H,J＝10.4Hz),2.01(d,1H,J＝12Hz),1.68-1.78(m,2H),1.10(d,6H,J＝7Hz)。
实施例515. 1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure BDA0001550377600003861
分析：LCMS m/z＝412(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：7.92(d,2H,J＝8Hz),7.83(d,1H,J＝2Hz),7.81(d,2H,J＝8Hz),7.70(d,1h,J＝2Hz),7.61(d,1H,J＝8.6Hz),7.54(dd,1H,J＝2,8Hz),6.86(d,1H,J＝2Hz),4.78(d,1H,J＝11Hz),4.08(d,1H,J＝11Hz),3.16(tt,1H,J＝4,12Hz),3.03(t,1H,J＝12Hz),2.76(q,1H,J＝7Hz),2.51(t,1H,J＝12Hz,2.18(d,1H,J＝11Hz),2.00(d,1H,J＝12Hz),1.61-1.73(m,2H),1.10(d,6H,J＝7Hz)。
实施例516. 1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003862
步骤1. 1-(4-((4-溴苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在室温下向4-((4-溴苯基)硫基)哌啶(500mg，1.83mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TEA(0.8mL，5.5mmol)，将反应冷却至0℃，此时逐滴添加丙酰氯(254mg，2.75mol)。然后将反应在室温搅拌15h。在完成后，将反应用DCM稀释并用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，浓缩，将粗产物使用硅胶通过柱层析进行纯化，得到作为无色油状物的1-(4-((4-溴苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮(600mg，90％)。分析：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.49(m,2H),7.35(m,2H),4.30(m,1H),3.91(m,1H),3.42(m,1H),3.23(m,1H),2.95(m,1H),2.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.99(m,2H),1.48(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2. 1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
向步骤1的产物(1equiv)在1,4二噁烷:水(3:1)中的溶液添加Na2CO3(3equiv)和喹啉-7-硼酸(1.2equiv)，并将反应混合物用氩气脱气20min。随后添加四(三苯基膦)钯(0.01equiv)并将反应混合物在100℃加热15h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物使用硅胶通过柱层析进行纯化，得到游离碱，通过用二噁烷中的4M HCl处理将其转变成盐酸盐，得到1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(32％)。mp 188℃；分析：LCMS(ESI)377(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.29(d,J＝5.2Hz,1H),9.13(d,J＝8.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.43(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.21(d,J＝13.3Hz,1H),3.81(d,J＝13.3Hz,1H),3.68(m,1H),3.19(m,1H),2.88(m,1H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.99(m,2H),1.56–1.29(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
下述实施例与实施例516类似，使用必需的杂芳基硼酸和酰氯来制备。
实施例517. 1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003871
分析：mp 222℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.89(s,1H),8.74–8.58(m,3H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.40(d,J＝8.7,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),4.21(m,1H),3.82(m,1H),3.71(m,1H),3.20(m,1H),2.89(m,1H),2.31(q,J＝7.4Hz,2H),1.99(m,2H),1.47(m,1H),1.38(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例518. 1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003881
分析：mp 70℃；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.11–8.00(m,2H),7.85–7.75(m,2H),7.71–7.51(m,4H),4.32(m,1H),3.93(m,1H),3.55(m,1H),3.00(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.07(m,1H),1.64–1.54(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.34–1.20(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例519. 1-(4-((4-(异喹啉-4-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003882
分析：mp 88℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.95(s,1H),8.70–8.62(m,2H),8.21(m,1H),8.12–8.01(m,2H),7.62(m,4H),4.22(m,1H),3.82(m,1H),3.72(m,1H),3.21(m,1H),2.92(m,1H),2.32(q,J＝7.4Hz,2H),2.07–1.96(m,2H),1.58–1.32(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例520. 1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003883
分析：mp 120℃；LCMS(ESI)：391(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(d,J＝5.0Hz,1H),9.00(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(d,J＝13.5Hz,1H),3.80(d,J＝13.5Hz,1H),3.68(m,1H),3.23(m,1H),2.87(m,2H),2.00(m,2H),1.47(m,1H),1.36(m,1H),0.98(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例521. 1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003891
分析：mp 228℃；LCMS(ESI)：391(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.82(s,1H),8.70–8.52(m,3H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),4.26–4.17(m,1H),3.91(m,1H),3.70(m,1H),3.24(m,1H),2.86(m,2H),2.07–1.93(m,2H),1.51–1.33(m,2H),0.98(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例522. 2-甲基-1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003892
分析：mp 130℃；LCMS(ESI)：391(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48(s,1H),9.09(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.50(m,3H),4.22(m,1H),3.91(m,1H),3.69(m,1H),3.23(m,1H),2.87(m,2H),2.06–1.92(m,2H),1.45–1.31(m,2H),0.98(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例523. 1-(4-((4-(异喹啉-4-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003893
分析：mp 120℃；LCMS(ESI)：391(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.80(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(m,1H),8.07–7.96(m,2H),7.67–7.50(m,4H),4.24(m,1H),3.92(m,1H),3.71(m,1H),3.25(m,1H),2.88(m,2H),2.03(m,2H),1.49(m,1H),1.39(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例524. 1-{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003901
步骤1. 4-[(4-溴苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-溴苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，4.22mmol)、K2CO3(2.91g，21.1mmol)、碘代甲烷(788μL，12.6mmol)和乙腈(30mL)的混合物在80℃加热24h。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残留物用DCM(100mL)稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化(0-10％MeOH/DCM)，给出1.0g(64％)无色油状物。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.25-7.31(2H,m),6.74-6.80(2H,m),3.97-4.10(2H,m),3.73-3.85(1H,m),2.74-2.92(2H,m),2.66(3H,s),1.48-1.63(4H,m),1.40(9H,s)。
步骤2. 4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将装有4-[(4-溴苯基)-甲基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.71mmol)、3-喹啉硼酸(482mg，2.79mmol)、乙酸钯(61mg，0.271mmol)、三苯基膦(142mg，0.542mmol)、1.0MNa2CO3(13.5mL，13.5mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和DMF(10mL)的烧瓶用氮气冲刷15min。将反应混合物在85℃加热4h，然后在室温超过2天，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)稀释，用1M Na2CO3溶液(35mL)洗涤，将水层用EtOAc(50mL)反提取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物在硅胶上层析(0-70％EtOAc/己烷)，得到586mg(52％)浅棕色油状物。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.21-9.23(1H,m),8.48-8.50(1H,m),7.98-8.02(2H,m),7.72-7.76(2H,m),7.67-7.72(1H,m),7.57-7.63(1H,m),6.96-7.01(2H,m),4.01-4.12(2H,m),3.90-4.00(1H,m),2.82-2.97(2H,m),2.78(3H,s),1.53-1.70(4H,m),1.42(9H,s)ppm。
步骤3.甲基哌啶-4-基-(4-喹啉-3-基-苯基)-胺
向4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(586mg，1.40mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(3.51mL，14.0mmol)。18h小时后，通过过滤收集红色固体沉淀物，用DCM冲洗，干燥，给出630mg(100％)HCl盐。分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.58-9.61(1H,m),9.28-9.32(1H,m),8.99-9.22(2H,m),8.36-8.42(1H,m),8.28-8.33(1H,m),8.00-8.06(1H,m),7.87-7.96(3H,m),7.12-7.17(1H,m),4.13-4.25(1H,m),3.32-3.41(2H,m),3.00-3.14(2H,m),2.87(3H,s),2.00-2.15(2H,m),1.76-1.87(2H,m)。
步骤4.
向装有DCM(7mL)中的甲基-哌啶-4-基-(4-喹啉-3-基-苯基)-胺3HCl盐(110mg，0.26mmol)、DIPEA(449μL，2.58mmol)的小瓶添加丙酰氯(25μL，0.28mmol)。30min后，将反应用MeOH(3mL)淬灭并浓缩。将残留物通过制备HPLC进行纯化，将分离到的级分合并，用饱和NaHCO3溶液(25mL)中和，用DCM(3x 25mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM(～5mL)中，与1.2当量的MeOH中的0.5M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这一程序重复几次，收集并干燥，给出91mg(86％)红色固体。分析：LCMS m/z 374(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.55-9.61(1H,m),9.24-9.30(1H,m),8.26-8.39(2H,m),7.93-8.08(3H,m),7.86-7.93(1H,m),7.16-7.49(1H,m),4.49-4.60(2H,m),3.92-4.10(2H,m),3.06-3.19(1H,m),2.85-3.00(3H,m),2.55-2.70(1H,m),2.34(2H,q,J＝7.5Hz),1.47-1.85(4H,m),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
下述化合物使用实施例524的程序来合成。
实施例525.环丙基-{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003921
产物作为红色固体被分离。分析：LCMS m/z 386(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.57-9.61(1H,m),9.26-9.31(1H,m),8.34-8.39(1H,m),8.27-8.33(1H,m),7.94-8.07(3H,m),7.86-7.93(1H,m),6.90-7.75(2H,m),4.47-4.58(1H,m),4.34-4.45(1H,m),4.01-4.13(1H,m),3.12-3.28(1H,m),2.83-3.04(3H,m),2.54-2.74(1H,m),1.96-2.05(1H,m),1.65-1.91(3H,m),1.51-1.65(1H,m),0.64-0.81(4H,m)。
实施例526. 1-[4-(4-喹啉-3-基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003922
产物作为暗红色固体被分离。分析：LCMS m/z 360(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.52-9.57(1H,m),9.18-9.24(1H,m),8.24-8.35(2H,m),7.96-8.04(1H,m),7.82-7.91(3H,m),6.94-7.06(2H,m),4.27-4.37(1H,m),3.82-3.92(1H,m),3.59-3.71(1H,m),3.11-3.22(1H,m),2.74-2.86(1H,m),2.34(2H,q,J＝7.3Hz),1.89-2.04(2H,m),1.25-1.47(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.4Hz)。
实施例527.环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003931
产物作为暗红色固体被分离。分析：LCMS m/z 372(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.49-9.53(1H,m),9.13-9.19(1H,m),8.22-8.32(2H,m),7.94-8.01(1H,m),7.80-7.90(3H,m),6.91-7.02(2H,m),4.19-4.34(2H,m),3.62-3.73(1H,m),3.22-3.37(1H,m),2.77-2.92(1H,m),1.88-2.09(3H,m),1.25-1.51(2H,m),0.68-0.76(4H,m)。
实施例528.{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003932
将甲基哌啶-4-基-(4-喹啉-3-基-苯基)-胺3HCl盐(110mg，0.26mmol)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(27μL，0.28mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)、DIPEA(449μL，2.58mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌1h。除去溶剂并将残留物通过制备HPLC进行纯化。将分离到的级分合并，用饱和NaHCO3溶液(25mL)中和，用DCM(3x 25mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将产物溶解在DCM(～5mL)中，与1.2当量的MeOH中的0.5M HCl混合并浓缩。将残留物溶解在少量DCM中并浓缩，将这个程序重复几次，干燥，给出108mg(93％)红色固体。分析：LCMS m/z 416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.55-9.61(1H,m),9.23-9.29(1H,m),8.25-8.38(2H,m),7.93-8.06(3H,m),7.85-7.92(1H,m),6.88-7.71(2H,m),4.65-4.71(1H,m),4.46-4.51(1H,m),4.02-4.17(2H,m),3.69-3.85(2H,m),3.06-3.24(1H,m),2.81-3.00(3H,m),2.61-2.76(1H,m),1.92-2.15(2H,m),1.48-1.91(6H,m)。
实施例529.N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600003941
步骤1. 4-[4-(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将二噁烷(10mL)中的乙酸钯(0.028g，0.124mmol)和三苯基膦(0.13g，0.50mmol)在氮气气氛下搅拌15min。添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，2.5mmol)、7-溴-8-甲基-2-甲氧基喹啉(0.688g，2.73mmol)、DMF(10mL)和1M Na2CO3(7mL)并在90℃加热18h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将所述产物通过ISCO进行纯化(硅胶，80g柱；20-80％EtOAc/己烷)，给出白色固体(0.8g，72％)。分析：LCMS m/z＝449(M+1).1H NMR(CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(dquin,J＝7.1,3.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.83-3.67(m,2H),3.45-3.29(m,2H),2.65(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2. 8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-2-醇HCl盐
将二噁烷(10mL)中的4N HCl中的4-[4-(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(750mg.1.7mmol)在70℃加热12h并浓缩。将固体用乙醚研磨，收集并干燥，给出600mg(97％)作为HCl盐的棕褐色固体。LCMS＝335m/z(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(brs,1H),8.76(br s,2H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝9.5Hz,1H),4.72(dt,J＝7.2,3.8Hz,1H),3.26(br s,2H),3.10(br d,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.24-2.08(m,2H),1.96-1.78(m,2H)。
步骤3.N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
将DCM(3mL)中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉-2-醇HCl盐(100mg，0.27mmol)、异氰酸乙酯(38mg，0.43mmol)、二异丙基乙基胺(0.14mL)在室温搅拌4h。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将产物在Isco上层析(12g硅胶，0-5％MeOH/DCM)，给出白色固体。分析：LCMS m/z＝406(M+1)；1H NMR(DMSO-d6(氘化二甲基亚砜))δ：10.82(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-6.97(m,3H),6.57-6.45(m,2H),4.59(dt,J＝8.1,4.4Hz,1H),3.75-3.63(m,2H),3.17-3.01(m,4H),2.31(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.59-1.46(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
下述实施例使用实施例73方法A的程序来合成。
实施例530. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600003951
LCMS m/z＝459(M+1)；1H NMR(氯仿-d)δ：8.99(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(br s,1H),4.61-4.52(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.71-3.63(m,2H),3.54-3.42(m,3H),3.28-3.19(m,2H),2.77(s,3H),2.17(br s,4H),2.10-1.96(m,3H),1.93-1.80(m,4H)。
实施例531. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600003961
LCMS m/z＝475(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.62(br s,1H),9.07(d,J＝3.0Hz,1H),8.66(br s,1H),8.00(br d,J＝8.3Hz,1H),7.75(br s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(br s,1H),4.66(dt,J＝8.0,4.2Hz,1H),3.97(br d,J＝10.5Hz,4H),3.79(br t,J＝11.3Hz,4H),3.50(br d,J＝12.3Hz,2H),3.44(br d,J＝7.0Hz,2H),3.24-3.02(m,7H),2.70(s,3H),1.98(br d,J＝8.5Hz,2H),1.63-1.53(m,2H)。
实施例532.(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003962
步骤1. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯
在冰浴上向DCM(15mL)中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.8g，2.51mmol)添加TEA(0.70mL，5.03mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.66g，3.27mmol)。将溶液在室温搅拌2h，然后浓缩。将残留物溶解在EtOAc中并用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(80g硅胶，30-60％EtOAc/己烷)。将含有纯产物的级分浓缩，给出白色固体(900mg，73％)。将这个材料用于下一步骤中。分析：LCMS m/z＝484(M+1)；1H NMR(400MHz,DCCl3)δ：9.00(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.32-8.24(m,2H),8.20-8.13(m,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.38-7.31(m,3H),7.10-6.99(m,2H),4.68(tt,J＝6.2,3.3Hz,1H),3.96-3.63(m,4H),2.78(s,3H),2.14-1.94(m,4H)。
步骤2.(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮HCl盐
将4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯(0.04g，0.082mmol)、1-异丙基哌嗪(0.042g，0.33mmol)和1,4-二噁烷(1mL)在微波上在125℃加热总共4h。将混合物在EtOAc中稀释，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(4g，MeOH/DCM 0-10％)，给出油状物。通过向碱的DCM溶液添加2NHCl-乙醚来合成HCl盐，给出浅黄色固体(25mg，58％)。分析：LCMS m/z＝473(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.61(br s,1H),9.07(br d,J＝3.3Hz,1H),8.66(br s,1H),8.00(brd,J＝8.3Hz,1H),7.75(br s,1H),7.61(br d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),4.68(br s,1H),3.66(br d,J＝13.6Hz,2H),3.59-3.44(m,3H),3.40-3.27(m,4H),3.15(br t,J＝9.5Hz,2H),3.07-2.95(m,2H),2.70(s,3H),1.99(br s,2H),1.69-1.58(m,2H),1.28(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例533.(4-甲基l哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003971
将4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯(0.1g，0.21mmol)、1-甲基哌嗪(0.1g，1.0mmol)和1,4-二噁烷(2mL)在微波上在125℃加热总共4h。将混合物在EtOAc中稀释，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(4g，MeOH/DCM 0-10％)，给出油状物。通过向碱的DCM溶液添加2N HCl-乙醚并浓缩来合成HCl盐，给出黄色的盐(55mg，59％)。分析：LCMS m/z＝445(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.75(br s,1H),9.08(br d,J＝3.5Hz,1H),8.68(br s,1H),8.01(brd,J＝8.8Hz,1H),7.77(br s,1H),7.62(br d,J＝8.3Hz,1H),7.40(br d,J＝8.5Hz,2H),7.13(br d,J＝8.8Hz,2H),4.68(br s,1H),3.66(br d,J＝14.1Hz,2H),3.53(br d,J＝13.3Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),3.26-3.12(m,4H),3.07-2.97(m,2H),2.80-2.76(m,3H),2.71(s,3H),1.99(br s,2H),1.65(br d,J＝9.0Hz,2H)。
实施例534.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮HCl盐
Figure BDA0001550377600003981
将4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯(0.075g，0.16mmol)、4-(4-哌啶基)吗啉(0.13g，0.78mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.058g，2mL，20.76mmol)在微波上在155℃加热1.5h。将混合物在EtOAc中稀释，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(4g，MeOH/DCM 0-10％)，给出固体。将该材料用乙醚和己烷研磨，然后收集，给出白色固体(40mg，49％)。分析：LCMS m/z＝515(M+1)；1H NMR(氯仿-d)δ：8.99(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.55(dt,J＝7.1,3.6Hz,1H),3.82-3.68(m,6H),3.64-3.50(m,2H),3.28-3.12(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.77(s,3H),2.57(br s,3H),2.42-2.27(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.81(m,4H),1.55-1.43(m,2H)。
实施例535.(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮甲苯磺酸盐
Figure BDA0001550377600003991
将4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯(0.1g，0.21mmol)、1-乙基哌嗪(0.12g，1.03mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)在微波上在160℃加热1h。将混合物在EtOAc中稀释，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(4g，MeOH/DCM 0-10％)，给出油状物。通过向碱的丙酮溶液添加丙酮(2mL)中的单水对甲苯磺酸并浓缩，合成甲苯磺酸盐。将浅黄色固体悬浮在DCM中并添加乙醚，收集产物并在真空下干燥(75mg，68％)。分析：LCMS m/z＝459(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.32(br s,1H),9.02(br d,J＝3.0Hz,1H),8.52(br s,1H),7.93(br d,J＝8.3Hz,1H),7.65(br s,1H),7.54(br d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,4H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.08(m,6H),4.68(br s,1H),3.68(br d,J＝13.8Hz,2H),3.54(br d,J＝14.3Hz,2H),3.45(br d,J＝11.5Hz,2H),3.21-2.95(m,8H),2.68(s,3H),2.29(s,6H),1.99(br s,2H),1.65(br d,J＝8.3Hz,2H),1.22(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例536.N-乙基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600003992
向DCM(3mL)中的7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶二盐酸盐(0.08g，0.21mmol)和三乙胺(0.09mL)逐滴添加异氰酸乙酯(0.03g，0.022mL，0.42mmol)。在室温搅拌4h后，将溶液浓缩，溶解在EtOAc中，用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(12g硅胶，40-90％EtOAc/己烷)并从乙醚结晶，给出白色固体(60mg，75％)；LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.56(dt,J＝6.8,3.5Hz,1H),4.43(br s,1H),3.75-3.61(m,2H),3.42-3.26(m,4H),2.75(s,3H),2.00(td,J＝8.6,3.9Hz,2H),1.91-1.78(m,2H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例537.N-异丙氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004001
将O-异丙基羟基胺盐酸盐(0.073g，0.66mmol)、DCI(0.107g，0.658mmol)、二氯乙烷(4mL)中的DIEA在室温搅拌2h。添加7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶二盐酸盐(0.125g，0.329mmol)并在室温搅拌过夜。将所述混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将所述产物通过ISCO进行纯化(12g硅胶，40-90％EtOAc/己烷)。将产物从乙醚和己烷结晶，给出白色固体(70mg，52％)。LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,DCCl3)δ：8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.05-6.96(m,2H),6.93(s,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.59(tt,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.06(spt,J＝6.2Hz,1H),3.75-3.61(m,2H),3.43(ddd,J＝13.4,7.0,3.9Hz,2H),2.75(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例538.N-乙氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004002
通过实施例538的方法使用O-乙基羟基胺盐酸盐来合成。LCMS m/z＝395(M+1)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ：8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.05-6.92(m,3H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.59(dt,J＝6.5,3.2Hz,1H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),3.47-3.41(m,2H),2.75(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例539.N-甲氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004011
通过实施例538的方法使用O-甲基羟基胺盐酸盐来合成。LCMS m/z＝381(M+1)；1HNMR(400MHz,CCCl3)δ：8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),4.62-4.57(m,1H),3.74(s,3H),3.66(br dd,J＝8.7,4.6Hz,2H),3.46-3.40(m,2H),2.77(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.92-1.87(m,2H)。
实施例540.N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004012
在0℃下向8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉二盐酸盐(80mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.131mL，0.751mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加1-异氰酸基-2-甲基丙烷(30.5mg，0.302mmol)。在搅拌1h后，将反应浓缩并在EtOAc与1M Na2CO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将产物在ISCO上纯化(12g硅胶柱，己烷中的45-90％EtOAc)，得到油状物。通过向碱的甲醇溶液添加1mL 4M HCl-二噁烷溶液来合成HCl盐。将所述盐浓缩，得到N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐(72mg，63％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DCCl3)δ：9.46(1H,br d,J＝4.0Hz),8.86(1H,d,J＝8.0Hz),8.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.89-7.96(1H,m),7.83(1H,d,J＝8.5Hz),7.33(2H,d,J＝8.8Hz),7.07(2H,d,J＝8.8Hz),4.64(1H,dt,J＝6.5,3.0Hz),3.71(2H,ddd,J＝13.0,8.8,3.5Hz),3.32-3.46(2H,m),3.13(2H,d,J＝7.3Hz),3.08(1H,s),3.04-3.10(1H,m),2.07-2.22(2H,m),1.86-2.02(3H,m),0.93-1.10(1H,m),0.46-0.62(2H,m),0.15-0.27(2H,m),0.04-0.05(1H,m)。
下述实施例使用上述程序来制造。
实施例541.N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004021
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉2HCl盐和1-异氰酸基-2-甲基丙烷。分析：LCMS m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,DCCl3)δ：9.46(1H,br d,J＝4.3Hz),8.87(1H,d,J＝7.3Hz),8.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.93(1H,dd,J＝8.3,5.3Hz),7.83(1H,d,J＝8.5Hz),7.30-7.38(2H,m),7.02-7.13(2H,m),4.68(1H,dt,J＝6.0,3.0Hz),3.73(2H,ddd,J＝13.0,9.3,3.5Hz),3.31-3.47(2H,m),3.12(2H,d,J＝6.8Hz),3.07(3H,s),2.15-2.29(2H,m),1.98-2.11(2H,m),1.84(1H,dt,J＝13.5,6.7Hz),0.96(6H,d,J＝6.8Hz)。
实施例542.N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004031
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉2HCl盐和1-异氰酸基-2-甲氧基乙烷。分析：LCMS m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,DCCl3)δ：9.46(1H,br s),8.96(1H,br d,J＝4.3Hz),7.91-8.18(2H,m),7.83(1H,br d,J＝8.0Hz),7.24-7.40(2H,m),7.06(2H,br d,J＝8.3Hz),4.80-5.28(1H,m),4.62(1H,br s),3.60-3.87(2H,m),3.24-3.59(11H,m),3.06(3H,s),1.95-2.22(2H,m),1.87(2H,br d,J＝6.5Hz)。
实施例543.N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004032
在0℃下，将DCM(3mL)中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮2HCl盐(100mg，0.31mmol)用N,N-二异丙基乙基胺(0.219mL，1.26mmol)、然后用三光气(95.1mg，0.314mmol)处理。在酰氯完成后，将反应在CH2Cl2与盐水之间分配，分离有机层并在MgSO4上干燥，然后真空浓缩成棕色油状物。向1,2-二氯乙烷中的所述油状物添加DIPEA(0.219mL，1.26mmol)，然后添加O-异丙基羟基胺盐酸盐(72mg，0.63mmol)并加热至70℃20h。将反应浓缩，溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物通过Gilson进行纯化(10-55％ACN和0.1％TFA/H2O和0.1％TFA)。将产物用甲苯浓缩，然后用Na2CO3游离碱化，得到N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺(39mg，30％)。LCMS m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50(1H,s),8.97(1H,dd,J＝4.3,1.8Hz),8.36(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.2,4.1Hz),7.47(1H,d,J＝8.5Hz),7.37(2H,d,J＝8.5Hz),7.10(2H,d,J＝8.8Hz),4.63(1H,dt,J＝8.2,4.3Hz),3.88(1H,quin,J＝6.2Hz),3.55-3.72(2H,m),3.04-3.25(2H,m),2.68(3H,s),1.79-2.09(2H,m),1.56(2H,ddt,J＝12.9,8.6,4.3,4.3Hz),1.23(1H,s),1.12(6H,d,J＝6.3Hz)。
实施例544.N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004041
步骤1.
在0℃下将DCM(10mL)中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(300mg，0.9422mmol)用DIPEA(2当量，1.884mmol)和三光气(1当量，0.942mmol)处理。2h后，将溶液在DCM与盐水之间分配，将有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯。
步骤2.
向DCE(2mL)中的4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯(0.10g，0.26mmol)添加DIPEA(0.22mL，1.26mmol)和o-异丁基羟基胺HCl盐(0.068g，0.53mmol)。将反应加热至70℃5h，冷却至室温，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物通过GILSON进行纯化(Gemini-NX-5u，C18 110A 150x30mm 5微米柱)(15-60％ACN/H2O和0.1％TFA)。将含有产物的级分浓缩，并用Na2CO3游离碱化，得到N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺(39mg，34％)。分析：LCMS m/z＝434(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.65(1H,s),8.97(1H,dd,J＝4.1,1.9Hz),8.36(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.2,4.1Hz),7.47(1H,d,J＝8.5Hz),7.34-7.40(2H,m),7.06-7.13(2H,m),4.63(1H,dt,J＝7.9,4.1Hz),3.55-3.71(2H,m),3.49(2H,d,J＝6.8Hz),3.05-3.20(2H,m),2.68(3H,s),1.78-2.03(3H,m),1.56(2H,td,J＝8.5,4.5Hz),0.90(6H,d,J＝6.5Hz)。
实施例545.N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004051
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和N,N-二甲基乙二胺制备。分析：LCMS m/z＝433(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.77(1H,br s),8.97-9.06(1H,m),8.53(1H,br s),7.94(1H,br d,J＝9.0Hz),7.66(1H,br s),7.55(1H,d,J＝8.3Hz),7.39(2H,d,J＝8.8Hz),7.12(2H,d,J＝8.8Hz),6.86-6.99(1H,m),4.59-4.75(1H,m),3.67-3.81(2H,m),3.32-3.45(2H,m),3.03-3.27(4H,m),2.80(6H,d,J＝5.0Hz),2.69(3H,s),1.97(2H,br s),1.48-1.71(2H,m)。
实施例546. 2-吗啉基乙基4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2HCl盐
Figure BDA0001550377600004052
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和2-吗啉基乙醇制备。分析：LCMS m/z＝460(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.70(1H,br s),9.17(1H,dd,J＝4.8,1.3Hz),8.92(1H,br d,J＝6.8Hz),8.03-8.22(1H,m),7.92(1H,br dd,J＝7.9,4.9Hz),7.61-7.83(1H,m),7.32-7.52(2H,m),7.12-7.18(2H,m),4.71(1H,dt,J＝7.8,4.1Hz),4.34-4.49(2H,m),3.63-4.05(6H,m),3.23-3.47(6H,m),3.07-3.17(2H,m),2.75(3H,s),2.01(2H,dt,J＝6.7,3.0Hz),1.52-1.75(2H,m)。
实施例547. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基乙基酯2HCl盐
Figure BDA0001550377600004061
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和N-(2-羟基乙基)吡咯烷合成。分析：LCMS m/z＝460(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.28(1H,br s),9.17(1H,dd,J＝4.9,1.4Hz),8.92(1H,br d,J＝7.5Hz),8.12(1H,d,J＝8.5Hz),7.91(1H,br dd,J＝7.8,5.0Hz),7.72(1H,d,J＝8.5Hz),7.34-7.51(2H,m),7.15(2H,d,J＝8.8Hz),4.71(1H,dt,J＝7.7,4.0Hz),4.28-4.43(2H,m),3.69-3.94(2H,m),3.55(2H,br dd,J＝10.3,5.0Hz),3.26-3.48(4H,m),2.91-3.12(2H,m),2.75(3H,s),1.81-2.10(6H,m),1.54-1.73(2H,m)。
实施例548.N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-哌啶-1-甲酰胺2HCl盐
Figure BDA0001550377600004062
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和组胺合成。分析：LCMS m/z＝456(M+1)；1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.52(1H,br s),14.28(1H,br s),9.12(1H,br d,J＝3.3Hz),9.03(1H,s),8.79(1H,br s),8.06(1H,br d,J＝8.5Hz),7.84(1H,br s),7.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.45(1H,s),7.41(2H,d,J＝8.8Hz),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),6.80(1H,brs),4.64(1H,dt,J＝8.2,4.2Hz),3.61-3.77(2H,m),3.35(2H,br t,J＝6.7Hz),3.07-3.20(2H,m),2.82(2H,t,J＝6.8Hz),2.73(3H,s),1.93(2H,br dd,J＝10.7,5.6Hz),1.45-1.61(2H,m)。
实施例549. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004071
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和4-氨基四氢吡喃合成。分析：LCMS m/z＝446(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03-9.17(1H,m),8.76(1H,br s),8.05(2H,br d,J＝8.3Hz),7.81(1H,br s),7.65(2H,d,J＝8.5Hz),7.28-7.52(2H,m),7.06-7.21(2H,m),6.33(2H,br s),4.63(1H,br d,J＝4.3Hz),3.83(2H,br dd,J＝11.9,2.1Hz),3.54-3.78(3H,m),3.31(2H,td,J＝11.7,1.9Hz),3.05-3.21(2H,m),2.71(3H,s),1.86-2.03(2H,m),1.68(2H,br dd,J＝12.4,2.4Hz),1.34-1.60(4H,m)。
实施例550. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸异丁基酯HCl盐
Figure BDA0001550377600004072
在0℃下向8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(100mg，0.3141mmol)和DIPEA(0.11mL)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液添加氯甲酸异丁酯(0.085mL，0.64mmol)。0.5h后，将反应用EtOAc稀释并用水H2O和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物通过GILSON进行纯化(Gemini-NX-5u，C18 110A 150x30mm 5微米柱)(5-60％ACN/H2O和0.1％TFA)，得到4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸异丁基酯HCl盐(15mg，10％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(1H,dd,J＝4.4,1.6Hz),8.58(1H,br s),7.96(1H,br d,J＝8.3Hz),7.62-7.75(1H,m),7.57(1H,d,J＝8.3Hz),7.33-7.45(2H,m),7.04-7.17(2H,m),4.68(1H,dt,J＝8.0,4.0Hz),3.81(4H,d,J＝6.5Hz),3.29(2H,br s),2.69(3H,s),1.93-2.07(2H,m),1.88(1H,dt,J＝13.4,6.7Hz),1.60(2H,dtd,J＝12.9,8.7,8.7,4.1Hz),0.90(6H,d,J＝6.8Hz)。
实施例551. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯HCl盐
Figure BDA0001550377600004081
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮2HCl盐和氯甲酸烯丙基酯合成。分析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.17(1H,dd,J＝4.8,1.3Hz),8.94(1H,br d,J＝7.3Hz),8.13(1H,d,J＝8.5Hz),8.04-8.21(1H,m),7.93(1H,br dd,J＝7.9,5.1Hz),7.73(1H,d,J＝8.5Hz),7.42(2H,d,J＝8.5Hz),7.15(2H,d,J＝8.5Hz),5.80-6.12(1H,m),5.30(1H,dq,J＝17.3,1.7Hz),5.21(1H,dq,J＝10.5,1.5Hz),4.70(1H,dt,J＝7.8,4.1Hz),4.55(2H,dt,J＝5.3,1.5Hz),3.61-3.88(2H,m),3.32(2H,br s),2.75(3H,s),2.00(2H,ddd,J＝9.5,6.1,2.8Hz),1.45-1.73(2H,m)。
实施例552.N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004082
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和环丁基胺合成。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(1H,dd,J＝4.8,1.5Hz),8.88(1H,brd,J＝7.3Hz),8.10(1H,br d,J＝8.5Hz),7.89(1H,br dd,J＝7.9,4.9Hz),7.71(1H,d,J＝8.5Hz),7.32-7.50(2H,m),7.00-7.20(2H,m),6.67(1H,br s),4.63(1H,dt,J＝8.2,4.3Hz),4.11(1H,br t,J＝8.4Hz),3.57-3.85(2H,m),2.92-3.26(2H,m),2.73(3H,s),2.01-2.19(2H,m),1.77-1.99(4H,m),1.36-1.68(4H,m)。
实施例553. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸环丙基甲基酯HCl盐
Figure BDA0001550377600004091
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和环丙烷甲醇合成。分析：LCMS m/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.11(1H,dd,J＝4.6,1.4Hz),8.77(1H,brs),8.05(1H,br d,J＝8.3Hz),7.75-7.95(1H,m),7.66(1H,d,J＝8.3Hz),7.30-7.50(2H,m),7.06-7.27(2H,m),4.68(1H,tt,J＝7.8,3.8Hz),3.86(2H,d,J＝7.0Hz),3.68-3.80(2H,m),3.29(2H,br s),2.72(3H,s),1.84-2.06(2H,m),1.61(2H,dtd,J＝12.9,8.7,8.7,4.0Hz),1.03-1.22(1H,m),0.38-0.59(2H,m),0.14-0.36(2H,m)。
实施例554. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸HCl盐
Figure BDA0001550377600004092
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和羟基胺HCl盐合成。分析：LCMS m/z＝378(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13(1H,br d,J＝3.8Hz),8.84(1H,brs),8.08(1H,br d,J＝8.3Hz),7.86(1H,br s),7.69(1H,br d,J＝8.3Hz),7.37-7.44(2H,m),7.09-7.18(2H,m),4.66(1H,dt,J＝8.0,4.2Hz),3.57-3.77(2H,m),3.03-3.22(2H,m),2.72(3H,s),1.87-2.08(2H,m),1.55(2H,td,J＝8.6,4.4Hz)。
实施例555. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-甲氧基乙基酯HCl盐
Figure BDA0001550377600004101
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮和氯甲酸2-甲氧基乙酯合成。分析：LCMS m/z＝421(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(1H,dd,J＝4.8,1.3Hz),8.89(1H,br s),8.11(1H,br d,J＝8.5Hz),7.81-7.95(1H,m),7.71(1H,d,J＝8.3Hz),7.32-7.48(2H,m),7.08-7.22(2H,m),4.69(1H,dt,J＝7.8,4.1Hz),4.01-4.21(2H,m),3.68-3.85(2H,m),3.45-3.63(2H,m),3.28(5H,s),2.73(3H,s),1.99(2H,ddd,J＝9.6,6.0,3.0Hz),1.61(2H,dtd,J＝12.9,8.7,8.7,3.9Hz)。
实施例556. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢吡喃-4-基酯.
Figure BDA0001550377600004102
步骤1.
在0℃下向三光气(0.326g，1.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加吡啶(0.317mL，3.92mmol)并搅拌10min，然后添加四氢吡喃-4-醇(200mg，1.958mmol)并搅拌45min，同时升温至室温。将反应浓缩，溶解在EtOAc(20mL)中，用水(20mL)然后用盐水洗涤。将EtOAc层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到四氢吡喃-4-基碳酰氯。
步骤2.
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮和四氢吡喃-4-基碳酰氯合成。分析：LCMS m/z＝447(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1h,dd,j＝4.1,1.9hz),8.37(1h,dd,j＝8.2,1.9hz),7.85(1h,d,j＝8.3hz),7.55(1h,dd,j＝8.2,4.1hz),7.48(1h,d,j＝8.5hz),7.34-7.41(2h,m),7.07-7.15(2h,m),4.76(1h,tt,j＝8.3,4.1hz),4.67(1h,dt,j＝7.8,4.1hz),3.69-3.86(4h,m),3.47(2h,ddd,j＝11.6,8.7,3.0hz),3.34(2h,br s),2.68(3h,s),1.93-2.07(2h,m),1.79-1.92(2h,m),1.45-1.69(4h,m)。
实施例557. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢吡喃-3-基酯.
Figure BDA0001550377600004111
通过实施例557的方法使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮和四氢吡喃-3-基碳酰氯合成。分析：LCMS m/z＝447(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.3,1.8Hz),8.37(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.55(1H,dd,J＝8.2,4.1Hz),7.48(1H,d,J＝8.5Hz),7.38(2H,d,J＝8.5Hz),7.11(2H,d,J＝8.8Hz),4.61-4.75(1H,m),4.56(1H,dt,J＝6.0,3.0Hz),3.65-3.85(3H,m),3.55(2H,t,J＝5.3Hz),3.46(1H,dd,J＝11.7,5.6Hz),3.33(2H,s),2.68(3H,s),1.85-2.06(3H,m),1.42-1.81(5H,m)。
实施例558.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮
Figure BDA0001550377600004121
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和1,2-氧氮杂环己烷HCl盐合成。分析：LCMS m/z＝432(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.3,1.8Hz),8.37(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.52-7.61(1H,m),7.51-7.52(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.3Hz),7.37(2H,d,J＝8.8Hz),7.11(2H,d,J＝8.8Hz),4.68(1H,tt,J＝7.9,3.7Hz),3.90(2H,t,J＝4.9Hz),3.65-3.78(2H,m),3.21-3.30(4H,m),2.68(3H,s),2.01(2H,ddd,J＝9.5,5.9,3.1Hz),1.54-1.74(6H,m)。
实施例559. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯
Figure BDA0001550377600004122
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮和四氢呋喃-3-基碳酰氯合成。分析：LCMS m/z＝433(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.3,1.8Hz),8.36(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.52-7.60(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.5Hz),7.37(2H,d,J＝8.8Hz),7.11(2H,d,J＝8.8Hz),5.15(1H,td,J＝4.3,2.1Hz),4.58-4.72(1H,m),3.63-3.90(6H,m),3.15-3.42(2H,m),2.68(3H,s),2.05-2.20(1H,m),1.84-2.03(3H,m),1.61(2H,ddt,J＝12.8,8.6,4.4,4.4Hz)。
实施例560.N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004131
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和环丁基甲基胺合成。分析：LCMS m/z＝430(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.3,1.8Hz),8.37(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz),7.48(1H,d,J＝8.5Hz),7.32-7.40(2H,m),7.00-7.16(2H,m),6.52(1H,t,J＝5.5Hz),4.61(1H,dt,J＝8.3,4.2Hz),3.64-3.83(2H,m),2.93-3.20(4H,m),2.68(3H,s),2.40(1H,dq,J＝15.0,7.5Hz),1.88-2.02(4H,m),1.73-1.87(2H,m),1.41-1.71(4H,m)。
实施例561. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸环丁基酯
Figure BDA0001550377600004132
使用8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮和环丁基碳酰氯合成。分析：LCMSm/z＝417(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.1,1.9Hz),8.37(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz),7.85(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.2,4.1Hz),7.48(1H,d,J＝8.5Hz),7.37(2H,d,J＝8.8Hz),7.10(2H,d,J＝8.8Hz),4.84(1H,dd,J＝7.9,7.2Hz),4.65(1H,dt,J＝8.0,4.2Hz),3.73(2H,br d,J＝12.8Hz),3.34(6H,br s),2.63-2.77(3H,m),2.16-2.33(2H,m),1.88-2.05(4H,m),1.46-1.80(4H,m)。
实施例562.氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮
Figure BDA0001550377600004141
使用4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基氯和环己亚胺合成。分析：LCMS m/z＝444(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(1H,dd,J＝4.1,1.9Hz),8.36(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.85(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.2,4.1Hz),7.47(1H,d,J＝8.5Hz),7.37(2H,d,J＝8.8Hz),7.10(2H,d,J＝8.8Hz),4.61(1H,dt,J＝8.0,4.2Hz),3.20-3.44(8H,m),2.97(2H,ddd,J＝12.9,9.5,2.9Hz),2.68(3H,s),1.93-2.08(2H,m),1.58-1.77(6H,m),1.36-1.55(4H,m)。
实施例563.N-丁基-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004142
步骤1. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将乙酸钯(0.046g，0.205mmol)、三苯基膦(0.202g，0.770mmol)和1,4-二噁烷(10g，9mL，100mmol)合并在烧瓶中，并在氮气下搅拌40min。然后添加6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(1.008g，4.35mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.514g，3.754mmol)、1M Na2CO3水溶液(14.9mL，10mmol)和DMF(10g，20mL，200mmol)。将反应用氩气吹扫，并在氮气下在80℃加热4h。然后将反应冷却至室温，用ETOAc稀释并用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过Isco正相色谱进行纯化，用EtOAc/庚烷洗脱，给出米白色固体(519mg，70％)。LC-MS：m/z＝428(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(m,1H),7.78(m,1H),7.73(d,1H,J＝9.2Hz),7.48(m,2H),7.38(d,1H,J＝9.2Hz),7.13(m,2H),4.68-4.64(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.28-3.20(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2. 5-氯-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.519g，1.213mmol)和HCl水溶液(6M)(3mL，18mmol)合并在烧瓶中，并在室温搅拌2h。将反应浓缩，将残留物溶解在EtOAc中并用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将水性相用EtOAc反提取几次。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，给出米白色固体(330mg，79％)。LC-MS：m/z＝328(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.10(m,1H),7.78(d,1H,J＝1.3Hz),7.72(m,1H),7.46(m,2H),7.37(d,1H,J＝9.2Hz),7.09(m,2H),4.52-4.46(m,1H),3.01-2.96(m,2H),2.65-2.59(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.55-1.46(m,2H)。
步骤3.N-丁基-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
将5-氯-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶(0.068g，0.2074mmol)、DIPEA(0.081g，0.11mL，0.61mmol)和DCM(3g，2mL，40mmol)合并在小瓶中。添加异氰酸丁酯(0.030g，0.034mL，0.30mmol)，将反应在室温搅拌17h。将反应用1N Na2CO3水溶液、然后用盐水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过Isco正相色谱进行纯化，用DCM中的0％至8％甲醇洗脱，给出白色固体(62mg，70％)。mp：171-177℃；HPLC 5.25min.rt＝2.359min.；LC-MS：m/z＝427(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(m,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.36(m,1H),7.10(m,2H),6.48(m,1H),4.64-4.60(m,1H),3.72-3.69(m,2H),3.14-3.08(m,2H),3.04-2.99(m,2H),1.93(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.34-1.22(m,2H),0.88(m,3H)。
实施例564. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004161
标题化合物以与用于制备实施例564的程序类似的方式，以68％的得率被制备为白色固体。mp：189-193℃；HPLC 5.25min.rt＝1.970min.；LC-MS：m/z＝399(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.70(d,1H,J＝9.3Hz),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),6.50(m,1H),4.64-4.60(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.14-3.02(m,4H),1.94(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.01(m,3H)。
实施例565. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004162
该化合物以与实施例564中描述的程序类似的方式，以67％的得率制备。mp：201℃；LC-MS：m/z＝427(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.2Hz),7.70(d,1H,J＝9.2Hz),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),6.54(m,1H),4.65-4.60(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.86-2.83(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.73-1.67(m,1H),1.55-1.47(m,2H),0.84-0.82(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例566. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004163
标题化合物以与用于制备实施例564的程序类似的方式制备，以56％的得率给出白色固体。mp：184℃；LC-MS：m/z＝413(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.70(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),6.51(m,1H),4.65-4.60(m,1H),3.74-3.68(m,2H),3.15-3.08(m,2H),3.01-2.96(m,2H),1.93(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.85-0.81(m,3H)。
实施例567. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004171
标题化合物以与用于制备实施例564的程序类似的方式，以30％的得率制备。mp：135-138℃；LC-MS：m/z＝429(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.09(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.2Hz),7.70(d,1H,J＝9.6Hz),7.45(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),6.58(m,1H),4.65-4.60(m,1H),3.73-3.69(m,2H),3.37-3.27(m,2H),3.24(s,3H),3.20-3.09(m,4H),1.94(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。
实施例568. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(环丙基甲基)-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004172
标题化合物以与用于制备实施例564的程序类似的方式，以75％的得率制备。mp：183℃-185℃；LC-MS：m/z＝425(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(s,1H),7.76(d,1H,J＝0.3Hz),7.70(d,1H,J＝9.1Hz),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.11(m,2H),6.59(m,1H),4.65-4.60(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.93-2.90(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.57-1.49(m,2H),0.98-0.88(m,1H),0.39-0.35(m,2H),0.16-0.13(m,2H)。
实施例569. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004181
向DCM(2mL)中的5-氯-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶HCl盐(0.053g，0.1455mmol)和TEA(0.08mL，0.574mmol)添加三光气(0.043g，0.144904mmol)，将反应在室温搅拌2h。添加另一部分的三光气(25mg)和TEA(20uL)，将反应继续搅拌30min，然后浓缩。将残留物溶解在1,2-二氯乙烷(3mL)中，添加DIPEA(0.11mL，0.631mmol)，随后添加O-异丙基羟基胺HCl盐(0.041g，0.36748mmol)。将反应在70℃加热5h，然后在室温搅拌16h。将反应浓缩，用EtOAc稀释，用1N Na2CO3水溶液、然后用盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过Isco正相色谱进行纯化(甲醇/DCM)，然后通过制备HPLC进一步纯化并冷冻干燥。将冷冻干燥的材料用EtOAc稀释，用1N Na2CO3水溶液、然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到白色固体(24mg，37％)。mp：175℃；LC-MS：m/z＝429(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.63(d,1H,J＝9.2Hz),7.45-7.39(m,3H),7.08(m,2H),4.70-4.65(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.38-3.33(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.21(d,6H,J＝6.2Hz)。
实施例570. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004182
标题化合物以类似的方式，以45％的得率制备。mp：220℃；LC-MS：m/z＝413(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.09(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.72-7.69(m,1H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.11(m,2H),6.21(d,1H,J＝7.6Hz),4.63-4.59(m,1H),3.79-3.69(m,3H),3.13-3.07(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.06(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例571. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004191
标题化合物以类似的方式，以19％的得率制备。mp：157℃；LC-MS：m/z＝443(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.04(s,1H),7.72(d,1H,J＝1.3Hz),7.63(d,1H,J＝9.2Hz),7.45-7.40(m,3H),7.08(m,2H),4.70-4.65(m,1H),3.70-3.64(m,2H),3.57(d,2H,J＝6.8Hz),3.37-3.32(m,2H),2.04-1.94(m,3H),1.79-1.71(m,2H),0.95(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例572. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异戊基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004192
标题化合物以类似的方式，以65％的得率制备。mp：185℃；LC-MS：m/z＝441(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.09(m,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.71(m,1H),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),6.47(m,1H),4.63-4.60(m,1H),3.72-3.69(m,2H),3.16-3.01(m,4H),1.94-1.91(m,2H),1.60-1.47(m,3H),1.33-1.28(m,2H),0.87(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例573. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004201
标题化合物以与用于制备实施例7的程序类似的方式，以28％的得率制备。mp：210℃；LC-MS：m/z＝443(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),8.09(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.2Hz),7.70(d,1H,J＝9.2Hz),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),4.66-4.62(m,1H),3.77-3.72(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.15-3.10(m,2H),1.95(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.14-1.11(m,3H)。
实施例574. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004202
将1,1'-羰基二咪唑(0.082g，0.506mmol)、O-丙基羟基胺HCl盐(0.05g，0.43mmol)和DIPEA(0.11mL，0.63mmol)在DCM(2.0mL)和THF(0.5mL)中在室温搅拌2h。在分开的小瓶中将8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.097g，0.305mmol)、DIPEA(0.11mL，0.63mmol)和DCM(2.5mL)合并，添加到所述反应并在室温搅拌24h。将反应用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl溶液、水、饱和NaHCO3溶液、然后用盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物用乙醚研磨，在40℃下减压干燥，得到固体(65mg，51％)。mp：75℃；LC-MS：m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),8.97(m,1H),8.36(m,1H),7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.55(m,1H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),7.37(m,2H),7.10(m,2H),4.65-4.61(m,1H),3.68-3.62(m,4H),3.16-3.10(m,2H),2.68(s,3H),1.96(m,2H),1.59-1.50(m,4H),0.92-0.88(m,3H)。
实施例575. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸
Figure BDA0001550377600004211
标题化合物以与前述程序类似的方式，使用羟基胺HCl盐以10％的得率制备。mp：232℃；LC-MS：m/z＝387(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.11(m,2H),4.66-4.61(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3.16-3.09(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.57-1.50(m,2H)。
实施例576. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004212
标题化合物以与前述程序类似的方式，以82％的得率制备。LC-MS：m/z＝429(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.64(s,1H),8.09(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.2Hz),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.10(m,2H),4.67-4.61(m,1H),3.68-3.61(m,4H),3.15-3.10(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.58-1.50(m,4H)。
实施例577. 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004213
标题化合物以类似的方式使用异氰酸基(三甲基)甲硅烷制备，给出36％的得率。mp：204℃；LC-MS：m/z＝371(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.09(s,1H),7.76(d,1H,J＝1.3Hz),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.36(d,1H,J＝9.2Hz),7.11(m,2H),5.97(s,2H),4.65-4.59(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.15-3.09(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.57-1.48(m,2H)。
实施例578.N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004221
标题化合物以类似的方式，以60％的得率制备。mp：211℃；LC-MS：m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.33(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.7Hz),7.97(m,1H),7.79(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.8Hz),7.14(m,2H),6.51(m,1H),4.67-4.62(m,1H),3.72-3.67(m,2H),3.16-3.02(m,4H),2.89(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.03-0.99(m,3H)。
实施例579. 4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004222
标题化合物以类似的方式，以75％的得率制备。mp：181℃；LC-MS：m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.7Hz),7.97(m,1H),7.79(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.8Hz),7.14(m,2H),6.52(m,1H),4.67-4.62(m,1H),3.73-3.68(m,2H),3.16-3.10(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.89(s,3H),1.95(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.46-1.36(m,2H),0.85-0.81(m,3H)。
实施例580.N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004231
标题化合物以与前述程序类似的方式，以24％的得率制备。mp：157℃；LC-MS：m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.24(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.7Hz),7.97(m,1H),7.79(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.8Hz),7.13(m,2H),6.54(m,1H),4.67-4.63(m,1H),3.74-3.70(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.89(s,3H),2.86-2.83(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.55-1.48(m,2H),0.83(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例581. 4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004232
标题化合物以类似的方式，使用异氰酸基(三甲基)甲硅烷以64％的得率制备。mp：232℃；LC-MS：m/z＝362(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.18(d,1H,J＝1.7Hz),7.97(m,1H),7.80(m,2H),7.70(d,1H,J＝5.8Hz),7.14(m,2H),5.98(s,2H),4.68-4.62(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.89(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.57-1.49(m,2H)。
实施例582.N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004233
标题化合物以类似的方式以37％的得率制备。mp：188℃；LC-MS：m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.7Hz),7.98(m,1H),7.79(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.8Hz),7.14(m,2H),6.60(m,1H),4.67-4.62(m,1H),3.73-3.68(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.93-2.89(m,5H),1.95-1.92(m,2H),1.57-1.49(m,2H),0.98-0.88(m,1H),0.39-0.35(m,2H),0.16-0.13(m,2H)。
实施例583.N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004241
标题化合物以类似的方式以55％的得率制备。mp：189℃；HPLC5.25min.rt＝2.223min.；LC-MS：m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50(s,1H),8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.7Hz),7.97(m,1H),7.79(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.8Hz),7.13(m,2H),4.69-4.64(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.67-3.61(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.89(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.12(d,6H,J＝6.2Hz)。
实施例584. 4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004242
标题化合物以类似的方式以59％的得率制备。mp：165℃；LC-MS：m/z＝420(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.64(s,1H),8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.6Hz),7.97(m,1H),7.80(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.8Hz),7.14(m,2H),4.68-4.64(m,1H),3.68-3.59(m,4H),3.17-3.11(m,2H),2.89(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.59-1.50(m,4H),0.92-0.88(m,3H)。
实施例585. 4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸
Figure BDA0001550377600004251
标题化合物以类似的方式，使用羟基胺HCl盐以7％的得率制备。mp：185℃；LC-MS：m/z＝378(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.09(br s,1H),8.55(d,1H,J＝9.0Hz),8.50(s,1H),8.46(d,1H,J＝6.4Hz),8.29(m,1H),8.19(m,1H),7.92(m,2H),7.19(m,2H),4.72-4.68(m,1H),3.68-3.62(m,2H),3.18-3.13(m,5H),1.96-1.93(m,2H),1.58-1.50(m,2H)。
实施例586.N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004252
标题化合物以类似的方式以16％的得率制备。mp：208℃；LC-MS：m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),8.34(d,1H,J＝5.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.8Hz),7.97(m,1H),7.80(m,2H),7.69(d,1H,J＝5.9Hz),7.14(m,2H),4.68-4.64(m,1H),3.77-3.72(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.89(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.14-1.11(m,3H)。
实施例587.N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004261
标题化合物以类似的方式以59％的得率制备。mp：152℃；LC-MS：m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),8.73(s,1H),8.19(d,1H,J＝8.3Hz),8.04(d,1H,J＝8.2Hz),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.40(d,2H,J＝8.6Hz),7.13(d,2H,J＝8.6Hz),4.67-4.63(m,1H),3.78-3.73(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.63(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.15-1.11(m,3H)。
实施例588.N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004262
标题化合物以类似的方式以51％的得率制备。mp：80℃；LC-MS：m/z＝420(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51(s,1H),8.73(s,1H),8.19(d,1H,J＝7.7Hz),8.04(d,1H,J＝8.3Hz),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.40(m,2H),7.13(m,2H),4.67-4.63(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.68-3.63(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.63(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.12(d,6H,J＝6.2Hz)。
实施例589. 4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004263
标题化合物以类似的方式以61％的得率制备。mp：75℃；LC-MS：m/z＝420(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),8.73(s,1H),8.18(d,1H,J＝7.7Hz),8.04(d,1H,J＝8.0Hz),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.40(m,2H),7.13(m,2H),4.67-4.63(m,1H),3.68-3.62(m,4H),3.17-3.10(m,2H),2.63(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.59-1.52(m,4H),0.92-0.88(m,3H。
实施例590.N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004271
标题化合物以类似的方式以54％的得率制备。mp：153℃；HPLC 5.25min.rt＝2.490min.；LC-MS：m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.73(s,1H),8.19(d,1H,J＝7.7Hz),8.04(d,1H,J＝7.6Hz),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.40(m,2H),7.13(m,2H),6.56-6.53(m,1H),4.66-4.62(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.87-2.84(m,2H),2.63(s,3H),1.95(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.57-1.49(m,2H),0.83(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例591. 4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004272
标题化合物以类似的方式以64％的得率制备。mp：171℃；min；LC-MS：m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.19(m,1H),8.04(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.13(m,2H),6.53(m,1H),4.65-4.61(m,1H),3.75-3.70(m,2H),3.15-3.09(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.63(s,3H),1.99-1.94(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.85-0.82(m,3H)。
实施例592.N-乙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004281
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.060g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加异氰酸乙酯(0.0187mL，0.0168g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并将层分离。通过注射器将有机层抽出并直接载样到24g硅胶ISCO柱上(用2x 2mL DCM重复)。在ISCO上快速层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)–100至0％己烷)，得到作为白色固体的所需化合物(0.041g，69％)。分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.50(t,J＝5.3Hz,1H),4.60(tt,J＝8.1,3.8Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.16-3.00(m,4H),2.54(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.02(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例593.N-异丁基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004282
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0600g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加1-异氰酸基-2-甲基-丙烷(0.0235g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并允许层分离。通过注射器和针头将有机层抽出并直接载样到24g硅胶ISCO柱上(用2x 2mL DCM重复)。在ISCO上快速层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)–100至0％己烷)，得到作为白色固体的所需化合物(0.047g，73％)。分析：LCMS m/z＝407(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.54(t,J＝5.5Hz,1H),4.61(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.12(ddd,J＝13.2,9.7,3.0Hz,2H),2.85(dd,J＝6.8,5.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.70(dquin,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.58-1.45(m,2H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例594. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004291
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0600g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加1-异氰酸基丙烷(0.0222mL，0.0201g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并允许层分离。通过注射器和针头将有机层抽出并直接载样到24g硅胶ISCO柱上(用2x 2mL DCM重复)。在ISCO上快速层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)–100至0％己烷)，得到作为白色固体的所需化合物(0.050g，81％)。分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.51(t,J＝5.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.11(ddd,J＝13.2,9.6,3.0Hz,2H),3.03-2.94(m,2H),2.54(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.42(sxt,J＝7.3Hz,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例595.N-(环丙基甲基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004301
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0600g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加异氰酸基甲基环丙烷(0.0230g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并允许层分离。通过注射器和针头将有机层抽出并直接载样到24g硅胶ISCO柱上(用2x 2mL DCM重复)。在ISCO上快速层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)–100至0％己烷)，得到作为白色固体的所需化合物(0.053g，83％)。分析：LCMS m/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.74(s,1H),7.52(d,J＝1.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.05(d,J＝9.3Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.45(t,J＝5.6Hz,1H),4.46(tt,J＝8.1,3.8Hz,1H),3.62-3.52(m,2H),2.97(ddd,J＝13.2,9.5,3.1Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.84-1.74(m,J＝9.3Hz,1H),1.84-1.74(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.84-0.73(m,1H),0.25-0.18(m,2H),0.03--0.04(m,2H)。
实施例596. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(3-吡啶基)-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004302
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0700g，0.184mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0963mL，0.0714g，0.552mmol)，然后添加3-异氰酸基吡啶(0.0442g，0.368mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并允许层分离。将有机层浓缩，将残留物通过制备HPLC在Gilson上进行纯化(5至40％MeCN–95至60％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min.内；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18
Figure BDA0001550377600004312
150x 30mm柱)。将积分合并并在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到作为米白色固体的作为游离碱的所需化合物(0.049g，62％)。分析：LCMS m/z＝428(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.76(s,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.68(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),4.69(tt,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.93-3.81(m,2H),3.39-3.36(m,1H),2.55(s,3H),2.04(ddd,J＝9.4,6.0,3.1Hz,2H),1.70-1.59(m,2H)。
实施例597.N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004311
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0600g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加1-异氰酸基-2-甲氧基-乙烷(0.0239g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并允许层分离。通过注射器和针头将有机层抽出并直接载样到24g硅胶ISCO柱上(用2x 2mL DCM重复)。在ISCO上快速层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)–100至0％己烷)，得到作为灰白色固体的所需化合物(0.062g，96％)。分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.58(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.36-3.33(m,2H),3.24(s,3H),3.22-3.08(m,4H),2.54(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.58-1.46(m,2H)。
实施例598.[4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001550377600004321
步骤1. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯
在N2下，向在冷自来水浴中的闪烁管中的氯甲酸4-硝基苯基酯(0.233g，1.16mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.400g，1.05mmol)和TEA(0.484mL，0.351g，3.47mmol)在无水DCM(2.0mL+2x 1.0mL冲洗)中的悬液。将反应搅拌60min。将悬液在DCM与水之间分配并分离。将水性层用DCM重新提取。将有机层合并并用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(20％MeOH-80％EtOAc)-100至0％己烷；40g柱)，得到作为微黄色泡沫的所需化合物(0.330g，66％)。分析：LCMS m/z＝473(M+1)；1H NMR(400MHz,DCCl3)δ：8.30-8.24(m,2H),7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.35-7.27(m,4H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),4.67(tt,J＝6.3,3.3Hz,1H),3.95-3.63(m,4H),2.57(s,3H),2.12-1.94(m,5H)。
步骤2.[4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
在Ar下，在小微波管中，将4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯(0.060g，0.13mmol)、1-甲基哌嗪(0.070mL，0.064g，0.63mmol)和K2CO3(0.026g，0.19mmol)在无水DMF(2.0mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15min。将混合物在DCM与饱和NaHCO3溶液之间分配并分离。将水性层用40mL DCM重新提取。将有机层合并并用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备HPLC在Gilson上纯化(5至40％MeCN–95至60％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min.内；PhenomenexGemini 5μm NX-C18
Figure BDA0001550377600004332
150x 30mm柱)。将好的级分合并，在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到作为黄色固体的作为游离碱的所需化合物。分析：LCMS m/z＝434(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),4.62(tt,J＝8.0,3.8Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),3.20-3.11(m,4H),3.06(ddd,J＝13.0,9.3,3.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.28(t,J＝4.8Hz,4H),2.17(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.67-1.55(m,2H)。
实施例599.N,N-二甲基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004331
在Ar下，在小微波管中，将4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸(4-硝基苯基)酯(0.060g，0.13mmol)、O-异丙基羟基胺HCl盐(0.043g，0.38mmol)和K2CO3(0.079g，0.57mmol)在无水DMF(2.0mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15min。LC-MS显示大多数起始原料未反应以及～22％的源自于DMF的高温分解的N,N-二甲基脲产物。将反应在150℃继续加热45min，LCMS显示出几乎完全是非计划中的N,N-二甲基脲产物。将混合物在DCM与饱和NaHCO3溶液之间分配并分离。将水性层用40mL DCM重新提取。将有机层合并并用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷)，得到作为棕褐色固体的所述化合物(0.034g，71％)。分析：LCMS m/z＝379(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),4.62(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.02(ddd,J＝13.1,9.4,3.1Hz,2H),2.75(s,6H),2.54(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.68-1.56(m,2H)。
实施例600.N-异丙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004341
步骤1
在0℃和N2下，向大闪烁管中的三光气(0.049g，0.17mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.060g，0.16mmol)和TEA(0.088mL，0.064g，0.63mmol)在无水DCM(1.5mL+2x 0.5mL冲洗)中的溶液。将微黄色溶液在0℃搅拌约60min。将反应浓缩，得到微黄色固体。
步骤2
在分开的管中，将O-异丙基羟基胺HCl盐(0.053g，0.47mmol)悬浮在无水1,2-二氯乙烷(1.5mL)中，并添加DIPEA(0.12mL，0.092g，0.71mmol)。将得到的溶液逐滴添加到含有所述氨基甲酰氯的管，然后将其加热到70℃，关闭加热并将反应在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.034g，53％)。分析：LCMS m/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),4.62(tt,J＝8.0,3.8Hz,1H),3.87(spt,J＝6.2Hz,1H),3.70-3.59(m,2H),3.13(ddd,J＝13.1,9.5,3.3Hz,2H),2.54(s,3H),2.00-1.89(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.12(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例601.N-异丁氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004351
步骤1
在0℃和N2下，向大闪烁管中的三光气(0.049g，0.17mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.060g，0.16mmol)和TEA(0.088mL，0.064g，0.63mmol)在无水DCM(1.5mL+2x 0.5mL冲洗)中的溶液。将微黄色溶液在0℃搅拌约60min。将反应浓缩，得到微黄色固体。
步骤2
在分开的管中，将O-异丁基羟基胺HCl盐(0.059g，0.47mmol)悬浮在无水1,2-二氯乙烷(1.5mL)中，并添加DIPEA(0.12mL，0.092g，0.71mmol)。将得到的溶液逐滴添加到含有所述氨基甲酰氯的管，然后将其加热到80℃几小时。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.030g，45％)。分析：LCMS m/z＝423(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.64(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),4.66-4.57(m,J＝8.1,4.1,4.1Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),3.49(d,J＝6.8Hz,2H),3.18-3.08(m,2H),2.54(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.60-1.48(m,2H),0.89(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例602. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸异丁基酯
Figure BDA0001550377600004361
在0℃和N2下，向大闪烁管中的异丁基碳酰氯(0.031mL，0.032g，0.24mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.060g，0.16mmol)和DIPEA(0.11mL，0.082g，0.63mmol)在无水DCM(1.0mL+2x0.5mL冲洗)中的溶液。将反应在0℃搅拌90min。通过添加3mL饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，然后在EtOAc与另外的饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.047g，73％)。分析：LCMS m/z＝408(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),4.65(tt,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.80(d,J＝6.5Hz,2H),3.78-3.69(m,2H),3.31-3.20(m,2H),2.54(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.88(dquin,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.59(dtd,J＝12.8,8.6,3.9Hz,2H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例603.N-异丙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004371
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0600g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加2-异氰酸基丙烷(0.0232mL，0.0201g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。向反应添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将管振摇并允许层分离。通过注射器和针头将有机层抽出并直接载样到24g硅胶ISCO柱上(用2x 2mL DCM重复)。在ISCO上快速层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)–100至0％己烷)，得到作为白色固体的所需化合物(0.051g，82％)。分析：LCMS m/z＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.83-3.66(m,3H),3.10(ddd,J＝13.1,9.6,3.1Hz,2H),2.54(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.58-1.45(m,2H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例604. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004372
在室温和N2下，向闪烁管中的5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0600g，0.158mmol)在无水DCM(3.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.0826mL，0.0612g，0.473mmol)，然后添加4-异氰酸基-1-甲基-吡唑(0.0291g，0.237mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备HPLC在Gilson上纯化(5至50％MeCN–95至50％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min内；Phenomenex Gemini 5μmNX-C18
Figure BDA0001550377600004381
150x 30mm柱)。将良好的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到作为米白色固体的作为游离碱的所需化合物(0.048g，71％)。分析：LCMS m/z＝431(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.55(s,1H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.38-7.31(m,3H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),4.70-4.61(m,J＝8.0,4.2,4.2Hz,1H),3.85-3.77(m,2H),3.75(s,3H),3.25(ddd,J＝13.2,9.6,3.0Hz,2H),2.55(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.64-1.54(m,2H)。
实施例605. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001550377600004382
将三苯基膦(0.702g，2.68mmol)和乙酸钯(II)(0.150g，0.669mmol)置于压力烧瓶中，然后溶解在1,4-二噁烷(27mL)中。将氮气鼓泡通过所述溶液几分钟，然后将烧瓶加盖并在室温搅拌30min。在将N2再次鼓泡通过所述混合物的同时，添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.40g，13.4mmol)、6-溴-5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(2.97g，14.1mmol)、DMF(38mL)和1M Na2CO3水溶液(40.2mmol)，将烧瓶加盖并加热至80℃约8小时，然后关闭加热并将反应在室温搅拌过夜。将所述混合物浓缩，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将水性层用100mL EtOAc重新提取。将有机层合并并用水(2X)、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(20％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-80％EtOAc)-100至0％己烷；120g柱)，得到作为白色固体的所需化合物。分析：LCMS m/z＝408(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),4.63(tt,J＝8.0,3.7Hz,1H),3.74-3.65(m,2H),3.26-3.14(m,J＝9.5,9.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.41(s,9H)。
实施例606. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004391
在室温和N2下，向大闪烁管中的1,1'-羰基二咪唑(0.0426g，0.263mmol)在无水DCM(1.60mL)和THF(0.40mL)的4:1混合物中的溶液添加2,2,2-三氟乙胺(0.0125mL，0.0173g，0.175mmol)。将溶液在室温搅拌约2小时，然后逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.0832g，0.219mmol)和DIPEA(0.0916mL，0.0679g，0.525mmol)在无水DCM(1.0mL+2x 0.5mL冲洗)中的溶液。将反应在室温搅拌72小时。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备HPLC在Gilson上纯化(10至50％MeCN–90至50％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min内；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18
Figure BDA0001550377600004392
150x30mm柱)。将积分合并，在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到作为米白色固体的作为游离碱的所需化合物(0.038g，50％)。分析：LCMS m/z＝433(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.12-7.06(m,2H),4.69-4.59(m,J＝8.0,4.2,4.2Hz,1H),3.84(qd,J＝9.8,6.3Hz,2H),3.78-3.70(m,2H),3.20(ddd,J＝13.2,9.6,3.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.60-1.49(m,2H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-71.22(s,1F)。
实施例607. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004401
在室温和N2下，向大闪烁管中的1,1'-羰基二咪唑(0.051g，0.31mmol)在无水DCM(1.60mL)和THF(0.40mL)的4:1混合物中的溶液逐滴添加O-丙基羟基胺HCl盐(0.032g，0.29mmol)和DIPEA(0.058mL，0.043g，0.34mmol)在4:1溶剂混合物(1.0mL+2x 0.5mL冲洗)中的溶液。将溶液在室温搅拌约2小时，然后逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.085g，0.22mmol)和DIPEA(0.058mL，0.043g，0.34mmol)在无水DCM(1.0mL+2x 0.5mL冲洗)中的溶液。将反应在室温搅拌2小时。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到米白色固体。将所述化合物在DCM与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将水性层用DCM重新提取。将有机层合并并用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为米白色固体的所需化合物(0.058g，64％)。分析：LCMSm/z＝409(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.64(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.62(tt,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.69-3.59(m,4H),3.13(ddd,J＝13.2,9.5,3.1Hz,2H),2.54(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.60-1.48(m,4H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例608.N-乙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004411
在室温和N2下，向大闪烁管中的1,1'-羰基二咪唑(0.051g，0.32mmol)在无水DCM(2.00mL)和THF(0.50mL)的4:1混合物中的溶液添加DIPEA(0.073mL，0.054g，0.42mmol)，然后添加O-乙基羟基胺HCl盐(0.029g，0.29mmol)。将混合物在室温搅拌约2小时，然后逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.080g，0.21mmol)和DIPEA(0.073mL，0.054g，0.42mmol)在无水DCM(1.0mL+2x 0.5mL冲洗)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用15mL水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色固体的所需化合物(0.073g，88％)。分析：LCMS m/z＝395(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),4.67-4.57(m,J＝8.0,4.3,4.3Hz,1H),3.75(q,J＝7.0Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.13(ddd,J＝13.2,9.5,3.1Hz,2H),2.54(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例609. 2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600004412
步骤1
在室温和N2下，向大闪烁管中的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(0.053g，0.30mmol)和HATU(0.11g，0.30mmol)在无水DCM(2.0mL)中的悬液添加DIPEA(0.18mL，0.13g，1.0mmol)。将混合物搅拌20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮(0.080g，0.25mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色泡沫的N-[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的N-[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.120g，0.252mmol)在无水EtOAc(3.0mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的HCl(4mol/L)(3.0mL，12mmol)。立即形成微黄色沉淀物。将反应在室温搅拌约2小时。将反应浓缩。将残留物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到微黄色油状物。将所述材料转移到小管，然后溶解在0.5mL DCM中，然后在搅拌的同时添加0.250mL4.0M HCl-二噁烷溶液。立即形成沉淀物。将反应浓缩并在真空下干燥，得到作为黄色固体的作为二盐酸盐的所需产物(0.090g，80％)。分析：LCMS m/z＝376(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.69-8.51(m,1H),8.14(t,J＝5.0Hz,3H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.76(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.92(d,J＝5.8Hz,3H),3.42-3.31(m,3H),2.71(s,3H),2.10-1.95(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.66-1.54(m,J＝12.6,8.5,4.1,4.1Hz,1H)。
实施例610.(2R)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600004431
步骤1
在室温和N2下，向大闪烁管中的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.057g，0.30mmol)和HATU(0.11g，0.30mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.18mL，0.13g，1.0mmol)，将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.080g，0.25mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到云雾状无色油状物。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的N-[(1R)-1-甲基-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的N-[(1R)-1-甲基-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯在无水EtOAc(5.0mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的HCl(4mol/L)(5.0mL，20mmol)。将混合物搅拌几小时，然后将反应浓缩，得到作为黄色固体的作为二盐酸盐的所需产物(0.116g，100％)。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08(dd,J＝4.4,1.1Hz,1H),8.67(d,J＝6.3Hz,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,3H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),4.84-4.69(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.06-3.97(m,J＝12.3Hz,1H),3.52-3.44(m,5H),3.34-3.25(m,1H),2.71(s,3H),2.11-1.92(m,3H),1.77-1.53(m,2H),1.34(dd,J＝6.8,2.3Hz,3H)。
实施例611.N-甲氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004441
在室温和N2下，向大闪烁管中的1,1'-羰基二咪唑(0.051g，0.32mmol)在无水DCM(2.00mL)和THF(0.50mL)的4:1混合物中的溶液添加DIPEA(0.073mL，0.054g，0.42mmol)，然后添加O-甲基羟基胺HCl盐(0.025g，0.29mmol)。将溶液在室温搅拌约2小时，然后添加另外的DIPEA(0.073mL，0.054g，0.42mmol)和5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.080g，0.21mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(33％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-67％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色固体的所需产物(0.061g，76％)。分析：LCMS m/z＝381(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.74(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),4.62(tt,J＝8.0,3.7Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),3.54(s,3H),3.18-3.08(m,2H),2.54(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.61-1.49(m,2H)。
实施例612.(2S)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600004442
步骤1
在室温和N2下，向闪烁管中的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.057g，0.30mmol)和HATU(0.11g，0.30mmol)在无水DCM中的悬液添加DIPEA(0.18mL，0.13g，1.0mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.080g，0.25mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的N-[(1S)-1-甲基-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的N-[(1S)-1-甲基-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯在无水EtOAc(5.0mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的HCl(4mol/L)溶液(5.0mL，20mmol)。将混合物搅拌几小时，然后将反应浓缩，得到作为黄色固体的作为二盐酸盐的所需产物(0.113g，97％)。分析：LCMS m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.68(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(d,J＝4.3Hz,3H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8,4.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),4.84-4.69(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.14-4.10(m,1H),4.07-3.96(m,J＝12.8Hz,1H),3.33-3.25(m,1H),2.71(s,3H),2.11-1.93(m,4H),1.77-1.53(m,2H),1.34(dd,J＝6.9,2.4Hz,3H)。
实施例613. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸
Figure BDA0001550377600004451
步骤1
在室温和N2下，向大闪烁管中的三光气(0.064g，0.22mmol)在无水1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的溶液逐滴添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.075g，0.20mmol)和DIPEA(0.14mL，0.10g，0.79mmol)在无水1,2-二氯乙烷(1.0mL+2x0.5mL冲洗)中的溶液。将微黄色溶液在0℃搅拌约60min。添加另外的DIPEA(0.14mL，0.10g，0.79mmol)，然后立即添加羟基胺HCl盐(0.041g，0.59mmol)。将得到的溶液加热至75℃。几小时后，LC-MS显示主要是起始原料，并且没有所需产物的明显迹象。添加另外的DIPEA(0.210mL，0.15g，1.19mmol)和羟基胺HCl盐(0.041g，0.59mmol)，将反应加热至70℃过夜。将混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配并分离。将水性层用DCM重新提取。将有机层合并并用水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备HPLC在Gilson上纯化(5至40％MeCN-95至60％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min内；PhenomenexGemini 5μm NX-C18
Figure BDA0001550377600004462
150x 30mm柱)。将级分合并并在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到作为白色固体的作为游离碱的所需化合物(0.017g，24％)。分析：LCMS m/z＝367(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.62(tt,J＝8.1,3.8Hz,1H),3.71-3.61(m,2H),3.13(ddd,J＝13.2,9.5,3.1Hz,2H),2.54(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.59-1.47(m,2H)。
实施例614. 2-(二甲基氨基)-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮
Figure BDA0001550377600004461
在室温和N2下，向闪烁管中的2-(二甲基氨基)乙酸(0.027g，0.26mmol)和HATU(0.10g，0.26mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.15mL，0.11g，0.88mmol)。将混合物搅拌～20min。然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.070g，0.22mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(40％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-60％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.088g，99％)。分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.15-7.08(m,2H),4.77-4.68(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.80-3.69(m,J＝13.8Hz,1H),3.60(br.s.,2H),2.68(s,3H),2.45(s,6H),2.10-1.93(m,2H),1.75-1.64(m,1H),1.64-1.53(m,1H)。
实施例615. 4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004471
在室温和N2下，向闪烁管中的1,1'-羰基二咪唑(0.048g，0.30mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液添加NH4Cl(0.018g，0.35mmol)，然后添加DIPEA(0.17mL，0.13g，0.99mmol)。将溶液在室温搅拌约2小时，固体NH4Cl逐渐溶解。然后添加5-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.075g，0.20mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(40％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-60％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色固体的所需化合物(0.049g，71％)。分析：LCMS m/z＝351(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),5.97(s,2H),4.61(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.12(ddd,J＝13.2,9.5,3.1Hz,2H),2.54(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.59-1.46(m,2H)。
实施例616.[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮
Figure BDA0001550377600004481
在室温和N2下，向闪烁管中的(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸HCl盐(0.037g，0.23mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌～72小时。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(50％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-50％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.077g，95％)。分析：LCMS m/z＝430(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.16-7.08(m,2H),4.78-4.67(m,J＝3.5Hz,1H),4.05-3.75(m,2H),3.66(br.s.,1H),3.54-3.43(m,J＝9.5Hz,1H),3.25-3.16(m,1H),2.68(s,3H),2.44(s,3H),2.26(br.s.,1H),2.11-1.93(m,2H),1.92-1.68(m,4H),1.68-1.51(m,2H)。
实施例617.[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮
Figure BDA0001550377600004482
在室温和N2下，向闪烁管中的单水(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.033g，0.23mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌～72小时。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(50％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-50％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.077g，95％)。分析：LCMS m/z＝430(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97:(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.35(m,J＝8.5Hz,2H),7.16-7.08(m,2H),4.78-4.67(m,1H),4.72(dt,J＝7.0,3.5Hz,1H),4.07-3.58(m,4H),3.52-3.40(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.68(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.45(s,3H),2.27(br.s.,1H),1.99(s,2H),1.93-1.67(m,4H),1.67-1.52(m,2H)。
实施例618. 4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-硫代甲酸S-异丙基酯
Figure BDA0001550377600004491
在0℃和N2下，向大闪烁管中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液添加DIPEA溶液(0.066mL，0.049g，0.38mmol)，然后逐滴添加硫代氯甲酸S-异丙基酯(0.035mL，0.039g，0.28mmol)。将混合物在0℃搅拌～90min。通过添加～2mL饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，然后在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色蜡状固体的所需产物(0.0706g，89％)。分析：LCMS m/z＝421(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15-7.07(m,2H),4.75-4.67(m,1H),3.77(br.s.,2H),3.55-3.43(m,1H),3.42-3.36(m,2H),2.68(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.63(dtd,J＝12.7,8.5,4.0Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例619. 2-氨基-2-甲基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮
Figure BDA0001550377600004501
步骤1
在室温和N2下，向大闪烁管中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(0.054g，0.26mmol)和HATU(0.10g，0.26mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.15mL，0.11g，0.88mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.070g，0.22mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的N-[1,1-二甲基-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的N-[1,1-二甲基-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯在无水EtOAc(10mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的HCl(4mol/L)(5mL，20mmol)。立即开始形成黄色沉淀物。将混合物搅拌过夜。将反应浓缩，得到棕褐色固体。分析显示酰胺发生了一定水解。将残留物通过制备HPLC在Gilson上进行纯化(5至40％MeCN-95至60％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min内；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18
Figure BDA0001550377600004511
150x 30mm柱)。将好的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到作为白色固体的作为游离碱的所需化合物(0.0488g，55％)。分析：LCMS m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15-7.06(m,2H),4.69(tt,J＝7.9,3.9Hz,1H),4.29(br.s.,2H),3.75-3.41(m,2H),2.68(s,3H),2.05-1.88(m,3H),1.67-1.54(m,2H),1.28(s,6H)。
实施例620.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-吡咯烷-2-基]甲酮
Figure BDA0001550377600004512
步骤1
在室温和N2下，向闪烁管中的(2R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸(0.049g，0.23mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌～72小时。将反应在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(10％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-90％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的(2R)-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的(2R)-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在无水DCM(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(1mL，1.508g，13.23mmol)。将混合物在室温搅拌～2小时，然后将反应浓缩。为了产生游离碱，将残留物溶解在甲醇中，装载到Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20mLGiga管上，然后使用甲醇中的2.0M氨洗脱。将洗脱液浓缩，得到作为米白色固体的所需化合物(0.0691g，88％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.16-7.08(m,2H),4.72(qt,J＝7.7,3.8Hz,1H),3.99-3.85(m,2H),3.85-3.71(m,1H),3.02(dt,J＝10.6,5.4Hz,1H),2.72-2.63(m,4H),2.11-1.92(m,3H),1.76-1.51(m,5H)。
实施例621.[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮
Figure BDA0001550377600004521
步骤1
在室温和N2下，向闪烁管中的(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸(0.049g，0.23mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌～72小时。将反应在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％(10％20:1:1EtOH:NH4OH:H2O-90％EtOAc)-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的(2S)-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的(2S)-2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在无水DCM(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(1mL，1.508g，13.23mmol)。将混合物在室温搅拌～2小时，然后将反应浓缩。为了产生游离碱，将残留物溶解在甲醇中，装载到Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20mLGiga管上，然后使用甲醇中的2.0M氨洗脱。将洗脱液浓缩，得到作为米白色固体的所需化合物(0.0641g，82％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,4.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.16-7.08(m,J＝8.5Hz,2H),4.78-4.65(m,J＝7.7,7.7,3.6,3.6Hz,1H),4.00-3.85(m,2H),3.85-3.71(m,J＝15.4,15.4Hz,1H),3.01(dt,J＝10.6,5.4Hz,1H),2.71-2.61(m,4H),2.10-1.93(m,3H),1.76-1.51(m,5H)。
实施例622.[1-(甲基氨基)环丙基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮
Figure BDA0001550377600004531
步骤1.1-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丙烷甲酸
在0℃和N2下，向小RBF中的1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(0.250g，1.24mmol)在无水THF(6.2mL)中的溶液添加碘甲烷(0.155mL，0.353g，2.48mmol)，然后添加NaH(0.149g，3.73mmol)。剧烈放出气体。～15min后，撤除冰浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将白色悬液冷却至0℃，通过小心地滴加水直至不再产生气体来淬灭。将反应浓缩以除去THF，并将残留物溶解在～10mL水中。将该水性层用15mL乙醚提取；然后将乙醚层用10mL饱和NaHCO3水溶液提取。将两个水性层合并在含有10mL EtOAc的烧瓶中，冷却至0℃，通过滴加10％KHSO4水溶液酸化至pH～2。将混合物转移到含有另外10mL EtOAc的分液漏斗，将层分离，并将水性层用2x 20mL的EtOAc重新提取。将有机层合并，用5mL水、然后用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并在真空下干燥，得到作为白色蜡状固体的所需化合物(0.264g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(br.s.,1H),2.84-2.71(m,3H),1.42-1.32(m,10H),1.18-1.08(m,2H)。
步骤2.
在室温和N2下，向大闪烁管中的1-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丙烷甲酸(0.053g，0.24mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的N-甲基-N-[1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤3.
在室温和N2下，向小RBF中的N-甲基-N-[1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁基酯在无水DCM(3.0mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.5mL，0.8g，7mmol)。～2小时后，将反应浓缩。为了产生游离碱，将残留物溶解在甲醇中，装载到Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20mL Giga管上，然后使用甲醇中的2.0M氨洗脱。将洗脱液浓缩，得到作为白色固体的所需化合物(0.0511g，65％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.12(s,1H),7.15-7.09(m,2H),4.71(tt,J＝7.9,3.7Hz,1H),4.02(br.s.,2H),2.68(s,3H),2.23(s,3H),2.06-1.96(m,J＝11.3Hz,2H),1.70-1.53(m,J＝8.5Hz,2H),0.87-0.80(m,2H),0.70-0.63(m,2H)。
实施例623. 3-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮2HCl盐
Figure BDA0001550377600004551
步骤1.
在室温和N2下，向闪烁管中的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.043g，0.23mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫/透明无色油状物的N-[3-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2.
在室温和N2下，向小RBF中的N-[3-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.080g，0.16mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的4.0M HCl(5mL，20mmol)。几分钟后，混合物变得云雾状，然后随着少量沉淀物粘附到烧瓶壁而变得更加透亮。将反应在室温搅拌约2小时，然后将混合物浓缩。为了产生游离碱，将残留物溶解在甲醇中，装载到Phenomenex Strata-X-C 33u PolymericStrong Cation 2g/20mL Giga管上，然后使用甲醇中的2.0M氨洗脱。将洗脱液浓缩。当从二氯甲烷/乙醚浓缩所述化合物的几次尝试无法得到可以容易称重的固体后，通过将所述化合物溶解在无水二氯甲烷中并用略微过量的2.0M HCl-乙醚处理来合成HCl盐。浓缩并在真空下干燥，得到作为黄色固体的作为二盐酸盐的所需化合物(0.0652g，75％)。分析：LCMSm/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.00(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(br.s.,3H),7.61(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.16-7.09(m,2H),4.73(tt,J＝7.8,3.7Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.71(dt,J＝13.7,5.1Hz,1H),3.01(sxt,J＝5.9Hz,2H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(s,3H),2.11-1.93(m,2H),1.75-1.54(m,2H)。
实施例624. 2-异丙氧基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮HCl盐
Figure BDA0001550377600004561
在室温和N2下，向闪烁管中的2-异丙氧基乙酸(0.027g，0.23mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到透亮的无色油状物。通过将所述化合物溶解在无水二氯甲烷中并用略微过量的2.0M HCl-乙醚处理，然后浓缩并在真空下干燥，来合成HCl盐，得到作为黄色固体的所需化合物(0.0627g，73％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.08(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.69(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.18-7.10(m,2H),4.72(tt,J＝7.8,3.6Hz,1H),4.11(d,J＝1.3Hz,2H),3.93-3.84(m,2H),3.78-3.69(m,J＝12.5Hz,3H),3.40-3.32(m,2H),3.32-3.23(m,2H),2.71(s,3H),2.09-1.92(m,J＝19.3Hz,2H),1.74-1.62(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例625.[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酸酯
Figure BDA0001550377600004571
在室温和N2下，向闪烁管中的8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)和DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)在无水DCM(2.00mL)中的溶液逐滴添加(2-氯-2-氧代-乙基)乙酸酯(0.026mL，0.033g，0.24mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为米白色固体的所需化合物(0.065g，82％)。分析：LCMS m/z＝419(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.15-7.09(m,J＝8.8Hz,2H),4.81(s,2H),4.72(tt,J＝7.7,3.7Hz,1H),3.91-3.79(m,1H),3.70-3.58(m,J＝14.1Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),2.68(s,3H),2.09(s,3H),2.07-1.91(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.63-1.51(m,1H)。
实施例626. 2-羟基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮
Figure BDA0001550377600004572
在室温和N2下，向闪烁管中的[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酸酯(0.060g，0.14mmol)在甲醇(2mL)中的悬液添加1.0N氢氧化锂水溶液(0.22mL，0.22mmol)。混合物变得均匀，在室温搅拌～2.5小时，然后添加1.0N HCl水溶液(0.220mL，0.22mmol)，然后部分浓缩以除去甲醇。将残留物在乙酸乙酯与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为米白色固体的所需化合物(0.0509g，94％)。分析：LCMS m/z＝377(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.15-7.08(m,2H),4.71(tt,J＝7.8,3.7Hz,1H),4.54(t,J＝5.5Hz,1H),4.12(d,J＝5.5Hz,2H),3.97-3.84(m,1H),3.67-3.55(m,J＝14.3Hz,1H),3.32-3.24(m,2H),2.68(s,3H),2.07-1.93(m,2H),1.73-1.52(m,2H)。
实施例627.(1-氨基环丁基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-甲酮
Figure BDA0001550377600004581
步骤1
在室温和N2下，向闪烁管中的1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(0.053g，0.24mmol)和HATU(0.079g，0.21mmol)在无水DCM(2.00mL)中的悬液添加DIPEA(0.13mL，0.097g，0.75mmol)。将混合物搅拌～20min，然后添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹啉(0.060g，0.19mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配并分离。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在ISCO上硅胶层析(0至100％EtOAc-100至0％己烷；24g柱)，得到作为白色泡沫的N-[1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2
在室温和N2下，向小RBF中的N-[1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁基酯在无水DCM(5.0mL)中的溶液逐滴添加1,4-二噁烷中的4.0MHCl(5.0mL，20mmol)。将反应在室温搅拌约2小时，然后将它浓缩，得到黄色固体。将残留物通过制备HPLC在Gilson上纯化(5至40％MeCN-95至60％水(两者都含有0.1％TFA)，在15min内；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18
Figure BDA0001550377600004592
150x 30mm柱)。将好的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，然后分离，在Na2SO4上干燥并浓缩，得到作为透明无色油状物的作为游离碱的所需化合物，其最终结晶成白色固体(0.0409g，52％)。分析：LCMS m/z＝416(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15-7.07(m,2H),4.74-4.64(m,J＝7.9,4.1,4.1Hz,1H),3.88(br.s.,2H),3.26(br.s.,1H),2.68(s,3H),2.59-2.52(m,2H),2.21(br.s.,2H),1.97(br.s.,2H),1.93-1.79(m,3H),1.74-1.44(m,3H)。
实施例628.N-乙基-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004591
步骤1. 4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯HCl盐
将乙酸钯(0.021g，0.094mmol)和三苯基膦(0.10g，0.38mmol)合并在烧瓶中的1,4-二噁烷(6.0mL)中。在搅拌30min后，添加DMF(5.7g，6.0mL，78mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.75g，1.9mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.44g，2.2mmol)和aq.Na2CO3(0.5M)(12.0mL，6.0mmol)，并将烧瓶在氮气下在90℃加热过夜。将混合物用水(60mL)稀释，然后用EtOAc(3x50mL)提取。将有机提取物合并，用盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在EtOAc(40mL)中，然后在搅拌下用乙醚中的2M HCl(1.5mL)处理。通过过滤收集得到的固体，用EtOAc(30mL)和己烷(10mL)洗涤，然后在布氏漏斗上干燥，得到作为米黄色固体的4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯HCl盐(0.495g，62％得率)。LCMS(ESI)：394(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.93-7.84(m,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(dt,J＝7.8,4.1Hz,1H),3.73-3.51(m,2H),3.29-3.14(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤2. 7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐
向乙醇(10.0mL)添加乙酰氯(0.6g，0.5mL，7mmol)，然后将所述混合物添加到4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯HCl盐(0.495g，1.15mmol)。在室温搅拌1h后，将混合物在60℃加热3h。将混合物冷却至室温，然后用乙醚(10mL)稀释，这导致胶状物形成。使用甲醇将所述混合物转移到配衡的烧瓶，然后在真空中浓缩并在真空中干燥，得到作为黄色固体的剩余有痕量乙醇的7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.415g，1.13mmol，98.4％得率)。LCMS(ESI)：294(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13(br s,2H),8.97-8.93(m,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),7.95-7.86(m,3H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),4.86-4.75(m,1H),3.31-3.18(m,2H),3.15-3.02(m,2H),2.23-2.10(m,2H),1.96-1.82(m,2H)。
步骤3.N-乙基-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酰胺HCl盐
将7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.095g，0.26mmol)和DIPEA(0.15g，0.20mL，1.1mmol)在THF(5.0mL)和ACN(1.0mL)中的混合物在室温下用异氰酸乙酯(0.045g，0.050mL，0.63mmol)处理。在搅拌过夜后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与DCM(5mL)之间分配。将层分离，将水性相用DCM(2x10mL)进一步提取，并将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(12g，0-7％甲醇:DCM)。将产物级分合并，用乙醚中的2M HCl(1mL)处理，然后在真空中浓缩。将残留物从乙醇重新浓缩，然后在真空中干燥，得到作为硬质橙色泡沫的N-乙基-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酰胺HCl盐(0.069g，0.17mmol，66％得率)。LCMS(ESI)：365(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.39(brs,1H),8.93(d,J＝7.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.92-7.87(m,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.63-6.46(m,1H),4.74-4.66(m,1H),3.73-3.68(m,2H),3.17-3.08(m,2H),3.05(q,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.89(m,1H),1.57-1.46(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例629.N-乙基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004611
步骤1. 7-溴-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶
将4-溴-3-甲基-吡啶-2-胺(0.45g，2.4mmol)和溴乙醛二乙缩醛(0.98g，0.75mL，5.0mmol)在乙醇(2.4mL)中的混合物用48％aq.HBr(0.37g，0.25mL，2.2mmol)处理，然后将混合物在可重复密封的小管中在60℃加热。在搅拌7天后，将混合物冷却至室温，用0.5MNa2CO3(10mL)处理，然后用DCM提取(10mL，然后5mL)。将有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM中，施加到装有硅胶的柱套(5g)并在硅胶上纯化(40g，0-5％甲醇:DCM)，在将含有产物的级分浓缩后，得到7-溴-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.436g，2.07mmol，86％得率)。LCMS(ESI)：211(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.39-8.35(m,1H),7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),2.56(s,3H)。
步骤2. 4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与实施例628步骤1类似，将7-溴-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯偶联，制备4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.68g，81％得率)。LCMS(ESI)：408(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝7.0Hz,1H),4.63(tt,J＝8.0,3.7Hz,1H),3.75-3.63(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.46(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.62-1.49(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤3. 8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐
与实施例628步骤2类似，将4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯转变成8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.65g，99％得率)。MS(ESI)：308(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.71(br s,1H),9.08(br s,2H),8.81(d,J＝6.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.40(m,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.81-4.74(m,1H),3.31-3.19(m,2H),3.15-3.04(m,2H),2.56(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.95-1.84(m,2H)。
步骤3. 8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐
与实施例628步骤3类似，将8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.110g，0.289mmol)转变成N-乙基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐(0.091g，0.22mmol,76％得率)。LCMS(ESI)：379(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.52(br s,1H),8.80(d,J＝6.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.56-6.48(m,1H),4.69-4.62(m,1H),3.76-3.67(m,2H),3.18-3.01(m,4H),2.55(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例630.N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004631
将O-异丙基羟基胺HCl盐(0.058g，0.52mmol)、N,N'-羰基二咪唑(0.071g，0.44mmol)和DIPEA(0.37g，0.50mL，2.9mmol)在DCM(3.0mL)中的混合物搅拌2h，然后向反应添加8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.076g，0.20mmol)。在搅拌过夜后，将反应溶液施加到装有硅胶的柱(25g)，然后在硅胶上纯化(12g，0-5％甲醇:DCM)。将含有产物的级分在真空中浓缩，然后从HCl乙醇溶液(1mL，1M)和乙醇重新浓缩，在真空干燥后得到作为白色泡沫的N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺HCl盐(0.063g，0.14mmol,71％得率)。LCMS(ESI)＝409(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.51(br s,1H),9.52(s,1H),8.79(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),4.70-4.64(m,1H),3.87(quin,J＝6.1Hz,1H),3.71-3.60(m,2H),3.14(ddd,J＝13.1,9.5,3.3Hz,2H),2.55(s,3H),1.99-1.91(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.12(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例631. 4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺HCl盐
Figure BDA0001550377600004641
类似于实施例628步骤3，将8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.076g，0.20mmol)与异氰酸丙酯反应，得到4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺HCl盐(0.063g，0.15mmol,73％得率)。LCMS(ESI)＝393(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.73(br s,1H),8.82(d,J＝6.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(br s,1H),4.70-4.62(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.18-3.06(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.57(s,3H),2.00-1.88(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.47-1.36(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例632.N-异丁基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004642
类似于实施例628步骤3，将8-甲基-7-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶2HCl盐(0.076g，0.20mmol)与异氰酸异丁酯反应，得到N-异丁基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺(0.055g，0.14mmol，68％得率)。LCMS(ESI)＝407(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.80(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(t,J＝5.5Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),3.76-3.68(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.85(dd,J＝6.9,5.9Hz,2H),2.46(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.56-1.46(m,2H),0.83(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例633.N-异丁基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004651
这种化合物可以使用实施例537的程序，使用1-异氰酸基-2-甲基-丙烷来合成。
实施例634. 4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004652
这种化合物可以使用实施例539的程序，使用7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐来合成。
实施例635. 4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸
Figure BDA0001550377600004653
这种化合物可以使用实施例576的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶二盐酸盐开始来合成。
实施例636.N,N-二甲基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004654
这种化合物可以使用实施例89的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和二甲基胺开始来合成。
实施例637.[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure BDA0001550377600004661
这种化合物可以使用实施例94的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和吡咯烷开始来合成。
实施例638.[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮
Figure BDA0001550377600004662
这种化合物可以使用实施例94的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和S-3-氟吡咯烷开始来合成。
实施例639.[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮
Figure BDA0001550377600004663
这种化合物可以使用实施例94的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和R-3-氟吡咯烷开始来合成。
实施例640. 4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺
这种化合物可以使用实施例94的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和甲烷亚磺酰胺开始来合成。
Figure BDA0001550377600004671
实施例641.N-乙基硫基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
这种化合物可以使用实施例94的程序，从7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和乙基亚磺酰胺开始来合成。
Figure BDA0001550377600004672
实施例642. 4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺
这种化合物可以使用实施例94的程序，从4-甲基-3-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮2HCl盐和甲烷亚磺酰胺开始来合成。
Figure BDA0001550377600004673
实施例643. 4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺
这种化合物可以使用实施例94的程序，从4-甲基-3-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮2HCl盐和甲烷亚磺酰胺开始来合成。
Figure BDA0001550377600004674
实施例644. 1-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮
这种化合物可以使用7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和吡咯
烷-2-酮来合成。
Figure BDA0001550377600004681
实施例645. 1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮
这种化合物可以使用4-甲基-3-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]喹诺酮2HCl盐和吡咯烷-2-酮来合成。
Figure BDA0001550377600004682
实施例646. 4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺
这种化合物可以使用实施例537的程序，使用7-甲基-6-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶2HCl盐和1-异氰酸基-3-丙烷来合成。
Figure BDA0001550377600004683
实施例647.N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001550377600004684
这种化合物可以使用实施例88的程序，使用7-溴-2-氟-8-甲基-喹啉代替7-溴-8-甲基-喹啉，使用实施例529步骤2的中间体并与磷酰氯反应，然后与四丁基氟化铵反应来合成。
本文中描述了本发明的大量实施方式。然而，正如本领域技术人员将会认识到的，根据上述教导，本发明的大量修改和变化是可能的，而不背离本文公开的本发明的范围。因此应该理解，在随附的权利要求书的范围之内，本发明可以以本文中具体描述的之外的方式实践，并且本发明的范围打算覆盖所有这些变化。

Claims (14)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0002889059660000011
或其可药用盐，其中：
A是–C(＝O)-；
R1是–NR7R8或–N(OR8)R7；
a和b是1；
每个R2是–H；
每个R3是–H；
R4选自-H、-(C1-C6)烷基、–OH、–O(C1-C6)烷基、卤素和–CN；
Figure FDA0002889059660000012
表明所指定的键是碳-碳单键；
X选自–O–或–S–；
W1、W2和W3是CH；
R5是-H、-C1-C7烃基、-C3-C6杂环基、卤素、-(C1-C3)卤代烷基、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(＝O)NR7aR8a、-C(＝O)OR7a、5-6元杂芳基或取代的5-6元杂芳基；
n是选自1、2、3和4的整数；
R6选自：
Figure FDA0002889059660000013
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7之一是N，并且剩余的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7
是C-R12；
R7是-H、-(C1-C7)烃基、取代的-(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8或-(C1-C6)杂烷基；
R8选自-H和-(C1-C6)烷基；
R7a选自-H、-(C1-C7)烃基、取代的–(C1-C7)烃基、-C(＝O)R8和-(C1-C6)杂烷基；
R8a选自-H和–(C1-C6)烷基，其中R7a能任选地在结构上连接到R8a以形成5至7元杂环基环；
并且其中每个R12独立地选自–H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、5-6元杂环基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(CH2)r-(5-6元杂环基)、-O(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)烷基、-NH(CH2)r-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6)烷基和-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；其中r是独立地选自1、2、3和4的整数；
其中取代的5-6元杂芳基和取代的-(C1-C7)烃基被1至5个选自以下的基团取代：卤素，-OH，-OR，-NR2，-NHOH，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-C1-C7烃基，-C1-C6烷氧基，3-7元杂环基，3-7元杂芳基，＝O，＝S，-C(＝O)R，-COOH，-CO2R，-O-C(＝O)R，-C(＝O)NRR'，-NRC(＝O)R'，-NRCO2R'，-OC(＝O)NRR'，-NRC(＝O)NRR'，-NRC(＝S)NRR'和-SO2NRR'，其中R和R'各自独立地是-H、-C1-C7烃基或(C1-C7)酰基。
2.选自以下的化合物，或其可药用盐：
异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-异噁唑烷-2-基-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；
{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基酰胺；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基甲酰胺；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；
4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺；
4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸羟基酰胺；
N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基甲酮；
N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；
1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮；
N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；
(4-乙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]ㄱ哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；
N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮；
N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；
及其可药用盐。
3.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂。
4.治疗有效量的根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗患有由脂肪酸合酶介导的障碍的对象的药物中的用途。
5.治疗有效量的根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗患有由脂肪酸合酶介导的障碍的对象的药物中的用途。
6.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗患有与使用抗精神病药剂的药物疗法相关的体重增加的对象的药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述抗精神病药剂选自氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮，及其组合。
8.选自以下的化合物，或其可药用盐：
1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
1-[4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4-1,5-萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
4-(2-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲基酯；
1-{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(2-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；
1-{4-[4-(2-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(8-氟喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(8-氟-2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(5-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丙基-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丙基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丁基-[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-喹啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环丁基-[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基甲酮；
1-{4-[4-(4-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-[4-(4-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙烷-1,2-二酮；
异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-异喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-异噁唑烷-2-基-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；
{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-异噁唑烷-2-基-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
异噁唑烷-2-基-{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
异噁唑烷-2-基-[4-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基酰胺；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲氧基甲酰胺；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；
4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸甲酰胺；
4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺；
4-[4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸羟基酰胺；
N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N,N-二甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；
N-甲氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
N-甲基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(1-哌啶基)甲酮；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-吗啉基-甲酮；
环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环丁基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环戊基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(S)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
2-甲氧基-1-[4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮；
[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基l)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
(R)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(S)-2-甲氧基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-羟基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢吡喃-2-基)-甲酮；
1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2,2-二甲基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(2-甲基四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-甲磺酰基-1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)(4-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)哌啶-1-基)-甲酮；
(3,3-二氟环丁基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-二氢呋喃-2-酮；
(3-甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(3,5-二甲基呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
噁唑-2-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
异噁唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
异噻唑-3-基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮；
苯基-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(2,5-二甲基苯基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
N-甲氧基-4-[4-(8-甲氧基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(5-喹啉-7-基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-甲基-1-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(6-喹啉-3-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(5-喹啉-3-基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(6-喹啉-7-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
环丙基-[4-(6-异喹啉-6-基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
氧代-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙醛；
4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲醛；
((2R,3S)/(2S,3R)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-二甲基-四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
3-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉；
(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
5-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]二氢呋喃-3-酮；
1-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
环丙基-(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基l}-哌啶-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
环丙基-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；
1-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
环丙基-(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-甲酮；
1-[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
1-[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
1-[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
{4-[4-(8-异丙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(8-乙氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
(4-{4-[8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
(4-{4-[8-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
[4-[4-[8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
[4-[4-[8-(2-甲氧基乙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
[4-[4-[8-(3-甲氧基丙氧基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
1-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(8-羟基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
[4-(2-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；
1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(2-氯-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
环丙基-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(2-甲氧基-4-喹啉-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；
环丙基-[4-(3-氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
[4-(3-氯-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；
2-甲基-1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
4-(3-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸甲基酯；
1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
环丙基-[4-(3-甲氧基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(2-甲基-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
环丙基-[4-(2,5-二氟-4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
3-氧代-3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙腈；
1-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[2-氟-4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-2-氟苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
环丙基-{4-[2-氟-4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[2-氟-4-(4-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(4-二甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(4-氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(4-甲基氨基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
(4-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
3-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；
1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁烷-1,3-二酮；
1-[4-(4-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-2-酮；
1-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-[4-(4-[1,8]萘啶-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-{4-[4-(2-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
1-{4-[4-(4-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(8-氯-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(4-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(3-氯喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-环丙基甲酮；
1-[4-(4-苯并噻唑-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-甲氧基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(6-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；
7-{4-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-喹啉-3-甲腈；
7-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-3-甲腈；
1-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
环丙基-{4-[4-(3-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-环丙烷甲酸酰胺；
(1-羟基环丙基)-[4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-羟基环丙基)-{4-[4-(8-甲氧基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(1-羟基环丙基)-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环丙基-[4-(4-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(1-三氟甲基环丙基)-甲酮；
(1-氨基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-羰基}-环丙烷甲腈；
(1-甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
((S)-2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(2,2-二甲基环丙基)-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
[4-[4-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
[4-[4-(8-氨基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-(4-{4-[8-(2-甲氧基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
(4-{4-[8-(2-二甲基氨基乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)四氢呋喃-2-基-甲酮；
7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲腈；
[4-[4-[8-(二甲基氨基)-7-喹啉基]苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
1-{4-[4-(8-二甲基氨基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-二甲基氨基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-(4-{4-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-喹啉-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；
7-[4-[[1-[(2R)-四氢呋喃-2-羰基]-4哌啶基]氧基]苯基]喹啉-8-甲酰胺；
7-[4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹啉-8-甲酸酰胺；
1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮；
2-甲基-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-甲基-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮；
(S)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(S)-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(R)-1-(3-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(R)-1-(3-(4-(喹啉-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
环丙基(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；
1-(4-(4-(7-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(7-甲基-喹啉-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
环丙基(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4-(4-(5-甲基喹啉-7-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
(R)-(4-(4-(7-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
(R)-(4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢中氮茚-3(2H)-酮；
(±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-甲基喹啉-7-基)苯氧基)六氢中氮茚-3(2H)-酮；
2,2,2-三氟-1-{4-[4-(8-甲基-喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2,2-二氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
2-氟-1-{4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{外-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮；
{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{2-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{顺-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-丙-1-酮；
环丙基-{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-甲酮；
{内-3-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{(反)-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{反-3-氟-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{3-甲基-4-[4-(8-甲基喹啉-7-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(3-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基-甲酮；
1-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(3-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
1-{4-[4-(3-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
1-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丁基-甲酮；
{4-[4-(1-氯异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丁基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丙基-{4-[4-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(3-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(1-环丙基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(1-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
{4-[4-(6-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(6-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(3-异丙氧基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-吗啉-4-基-异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-二甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(1-甲基氨基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(4-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5-甲基-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(5-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(5-甲氧基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
环丙基-[4-(4-异喹啉-6-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-[4-(6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
{4-[4-(5-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
环丙基-[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
[4-[4-(1,4-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
1-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
环丙基-[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
[4-[4-(1,5-二甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
[4-[4-(8-环丙基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮；
{4-[4-(3-乙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
环丙基-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(7-氟喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(3-环丙基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
环丙基-{4-[4-(1-甲基异喹啉-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(7-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(6-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(8-甲基喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
2-甲基-1-[4-(4-喹啉-7-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(4-异喹啉-7-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；
1-[4-(4-异喹啉-6-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
1-(4-((4-(喹啉-7-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((4-(异喹啉-4-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((4-(异喹啉-6-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(4-((4-(喹啉-3-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((4-(异喹啉-4-基)苯基)硫基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-[4-(4-喹啉-3-基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4-喹啉-3-基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{4-[甲基-(4-喹啉-3-基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
N-乙基-4-[4-(2-羟基-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-(2-吗啉基乙基)哌啶-1-甲酰胺；
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
(4-甲基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-吗啉基-1-哌啶基)甲酮；
(4-乙基哌嗪-1-基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
N-乙基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁氧基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-吗啉基乙基酯；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基乙基酯；
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸异丁基酯；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯；
N-环丁基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸环丙基甲基酯；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸2-甲氧基乙基酯；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢吡喃-4-基酯；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢吡喃-3-基酯；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-(氧氮杂环己烷-2-基)甲酮；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯；
N-(环丁基甲基)-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酸环丁基酯；
氮杂环庚烷-1-基-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
N-乙氧基-4-[4-(1-甲基-6-异喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；
(2R)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
(2S)-2-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
2-(二甲基氨基)-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；
[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-甲酮；
[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-甲酮；
4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-硫代甲酸S-异丙基酯；
2-氨基-2-甲基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2R)-吡咯烷-2-基]甲酮；
[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮；
[1-(甲基氨基)环丙基]-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-甲酮；
3-氨基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
2-异丙氧基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；
[2-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酸酯；
2-羟基-1-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮；
(1-氨基环丁基)-[4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
N-乙基-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯氧基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]-N-乙基硫基-哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-[4-(4-甲基-3-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；
N-乙基-4-[4-(2-氟-8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丙基-{4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-环丙基甲酮；
(1-羟基甲基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(1-氨基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(1-羟基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
2-羟基-2-甲基-1-{4-[4-(5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
(1-羟基环丙基)-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮；
1-{4-[4-(4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丁基-{4-[4-(4-羟基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
N-乙基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-甲氧基氧基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-丁基-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(环丙基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丙基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异丁氧基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-异戊基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-乙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(3-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
[4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
N,N-二甲基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
异丁基4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸酯；
N-异丙基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(1-甲基吡唑基-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙氧基-哌啶-1-甲酰胺；
N-乙氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-甲氧基-4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙氧基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-异羟肟酸；
N,N-二甲基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲酮；
4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-甲基硫基-哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基硫基-4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮；
4-[4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯氧基]-N-丙基-哌啶-1-甲酰胺；
及其可药用盐。
9.一种化合物，其选自：
1-[4-(4-苯并[b]苯硫-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(3-喹啉-3-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(4-萘-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[4-(4-萘-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-丙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-喹啉-7-基-苯基)-酰胺；
1-丙酰基-哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺；
1-丙酰基哌啶-4-甲酸(4-异喹啉-6-基-苯基)-甲酰胺；
2-氟-4-异喹啉-6-基-N-甲基-N-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
1-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(R)-四氢呋喃-2-基-{4-[4-(3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
4'-[1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-联苯-4-甲腈；
1-[4-(4-苯并呋喃-2-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(1H-吲唑-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(R)-四氢呋喃-2-基-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环丙基-[4-(4-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
2-甲基-1-{4-[4-(6-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(6-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
2-甲基-1-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5-苯基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(5-苯基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(6-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丁基-[4-(2'-氟-3'-吡啶-2-基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环丙基-{4-[4-(5-苯氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丁基-{4-[4-(5-苯氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(5-苯基氨基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(2-苯基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环丁基-[4-(2'-甲基-3'-吡啶-2-基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-苯氧基吡啶-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
4-(3',4'-二甲氧基联苯-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-[4-(3',4'-二甲氧基-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3',4'-二甲氧基联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
4'-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-联苯-4-甲腈；
4'-(1-异丁酰基哌啶-4-基氧基)-联苯-4-甲腈；
4'-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-联苯-4-甲腈；
1-{4-[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-[4-(3',4'-二氯联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(3',4'-二氯联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-[4-(4'-苯甲基氧基-2'-氟-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
[4-(4'-苯甲基氧基-2'-氟联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮；
1-[4-(5'-苯甲基氧基-3'-氟联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
[4-(5'-苯甲基氧基-3'-氟联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-环丙基-甲酮；
1-[4-(4'-苯氧基联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(4'-苯氧基联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(3'-苯氧基联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[4-(3'-苯氧基联苯-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[4-(4-苯并呋喃-5-基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
及其可药用盐。
10.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是N-乙基-4-[4-(8-甲基-7-喹啉基)苯氧基]哌啶-1-甲酰胺。
11.根据权利要求3所述的药物组合物，其中根据权利要求2所述的化合物是：
Figure FDA0002889059660000351
12.根据权利要求4所述的用途，其中根据权利要求2所述的化合物是：
Figure FDA0002889059660000352
13.根据权利要求6所述的用途，根据权利要求2所述的化合物是：
Figure FDA0002889059660000361
14.根据权利要求4、5或12所述的用途，其中由脂肪酸合酶介导的障碍是非酒精性肝脂肪变性(NASH)。
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