KR102517352B1

KR102517352B1 - Nik 억제제로서의 헤테로방향족 유도체

Info

Publication number: KR102517352B1
Application number: KR1020197002588A
Authority: KR
Inventors: 이안 스탠스필드; 올리비에 알렉시스 조르쥬 퀘롤레; 야닉 에이미 에디 리니; 게르하르트 막스 그로스; 에드가 자코비; 리벤 미어포엘; 시몬 리차드 그린; 조지 힌드; 야누시 유제프 쿨라고브스키; 칼룸 마클레오드; 사무엘 에드워드 만
Original assignee: 잔센파마슈티카엔.브이.
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2023-03-31
Also published as: EP3478675B1; EP3478675A1; WO2018002217A1; JP6936815B2; CN109641882A; CN109641882B; US11136311B2; ES2805976T3; KR20190025644A; US20190359598A1; CA3027416A1; AU2017289315A1; JP2019521097A; AU2017289315B2

Abstract

본 발명은 포유류에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 특히 암, 염증성 장애, 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB 유도 키나아제(NIK, MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

NIK 억제제로서의 헤테로방향족 유도체

본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 특히 암(특히, 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 B 세포 악성 종양), 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB 유도 키나아제(NIK, MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 특히 암 및 염증성 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB 유도 키나아제(NIK, MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 핵 인자-카파 B(NF-κB: nuclear factor-kappa B)는 면역 반응, 세포 증식, 부착, 아폽토시스 및 발암과 관련된 다양한 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존적 전사 활성화는 인산화 및 단백질 분해를 포함하는 순차적인 사건을 통해 엄격하게 조절되는 신호전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 여기에는 표준 및 비표준의 2가지 NF-κB 신호전달 경로가 존재한다. NIK는 비표준 신호전달 경로에 필수적으로, IKK-α를 인산화하여 p100의 부분적인 단백질 분해를 유도하고; p52를 유리하고 이는 이어서 RelB와 이종이량체화하고, 핵으로 이동하여 유전자 발현을 매개한다. 비표준 경로는 CD40 리간드, B 세포 활성화 인자(BAFF: B-cell activating factor), 림프구 독소 β 수용체 리간드 및 아폽토시스의 TNF 관련된 약한 유도 인자(TWEAK: TNF-related weak inducer of apoptosis)와 같은 소수의 리간드에 의해서만 활성화되고 NIK는 이러한 리간드에 의한 경로의 활성화에 필요한 것으로 나타났다. NIK의 중요한 역할 때문에 그 발현은 엄격하게 조절된다. 정상적으로 자극이 없는 조건하에서 NIK 단백질 수준은 매우 낮은데, 이는 유비퀴틴 리가아제이며 NIK의 분해를 초래하는 다양한 TNF 수용체 관련 인자(TRAF2 및 TRAF3)와의 상호작용 때문이다. 비표준 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 활성화된 수용체는 이제 TRAF와 경쟁하여 TRAF-NIK 복합체를 해리시킴으로써 NIK의 수준을 증가시키는 것으로 생각된다(Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).

연구는 암세포에서 NF-κB 신호전달 경로의 차단이 세포가 증식을 멈추고, 사멸하고 다른 항암 요법의 작용에 더 민감해지도록 유발할 수 있다는 것을 보였다. 혈액 악성 종양과 고형 종양 둘 다의 발병 과정에서 NIK의 역할이 밝혀졌다.

다발성 골수종에서 표준 및 비표준 경로의 관여를 유도하는 다양한 유전적 이상으로 인해 NF-κB 경로에 조절 장애가 생긴다(Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). 골수종 환자 샘플에서 NIK 활성 수준이 빈번하게 증가하였다. 이는 염색체 증폭, 전위(TRAF 결합 도메인을 상실한 NIK 단백질을 생성시킴), 돌연변이(NIK의 TRAF 결합 도메인에서) 또는 TRAF 기능 상실 돌연변이에 기인할 수 있다. 연구자들은 골수종 세포주가 증식에 대해 NIK에 의존적일 수 있음을 보였다; 이러한 세포주에서 shRNA 또는 화합물 억제에 의해 NIK 활성이 감소된다면, 이는 NF-κB 신호전달의 실패 및 세포 사멸의 유도로 이어진다(Annuziata 2007).

유사한 방식으로, 호지킨 림프종(HL: Hodgkin lymphoma) 환자의 샘플에서도 TRAF의 돌연변이와 NIK의 수준증가가 나타났다. HL 환자에서 유래한 세포주를 한 번 다시 증식하면 shRNA 및 화합물 둘 다에 의해 NIK 기능이 쉽게 억제된다(Ranuncolo et al, Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).

또한, 성인 T 세포 백혈병(ATL: adult T cell leukemia) 세포에서도 NIK 수준이 높아져 있으며, shRNA로 NIK를 표적화하여 생체 내에서 ATL 성장을 감소시켰다(Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). 점막 관련 림프계 조직(MALT: mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종에서 재발성 전위 t(11;18)(q21;q21)에 의해 생성된 API2-MALT1 융합 종양 단백질이 아르기닌 325에서 NF-κB 유도 키나아제(NIK)의 단백질 분해 절단을 유도한다는 것이 증명되었다. NIK 절단은 키나아제 활성을 보유하고 프로테아좀 분해에 내성을 갖는(TRAF 결합 영역의 상실로 인함) C 말단 NIK 단편을 생성한다. 절두된(truncated) NIK의 존재는 구성적 비표준 NF-κB 신호전달, B 세포 부착 향상, 및 아폽토시스 내성을 일으킨다. 따라서 NIK 억제제는 불응성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 새로운 치료법을 제시할 수 있었다(Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

광범위 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma) 세포에서는 자소성(autochthonous) B-림프구 자극 인자(BLyS: B-lymphocyte stimulator) 리간드와의 상호작용을 통한 B 세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 인해 NIK가 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플에서 NIK가 축적됨은 구성적 NIK 키나아제 활성화가 비정상 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 주요 신호전달 기전일 수 있음을 시사하였다. 성장 분석은 GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포에서 NIK 키나아제 단백질 발현을 억제하는 shRNA를 사용하여 시험관 내에서 림프종 세포 성장이 감소함을 보였으며, 이는 NIK 유도된 NF-κB 경로 활성화가 DLBCL 증식에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하였다(Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210). 더 최근에는, TRAF3의 기능 상실 돌연변이가 인간과 개과의 DLBCL에서 특성화되었다(Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).

최근에는, 비표준 NFkB 신호전달 경로(TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3)에서 유사한 돌연변이가 이브루티닙 불응성 맨틀 세포 림프종 세포주에서 발견되었다(Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).

언급한 바와 같이, 종양 세포 증식에서 NIK의 역할은 혈액 세포에만 국한되지 않으며, 일부 췌장암 세포주에서 NIK 단백질 수준이 안정화되고 혈액 세포에서 나타난 바와 같이 이들 췌장암 세포주의 증식이 NIK siRNA 처리에 영향을 받는다는 보고가 있다(Nishina et al. Biochem . Bioph . Res. Co. 2009, 388, 96-101). NF-κB의 구성적 활성화는 특정 주에서 NIK 단백질의 수준 상승을 포함하여, 기저 유사 아형의 유방암 세포주의 증식에 우선적으로 관여한다(Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). 흑색종 종양에서, NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은 양성 조직과 비교했을 때 NIK 발현이 통계적으로 유의하게 상승하였음을 밝혔다. 더욱이, shRNA 기술을 사용하여 NIK를 녹아웃시킨 결과, 생성된 NIK 결핍 흑색종 세포주는 마우스 이종이식 모델에서 증식 감소, 아폽토시스 증가, 세포주기 진행 지연 및 종양 성장 감소를 나타냈다(Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). NF-κB가 비소세포 폐암 조직 표본 및 세포주에서 종종 구성적으로 활성화된다는 것이 많은 증거에서 나타났다. RNAi에 의한 NIK의 고갈은 아폽토시스를 유도하고 비부착 NSCLC 세포 성장의 효율에 영향을 미쳤다.

또한, 연구에서 NF-κB가 염증에 관여하는 많은 유전자의 발현을 조절한다는 것과 NF-κB 신호전달이 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증 등과 같은 많은 염증성 질환에서 만성적으로 활성화됨이 확인된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-κB 신호전달 경로를 감소시킬 수 있는 약제는 NF-κB 신호전달의 과다 활성화가 관찰되는 질환 및 장애의 치료에 대한 치료적 이점을 가질 수 있다.

NF-κB 활성의 조절 장애는 결장 염증 및 암과 관련되며, Nlrp12 결핍 마우스가 대장염 및 대장염 관련 결장암에 매우 걸리기 쉽다는 것이 밝혀졌다. 이러한 맥락에서, 연구는 NLRP12가 NIK 및 TRAF3과의 상호작용과 이들의 조절을 통한 NF-κB 경로의 음성 조절 인자로서 기능을 하고, 염증과 염증 관련 종양 발생과 관련된 중요한 경로의 체크 포인트로서 기능을 한다는 것을 보였다(Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

종양 괴사 인자(TNF)-α는 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 질환에서 염증성 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포와 마우스 배아 섬유아세포의 일련의 실험에서, TNF-α는 NF-κB 활성화의 비표준 경로를 통해 염증 캐스케이드를 자극하고, 핵 RelB 및 p52의 증가를 유도하여, 아폽토시스와 염증 둘 다를 매개한다. TNF-α는 NIK와 상호작용하는 TRAF의 유비퀴틴화를 유도하여, 포스포-NIK의 수준증가를 유도하였다(Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).

염증 반응은 만성 폐색성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)의 주요 부분이며, 이에 따라 NIK가 그람 음성 박테리아의 비피막형 헤모필루스 인플루엔자(nontypeable Hemophilus influenza)에 감염 후 질환을 악화시키는 데 주요 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). 마찬가지로 담배 연기(CS: cigarette smoke)는 COPD 및 폐암과 같은 만성 염증성 폐질환의 발병의 가장 중요한 원인 중 일부로 여겨지는 수많은 반응성 산소/질소 종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. NIK와 p-IKKα의 수준증가가 흡연자와 COPD 환자의 말초 폐에서 관찰되었다. 또한, 내인성 NIK가 염증 유발성 유전자의 프로모터 부위에 동원되어 히스톤의 번역 후 변형을 유도함으로써 CS 또는 TNFα에 반응하여 유전자 발현 프로파일을 변형시키는 것으로 밝혀졌다(Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 유전자를 확인하기 위해 산화 스트레스에 의해 유도된 세포 사멸의 시험관 내 모델(COPD 모델로서)에서, shRNA 스크리닝을 이용하여 인간의 의약품이 될만한 게놈 siRNA 라이브러리를 조사하였다. NIK는 만성 폐질환에서 상피 세포 아폽토시스를 조절할 수 있는 잠재적인 새로운 치료 표적으로서 이 스크리닝에서 확인된 유전자 중 하나였다(Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

당뇨병 환자는 염증과 관련된 다양한 추가 증상으로 고생할 수 있다. 그러한 한 합병증은 심혈관 질환이며, 당뇨병성 대동맥 조직에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 pIκB-α의 수준이 상승한 것으로 밝혀졌다(Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853). 유사한 방식으로, NIK는 TRAF3과 관련된 기전을 통해 근위 신세뇨관 상피 세포의 염증 유발성 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 이는 신세뇨관 상피에서 당뇨병 유발성 염증을 조절하는 데 있어 NF-κB의 비표준 경로 활성화의 역할을 시사한다(Zhao et al. Exp . Diabetes Res. 2011, 1-9. doi:10.1155/2011/192564). 동일 그룹은 NIK가 비표준 NF-κB 경로 활성화에 중요한 역할을 한다는 것을 보였으며, 시험관 내에서 골격근 인슐린 내성을 유도하였으며, 이는 비만 및 2형 당뇨병에서 염증과 관련된 인슐린 내성의 치료에 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다(Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

NF-κB는 류마티스 관절염(RA)에서 자가 면역 및 뼈 파괴 둘 다에 중요한 요소이다. 기능적인 NIK가 결핍된 마우스는 말초 림프절이 없으며, B 및 T 세포 결함을 가지며, NF-κB 리간드-자극된 파골 세포 형성의 수용체 활성화 인자가 손상되어 있다. 아야 연구자들(Aya et al.)(J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854)은 Nik -/- 마우스를 이용한 염증성 관절염의 쥣과 모델에서 NIK의 역할을 조사하였다. 혈청 전달 관절염 모델은 미리 형성된 항체에 의해 시작되었고 수여자에서 미손상(intact) 호중구와 보체 시스템만을 필요로 하였다. Nik -/- 마우스는 Nik +/+ 대조군과 동일한 염증을 보였지만, 관절 주위 파골 세포 형성의 유의한 감소 및 뼈 미란의 감소를 보였다. 대조적으로, Nik -/- 마우스는 미손상 항원 제시와 림프구 기능이 필요하지만 림프절이 필요하지 않는 항원 유도 관절염(AIA: antigen-induced arthritis)에 완전한 내성을 보였다. 또한, Nik +/+ 비장 세포 또는 T 세포의 Rag2 -/- 마우스로의 전달은 AIA에 대한 감수성을 부여하였지만, Nik-/- 세포의 전달은 그렇지 않았다. Nik -/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체와 H-2g7 둘 다를 발현하는 마우스에서 생성된 유전적, 자연 발생적 형태의 관절염에 내성을 보였다. 동일 그룹은 TRAF3 결합 도메인(NT3)이 결여된 NIK의 OC-계통이 발현되는 형질전환 마우스를 사용하여, NIK의 구성적 활성화가 기저 조건에서와 염증성 자극에 반응하여 모두 파골 세포 형성 및 골 흡수를 향상시키는 것을 증명하였다(Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). 따라서 이 그룹은 NIK가 염증성 관절염의 면역 및 뼈 파괴 구성요소에서 중요하며 이러한 질환의 가능한 치료 표적을 제시한다고 결론내렸다.

또한, T 세포에서 NIK의 수준을 조작하는 것이 치료적으로 가치가 있을 수 있다고 가정하였다. T 세포에서 NIK 활성을 감소시키면 GVHD(Graft Versus Host Disease: 이식편 대 숙주 질환) 및 이식 거부와 같은 자가 면역 반응 및 동종 반응을 표준의 NF-κB 활성화의 억제제만큼 면역계를 심하게 손상시키지 않으면서 크게 개선시킬 수 있다.

WO2003030909호는 암 치료에서 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 바이시클릭 고리로 N-치환된 2- 및 4- 아미노피리미딘의 제조를 기술한다.

WO2002079197호는 c-Jun N-말단 키나아제(JNK: c-Jun N-terminal kinase) 및 다른 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 4-아릴-치환된 2-피리미딘아민 및 2-피리딘아민을 기술한다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다:

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상기 식에서,

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 C_1- ₆알킬, 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1-4알킬-Het^3b를 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

R^16a 및 R^16b는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₅알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1 또는 2개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서, 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서, 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g, 및 Het⁴는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, 및 Het⁴는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 화학식 (b-1)이 1 또는 2개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 화학식 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, Het⁷, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20c)-C_1- ₄알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3- ₆시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내며;

Ar¹은 1개의 히드록시로 경우에 따라 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환된 페닐을 나타내며;

Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het⁷은 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타내며;

R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^20a, R^20b 및 R^20c는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 및 암, 염증성 장애, 자가 면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 관련 림프계 조직 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 및 맨틀 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가의 약제와 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서, 약학적으로 허용 가능한 담체가 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물과 친밀하게 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합제제로서 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 및 추가의 약제를 포함하는 약품에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 온혈 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물 또는 조합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 일부 화합물은 생체 내에서 활성이 더 큰 형태(프로드러그)로 대사를 거칠 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 '할로' 또는 '할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 접두어 'C_x _-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C_1- ₆알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C_3-6시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 기타 등등이다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C_1- ₄알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C_1- ₆알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C_1- ₄알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C_2- ₆알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 예를 들어, 그러나 제한 없이, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등을 나타낸다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C_3- ₆시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.

일반적으로, "치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 구체적으로 1 내지 4개의 수소, 더 구체적으로 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 나타낸다는 것을 의미한다.

치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타낸다는 것을 의미한다.

당업자는 용어 "경우에 따라 치환된"이 "경우에 따라 치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다는 것을 이해할 것이다(이는 각각 치환된 또는 비치환된을 의미한다).

2개 이상의 치환기가 한 모이어티 상에 존재할 경우, 이들은 가능한 경우와 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나, 모이어티 내 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체 할 수 있다.

당업자에게는, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 헤테로시클릴 기 상의 치환기가, 예를 들어 포화 헤테로시클릴 기 또는 R¹⁸의 정의에서 사용된 5원 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체 할 수 있음(예를 들어, 질소 원자 상의 수소는 치환기로 대체될 수 있음)이 명백할 것이다.

C(O) 또는 C(=O)는 카보닐 모이어티를 나타낸다.

S(=O)₂ 또는 SO₂는 술포닐 모이어티를 나타낸다.

"옥소"는

를 나타내며; 예를 들어 위치 2에서 옥소로 치환된 피페리딘은 하기 구조로 나타낸다:

.

당업자는 -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬이

에 해당한다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 문맥 내에, '포화'는 달리 명시되지 않은 한 '완전 포화'를 의미한다.

Het^1a,Het^1c 및 Het^1d는 달리 명시되지 않은 한 적절한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

R¹⁸의 정의에서 언급된 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리는 달리 명시되지 않은 한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 1개의 치환기로 치환되는 경우, 모두 2개의 탄소-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 탄소 원자 상에 1개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환기로 치환되는 경우, 모두 4개의 탄소-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 탄소 원자 상에 2개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티가 3개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환기로 치환되는 경우, 모두 6개의 탄소-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 탄소 원자 상에 2개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 N-원자 상에서 하나의 치환기로 치환되는 경우, 모두 2개의 N-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 N-원자 상에 하나의 치환기)는 것은 명백할 것이다.

달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 포화 시클릭 모이어티가 가능한 경우 탄소 및 N-원자 상에 둘 다 치환기를 가질 수 있다는 것은 명백할 것이다.

본 발명의 문맥 내에서, 바이시클릭 포화 헤테로시클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 포화 헤테로사이클을 포함한다.

융합된 바이시클릭 기는 2개의 원자 및 이 원자들 사이의 결합을 공유하는 2개의 사이클이다.

스피로 바이시클릭 기는 단일 원자에서 결합된 2개의 사이클이다.

가교된 바이시클릭 기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 사이클이다.

N-결합된 6원 내지 11원 융합된 바이시클릭 포화 헤테로시클릴 기의 예로는

등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

N-결합된 6원 내지 11원 스피로 바이시클릭 포화 헤테로시클릴 기의 예로는

등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

N-결합된 6원 내지 11원 가교된 바이시클릭 포화 헤테로시클릴 기는

등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

당업자는 Het^1a,Het^1c 및 Het^1d의 정의가 (임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된) C-결합된 비사이클을 포함한다는 것을 알 것이다.

상기 언급된 예시 바이시클릭 포화 헤테로시클릴 기는 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환될 수 있다는 것을 이해해야된다.

O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티(Het^1a,Het^1c, 및 Het^1d의 정의에서와 같음)의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:

등.

이들 각각은 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환될 수 있다.

임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자(C-결합)를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되고, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티(Het^1b, Het^1e, Het^1g, 및 Het⁴의 정의에서와 같음)의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:

등.

O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티((b-1) 및 (c-1)의 정의에서와 같음)의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:

등.

R¹⁸의 정의에서 언급된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:

등.

O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 고리(R³의 정의에서와 같음)의 비제한적인 예를 하기에 나타낸다:

등.

이들 각각은 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 원자 및/또는 1개의 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환될 수 있다.

당업자는 R³이 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지(-NH- 모이어티)에 부착됨을 이해할 것이다.

치환기를 화학 구조로 나타낼 때마다, "---"는 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타낸다.

고리계에 그려진 선(예를 들어, "---")은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.

임의의 변수가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 되어온 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 언급한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 역전을 포함하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간 내 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 약품 및 명시된 성분을 명시된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 약품을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행을 지연시키거나, 중단시키거나, 정지시키거나, 중지시킬 수 있지만, 반드시 모든 증상들의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 언급하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물을 포함한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된 결합을 가지는 임의의 화학식은 각각 가능한 입체 이성질체, 또는 2가지 이상의 입체 이성질체의 혼합물을 고려한다.

상기 및 하기에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물(들)"은 이의 호변 이성질체 및 이의 입체 이성질체 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

상기 또는 하기에서, 용어 "입체 이성질체", "입체 이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 호환적으로 사용된다.

본 발명은 순수한 입체 이성질체 또는 2가지 이상의 입체 이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합에 대해 회전이 제한되어서 생기는 특정한 공간 배열을 가지는 입체 이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체이다. 즉, 이들은 거울상으로서 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.

2가 시클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 시클로알킬기를 포함하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.

따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

이들 모든 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대적인 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 체계에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 지정된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할 입체 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라(+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라(+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특정 입체 이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체 이성질체에 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다. 즉, 상기 입체 이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체 이성질체와 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 상기 화학식 (I)에 명백하게 나타내지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로 단일 화합물이 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 부가 염은 산부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 유리산 또는 유리 염기 형태를 1 이상의 당량의 적합한 산 또는 염기와, 경우에 따라 용매 중에서 또는 염이 용해되지 않는 매질 중에서 반응시킨 후, 표준 기술을 이용하여(예를 들어, 진공, 동결 건조 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 또 다른 반대 이온과 교환시켜 제조될 수 있다.

상기 또는 하기에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 부가 염은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료 활성의 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기 처리에 의해 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다.

적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산 처리에 의해 유리산 형태로 전환될 수 있다.

용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태, 및 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등이다.

후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수(또는 자연에서 발견되는 가장 큰 존재비)와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에서 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다.

본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물은 자연에 존재하거나, 자연 존재비로 또는 동위원소가 농축된 형태로 합성적으로 생산된 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예를 들어, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 ²H,³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 ²H이다. 특히, 중수소화된 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 동위 원소로 표지된 화합물(예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물에서와 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중 수소(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 동위 원소는 제조 및 검출 용이성에 유용하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위 원소로 대체하면 대사 안정성이 향상되어(예를 들어, 생체 내 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하여) 특정 치료 이점을 얻을 수 있으므로 일부 경우에 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography) 연구에 유용하다.

본 발명은 특히,

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 C_1-6알킬, 또는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서, 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g, 및 Het⁴는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며;

Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 화학식 (b-1)이 1 또는 2개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, -S(=O)(=N-R^20c)-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며_;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환된 페닐을 나타내며;

Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타내는

본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 특히

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; 또는 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬을 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₅알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1 또는 2개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; 및 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 옥소, 할로, 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

Het^1b 및 Het^1e는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b 및 Het^1e는 1 또는 2개의 O-원자를 함유하며;

Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(b-1)은 1개의 추가 N-원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 화학식 (b-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 N-원자는 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, Het⁷, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬 또는 Het^1c를 나타내며;

Het^3a 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(c-1)은 1개의 추가 N-원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 할로 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het⁷ 은 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타내며;

R^11a, R^15a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R^15b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬; 또는 -NH₂ 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het^1a, 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며;

Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 화학식 (b-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 N-원자는 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 화학식 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)_2, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며_;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

;

p는 1 또는 2를 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^6b는 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; Het^1a; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 옥소, 할로, 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1e는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1e는 1 또는 2개의 O-원자를 함유하며;

Het²는 1-피페리디닐을 나타내며:

R^11b는 Het^1e; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬을 나타내며;

;

R^11a, R^15a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R^15b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

p는 2를 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^6b는 1개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1-6알킬을 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; Het^1a; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₅알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het²는 1-피페리디닐을 나타내며:

Het⁷은 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타내며:

R^11b는 Het^1e; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, Het⁷, -S(=O)₂-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며_;

;

p는 2를 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het²는 1-피페리디닐을 나타내며:

R^11b는 Het^1e; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬을 나타내며;

;

p는 2를 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R³은 S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; C_1- ₆알킬; -C(=O)-R¹⁰; 및 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R¹⁸은 2개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1d는 1개의 O원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 Het^1d를 나타내며_;

R^11a 및 R^15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^15b는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1-6알킬을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R¹⁸은 2개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het⁷은 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리디릴을 나타내며;

R^11b는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 Het⁷을 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Y는 N을 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1-6알킬을 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

Het^1d는 1개의 O-원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

R^11b는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 Het^1d를 나타내며_;

R^11a및 R^15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;

R^15b는 C_3-6시클로알킬을 나타내는

본 발명은 특히,

R¹은 메틸을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 메틸을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 경우에 따라 치환된 피라졸을 나타내고;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R¹⁸은

를 나타내며;

Het^1d는 테트라히드로푸라닐을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 Het^1d를 나타내며;

R^15b는 C_3-6시클로알킬을 나타내는

본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:

(a) R²는 1개의 R⁵로 치환된 C₁-C₆알킬을 나타낸다;

(b) R^6a는 C₁-C₄알킬을 나타낸다;

(c) R^6b는 1개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1- ₄알킬을 나타낸다;

(d) R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타낸다;

(e) R⁹는 C₁-C₆알킬을 나타낸다;

(f) R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; Het^1a; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(g) R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타낸다;

(h) R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며, 여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(i) Het^1a 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 옥소, 할로, 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(j) Het^1e는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1e는 1 또는 2개의 O-원자를 함유한다;

(k) Het²는 1-피페리디닐을 나타낸다:

(l) R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬을 나타낸다;

(m) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타낸다;

(n) Het^3a 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(C-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 할로 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(0) R^11a, R^15a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타낸다;

(p) R^15b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타낸다;

(q)는 2를 나타낸다.

(a) R²는 1개의 R⁵로 치환된 C₁-C₆알킬을 나타낸다;

(b) R^6a는 C₁-C₄알킬을 나타낸다;

(c) R^6b는 1개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1-4알킬을 나타낸다;

(d) R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타낸다;

(e) R⁹는 C₁-C₆알킬을 나타낸다;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-6알킬; Het^1a; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₅알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1-6알킬; -O-C_1-4알킬; -C(=O)-R¹⁰; C_3-6시클로알킬; Het^1a; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(g) R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타낸다;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 및 -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 옥소, 할로, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(k) Het²는 1-피페리디닐을 나타낸다:

(l) R^11b는 Het^1e; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬을 나타낸다;

(m) R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬; 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타낸다;

;

(0) R^11a, R^15a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타낸다;

(q) p는 2를 나타낸다.

(a) R²는 1개의 R⁵로 치환된 C₁-₆알킬을 나타낸다;

(b) R⁴는 수소를 나타낸다;

(c) R⁵는 1개의 -OR⁷을 나타낸다;

(d) R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타낸다;

(e) R⁹는 C₁-₆알킬을 나타낸다;

(f) R³은 S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; C_1- ₆알킬; -C(=O)-R¹⁰; 및 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(g) R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타낸다;

(h) R¹⁸은 2개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며, 여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환될 수 있다;

(i) Het^1d는 1개의 O-원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타낸다;

(j) R^11b는 C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타낸다;

(k) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 Het^1d를 나타낸다;

(l) R^11a 및 R^15a는 각각 독립적으로 수소, 또는 C_1- ₄알킬을 나타낸다;

(m) R^15b는 C_3- ₆시클로알킬을 나타낸다;

한 실시양태에서, 본 발명은

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬, 또는 -NH₂, 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Het^1a 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;

;

여기서, 화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_1-4알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 Het^1d를 나타내며;

R^15b는 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 하기 화학식 (I')의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

구체적으로, R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

더 구체적으로, R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

여기서, 다른 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.

한 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 메틸을 나타내며;

R²가 메틸 또는 -CH₂-OH를 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 메틸을 나타내며; R²는 -CH₂-OH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소 또는 플루오로를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은

R⁷이 수소를 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은

R⁵가 -OR⁷을 나타내고;

R⁷이 수소를 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 R¹⁸이 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 R¹⁸이

또는

를 나타내며, 각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 R¹⁸이

또는

를 나타내며, 각각이 NH 상에서 C_1- ₄알킬로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d가 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내며,

각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환되는

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d가, 가능한 경우, 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환된 모르폴리닐, 특히, 1-모르폴리닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d가 각각 독립적으로

또는

를 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1d가, 가능한 경우, 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환된 모르폴리닐, 특히 1-모르폴리닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가 각각 독립적으로

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가

을 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1e가

을 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1g가

임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 경우에 따라 치환된

을 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1e가

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1b가

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het²가

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het²가

을 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^f가

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het⁴가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 또는 1,1-디옥시드에티오피라닐을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het⁵가

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het⁶이

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^3a 및 Het^f가

또는

을 나타내며,

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^d가 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 각각 독립적으로 나타내며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴이, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬, 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는

한 실시양태에서, 본 발명은 Het²가 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(b-1)이 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기서, 화학식 (b-1)이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는

한 실시양태에서, 본 발명은 Het^1a가 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴이, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;

Het^1c 및 Het^d가 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 각각 독립적으로 나타내거나; Het^1c 및 Het^d가 N-원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 경우, Het^1c 및 Het^d가 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 또한 나타낼 수 있으며;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-결합된 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴이, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;

여기서, 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-결합된 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는

한 실시양태에서, 본 발명은 R³이 임의의 다른 실시양태에 따라서 경우에 따라 치환된 피라졸릴을 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 R³이 하기 구조

, 또는

로부터 선택되는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며,

각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서(탄소 및/또는 질소 원자 상에서) 경우에 따라 치환되는

한 실시양태에서, 본 발명은

R³이 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 경우에 따라 치환된 피라졸릴을 나타내되; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸이 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

여기서, 상기 5원 헤테로방향족 고리가 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3-6시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는

한 실시양태에서, 본 발명은

R³이 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1 또는 2개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 경우에 따라 치환된 피라졸릴을 나타내되; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸이 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;

한 실시양태에서, 본 발명은

R¹³이 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, -S(=O)(=N-R^20c)-C_1- ₄알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은

R¹³이 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, Het⁷, -S(=O)₂-C_1-4알킬, -S(=O)(=N-R^20c)-C_1- ₄알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은

R¹⁸이

를 나타내는

한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 CR⁴를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 하기 화학식 (I-x)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다:

.

상기 식에서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 N을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 하기 화학식 (I-y)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다:

.

한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 하기 화학식 (I")의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다:

.

한 실시양태에서, 본 발명은 일반 반응식에서 정의된 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 19, 42, 49, 107, 113, 114, 118, 120, 132, 145, 156, 164, 183 및 177, 이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 19, 42, 49, 107, 113, 114, 118, 120, 132, 145, 156, 164, 183 및 177로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은

임의의 예시된 화합물,

이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,

및 이들의 유리 염기, 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 명시된 실시양태의 가능한 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법

이 부분에서, 문맥이 달리 명시하지 않은 한 다른 모든 부분에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 그의 다른 모든 하위군 및 예도 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 구체적인 실시예에 기재되고, 일반적으로, 구입 가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.

당업자라면 Y가 CR⁴인 화학식 (I)의 화합물에 대해 하기 반응식에 예시된 작용기화 반응이 또한 Y가 N인 화합물에 대해 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 이것이, 예를 들어 그리고 제한 없이, 반응식 2 및 반응식 20의 단계 3 및 4에 적용된다는 것을 인식할 것이다.

당업자라면 반응식에 기재된 반응에서, 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카복시 기)가 최종 생성물에 요구되는 경우, 이들의 반응에서 원치 않는 참여를 방지하기 위해서 이들을 보호하는 것이, 항상 명백하게 나타내지는 않지만, 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 반응식 6에서, 피리미디닐 또는 시아노인돌 모이어티 상의 NH 모이어티는 t-부톡시카보닐 보호기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이는 구체적인 실시예에서 예시된다.

당업자라면 반응식에 기재된 반응에서, 예를 들어 N₂ 가스 대기와 같은 불활성 대기하에 반응을 수행하는 것이 권할만하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 칼럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.

당업자라면 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 순서가 원하는 화학식 (I)의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자라면 하기 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에 의해 잘 알려진 방법에 따라 추가로 작용기화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자에게는 특정 일반 반응식의 변수가 정의되지 않을 경우 변수가 본 발명의 범위에 따라 또는 임의의 다른 일반적인 반응식에 정의된 바와 같이 정의된다는 것이 명백할 것이다.

반응식 1

일반적으로, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ia)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 1에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 1>

1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐 (I)([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서

3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II).디클로로 메탄(Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

5: 예를 들어 100℃ 내지 140℃ 범위와 같은 적당한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂) 또는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리프로필-1,1'비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(브레트포스 팔라다사이클(Brettphos palladacycle))과 같은 적합한 촉매의 존재하에, 예를 들어 2'2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리프로필-1,1'-비페닐][2-2(-아미노에틸)페닐](브레트포스)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매, 경우에 따라 마이크로웨이브 조사하에서.

당업자는 반응식 1에 기재된 반응이 또한 (반응식 23에 기재된 바와 같이) 화학식 (III-a)의 중간체로부터 출발하여 적용 가능하다는 것을 이해할 것이다.

반응식 2

일반적으로, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, a-1이 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리로서 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고, 추가로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 경우에 따라 치환되며, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ib)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 2에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 2>

1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 경우에 따라 마이크로웨이브 활성화 하에서;

2: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트, 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 3

일반적으로, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ic)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 3에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 3>

1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐 (I)([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제, 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5: 예를 들어 100℃ 내지 140℃ 범위와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂) 또는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II)(브레트포스 팔라다사이클)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐](브레트포스)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 경우에 따라 마이크로웨이브 조사 하에서;

6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;

7: 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간.

반응식 4

일반적으로, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, R³이 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리로서 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고, 추가로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 경우에 따라 치환되며, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Id)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 4에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 4>

4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;

6: 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간.

반응식 5

일반적으로, R²가 1개의 Het^3a 또는 -NR^6aR^6b로 치환된C_1- ₆알킬인 R^2c이고, R^6b가 H, C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬인 R^6ba이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ie) 및 화학식 (If)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 5에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 5>

1: 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 시약으로서 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제, 및 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 6

일반적으로, R²가 1개의 OR^7a로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7a가 -C(=O)-R⁹ 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ig)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6에서, PG³은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐), tert-부틸 또는 벤질과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 6에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 6>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에서, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 그리고 경우에 따라 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에 예를 들어 염산과 같은 적합한 산을 이용한 탈보호 단계가 뒤따름;

2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 7

일반적으로, R²가 1개의 OR^7b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7a가 C_1- ₄알킬이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ih)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 7에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 7>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 경우에 따라 마이크로웨이브 활성화 하에서;

6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 8

일반적으로, R²가 1개의 OR^7c로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7c가 C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b 또는 C_1- ₄알킬-Het^3b이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ii) 및 화학식 (Ij)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 반응식 8에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W¹은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl. Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타내며; W²는 예를 들어 메실 또는 토실과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 8에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 8>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 55℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 경우에 따라 마이크로웨이브 활성화 하에서;

6: 예를 들어 5℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

7: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서;

8: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 9

일반적으로, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (II) 및 (III)의 화합물로 명명된 화학식 (II) 및 (III)의 중간체는 하기 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 반응식 9에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; 할로²는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W¹은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 9에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 9>

1: 예를 들어 45℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸디카보네이트와 같은 적합한 시약의 존재하에서, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서;

3: (XLIXa)일 경우에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

(XLIXb)일 경우에, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 첨가제의 존재하에서,;

4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5. 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) 클로라이드(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

6: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에서. 대안적으로, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인과 같은 적합한 시약의 존재하에서;

반응식 10

일반적으로, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (XⅡ) 및 (XⅢ)의 화합물로 명명된 화학식 (XⅡ) 및 (XⅢ)의 중간체는 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 반응식 10에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; 할로²는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W¹은 예를 들어 메탄 설포네이트 또는 톨루엔 설포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 10에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 10>

1: (XLIXc)일 경우에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

(XLIXb)일 경우에, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨와 같은 적합한 첨가제의 존재하에서;

2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐,(II) 클로라이드(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에서. 대안적으로, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인과 같은 적합한 시약의 존재하에서.

반응식 11

일반적으로, R²가 반응식 11에 나타낸 바와 같고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ik)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 반응식 11에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 11에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 11>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 12

일반적으로, R²가 반응식 12에 나타낸 바와 같고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (II)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조될 수 있다. 반응식 12에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 12에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 12>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, tert-부틸 알코올, 2-메틸-2-부텐, 인산이수소나트륨 및 증류수의 존재하에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디메틸 아미노피리딘(DMAP), 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 13

일반적으로, R²가 반응식 13에 나타낸 바와 같고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Im)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 제조될 수 있다. 반응식 13에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 13에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 13에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 13>

3: 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;

반응식 14

일반적으로, R²가 1개의 Het^3a 또는 -NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^6a가 H이고, R^6b가 -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (In), 화학식 (Io) 및 화학식 (Ip)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 14에 따라 제조될 수 있다. 반응식 14에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 14에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 14에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 14>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재하에서, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서.

반응식 15

일반적으로, R²가 1개의 Het^3a 또는 -NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^6a가 C_1- ₄알킬이고, R^6b가 -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Iq), 화학식 (Ir) 및 화학식 (Is)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 15에 따라 제조될 수 있다. 반응식 15에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 15에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 15에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 15>

반응식 16

일반적으로, R²가 1개의 OR^7d로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7d가 -S(=O)₂-OH 또는 -P(=O)-(OH)₂이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (It) 및 화학식 (Iu)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 16에 따라 제조될 수 있다. 반응식 16에서 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. 반응식 16에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 16>

1: 예를 들어 실온에서와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서;

2: 예를 들어 테트라졸과 같은 적합한 시약의 존재하에서, 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화제의 존재하에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.

반응식 17

일반적으로, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, R³이 1개의 고리 N-원자 상에서, -C(=O)NR^15aR^15b 또는 -C(= O)-Het^1f로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로 치환되고, 추가로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 경우에 따라 치환된 피라졸릴인 a-2에 제한되며, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Iv)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 17에 따라 제조될 수 있다. 반응식 17에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 17의 다른 모든 변수는 이전과 같이 또는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 17에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 17>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬 일수화물과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 물과 1,4-디옥산의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링제, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트, 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 18

일반적으로, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, R³이 1개의 고리 N-원자 상에서, -C(=O)NR^15aR^15b 또는 -C(=O)-Het^1f로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로 치환되고, 추가로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 경우에 따라 치환된 피로졸릴인 a-2에 제한되고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ix)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 제조될 수 있다. 반응식 18에서, PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 18에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. 반응식 18에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 18>

3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트, 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;

4. 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 적합한 용매의 존재하에서.

반응식 19

일반적으로, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같거나 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 중간체는 하기 반응식 19에 따라 제조될 수 있다. 다른 모든 변수는 이전에 정의된 바와 같다.

반응식 19에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 19>

1: -5℃ 내지 5℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기의 존재하에서;

2: 65 내지 70℃ 범위의 적당한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 적합한 시약의 존재하에서, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 45 내지 50℃ 범위의 적당한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서.

반응식 20

일반적으로, R²가 1개의 플루오린으로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2d이고, Y가 CR⁴이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Iz)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 제조될 수 있다.

반응식 20에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 20>

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드와 같은 적합한 플루오르화 시약, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서.

반응식 21

일반적으로, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y가 N이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Iz)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 21에 따라 제조될 수 있다. 반응식 21에서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 21의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 21에서, 다음 반응 조건이 적용된다:

<반응식 21>

1: 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서;

2: 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(경우에 따라 디클로로메탄과의 착물)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산수소염의 수용액과 같은 적합한 염기의 존재하에서;

3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;

4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서.

반응식 22

일반적으로, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y가 CR⁴이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (Ic)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 22에 따라 제조될 수 있다. 반응식 21에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 또는 상기와 같이 정의된다.

반응식 22에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

<반응식 22>

1: 예를 들어 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서.

반응식 23

R²가 C_1- ₆알킬 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2e이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 화학식 (IIIa)의 중간체는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 반응식 23에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

<반응식 23>

반응식 23에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 -20℃ 내지 -78℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 킬레이트제, 부틸 리튬과 같은 적합한 탈양성자화제의 존재하에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;

2: 예를 들어 -20℃ 내지 -78℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 킬레이트제, 부틸 리튬과 같은 적합한 탈양성자화제의 존재하에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;

3: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 보란 디메틸 설파이드 착물과 같은 적합한 환원제의 존재하에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;

4 : 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸디카 보네이트와 같은 적합한 시약, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5: 예를 들어 100℃와 같은 적당한 온도에서, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 무수 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

6: 예를 들어 용매 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.

반응식 24

일반적으로, R²가 NH²로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2c이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같으며, 이로써 화학식 (If-a)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 24에 따라 제조될 수 있다. 반응식 24에서, PG¹은, 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 24의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 24에서, 다음 반응 조건이 적용된다:

<반응식 24>

1: 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메탄 설포닐 클로라이드와 같은 적합한 시약, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

2: 예를 들어 115℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아지드화나트륨과 같은 적합한 시약, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;

3: 예를 들어 50℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리페닐포스핀과 같은 적합한 시약, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디tert부틸 디카보네이트와 같은 적합한 시약, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

5: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 (클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐) 팔라듐(II))과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

6: 예를 들어, 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 인산칼륨(삼염기)와 같은 적합한 염기, 예를 들어((클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)팔라듐(II))와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 1,4 -디옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;

7: 예를 들어, 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 대안적으로, 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.

반응식 25

일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같거나 상기 정의된 바와 같은 화학식 C의 중간체는 하기 반응식 25에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 25>

반응식 25에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 180℃와 같은 적합한 온도에서;

2: 예를 들어 180℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 포스포릴 트리클로라이드와 같은 적합한 염소화 시약의 존재하에서.

적합한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 그의 제조에 사용된 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 치환 방법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 당 업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분 입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분 입체 이성질체 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순순한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 작용기의 특징 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.

약리학

본 발명의 화합물이 NF-κB 유도 키나아제(NIK - MAP3K14로도 공지됨)를 억제한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 중 일부는 생체 내에서 활성이 더 큰 형태(프로드러그)로 대사를 거칠 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물은 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학 조성물은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 관련 림프계 조직 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 및 맨틀 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특정 실시양태에서, 맨틀 세포 림프종이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예로는 암종, 예를 들어 방광, 유방, 결장(예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 신장, 요로 상피 세포, 자궁, 표피, 간, 폐(예를 들어 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평 세포 폐암), 식도, 두경부, 쓸개, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위(stomach), 위장관(위(gastric)로도 알려짐) 암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부, 자궁내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부(예를 들어 편평 세포 암종 또는 융기성 피부 섬유육종)의 암종; 뇌하수체 암, 림프계의 조혈성 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 광범위 거대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종), T 세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털세포 림프종, 또는 버킷 림프종; 골수계의 조혈성 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성의 골수성 백혈병, 만성 골수 단핵구 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 골수 증식성 장애, 골수 증식성 증후군, 골수이형성 증후군, 또는 전골수구 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 여포암; 간세포암, 간엽 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근 육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종(예를 들어, 다형성 교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소 피부 건조증; 각질 가시세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

치료(또는 억제)될 수 있는 구체적인 암의 예로는 비표준의 NFκB 신호전달 경로와 관련된(예를 들어, NIK(MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 또는 BIRC3 유전자에서) 돌연변이를 가진 B 세포 악성 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 맨틀 세포 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이 포함된다.

따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 NF-κB 유도 키나아제 기능 장애와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 그의 위험 감소에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것으로, 그 치료 또는 예방은 NF-κB 유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진된다.

또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 NF-κB 유도 키나아제 기능 장애와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 그의 위험 감소용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 그 치료 또는 예방은 NF-κB 유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진된다.

본 발명은 또한 상기에서 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기에 언급된 질환의 어느 하나의 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기에 언급된 질환 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 상기에 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물의 유용성의 관점에서, 상기에 언급된 질환 중 어느 하나에 걸린 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물의 인간을 포함한 온혈동물에의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.

당업자라면 본 발명의 화합물의 치료 유효량이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양이 그 중에서도 질환의 유형, 치료 제제 내 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라진다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 주치의에 의해 경우에 따라 결정될 것이다.

이러한 질환의 치료에 숙련자들은 이후에 제시된 시험 결과로부터 1일 치료 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료 유효량은 약 0.005 mg/kg 내지 50 mg/kg, 구체적으로 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 더 구체적으로 0.01 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 더욱더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중일 것이다. 구체적인 1일 치료 유효량은 약 10 mg/kg 체중 내지 40 mg/kg 체중일 수 있다. 구체적인 1일 치료 유효량은 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 또는 8 mg/kg 체중일 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한, 본원에서 활성 성분으로도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수여자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환과 함께, 경우에 따라 달라질 수 있다, 치료 방법은 또한 활성 성분을 하루에 1 내지 4회의 섭취의 용법으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 본원의 하기에 기재되는 바와 같이, 적합한 약학 제제는 잘 알려지고 쉽게 입수 가능한 성분을 사용하는 공지된 절차에 의해 제조된다.

본 발명은 또한 본원에서 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.

활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 혼합 사용할 수 있고 그 수여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.

본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 치료 유효량의 특정 화합물은, 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체와 친밀한 혼합물로 배합된다. 이들 약학 조성물은 바람직하게는 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피, 또는 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예를 들어 흡입, 코 스프레이, 점안제에 의한, 또는 크림, 젤, 샴푸 등에 의한 국소 투여에 적합한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액과 같은 경구 액상 제제일 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제일 경우, 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물에서는, 비록 다른 성분이, 예를 들어 용해성을 돕기 위해, 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 대부분이 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 또한, 주사 가능한 현탁액은 적합한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우에 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 경우에 따라 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 경우에 따라, 피부에 유의한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 특성의, 소량의 적합한 첨가제와 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기한 약학 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 본원의 청구 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 단위 형태의 예로는 정제(분할(scored) 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 작은 술 및 큰 술 등, 그리고 이의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.

본 화합물은 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피, 또는 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예를 들어 흡입, 코 스프레이, 점안제에 의한, 또는 크림, 젤, 샴푸 등에 의한 국소 투여에 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 개인이 복용할 수 있는 다른 약물에 따라 결정된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료받는 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 단일 약학 투여 제제의 투여뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제의 그 자체의 별도의 약학 투여 제제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 및 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 제제가 별도의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 실시양태는 암에 걸린 환자의 치료에 동시, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합제제로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 의약 제제, 보다 구체적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항암 보조제를 함유하는 약품에 관한 것이다.

따라서, 상기 언급된 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 의약 제제(치료제로도 지칭됨), 더 구체적으로는 암 요법에서 다른 항암제 또는 항암 보조제와 병용하여 사용될 수 있다. 항암제 또는 항암 보조제(치료 보조제)의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:

- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(경우에 따라 아미포스틴과 병용), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;

- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(아브라산(Abraxane)^TM) 또는 도세탁셀;

- 토포이소머라아제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포이소머라아제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;

- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(경우에 따라 메스나와 병용), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실;

- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(경우에 따라 덱스라족산과 병용), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;

- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;

- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타아제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA: retinoic acid metabolism blocking agent), 예를 들어 아큐탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항엽산제, 예를 들어 페메트렉세드 이나트륨;

- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제 및 항혈관 형성제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 억제제(예를 들어, EGFR(epithelial growth factor receptor: 상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(multi target kinase inhibitor: 다중 표적 키나아제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 엘로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 티피파닙;

- 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC: histone deacetylase) 억제제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA: suberoylanilide hydroxamic acid), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스타트, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, 벨케이드(Velcade)(MLN 341) 또는 보르테조밉;

- 욘델리스(Yondelis);

- 텔로머라아제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 기질 메탈로프로테이나아제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;

- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;

- MAPK 억제제;

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;

- 삼산화비소;

- 아스파라기나아제;

- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;

- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;

- 탈리도미드, 레날리도미드;

- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파가제, 라스부리카제;

- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-199;

- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;

- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사그라모스팀; 에리스로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-리아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트;

하나 이상의 다른 의약 제제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개로 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자일 경우, 둘 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승효과가 반드시 달성되기에 충분한 기간 및 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방법 및 순서, 조합물의 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 용법은 투여되는 특정한 다른 의약 제제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료되는 특정 숙주에 따라 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 용법은 종래의 방법을 이용하고 본원에 기재된 정보를 고려하여 당 업자가 용이하게 결정할 수 있다.

조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 사용되는 다른 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 규정식, 투여 시간 및 일반적인 신체 상태, 투여 방식과, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 개인이 복용할 수 있는 다른 약물에 따라 결정된다. 또한, 1일 유효량은 치료받는 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 화학식 (I)의 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 더욱더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 1 내지 500 mg(mg/m²), 예를 들어 50 내지 400 mg/m²의 투여량으로, 특히 시스플라틴일 경우 약 75 mg/m²의 투여량으로, 카보플라틴일 경우 약 300 mg/m²으로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 50 내지 400 mg(mg/m²), 예를 들어 75 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 파클리탁셀일 경우 약 175 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 그리고 도세탁셀일 경우 약 75 내지 150 mg/m²으로 투여된다.

캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 0.1 내지 400 mg(mg/m²), 예를 들어 1 내지 300 mg/m²의 투여량으로, 특히 이리노테칸일 경우 약 100 내지 350 mg/m²의 투여량으로, 그리고 토포테칸일 경우 약 1 내지 2 mg/m²으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 30 내지 300 mg(mg/m²), 예를 들어 50 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 에토포시드일 경우 약 35 내지 100 mg/m²의 투여량으로, 그리고 테니포시드일 경우 약 50 내지 250 mg/m²으로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 2 내지 30 mg(mg/m²)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴일 경우 약 3 내지 12 mg/m²의 투여량으로, 빈크리스틴일 경우 약 1 내지 2 mg/m²의 투여량으로, 그리고 비노렐빈일 경우 약 10 내지 30 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 200 내지 2500 mg(mg/m²), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m²의 투여량으로, 특히 5-FU일 경우 200 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 젬시타빈일 경우 약 800 내지 1200 mg/m²의 투여량으로, 그리고 카페시타빈일 경우 약 1000 내지 2500 mg/m²으로 투여된다.

알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 100 내지 500 mg(mg/m²), 예를 들어 120 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드일 경우 약 100 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 클로람부실일 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카무스틴일 경우 약 150 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 그리고 로무스틴일 경우 약 100 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 10 내지 75 mg(mg/m²), 예를 들어 15 내지 60 mg/m²의 투여량으로, 특히 독소루비신일 경우 약 40 내지 75 mg/m²의 투여량으로, 다우노루비신일 경우 약 25 내지 45 mg/m²의 투여량으로, 그리고 이다루비신일 경우 약 10 내지 15 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 제제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서, 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 토레미펜은 유리하게는, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서, 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 제곱미터당 약 1 내지 5 mg(mg/m²)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당 업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 1 내지 5 mg(mg/m²), 특히 2 내지 4 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

이 투여량은 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있는데, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.

실시예

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법을 하기 실시예에 예시한다. 모든 출발 물질은 상용 공급자로부터 구입한 것이며 추가의 정제 없이 사용하거나, 대안적으로, 잘 알려진 방법에 따라 숙련된 자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

입체 중심이 'RS'로 표시되는 경우 이것은 라세미 혼합물이 얻어짐을 의미한다.

다음 반응 단계에서 조 물질로서 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 사용된 중간체의 경우 이론적인 몰량은 아래에 설명된 반응 프로토콜에 표시된다.

이하에서, 용어: 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하며, 'AcOH'는 아세트산을 의미하며, 'Ar'은 아르곤을 의미하며, 'BINAP'는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미하며, 'BOC'는 tert-부틸옥시카보닐을 의미하며, 'Boc₂O'는 디-tert-부틸 디카보네이트를 의미하며, '셀라이트(celite)^®'는 규조토를 의미하며, 'Cu(OTf)₂'는 구리(II) 트리플레이트를 의미하며, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, 'h'는 시간을 의미하며, 'min'은 분을 의미하며, 'Int.'는 중간체를 의미하며, 'aq.'는 수성을 의미하며, 'DMAP'는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하며, 'DIBAL-H'는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 의미하며, 'EDC 히드로클로라이드'는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, 'Et₂O'는 디에틸에테르를 의미하며, 'Et'는 에틸을 의미하며, 'Me'는 메틸을 의미하며, 'EtOAc' 또는 'AcOEt'는 에틸 아세테이트를 의미하며, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피(High-performance Liquid Chromatography)를 의미하며, 'iPrOH'는 이소프로필 알코올을 의미하며, 'HATU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, 'HFIP'는 헥사플루오로이소프로판올을 의미하며, 'HOBT'는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하며, 'MsCl'은 메탄술포닐 클로라이드를 의미하며, 'LC/MS'는 액체크로마토그래피/질량 분광법(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry)을 의미하며, 'Me-THF'는 2-메틸-테트라히드로푸란을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'EtOH'은 에탄올을 의미하며, 'NBS'는 N-브로모숙신이미드를 의미하며, 'NCS'는 N-클로로숙신이미드를 의미하며, 'NMR'은 핵자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance)을 의미하며, 'Pd/C 10%'는 탄소 상 10% 팔라듐의 로딩을 의미한다. 'Pd(OAc)₂'는 팔라듐 (II) 아세테이트를 의미하며, 'Pd(PPh₃)₄'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 의미하며, 'Pd(dppf)Cl₂'는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)을 의미하며, 'rt' 또는 'RT'는 실온을 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)를 의미하며, 'ee'는 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)을 의미하며, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하며, 'TEA'는 트리에틸아민을 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'CV'는 칼럼 부피를 의미하며, 'Quant.'는 정량적을 의미하며, 'equiv.'는 당량을 의미하며, 'M.P.' 또는 'm.p.'는 융점을 의미하며, 'OR'은 선광도(optical rotation)를 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, 'DIPE'는 디이소프로필 에틸에테르를 의미하며, 'RaNi'는 라니 니켈(Raney Nickel)을 의미하며, 'NaHCO₃'은 탄산수소나트륨을 의미하며, '브레트포스'는 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐을 의미하며, 'DMSO'는 디메틸술폭시드를 의미하며, 'NaBH₃(OAc)₃'는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미하며, 'DMA-DMF'는 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈을 의미하며, 'v/v'는 부피/부피 퍼센트를 의미하며, 'T'는 온도를 의미하며, 'TLC'는 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)를 의미하며, 'iPrNH₂'는 이소프로필아민을 의미하며, '2세대 Xphos 전촉매(precatalyst)'는(클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II))를 의미한다.

TBDMS와 같은 보호기는 통상적으로 예를 들어 THF와 같은 다양한 용매 중에서 TBAF로 제거될 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있다. 유사하게, BOC 보호기의 제거 조건은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 일반적으로 예를 들어 DCM과 같은 용매 중 예를 들어 TFA 또는 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중 HCl을 포함한다.

당업자는 유기층이 실험 프로토콜의 마지막에서 얻어지는 몇몇 경우에, 예를 들어 MgSO₄과 같은 전형적인 건조제로 또는 공비 증류에 의해 유기층을 건조하고, 생성물을 다음 반응 단계에서 출발 물질로서 사용하기 전에 용매를 증발시키는 것이 필요하다는 것을 알 것이다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

중간체 1의 제조:

DCM(3 L) 중 2,4-디브로모-6-시아노아닐린(200.00 g, 724.82 mmol)　및 DMAP(17.71 g, 144.96 mmol)의 용액에, Boc₂O(474.58 g, 2.17 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 4 h 동안 교반하였다. 조 혼합물을 포화 NaHCO₃(2 x 1 L) 및 염수(2 x 1 L)로 연속하여 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 323 g의 중간체 1을 얻었다(56% 수율, 황색 고체, LC/MS로 평가하여 86%의 순도).　생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 2의 제조:

MeOH(6　L) 중 중간체 1(620.00 g, 1.30 mol)과 K₂CO₃(539.02 g, 3.90 mol)의 혼합물을 65℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 여과하고 진공하에서 농축하였다. 그 후, 잔사를 EtOAc(4 L)에 용해하고 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하였다.　여과물을 진공하에서 1/8 용매로 증발시키고, 여과하여 고체를 수집하고 감압하에서 건조하여 300 g의 중간체 2(60% 수율, 황색 고체)를 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 3의 제조:

중간체 2(100.00 g, 265.93 mmol), 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시) 메틸) 프로프-2-엔-1-올(80.72 g, 398.90 mmol) 및 트리부틸포스판(107.61 g, 531.86 mmol)을 THF(2 L)에 용해하고 0℃로 냉각하였다.　THF(50 mL) 중(NE)-N-(피페리딘-1-카보닐이미노) 피페리딘-1-카복사미드(147.61 g, 585.05 mmol)의 용액을 N₂하에서 적가하고 0℃에서 1 h, 이어서 25℃에서 12 h 동안 교반하였다.　생성된 혼합물을 석유 에테르(3L)로 혼화하고(triturate), 여과하고 진공하에서 농축하였다. 그 후, 잔사를 EtOAc(6 L)에 용해하고, 물(2 x 2 L) 및 염수(2 x 2 L)로 연속하여 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다.　 3개의 반응(각각 100 g)을 병행하여 수행하였다. 생성된 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 10:1). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 350 g의 중간체 3을 얻었다(78% 수율, 황색 오일).

중간체 3a의 제조:

0℃에서 DCM(1L) 중 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시) 메틸) 프로프-2-엔-1-올(114 g, 563.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민(196.3 mL; 1.408 mol)을 첨가하였다. 메탄술포닐클로라이드(56.0 mL; 704.2 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(100 ml)으로 켄칭하고 DCM(500ml*2)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트 0/100에서 5/1까지) 50g(32%; 연황색 오일)의 중간체 3a를 얻었다.

중간체 3a의 대안적인 제조:

무수 THF(200 mL) 중 1,3-히드록시-2-메틸렌프로판(100 g)의 용액을 0℃에서 무수 THF(600 mL) 중 수소화나트륨(0.95 eq.)의 현탁액에 적가하였다. 30분 후에 무수 THF(200 mL) 중 tert -부틸디메틸실릴클로라이드(0.95 eq.)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 0 내지 5℃에서 대략 18시간 후에, 반응을 GC에 의해 완료하고 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 물(500 mL)을 서서히 첨가하였다. 상 분리 후에, 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 역추출하고 유기층을 합하여 물(500 mL)로 세척하였다. 유기상을 잔사로 농축하고 이를 THF와 동시 증발법에 의해 공비로 건조하여 252.7 g의 조 모노TBDMS 보호된 디올을 제공하였다. 조 모노TBDMS 보호된 디올(152.4 g)의 일부를 무수 디클로로메탄(610 mL)에 용해하고 트리에틸아민(1.4 eq.)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 메탄술폰산 무수물(1.2 eq.)을 디클로로메탄(950 mL) 중 용액으로서 첨가하고 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1 h 동안 교반하였다. 추가 분액의 메탄술폰산 무수물(0.1 eq.) 및 트리에틸아민(0.2 eq.)을 첨가하고, 추가 1시간 후에, 물(500 mL)을 첨가하였다. 상 분리 후, 유기층을 물(500 mL)로 2회 세척하고 잔사로 농축하고, 이를 THF로 다시 희석하고 부분적으로 농축하여 중간체 3a의 용액을 수득하였다(311.1 g, 용액 중 57 중량%의 중간체 3a).

중간체 3의 대안적인 제조:

중간체 2(140g; 372.3 mmol)를 아세토니트릴(1.3L)에 용해하였다. 중간체 3a(104.4g; 372.3 mmol), 탄산칼륨(128.6 g; 930.7 mmol), 및 요오드화나트륨(5.58 g; 37.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 교반하고, 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 물(1 L)에 용해하고 에틸 아세테이트(1 L x2)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(1 L)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0에서 4 180 g(86%, 투명 오일)의 중간체 3을 얻었다.

중간체 4 및 중간체 4'의 제조:

DMF(1.26　L) 중 중간체 3(120.00 g, 214.14 mmol), 아세트산나트륨(45.67　g,　556.76　mmol), 포름산나트륨(37.86 g, 556.76 mmol), Pd(OAc)₂(4.81　g,　21.41 mmol)　및　테트라에틸암모늄 클로라이드(44.35 g, 267.67 mmol)의 현탁액을 진공하에서 탈기하고, Ar으로 3회 퍼지하고, 85℃에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고 고체를 DCM(2 L)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축하였다.　잔사를 에틸 아세테이트(4　L)에 용해하고, 물(2 x　2　L)　및 염수(2 x 2 L)로 연속하여 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다.　그 후, 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 15:1). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 중간체 5와 5'의 혼합물을 얻었다. 3개의 반응(각각 100-120 g의 중간체 3에 대해)을 병행하여 수행하고 중간체 4와 4'(38:62)의 혼합물 총 160 g을 얻었다.

중간체 4의 대안적인 제조:

CH₃CN(1.60 L) 중 중간체 4와 4'의 혼합물에, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(212.20 g, 1.19 mol)을 첨가하고 40℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.　잔사를 에틸 아세테이트(2 L)에 용해하고, NaHCO₃₍2 x 1L) 및 염수(2 x 1L)로 연속하여 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공하에서 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 50:1). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 110.00 g의 중간체 4(56% 수율, 황색 오일, LC/MS로 평가하여 97%의 순도)를 얻었다.

중간체 4'의 대안적인 제조 A:

DMF(2 L) 중 중간체 3(295.00 g, 473.70 mmol), 아세트산나트륨(101.05 g, 1.23 mol), 포름산나트륨 이수화물(128.15 g, 1.23 mol) 및 디클로로메탄(19.34 g, 23.70 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐,(II) 클로라이드 착물의 용액에, 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드(164.60 g, 592.20 mmol)를 N₂하에 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반한 후, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고 고체를 DCM(400 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(4 L)에 용해하고 유기층을 물(2 L) 및 염수(2 L)로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 검은색오일로서 얻었다. 이 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 155 g의 중간체 4'(70% 수율, 황색 오일)를 얻었다.

중간체 4'의 대안적인 제조 B:

중간체 242(50.0 g)을 DMF(250 mL)에 용해하였다. 포름산나트륨 탈수물(2.6 eq.), 아세트산나트륨(2.6 eq.), 테트라에틸암모늄 클로라이드(1.25 eq.) 및 팔라듐 아세테이트(0.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 질소(3회)로 탈기한 후 완전히 전환될 때까지(통상, HPLC로 24시간 모니터함) 45 내지 50℃에서 가온하였다. 그 후, 물(350 mL), 이어서 헵탄(350 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 상 분리 후, 수성 층을 헵탄(350 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(250 mL)로 세척한 후 규조토(diatomite) 패드(25 g; 규조토(diatomaceous earth))에서 여과하였다. 여과물을 100 내지 150 mL로 농축하고, -10 내지 -5℃에서 2시간 동안 냉각하고 여과하여 37.6 g의 중간체 4'를 제공하였다. 모액을 실리카겔 패드에 여과하여 불순물을 제거하여 추가량의 중간체 4'를 회수하고, 이어서 여과물을 -10℃로 냉각하여 추가량의 중간체 4'를 결정화할 수 있었다.

중간체 4'R의 제조

중간체 4'R은 중간체 4'의 키랄 크로마토그래피 분리로부터 수득하였다(칼럼 키랄팩(CHIRALPACK) IC 5cm *25 cm; 이동상: 헥산/EtOH:80/20; 유속: 60mL/min; 파장: UV 254 nm; 온도; 35℃)

중간체 4R 및 중간체 4S의 제조:

중간체 4(500 g)를 순상 키랄 분리(고정상: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IC 2000 그램 10 마이크로옴, 이동상: 헵탄/EtOH, 등용매 80% 헵탄, 20% EtOH)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 266 g의 중간체 4R(53% 수율, ee> 98 %) 및 225 g의 중간체 4S(45% 수율, ee > 98 %)를 제공하였다.

대안적으로, 중간체 4(10 g)를 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 85% CO₂, 15% iPrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 4.3 g의 중간체 4R(43% 수율, ee = 100%) 및 4.5 g의 중간체 4S(45% 수율, ee = 100%)를 생성하였다.

중간체 4R의 대안적인 제조:

ACN(100 mL) 중 중간체 4'R(10.0 g)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(0.75 eq.)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 24 내지 28시간 동안 HPLC에 의해 전환을 모니터하면서 교반하였다. 완전한 전환 후에, 수성의 5% NaHCO₃(250 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔(250 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 가라앉게 두어 층을 분리하였다. 유기층을 물(100 mL)로 2회 세척하고 바로 다음 단계에서 사용하였다(전환율 99.6%).

실시예 A2

중간체 5의 제조:

1,4-디옥산(1.2 L) 중 중간체 4(127.00 g, 234.70 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(74.50 g, 293.40 mmol) 및 아세트산칼륨(69.11 g, 704.24 mmol)을 첨가하였다. 그 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(8.59 g, 11.74 mmol)를 첨가하고 N₂ 대기 하에 85℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(2 L)와 물(500 mL) 사이에 분배하고 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물(300 mL), 염수(300 mL)로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc의 혼합물(90:10, 600 mL)에 용해하고, 플래시 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, DCM/EtOAc(90:10, 3 L)로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 125 g의 조 중간체 5(갈색 오일)를 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 5R의 제조:

1,4-디옥산(200 mL) 중 중간체 4R(20.00 g, 41.50 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(13.20 g, 51.90 mmol) 및 아세트산칼륨(12.20 g, 124.60 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄(1.70 g, 2.08 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드 착물을 첨가하고 N₂하에 85℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(200 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc의 혼합물(90:10, 200 mL)에 용해하고, 플래시 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 DCM/EtOAc의 혼합물(90:10, 1 L)로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 25 g의 조 중간체 5R(갈색 오일)을 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 6의 제조:

1,4-디옥산(1.2 L) 중 중간체 5(160.00 g, 302.70 mmol)의 용액을 물(400 mL) 중 NaHCO₃₍76.30 g, 908.10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘(67.64 g, 545.06 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(17.50 g, 15.13 mmol)을 N₂하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂하에 80℃에서 교반하였다.혼합물을 냉각하고, EtOAc(2 L)와 물(800 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물(800 mL) 및 염수(500 mL)로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 100 g의 중간체 6(2 단계에서 71% 수율, 황색 고체)을 얻었다.

중간체의 6R 및 중간체 6S의 제조:

중간체 6(52.00 g)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% MeOH)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 25 g의 중간체 6R(48% 수율) 및 25.1 g의 중간체 6S(48% 수율)를 얻었다.

중간체 6R(50.10 g)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IA 5 ㎛ 250 * 20 mm, 이동상: 87.5% CO₂, 12.5% MeOH)에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 49.10 g의 중간체 6R을 제공하였다.

중간체 6R의 대안적인 제조 A:

1,4-디옥산(1.2 L) 중 중간체 5R(25.00 g, 41.90 mmol)의 용액을 물(80 mL) 중 NaHCO₃₍10.50 g, 125.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘(9.36 g, 62.86 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(2.42 g, 2.09 mmol)을 N₂하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(300 mL)와 물(100 mL)에서 분배하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 25 g의 중간체 5R에 수행한 반응에서 온 3개의 다른 배치와 합하였다. 잔사를 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 63 g의 중간체 6R(2 단계에 걸쳐 70% 수율, 황색 고체)을 얻었다.

중간체 6R의 대안적인 제조 B:

톨루엔(400 mL) 중 중간체 4R(50.0 g)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.3 eq.), 아세트산칼륨(3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고 12 내지 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 계속하여, 혼합물을 실온으로 냉각하고 톨루엔(150 mL)으로 세척한 셀라이트 패드에 여과하였다. 여과물을 물(250 mL)로 세척한 후 실리카 패드(10 g)에 여과하여 49 g의 중간체 5R을 함유하는 톨루엔 용액을 제공하였다. 이 용액에 2,4-디클로로피리미딘(1.5 eq.), NaHCO₃₍3.0 eq.), 물(25 mL) 및 Pd(PPh₃)₄(0.05 eq.)을 첨가하였다. 질소로 3회 탈기한 후, 혼합물을 90℃에서 HPLC에 의해 모니터하면서 교반하였다. 완전한 전환(24 내지 48시간) 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드에 여과하고 물(250 mL)로 세척하였다. 유기층에 실리카 티올 포집(scavenging) 수지(10 g)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 약 100 mL의 이소프로판올 용액이 남을 때까지 증류를 반복하여 용매를 이소프로판올로 완전히 교환하였다. 용액을 50℃로 가온하고 250 mL의 메탄올을 첨가하였다. 50℃에서 4 h 동안 교반한 후, 혼합물을 4 h 안에 0℃로 냉각하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 유지하고 최종적으로 여과하여 26g의 중간체 6R을 수득하였다.

중간체 29의 제조:

DCM(30 mL) 중 중간체 7(1.50 g, 2.91 mmol)의 용액에 TFA(7 mL, 91.50 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하고 0 내지 5℃에서 1 h, 이어서 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 조 생성물을 분쇄 얼음과 NaHCO₃ 포화 수용액의 혼합물에 부었다. DCM(2회)으로 추출한 후, 유기층을 합하여, NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙, 40㎛, 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM, 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.1% NH₄OH, 2% MeOH, 98% DCM까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 524 mg의 중간체 7(65% 수율)을 얻었다.

실시예 A3

중간체 305의 제조:

3구 둥근 바닥 플라스크에서, SiO₂(35-70 ㎛)(200 g)를 rt에서 톨루엔(640 mL) 중의 중간체 6R(45.00 g, 87.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반 하에 6 h 동안 환류시켰다(중탕 온도 125℃). 그 후, SiO₂(35-70 ㎛)를 여과하고, THF 및 EtOAc로 연속적으로 세척하고, 여과물을 건조 상태까지 증발시켜 37.2g의 조 중간체(305)를 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 305의 대안적인 제조:

DCM(550 mL) 중의 중간체 6R(20.00 g, 38.82 mmol)의 용액에 TFA(135 mL, 1.76 mol)를 -10℃(50분 이상)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 미만에서 15분간 더 교반한 후, 분쇄 얼음과 K₂CO₃ 포화 수용액의 혼합물에 부었다. DCM(2회)으로 추출한 후, 유기층을 합하여, K₂CO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(17.40 g)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 80　g, 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM, 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.2% NH₄OH, 2% MeOH, 98% DCM까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 12.1 g의 중간체 305를 얻었다(75% 수율).

실시예 A4

중간체 436의 제조:

1,4-디옥산(25 mL) 및 증류수(2.5 mL) 중의 중간체 5(3.89 g, 4.92 mmol), 5- 플루오로-2,4-디클로로피리미딘(1.07 g, 6.40 mmol) 및 Cs₂CO₃(4.81 g, 14.80 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄(0.28 g, 0.25 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(240 g, 15-40 ㎛, 이동상: 헵탄/EtOAc, 1:0에서 0:1까지의 구배). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 1.92 g의 중간체 436(73% 수율)을 얻었다.

하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 유사한 출발을 사용하여 제조하였다.

실시예 A5

중간체 7의 제조:

1,4-디옥산(40 mL) 중의 중간체 6(2.00 g, 3.88 mmol), 1-메틸-1H-피라졸 -3-아민(565.60 mg, 5.82 mmol) 및 Cs₂CO₃(3.79 g, 11.65 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후, Pd(OAc)₂(87.17 mg, 0.39 mmol) 및 BINAP(241.76 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 95℃에서 18 h 동안 교반하였다. EtOAc 및 물로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켜 2.96g의 중간체 7(정량적 수율, LC/MS에 근거하여 75%의 순도, 갈색 폼)을 얻고 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 표시된다.

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실시예 A6

중간체 33의 제조:

밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(19.87 mL, 232.95 mmol) 중의 중간체 6(500.00 mg, 0.971 mmol), 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-아민(279.93 mg, 1.55 mmol), Pd(OAc)₂(21.79 mg, 97.06 ㎛ol), BINAP(60.44 mg, 97.06 ㎛ol) 및 Cs₂CO₃(948.76 mg, 2.91 mmol)을 단일 모드 마이크로웨이브(0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) EXP 60^®, 30분간)를 이용하여 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM에 붓고, 셀라이트^®에 여과하였다. 여과물을 디캔팅(decanting)하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 이동상: 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 375 mg의 중간체 33을 얻었다(수율 59%).

하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 이들 중간체의 합성을 위해, 단일 모드 마이크로웨이브(0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 바이오타지 이니시에이터 EXP 60^®, 30분간 또는 대안적으로 0 내지 850W 범위의 전력 출력을 가진 안톤 파 모노웨이브(Anton Parr monowave) 300^® _, 30분간)를 이용하였다.

실시예 A7

중간체 306의 제조:

밀봉된 튜브에서, 무수 Me-THF(8.40 mL) 중 중간체 305(350.00 mg, 0.84 mmol), 중간체 304(275.12 mg, 1.52 mmol) 및 Cs₂CO₃(686.90 mg, 2.11 mmol)의 용액을 N₂로 퍼지하였다. Pd(OAc)₂(18.90 mg, 84.30 μmol) 및 BINAP(52.50 mg, 84.30 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 85℃에서 3 h 동안 가열하였다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트^® 패드에 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔사(752 mg, 갈색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g, 이동상: DCM/EtOAc, 100:0에서 50:50까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 387 mg의 중간체 306을 주황색 오일로서 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A8

중간체 343의 제조:

밀봉된 튜브에서, THF(6 mL) 중 중간체 6(0.30 g, 0.58 mmol), 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민(63.50 mg, 0.64 mmol) 및 Cs₂CO₃(569.00 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후, 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐 (II)(47.00 mg, 58.20 μmol) 및 브레트포스(31.00 mg, 58.20 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 95℃에서 5 h 30분 동안 교반하였다. 추가의 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸) 페닐] 팔라듐 (II)(47.00 mg, 58.20 μmol) 및 브레트포스(31.00 mg, 58.20 μmol)를 첨가하고 혼합물을 다시 N₂로 퍼지하고 95℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 중간체 343을 갈색 고체로 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A9

중간체 8의 제조:

TFA(7 mL) 및 DCM(40 mL)의 혼합물 중 중간체 7(2.96 g, 3.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 h 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 염기성화하였다. DCM으로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 증발시켜 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, DCM과 함께 액체 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc, 15 CV로 100:0에서 0:100까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 진공하에 농축하여 1.09 g의 중간체 8을 얻었다(59% 수율, 백색 고체).

<184-216

실시예 A10

중간체 10의 제조:

THF(5 mL) 중의 중간체 9(335.00 mg, 0.58 mmol)와 TBAF(THF 중 1M)(0.64 mL, 0.64 mmol)의 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반 하였다. EtOAc 및 물로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 증발시켜 355 mg의 중간체 10을 얻어(정량적 수율, 황색 고체) 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 유사한 출발을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 표시된다.

실시예 A11

중간체 30의 제조:

밀봉된 유리 기구에, 무수 1,4-디옥산(20 mL) 중 중간체 29(400.00 mg, 0.96 mmol), 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민(178.37 mg, 1.06 mmol) 및 Cs₂CO₃(942.10 mg, 2.89 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후, Pd(OAc)₂(21.64 mg, 96.40 μmol) 및 BINAP(60.00 mg, 96.40 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 95℃에서 2 h 동안 교반하였다. 조 물질을 또 다른 배치(245 mg의 중간체 29로부터)와 합하고 EtOAc 및 물로 추출을 수행하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔사(958 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트^®에 건식 로딩, 이동상: DCM/(MeOH(+ aq. 5% NH₃)) 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 농축하여 600 mg의 중간체 30을 얻고(정량적 수율, 갈색 고체) 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A12

중간체 186의 제조:

밀봉된 유리 기구에, 건조 1,4-디옥산(80 mL) 중 중간체 6R(2.00 g, 3.88 mmol), 에틸-(5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트 히드로클로라이드(938.20 mg, 4.27 mmol) 및 Cs₂CO₃(5.10 g, 15.50 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후, Pd(OAc)₂(87.20 mg, 0.39 mmol) 및 BINAP(241.80 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 90℃에서 3 h 동안 교반하였다. 그 후, 수산화 리튬 일수화물(244.40 mg, 5.82 mmol)과 증류수(11 mL)를 실온에서 2 h 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 배치(4 g의 중간체 6R로부터)와 합하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 셀라이트^®에 건식 로드, 이동상: DCM/(MeOH(+ 10% aq. AcOH)), 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 5.98 g의 중간체 186을 얻었다(2 단계에 걸쳐 81% 수율, 갈색 고체).

중간체 187의 제조:

밀봉된 튜브에서, 중간체 186(500.00 mg, 0.79 mmol) 및 N-이소프로필메틸아민(0.14 mL, 1.34 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 희석하였다. 그 후, HATU(0.81 g, 2.13 mmol) 및 DIPEA(0.34 mL, 1.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 EtOAc로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 30 g, 셀라이트^®에 건식 로드, 이동상: DCM/(MeOH(+ 10% aq. AcOH)), 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 504 mg의 중간체 187을 얻었다(93% 수율, 황색 잔사).

실시예 A13

중간체 298의 제조:

rt에서 톨루엔(3.63 mL, 34.17 mmol) 중의 중간체 298(400.00 mg, 0.45 mmol)의 용액에 SiO₂(35-70 ㎛, 1.1 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 2 h 동안 교반하였다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 침전 고체, 100% DCM에서 96% DCM, 4% MeOH, 0.4% NH₄OH까지의 이동상 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 285 mg의 중간체 298을 얻었다(정량적 수율).

실시예 A14

중간체 550의 제조:

건조한 25ml 3구 둥근 바닥 플라스크에서, DCM(0.3 ml)을 넣고 -78℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드(0.92 ml, 1.85 mmol), 이어서 DMSO(0.26 ml, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 1 h 후, DCM(1.5 mL) 중 중간체 549(0.57 g, 1.23 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반한 후, DIPEA(1.27 mL, 7.40 mmol)를 첨가하였다. 계속 교반한 후, 혼합물을 5 h에 걸쳐 rt로 가온하도록 두었다. 희석된 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 층을 합하여 MgSO₄으로 건조하였다. 여과하고 진공하에 용매를 제거한 후, 669 mg의 중간체 550(정량적 수율, 주황색 고체)을 수득하고, 추가 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 551의 제조:

디클로로에탄(13.2 ml) 중 중간체 550(0.30 g, 0.65 mmol), 2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-N-메틸-에탄아민(0.74 mg, 3.92 mmol), AcOH(224 ㎕, 3.92 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(1.38 g, 6.53 mmol)의 용액을 rt에서 하룻밤 교반하였다. NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(1240 mg, 황색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 50:50까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 152 mg의 중간체 551을 얻었다(37% 수율, 황색 오일).

실시예 A15

중간체 15 및 중간체 15'의 제조:

rt에서 톨루엔(12.22 mL, 115.03 mmol) 중에 3-메틸-β-옥소-3-옥세탄프로판니트릴(2.33 g, 16.74 mmol) 및 TEA(3.23 mL, 23.24 mmol)의 교반된 용액에 메틸히드라진(1.14 mL, 21.77 mmol)을 첨가하고 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 40 ㎛, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH, 100% DCM에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 잔사(1.37 g)를 아키랄 SFC(정지상: 키랄셀(CHIRALCEL) OJ-H, 5 ㎛, 250 x 20 mm, 이동상: 90% CO₂, 10% MeOH)에 의해 정제하여 355 mg의 중간체 15'(13% 수율) 및 966 mg의 중간체 15(35% 수율)를 제공하였다.

실시예 A16

중간체 44의 제조:

밀봉된 유리 기구에서, 디메틸아민(1.64 mL, 3.28 mmol) 및 트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔(TBD)(62.02 mg, 0.44 mmol)를 무수 톨루엔(19.5 mL) 중((5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(200.00 ㎎, 1.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40 g, 액체 로딩, 이동상: DCM/(MeOH(+ 5% aq NH₃)), 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 102 mg의 중간체 44를 얻었다(51% 수율, 황색 오일).

실시예 A17

중간체 52 및 중간체 52'의 제조:

DCM(10 mL) 및 DIPEA(2.10 mL, 12.19 mmol) 중 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실산(400.00 mg, 2.34 mmol), 1-메틸-2-니트로-1H-피라졸-4-카복실산, 4,4-디플루오로피페리딘(440.00 mg, 2.79 mmol), HATU(1.25 g, 3.29 mmol)의 혼합물을 rt에서 주말 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 크로마본드(chromabond)^®로 디캔팅하고, 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(773 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 순수 실리카(bare silica) 40 g, 이동상: 70% 헵탄, 30% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 270 mg의 중간체 52'(42% 수율) 및 244 mg의 중간체 52(38% 수율)를 얻었다. 이들 중간체를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 53의 제조:

대기압의 rt에서 촉매로서 Pd/C(10 중량%, 50.00 mg, 0.05 mmol)를 사용하여 중간체 52(0.24 g, 0.88 mmol)를 MeOH(6 mL) 중에서 수소화하였다. 하룻밤 후에, 촉매를 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 210 mg의 중간체 53(98% 수율)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A18

중간체 56 및 중간체 56'의 제조:

DMF(10 mL) 중 5-니트로-1H-피라졸(1.00 g, 8.84 mmol), K₂CO₃(2.35 g, 17.00 mmol)의 혼합물에 브로모-3-메톡시프로판(1.20 mL, 10.51 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응물을 밀봉된 튜브에서 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)^®를 이용하여 120℃에서 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO₄으로 건조하고,여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 80 g, 이동상: 70% 헵탄, 29% EtOAc, 1% MeOH(+10% NH₄OH)에서 40% 헵탄, 52% EtOAc, 8% MeOH(+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.39 g의 중간체 56(85% 수율) 및 267 mg의 중간체 56'(16% 수율)을 얻었다. 이들 중간체를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A19

중간체 57의 제조:

3 bar의 H₂를 이용한 가압 용기 반응기에서 촉매로서 RaNi(1.00 g, 17.04 mmol)를 사용하여 중간체 56(1.30 g, 7.02 mmol)을 MeOH(25 mL) 중에서 rt에서 2 h 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트^®에 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.03 g의 중간체 57(95% 수율)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A20

중간체 103의 제조:

밀봉된 유리 기구에서, AcOH(6.3 mL) 및 EtOH(20.8 mL)의 혼합물 중 3-아미노크로토노니트릴(394.12 mg, 4.80 mmol)의 용액에 (2-에톡시에틸)-히드라진(1.70 g, 9.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 17 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 수성 층을 K₂CO₃ 분말로 염기성화하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사(400 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 이동상 DCM/MeOH/NH₄OH, 100% DCM에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 194 mg의 중간체 103을 얻었다(24% 수율).

실시예 A21

중간체 121의 제조:

EtOH(7.8 mL) 중의 3-아미노크로토노니트릴(1.91 g, 23.27 mmol) 및 [(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]-히드라진(4.40 g, 23.27 mmol)을 환류에서 5 h 동안 교반하였다. EtOH를 증발시켰다. 잔사를 물에 녹여, Et₂O로 2회 추출하고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH, 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 1.6 g의 중간체 121을 얻었다(38% 수율).

실시예 A22

중간체 171의 제조:

EtOH(9.82 mL)과 증류수(3.93 mL)의 혼합물 중 중간체 170(430.00 mg, 2.57 mmol), NH₄Cl(550.36 mg, 10.29 mmol) 및 철 분말(718.31 mg, 12.86 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 10% 수성 K₂CO₃과 DCM의 혼합물에 부은 후, 셀라이트^®패드를 통해 여과하였다. 유기층을 디캔팅하고, 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 331 mg의 중간체 171을 얻었다(94% 수율, LC/MS에 근거하여 81%의 순도).

실시예 A23

중간체 182 및 중간체 182'의 제조:

밀봉된 튜브에서 EtOH(64.31 mL) 중 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸(7.00 g, 55.07 mmol)(+/-)-프로필렌 옥시드(7.71 mL, 110.15 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 120 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 50:50까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 2.5 g의 중간체 182(25% 수율) 및 7.5 g의 중간체 182'(74% 수율)을 얻었다.

중간체 183의 제조:

N₂하 0℃에서 THF(10 mL) 중 중간체 182(1.00 g, 5.40 mmol) 및 아이오도메탄(504.26 μL, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 그 후, NaH(광유 중 60% 분산액)(259.18 mg, 6.48 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 ㎛ 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 60:40까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 1.01 g의 중간체 183을 얻었다(94% 수율).

실시예 A24

중간체 195의 제조:

무수 Me-THF(190 mL) 중 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸(2.46 g, 19.40 mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘메탄올(5.00 g, 38.70 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(8.91 g, 38.70 mmol) 및 PPh₃(10.20 g, 38.70 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과 농축하였다. 잔사(황색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 330 g, DCM 중에 액체 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 2.36 g의 중간체 195(51% 수율, 황색 오일)를 얻었다.

실시예 A25

중간체 211 및 중간체 212의 제조:

DCM(8 mL)과 TEA(1 mL, 7.194 mmol)의 혼합물 중 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-메탄올(0.62 g, 3.95 mmol)의 용액에 MsCl(0.36 mL, 4.65 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후, 물 및 HCl 3N 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 중간체 211과 212(50:50)의 혼합물 526 mg을 얻어 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A26

중간체 213의 제조:

DMF(35 mL) 중 피롤리디논(1.10 mL, 14.26 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60% 분산)(0.61 g, 15.38 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 5분 후에, 중간체 211과 212의 혼합물(1.83 g, 7.78 mmol)을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 물 및 NH₄Cl 10% 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 810 mg의 중간체 213(46% 수율)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A27

중간체 224의 제조:

밀봉된 튜브에서 POCl₃(3.78 mL, 40.67 mmol) 중 중간체 223(2.30 g, 10.17 mmol) 및 CH₃CN(15.93 mL, 0.30 mol)을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)^®를 이용하여 140℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음과 물에 붓고, DCM으로 추출하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 80 g, 액체 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc 90:10). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.71 g의 중간체 224(81% 수율)를 얻었다.

실시예 A28

중간체 232 및 중간체 232'의 제조:

밀봉된 튜브에서, 톨루엔(70 mL) 중 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸(2.00 g, 15.74 mmol) 및 2-시클로프로필에탄올(2.04 g, 23.68 mmol)의 용액에 2-(트리부틸포스포라닐리덴)-아세토니트릴(7.30 g, 30.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 19 h 동안 가열하였다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 60:40 EtOAc에서 50:50까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 2.10 g의 중간체 232'(68% 수율) 및 330 mg의 중간체 232(11% 수율)를 얻었다.

실시예 A29

중간체 240의 제조:

EtOH(20.00 mL), 증류수(20.00 mL) 및 1,4-디옥산(20.00 mL)의 혼합물 중 중간체 239(3.73 g, 19.01 mmol)의 혼합물에 LiOH(1.40 g, 58.46 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40℃에서 3 h 동안, 이어서 rt에서 이틀 밤 동안 교반하였다. 반응물을 물과 Et₂O에 부었다. 유기층을 디캔팅하고 수성 층을 HCl 3N 수용액으로 pH = 4까지 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고 유기층을 디캔팅하고 건조 상태까지 증발시켜 3.71 g의 중간체 240(정량적 수율)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 241의 제조:

상기 반응을 1 g의 중간체 240으로부터 2회 실시하였다. rt에서, 디페닐 포스포릴 아지드(2.40 mL, 11.16 mmol) 이어서 벤질 알코올(2.40 mL, 23.19 mmol)을 중간체 240(1.00 g, 5.49 mmol)과 TEA(1.60 mL, 11.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)^®를 이용하여 160℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각하였다. 상기 반응물을 또 다른 배치(860 mg의 중간체 240으로부터)와 합하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 120 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 60:40까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 2.58 g의 중간체 241(3개 배치에 걸쳐 57%)을 얻고 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A30

중간체 250의 제조:

N₂하 -78℃에서, THF(20.00 mL) 중 1-(-2-테트라히드로피라닐)-1H-피라졸(2.00 g, 13.14 mmol)의 용액에 BuLi(헥산 중 1.6 M)(8.30 mL, 13.28 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메틸부탄(1.80 mL, 14.40 mmol)을 상기 혼합물에 10분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 3 h 후에, 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 가온한 후 물로 켄칭하고 HCl 3N 수용액을 몇 방울 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회, DCM으로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, 이동상: 95% 헵탄, 5% MeOH에서 75% 헵탄, 25% EtOAc까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.23 g의 중간체 250(42% 수율)(및 60 mg의 중간체 251)을 얻었다.

중간체 251의 제조:

0℃에서, HCl(H₂O 중 37%)(2.50 mL, 29.94 mmol)을 EtOH(55 mL) 중 중간체 250(1.23 g, 5.53 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 rt에서 5 h 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 상기 조 물질을 NaHCO₃ 수용액으로 pH = 8까지 염기성화하였다. 상기 혼합물을 Et₂O로 2회 추출하고 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 625 mg의 중간체 251(82% 수율)을 얻어 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 251의 대안적인 제조: 밀봉된 유리 기구에서, 5-메틸-1-헥신(10 mL, 76.11 mmol) 및 (트리메틸실릴)디아조메탄(38.06 mL, 2 M, 76.11 mmol)을 135℃에서 2 h 동안, 이어서 100℃에서 12 h 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc에서 60% 헵탄, 40% EtOAc까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 3.2 g의 중간체 251(30% 수율)을 얻었다.

중간체 252의 제조:

0℃에서 H₂SO₄(6.50 mL, 122.00 mmol) 중 중간체 251(0.62 g, 4.49 mmol)의 용액에 HNO₃(65%)(6.50 mL, 142.35 mmol)을 적가하고 반응물을 0℃에서 3 h 40분 동안 교반하였다. HNO₃(65%)(1.50 mL, 32.85 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 0℃에서 반응물을 얼음과 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고 유기층을 합하여 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발 상태까지 증발시켜 764 mg의 중간체 252(93% 수율)를 얻어 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 261, 262, 253 및 254의 제조:

밀봉된 튜브에서, DMF(8 mL) 중 중간체 252(0.76 g, 4.17 mmol), K₂CO₃(1.10 g, 7.96 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에틸아민 히드로보로마이드(1.13 g, 4.61 mmol)의 혼합물을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 120℃에서 60분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 상기 반응을 150℃에서 15분 동안 수행한 후 150℃에서 70분 동안 K₂CO₃을 첨가하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 60:40까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 중간체 253 & 254의 혼합물 240 mg(29% 수율)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 상기 정제는 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH₄OH)에서 85% DCM, 15% MeOH(+10% NH₄OH)까지로 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 중간체 261 & 262의 혼합물 450 mg(42% 수율)을 얻고 바로 다음 단계에서 그대로 사용하고 중간체 253 & 254의 혼합물도 바로 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A31

중간체 269의 제조:

Me-THF(6.50 mmol) 중 2-이소프로필-5-니트로-2H-피라졸-3-카복실산(0.64 g, 3.21 mmol), HATU(1.70 g, 4.47 mmol), DIPEA(1.50 mL, 8.70 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2M)(3.20 mL, 3.40 mmol)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 MgSO₄,으로 건조하고 여과한 후 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(1 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 20-45 μm, 40 g, 이동상: 60% 헵탄, 40% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 385 mg의 중간체 269를 얻었다(56% 수율).

실시예 A33

중간체 289의 제조:

MeOH(86 mL) 중 중간체 288(3.69 g, 18.12 mmol), 아연(11.85 g, 181.21 mmol) 및 AcOH(10.37 mL, 181.21 mmol)의 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트^® 패드에 여과하고 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔기를 EtOAc와 물로 희석하였다. 수성 층을 고상 K₂CO₃으로 염기성화하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 3.44 g의 중간체 289를 황색 잔사(92% 수율)로서 얻어 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A34

중간체 299의 제조:

EtOH(80 mL) 중 3-시아노-2-옥소-프로판산 에틸 에스테르(4.00 g, 22.30 mmol), 3-메틸부틸-히드라진(2.28 g, 22.32 mmol) 및 HCl(H₂O 중 37%)(5.50 mL, 65.90 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 NaOH(3N) 및 Et₂O로 추출을 수행하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 120 g, 이동상 헵탄/EtOAc, 100:0에서 40:60까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 1.36 g의 중간체 299를 얻었다(27% 수율, 황색 고체).

중간체 300의 제조:

0℃에서, LiAlH₄(230.00 mg, 6.06 mmol)를 Et₂O(60 mL) 중 중간체 299(1.36 g, 6.04 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 추가로, LiAlH₄(230.00 mg, 6.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에 두고, 물(0.5 mL), NaOH(3N, 0.5 mL) 및 물(1.5 mL)을 연속하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반하였다. MgSO₄을 첨가하고 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 120 g, DCM과 함께 액체 로딩, 이동상 헵탄/EtOAc, 10 CV로 100:0에서 0:100까지의 구배, 이어서 EtOAc/MeOH, 5 CV로 100:0에서 80:20까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 720 mg의 중간체 300을 얻었다(65% 수율, 백색 고체).

실시예 A35

중간체 303의 제조:

반응을 2개의 배치로 수행하였다. 밀봉된 튜브에서, 톨루엔(100 mL) 중 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸(1.50 g, 11.80 mmol) 및 3-히드록시메틸-3-메틸옥세탄(3.53 mL, 35.40 mmol)의 용액에 시아노메틸렌트리부틸 포스포란(9.28 mL, 35.40 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 18 h 동안 가열하였다. 2개의 배치를 합하여 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사(검은색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 330 g, DCM에 액체 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 90:10에서 50:50까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 3.95 g의 중간체 303(79% 수율, 주황색 오일)을 얻어 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A36

중간체 335의 제조:

MeOH(12 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸-3-아민(790.00 mg, 4.88 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(1.17 mL, 8.78 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔여 검을 Et₂O에 혼화하고 유리 프릿에 여과하고 617 mg의 중간체 335(58%, 황백색 고체)를 얻었다. 여과물을 진공하에 증발시키고 잔사(380 mg, 주황색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 10 g, 셀라이트^®에 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄 80%, EtOAc 18%, MeOH 2%에서 헵탄 30%, EtOAc 63%, EtOAc 7%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 추가 253 mg의 중간체 335(24%, 백색 고체)를 얻었다.

중간체 336의 제조:

DMF(42 mL) 중 중간체 335(899.00 mg, 4.14 mmol) 및 1-아이오도-2-메틸프로판(0.71 mL, 6.21 mmol)의 용액에, Cs₂CO₃(2.70 g, 8.28 mmol)을 첨가하고 rt에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 1-아이오도-2-메틸프로판(0.24 mL, 2.07 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.35 g, 4.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고 잔여 조 물질을 EtOAc과 물에 녹였다. 유기층을 염수로 3회 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사(1.09 g, 담황색 액체)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 50 g, 셀라이트^®에 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄 90%, EtOAc 9%, MeOH 1%에서 헵탄 60%, EtOAc 36%, MeOH 4%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 707 mg의 중간체 336(62% 수율, 무색 액체)을 얻었다.

중간체 337의 제조:

밀봉된 튜브에서, DMF 중 중간체 336(707.00 mg, 2.59 mmol), 디메틸포스핀 옥시드(0.24 g, 2.85 mmol) 및 K₃PO₄(0.60 g, 2.85 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. Pd(OAc)₂(58.10 mg, 0.26 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(149.70 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 130℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 rt으로 가온하고 셀라이트^®패트에 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔사(920 mg, 적색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 50 g, 셀라이트^®에 건식 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 330 mg의 중간체 337(47% 수율, 적색을 띠는 고체)을 얻었다.

중간체 338의 제조:

밀봉된 튜브에서, EtOH(6 mL) 중 중간체 337(330.00 mg, 1.22 mmol)의 용액에 HCl(시클로펜틸 메틸 에테르 중 3M)(6.10 mL, 18.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 501 mg의 중간체 338을 얻었다(정량적 수율, NMR에 근거하여 77%의 순도, 황색 검).

실시예 A37

중간체의 349 및 중간체 349'의 제조:

DMF(16.6 mL) 중 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(1.36 g, 10.71 mmol), tert-부틸-4-아이오도피페리딘-1-카복실레이트(10.00 g, 32.14 mmol) 및 K₂CO₃(2.96 g, 21.42 mmol)의 혼합물을 환류에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 40 μm, 80 g, 이동상: 헵탄/DCM, 50:50에서 0:100까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 349와 중간체 349'의 혼합물을 얻었다(540.00 mg, 16% 수율).

중간체 350 및 중간체 350'의 제조:

0℃에서, 1,4-디옥산(4 mL) 중 중간체 349와 349'의 혼합물(0.54 g, 1.74 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M)(15.00 mL, 60.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고 10% K₂CO₃ 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(817 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH(+ 10% NH₄OH)에서 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH₄OH)까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 중간체 350과 350'의 혼합물 0.480 g을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 351 및 중간체 351'의 제조:

MeOH(2.70 mL)과 AcOH(0.32 mL, 5.59 mmol) 중 중간체 350과 350'(0.48 g, 2.28 mmol), 포름알데히드(0.21 mL, 2.80 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.17 g, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 주말에 걸쳐 교반하였다. DCM 및 10% K₂CO₃ 용액을 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사(538 mg)를 아키랄 SFC에 의해 정제하였다(정지상: 키랄팩 IC 5 μm 250 x 20 mm, 이동상: 75% CO₂, 25% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 248 mg의 중간체 351(49% 수율) 및 184 mg의 중간체 351'(36% 수율)을 얻었다.

실시예 A38

중간체 375의 제조:

DMF(95.9 mL, 0.2 M) 중 중간체 374(4.30 g, 19.18 mmol)의 용액에 SOCl₂(2.09 mL, 28.77 mmol)을 rt에서 첨가하고 생성된 용액을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, EtOAc를 첨가하고 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄으로 건조하고,여과 농축하였다. 잔사(3.1 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 120 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 90:10에서 60:40까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 2.11 g의 중간체 375를 얻었다(53% 수율).

중간체 376의 제조:

1,4-디옥산(30 mL)과 증류수(6 mL)의 혼합물 중 중간체 375(2.11 g, 10.23 mmol)의 용액에 철 분말(5.71 g, 102.33 mmol) 및 황산철 (II) 6 수화물(6.22 g, 40.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®패드에 여과하였다. DCM을 첨가하고 유기층을 디캔팅하여, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. DCM을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고 DIPE로 건조하여 1.21 g의 중간체 376을 얻었다(67% 수율).

실시예 A39

중간체 399의 제조:

TFA 염

DCM(25 mL) 중 중간체 398(1.00 g, 2.90 mmol)의 용액에, TFA(2.50 mL, 32.70 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사(1.66 g, 황색 오일)를 Et₂O과 혼화하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 유리 프릿에 여과하고 Et₂O로 세척하여 820 mg의 중간체 399를 얻었다(79% 수율, 백색 고체, TFA 염).

중간체 400의 제조:

밀봉된 튜브에서, CH₃CN(14 mL) 중 중간체 399(1.00 g, 2.79)의 용액을 1-(4-메틸벤젠설포네이트)-2-플루오로-에탄올(0.70 g, 3.21 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.73 g, 8.36 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃ 70 h 동안 교반하였다. 조 물질을 물 및 NaHCO₃ 포화 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켜 790 mg의 중간체 400을 얻었다(97% 수율, 황색 오일).

실시예 A40

중간체 409의 제조:

밀봉된 튜브에서, DMF(15 mL) 중 중간체 408(0.50 g, 2.23 mmol), 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(0.25 mL, 2.43 mmol) 및 DIPEA(0.95 mL, 5.51 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 2회, DCM으로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상 98% DCM, 2% MeOH(+ 10% NH₄OH)에서 94% DCM, 6% MeOH(+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 189 mg의 중간체 409를 얻어(27% 수율) 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A41

중간체 452의 제조:

CH₃CN(8.10 mL, 155.00 mmol) 중 중간체 211(0.729 g, 3.10 mmol), 모르폴린(540.15 mg, 6.20 mmol) 및 TEA(1.29 mL, 9.30 mmol)를 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 이동상: 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH, 0,1% NH₄OH까지의 구배). 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 520 mg의 중간체 452를 얻었다(74% 수율).

실시예 A42

중간체 487의 제조:

MeOH(50 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(5.00 g, 31.83 mmol)의 용액에 SOCl₂(4.62 mL, 63.66 mmol)을 0℃에서 대략 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명 용액을 0℃에서 30분, 이어서 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 5.4의 중간체 487을 수득하였다(99% 수율, 백색 고체).

실시예 A43

중간체 489의 제조:

무수 DCM(25.4 mL) 중 중간체 488(2.26 g, 9.45 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(3.62 mL, 20.31 mmol)를 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 3 h, 이어서 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 3N HCl 수용액으로 산성화하고 Et₂O로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl 수용액으로 세척한 후, 염수로 2회 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 진공하에 증발시켰다. 잔사(2.17 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 60:40까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 536 mg의 중간체 489를 얻었다(27% 수율).

실시예 A44

중간체 512의 제조:

0℃에서, DCM(30 mL)과 Me-THF(0.85 mL)의 혼합물 중 5-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(1.50 g, 9.55 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(9.5 mL, 19.00 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 0℃에서 DMF 한 방울을 첨가하고 상기 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 상기 생성물을 DCM(45 mL)에 녹이고 시클로프로필아민(13 mL), DCM(3 mL) 및 피리딘(1.50 mL)의 혼합물을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 rt에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 20-45μm, 80 g, 이동상 구배: 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH(+ 10% NH₄OH)까지). 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(1.80 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 20-45μm, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 70:30에서 50:50까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.30 g의 중간체 512를 얻었다(69% 수율).

실시예 A45

중간체 558의 제조:

디옥산(18 mL) 중 중간체 186의 혼합물을 수산화리튬 일수화물(55 mg, 1.31 mmol) 및 증류수(2.5 mL)와 함께 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후, TFA(3.0 mL, 39.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 셀라이트^®상의 건식 로드를 준비하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g, 셀라이트^®에 건식 로드, 이동상 구배: DCM 100%에서 DCM 90%, MeOH(+ AcOH 10%) 10%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 697 mg의 중간체 558(LC/MS에 근거하여 67%의 순도)을 황색 잔사로서 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 559의 제조:

밀봉된 튜브에서, 중간체 558(434.00 mg, 0.84 mmol) 및 피페리딘(99.20 μL, 1.00 mmol)을 무수 DMF(10.6 mL)에 희석하였다. 그 후, HATU(698.90 mg, 1.84 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 g, 셀라이트^®에 건식 로드, 이동상 구배: DCM 100%에서 DCM 90%, MeOH(+aq. NH₃ 5%) 10%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(512 mg, 황색 잔사)를 Et₂O에 혼화하고 고체를 유리 프릿에 여과하여 2개 배치의 중간체 559(배치 1, 85 mg, 17% 수율, 황색 고체; 배치 2, 90 mg, 18% 수율, 황색 잔사)를 얻어 바로 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A46

중간체 560의 제조:

DCM(50.00 mL) 중 메틸 5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(10.00 mL; 68.68 mmol)에 DMA-DMF(10.00 mL; 74.69 mmol)를 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켜 15.54 g의 중간체 560(정량적)을 얻어 추가의 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 561의 제조:

EtOH(230 mL) 중 중간체 560(15.54 g; 72.19 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물(8.00 mL; 164.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 6시간(T=95℃) 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40㎛ 220g, 이동상 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc에서 45% 헵탄, 55% EtOAc까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 2개 분획의 중간체 561: 분획 A: 3.54 g(27% 수율); 분획 B: 7.34 g(55% 수율)을 얻었다. 이들 2개 분획을 추가 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 562 및 중간체 563의 제조:

밀봉된 튜브에서, 톨루엔(50.00 mL) 중 중간체 561(3.40 g; 18.46 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올(1.40 mL; 22.11 mmol)의 용액에 2-(트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(8.70 mL; 33.16 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 상기 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 120g 그레이스리졸브(GraceResolv), 이동상 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc에서 60% 헵탄, 40% EtOAc까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 불순물이 섞인 3.26 g의 중간체 563 및 불순물이 섞인 1.47 g의 중간체 562를 얻었다.

불순물이 섞인 중간체 563(3.26g)을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 재정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 80g, 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 60% 헵탄, 40% EtOAc까지). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.2g(26%)의 중간체 563 및 1g(22%)의 중간체 562를 얻었다.

불순물이 섞인 중간체 562(1.47g)를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 80g 그레이스리졸브, 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 60% 헵탄, 40% EtOAc까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 0.53g(11%)의 중간체 562를 얻었다.

모두 1.53g의 중간체 562를 수득하였다.

중간체 564의 제조:

에탄올(9.00 mL), 물(9.00 mL) 및 1,4-디옥산(9.00 mL) 중 중간체 562(1.53 g; 6.16 mmol)의 용액에 수산화리튬 98%(0.33 g; 13.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 60분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 HCl 3N 수용액으로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 1.41 g의 중간체 564(98% 수율)을 얻어 추가 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 566의 제조:

밀봉된 튜브에서, 중간체 564(1.42 g; 6.06 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(2.40 mL), 트리에틸아민(1.6 mL; 11.51 mmol) 및 벤질 알코올(2.4 mL; 23.19)의 혼합물을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)^®를 이용하여 160℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 20-45㎛ 80g, 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 50% 헵탄, 50% EtOAc까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 다음을 얻었다:

분획 A: 0.92 g의 중간체 566(45% 수율)

분획 B: 불순물이 섞인 0.88 g의 중간체 566. 분획 B를 실리카겔 크로마토그래피에 재정제하였다(불규칙 SiOH, 20-45㎛, 40g, 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 50% 헵탄, 50% EtOAc까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 다음을 얻었다:

분획 C: 0.64 g의 중간체 566(31% 수율)을 얻었다.

분획 A와 분획 C를 합하여 1.56 g의 중간체 566(76% 수율)을 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 568의 제조:

대기압의 실온에서 촉매로서 Pd/C 10%(0.330 g; 0.31 mmol)를 사용하여 중간체 566(1.56 g; 4.60 mmol)를 MeOH(25 mL) 중에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트^®에 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 916 mg의 중간체 568(97% 수율)을 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A48

중간체 577의 제조:

0℃에서 DCM(100 mL) 중 5-니트로-3-피라졸카복실산(14.50 g, 92.31 mmol)과 디메틸포름아미드(0.200 mL, 2.58 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(DCM 중 2M)(70 mL; 140 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켜 7.5g(47%)의 중간체 577을 얻어 추가 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 578의 제조:

실온에서 중간체 577(7.52 g; 42.84 mmol)을 THF(110.00 mL)에 용해하였다. 그 후, THF(20.00 mL) 및 트리메틸아민(17.00 mL; 122.30 mmol) 중 메틸아민(THF 중 2M)(28.00 mL; 56.00 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다(온도 상승됨). 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 10% NH₄Cl 수용액과 EtOAc(100 mL)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 EtOAc(3*200 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 용매를 증발시켰다.

조 잔사를 DCM에 녹이고 혼화하였다. 침전물을 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 825 mg(11%)의 중간체 578을 얻었다.

여과물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH에서 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH₄OH까지).

원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 0.126 g의 중간체 578을 얻었다(불순물이 섞임).

수성 층을 10% HCl 수용액으로 pH 5까지 산성화하고 EtOAc(2*200 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고 용매를 증발시켜 3.46 g(47%)의 중간체 578을 얻었다.

전부 4.28 g(59%)의 중간체 578을 수득하고 추가 정제 없이 바로 다음 반응 단계에서 사용하였다.

중간체 579 및 중간체 269의 제조:

밀봉된 튜브에서, DMF(50 mL) 중 중간체 578(4.28 g; 25.16 mmol), 탄산칼륨(6.81 g; 50.03 mmol) 및 2-아이오도프로판(3.00 mL)의 혼합물을 120℃에서 2시간 20분 동안 교반하였다. 추가의 2-아이오도프로판(1.00 mL; 10.00 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 120℃에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 물과 NH₄Cl 포화 용액의 혼합물에 부었다. 그 후, 상기 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 혼합하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다.

잔사(6.34g)를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH 40μm 330g, 이동상: 70% 헵탄, 30% EtOAc에서 60% 헵탄, 40% EtOAc까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 다음을 얻었다:

- 1.30g(24%)의 중간체 269

- 2.50g(47%)의 중간체 579(또 다른 반응으로부터 유래한 또 다른 배치의 2.42 g과 합하여 다음 반응 단계에 사용함).

실시예 A49

중간체 582의 제조:

0℃에서 DCM(48.93 mL) 중 4-니트로-3-피라졸 카복실산(6 g, 38.196 mmol) 및 DMF(73.938 μL, 0.944 g/mL, 0.955 mmol)의 현탁액에 DCM(36 mL, 2 M, 72 mmol) 중 옥살릴 클로라이드 2M의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물 진공하에 농축하고 잔사를 20 mL의 DCM에 용해하고 1-메틸피페라진(6.355 mL, 0.903 g/mL, 57.294 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 rt에서 가온하도록 두고 rt에서 하룻밤 교반하였다. DCM을 진공하에 제거하고 생성된 슬러리를 DCM과 약간의 MeOH로 희석하였다. 불용성 잔사를 여과하여 5g(54%)의 중간체 582를 얻었다.

여과물을 진공하에 농축하고 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 40μm 40g 그레이스(GRACE)). 이동상 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH에서 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지. 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 2.7g(30 %)의 중간체 582를 추가로 얻었다.

실시예 A50

중간체 584의 제조:

0℃에서 THF(4.40 mL, 0.886 g/mL, 54.01 mmol) 중 중간체 583(630 mg, 2.08 mmol)의 교반된 현탁액에 THF(8.30 mL; 1 M, 8.31 mmol) 중 보란 테트라히드로푸란 착물, 1.0M을 1h에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h, 이어서 rt에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, H₂O(2.077 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하여, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 40μm 80g 그레이스). 이동상 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지. 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 337 mg의 물질을 얻었다. 상기 물질을 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다(불규칙 SiOH 40μm 40g 그레이스). 이동상 80% 헵탄, 20% AcOEt에서 40% 헵탄, 50% AcOEt, 10% MeOH, 0.1% NH₄OH까지. 순수한 분획을 2개의 배치로 합하고 용매를 증발시켜 각각 113mg(19 %)의 중간체 584(19%) 및 120 mg의 중간체 584(20%)를 얻었다.

실시예 A51

중간체 632, 중간체 633 및 중간체 634의 제조:

밀봉된 튜브에서, DMF(5.50 mL) 중 중간체 730(800 mg, 4.68 mmol), 시클로펜틸 브로마이드(0.600 mL, 5.60 mmol) 및 K₂CO₃(1.25 g, 9.04 mmol)의 혼합물을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 120℃에서 30분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물과 DCM에 부었다. 혼합물을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 조 물질을 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 40g 그레이스리졸브®). 이동상 90% 헵탄, 10% AcOEt에서 60% 헵탄, 40% AcOEt까지. 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 142 mg(10%)의 중간체 634 및 670 mg(60%)의 중간체의 혼합물을 얻고(60%), 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 633의 대안적인 제조:

N₂ 대기 하에서, DMF(12 ml) 중 중간체 730(600 mg; 3.506 mmol)의 용액에 시클로펜틸 아이오다이드(0.608 ml; 5.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고 K₂CO₃(969.2 mg; 7.013 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(5 mL)로 희석하였다. 침천물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조하였다. 생성물을 바로 다음 단계에 보냈다.

중간체 640 및 중간체 641의 제조:

THF(430 mL) 및 MeOH(430 mL) 중 중간체 632, 633 및 634의 혼합물(30 g; 125.40 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(5.80 g; 137.94 mmol) 및 물(35.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 진공하에 용액의 부피를 줄이고 용액을 HCl 3N 수용액(500 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 HCl 1M 수용액으로 세척하고 DCM(400 mL)에 용해하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 640과 641의 혼합물 25.16 g을 얻었다. 생성물(675 mg; 80 %)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 641의 대안적인 제조:

MeOH(7 ml)과 THF(7 ml)의 혼합물에 중간체 633(650 mg; 2.717 mmol)을 용해하였다. 상기 용액에, H₂O(0.5 ml) 및 수산화리튬 일수화물(125.4 mg; 2.989 mmol) 을 첨가하고 출발 물질이 TLC에서 사라질 때까지 혼합물을 교반하였다. 용액을 진공하에 농축한 후, 잔사를 H₂O에 용해하고 1M HCl(aq)로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 수성 1M HCl로 세척하고 진공하에 건조하였다. 생성물(250 mg; 41 %)을 바로 다음 단계로 보냈다.

중간체 721의 제조:

중간체 641(210mg, 0.933 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해하고 TEA(0.26 mL, 1.865 mmol)를 첨가하였다. 교반된 용액에, 피롤리딘(0.156 mL, 1.865 mmol), EDC 히드로클로라이드(357.5 mg, 1.865 mmol) 및 HOBT(285.6 mg, 1.865 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 이동상: 헵탄/EtOAc 50:50). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 210mg의 중간체 721(81% 수율)을 얻었다.

실시예 A52

중간체 595 및 596의 제조:

밀봉된 튜브에서, 톨루엔(195.641 mL, 0.867 g/mL, 1840.895 mmol) 중 중간체 487(7 g, 40.909 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올, 97%(4.68 g, 57.034 mmol)의 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(19.769 mL, 0.92 g/mL, 75.354 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 1700W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(마스터웨이브(Masterwave) BTR 안톤 파)를 이용하여 110℃에서 30분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% K₂CO₃(aq) 용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조 물질을 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 40μm 330g 그레이스). 이동상 90% 헵탄, 10% AcOEt에서 40% 헵탄, 60% AcOEt까지). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.77g의 예비 정제된 중간체 596(18%) 및 2.9g의 예비 정제된 중간체 595(30%)를 얻었다.

1.77g을 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다(불규칙 SiOH 40㎛ 80g 그레이스). 이동상 80% DCM, 20% 헵탄에서 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH까지. 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.1g의 중간체 596(11%)을 얻었다.

2.9g을 순상 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다(불규칙 SiOH 40㎛ 120g 그레이스). 이동상 80% DCM, 20% 헵탄에서 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH까지. 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.66g의 중간체 595(17%)를 얻었다.

실시예 A53

중간체 597의 제조:

밀봉된 튜브에서, THF(6.40 mL, 2 M, 12.76 mmol) 및 ⁱPrOH(3.90 mL, 0.785 g/mL, 51.03 mmol) 중 메틸 아민 40% 중 중간체 595(0.6 g, 2.55 mmol)를 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 120℃에서 30분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켰다. 조 잔사를 제조용 LC에 의해 정제하였다(정지상: 불규칙 SiOH 15-40㎛ 40g 그레이스졸브^® 이동상: 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH(2% NH₄OH)까지의 구배)

순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 중간체 597(418 mg, 70%)을 얻었다.

실시예 A54

중간체 654의 제조:

중간체 653과 메틸아민 용액(EtOH 중 33wt%)의 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 휘발 물질을 가열 없이 감압하에서 제거하고 중간체 654를 제공하였다(161 mg, 88%). 상기 물질을 바로 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A55

중간체 610 및 611의 제조:

DMF(60 mL) 중 4-니트로-3-피라졸 카복실산(5 g, 31.83 mmol), 아이오도메탄(3.963 mL, 2.28 g/mL, 63.66 mmol) 및 K₂CO₃(8.798 g, 63.66 mmol)의 용액을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 제조용 LC에 의해 정제를 수행하였다(정지상: 불규칙 SiOH 15-40μm 220g 그레이스, 이동상: 90% 헵탄, 10% AcOEt에서 40% 헵탄, 60% AcOEt까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.43g의 중간체 610(24%) 및 2.5g의 중간체 611(42%)을 얻었다.

실시예 A56

중간체 620의 제조:

rt에서 MeCN(7.27 mL) 중에 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(900 mg, 5.57 mmol) 및 시클로프로판올(970.713 mg, 16.713 mmol)의 교반된 용액에 KO^tBu(938 mg, 8.36 mmol)을 첨가하였다. 첨가는 부분적으로 나누어 수행하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 3N HCl(aq)로 산성화하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 제조용 LC에 의해 정제를 수행하여(정지상: 불규칙 SiOH 15-40μm 80g 그레이스리졸브®, 이동상: 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH, 0,1% NH₄OH까지의 구배) 중간체 620을 제공하였다(470 mg, 수율 46%).

실시예 A57

중간체 657의 제조:

질소 하 -70℃에서 THF(9.282 mL, 0.886 g/mL, 114.055 mmol) 중에 중간체 656(700 mg, 3.094 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.713 mL, 1 M, 3.713 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후 THF(1.856 mL, 0.886 g/mL, 22.811 mmol) 중 헥사클로로에탄(878.997 mg, 3.713 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 교반하도록 두고 1시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 희석액을 첨가하고 수성 층을 DCM으로 추출하고 층을 합하여 MgSO₄으로 건조하였다. 여과하고 진공하에서 용매를 제거한 후에, 550 mg의 중간체 657(68%. 수율)을 수득하여 추가 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 658의 제조:

밀봉된 튜브에서, ⁱPrOH (2.965 mL, 0.785 g/mL, 38.726 mmol) 중 중간체 657(420 mg, 1.611 mmol)을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 165℃에서 10분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 소듐 이소프로폭시드(396.724 mg, 4.834 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 165℃에서 5분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, 그레이스리졸브®), 이동상: DCM/(MeOH(+ 10% aq. NH₄OH)), 100:0에서 96:4까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 285 mg의 중간체 658을 얻었다(79% 수율).

실시예 A58

중간체 662의 제조:

밀봉된 튜브에서, 중간체 657(990 mg, 3.798 mmol)를 165℃에서 ⁱPrOH 중에서 20분 동안 교반하였다. ⁱPrOH를 증발시켜 니트로 전구체를 목표하는 아미노 피라졸에 제공하였다. 잔사를 MeOH(18.045 mL, 0.791 g/mL, 445.47 mmol)에 녹였다. AcOH(2.143 mL, 1.049 g/mL, 37.432 mmol) 이어서 아연(2.483 g, 37.978 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다.

생성된 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 용매를 감압하에 농축하였다. 10% K₂CO₃(aq) 희석액을 첨가하고 수성 층을 DCM으로 추출하고 층을 합하여 MgSO₄으로 건조하였다. 여과하고 진공하에 용매를 제거한 후, 437 mg의 중간체 662(50%)를 수득하여 추가 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 663의 제조:

밀봉된 튜브에서, ⁱPrOH(3.063 mL, 0.785 g/mL, 40.009 mmol) 중에 중간체 662(384 mg, 1.665 mmol) 및 헥사히드로-1H-푸로[3,4-C]피롤(470.891 mg, 4.161 mmol)을 0 내지 400W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 165℃에서 10분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 μm, 40g 그레이스리졸브®, 이동상: DCM/(MeOH(+ 2% aq. NH₄OH)), 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 371mg의 중간체 663(73% 수율)을 얻었다.

실시예 A59

중간체 672의 제조:

THF(70mL) 중 메틸 알파-클로로아크릴레이트(25 g, 1.189 g/mL, 207.408 mmol) 및 THF(70mL) 중 메틸히드라진(22.083 mL, 0.86 g/mL, 412.217 mmol)을 rt에서 THF(10mL)에 동일한 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16h 동안 교반한 후 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(4X)로 추출하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 15.7 g 중간체 672(77%, 수율)를 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 673의 제조:

H₂SO₄(39.369 mL, 1.84 g/mL, 738.569 mmol)를 -5℃로 냉각하였다. 중간체 672(3 g, 30.58 mmol)를 첨가하고 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. HNO₃(43.306 mL, 1.38 g/mL, 948.406 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물에 붓고, 20분 동안 교반하고 침전물을 여과하고 건조하여 중간체 673(2.3 g, 수율 52.6%)을 제공하였다.

중간체 674의 제조:

톨루엔(30.449 mL) 중 중간체 673(1 g, 6.988 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)모르폴린(1.273 mL, 1.08 g/mL, 10.482 mmol)의 용액에 시아노메틸렌트리부틸 포스포란(3.483 mL, 0.92 g/mL, 13.277 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 제조용 LC에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 20-45μm 40g 그레이스리졸브®, 이동상 80% 헵탄, 20% AcOEt에서 40% 헵탄, 50% AcOEt, 10% MeOH(2% NH₄OH)까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 674(1.52 g, 수율 84.9%)를 제공하였다.

실시예 A60

중간체 707의 제조:

중간체 577(2.00 g; 11.39 mmol)을 THF(30.00 mL)에 용해하였다. 그 후 THF(10.00 mL) 중 피롤리딘(15.00 mL; 13.00 mmol), 트리에틸아민(4.50 mL;32.37 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.10 g(46%)의 중간체 707을 얻었다. 수성 층을 3N HCl(aq)로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 추가의 0.90 g(38%)의 중간체 707을 얻었다. 두 분획을 합하여 2.00 g(84%)의 중간체 707을 얻어 바로 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A61

중간체 729의 제조:

톨루엔(4.00 mL) 중 중간체 728(0.165 g; 0.26 mmol), SiO₂ 35-70 μm(0.500 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. SiO₂를 여과하고 EtOAc/MeOH(85%/15%)의 혼합물로 4회 세척하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 조 물질을 제조용 LC에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 20-45μm 40g 그레이스리졸브®, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH에서 94% DCM 6% MeOH까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 중간체 729(0.066 g; 48%)를 제공하고 바로 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A62

중간체 732의 제조:

무수 DCM(30 mL) 중 중간체 731(1.22g, 6.59mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지한 후, DIBAL-H(DCM 중 1M 용액)(7.25 mL, 7.249 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 용액(1 mL), 이어서 1 M HCl(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 이동상: 헵탄/EtOAc 70:30). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 중간체 732(530mg; 52% 수율)를 얻었다.

중간체 733의 제조:

중간체 732(530mg, 3.417 mmol) 및 분자체 4A(100 mg/mmol, 341 mg)를 rt에서 DCM(15 mL) 중 SnAP 시약(2-[(트리부틸스태닐)메톡시]-에탄아민)(0.995 mL, 3.417 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고 감압하에 농축하여 이민을 제공하였다. 별도로, 2,6-루티딘(0.398 mmol, 3.417 mmol)을 HFIP(10 mL)와 Cu(OTf)₂(1.236g, 3.417 mmol)의 현탁액에 한 번에 첨가하였다. DCM(6 mL) 중 이민의 용액을 한 번에 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 10% aq NH₄OH(5 ML)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄ 으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조 물질을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 μm, 이동상: DCM/(MeOH), 100:0에서 98:2까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 270 mg의 중간체 733(37% 수율)을 얻었다.

중간체 734의 제조:

MeOH(10 mL) 중 중간체 733(250mg, 1.178 mmol)의 용액에 포름알데히드(0.191 mL, 2.356 mmol) 이어서 포름산(0.444 μL, 0.0118 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(312.1 mg, 1.473 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 NaHCO₃(aq)(2 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 이동상: EtOAc 100%). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 180 mg의 중간체 734(68% 수율)를 얻었다.

실시예 A63

중간체 738의 제조:

0℃에서 아세톤(9 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.159 mL; 2 mmol) 및 2,4-디클로로,1,3,5-트리아진(0.3 g; 2 mmol)의 용액에 DIPEA(0.385 mL; 2.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고, N₂로 퍼지하고 3h 동안 교반하였다. NH₄Cl 희석액을 첨가하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고 층을 합하여 MgSO₄으로 건조하였다. 여과하고 진공하에 용매를 제거한 후에, 660 mg의 중간체 738(정량적 회수율, 순도 57%)을 수득하고 추가 처리 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 739의 제조:

1,4-디옥산(3.9 mL) 및 증류수(0.4 mL) 중 중간체 5(0.6 g; 0.772 mmol), 중간체 738(0.285 g; 0.772 mmol) 및 탄산세슘(0.755 g; 2.32 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.045 g; 0.0386 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 60 mg의 중간체 739(13% 수율)를 얻었다.

실시예 A64

중간체 746의 제조:

0℃에서 질소 환류 하에, Me-THF(24mL) 중 시클로프로판올(0.64 mL, 12.74 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액)(0.510 g; 12.8 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. -78℃에서, 상기한 현탁액을 Me-THF(6.50 mL, 64.9 mmol) 중 1,4-디니트로-1H-피라졸(3.00 g; 18.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반한 후 rt에서 5시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 3N HCl(aq)으로 산성으로 만들고, DCM으로 추출하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 제조용 LC에 의해 정제하였다(정지상 불규칙 SiOH 15-40μm 24g 그레이스리졸브®, 이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc에서 40% 헵탄, 60% EtOAc까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 466 mg의 중간체 746(22%)을 얻었다.

실시예 A65

중간체 754의 제조:

1,4-디옥산(4.00 mL) 중 디메틸 카보네이트(0.83 mL; 9.85 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액)(0.340 g; 8.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 가열하고 1,4-디옥산(1.00 mL) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 에타논(0.5 g; 3.90 mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 물과 몇 방울의 3N HCl 수용액을 첨가하였다.

혼합물을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 0.65 g의 중간체 754(89%)를 얻었다.

실시예 A66

중간체 762의 제조:

밀봉된 튜브에서, DMF(17.9 mL, 231 mmol) 중 4-니트로-1H-피라졸(1.9 g, 16.5 mmol), (R)-글리시딜 메틸 에테르(1.6 g, 18.2 mmol) 및 K₂CO₃(3.4 g, 24.8 mmol)을 0 내지 1700W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(마스터웨이브 BRT 안톤 파)를 이용하여 130℃에서 5분[고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 3N HCl(aq.)로 산성으로 만들고, AcOEt로 2회 세척하고 유기층을 합하여 물로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 40μm 40g 그레이스리졸브®). 이동상 80% 헵탄, 20% AcOEt에서 60% 헵탄, 40% AcOEt까지의 구배. 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.52 g의 중간체 762(46%)를 얻었다.

중간체 763의 제조:

질소 하 -70℃에서, THF(22 mL) 중에 중간체 E5(1.5 g, 7.5 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M)(18 mL, 1 M, 18 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고 THF(4.5 mL) 중 헥사클로로에탄(2.1 g, 8.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하도록 두었다. 물 및 3N HCl(aq)을 첨가하고 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(정지상: 불규칙 SiOH 15-40 μm, 80 g, 이동상: 80% 헵탄, 20% AcOEt에서 60% 헵탄, 40% AcOEt까지의 구배) 700 mg의 중간체 763(47% 수율)을 얻었다.

실시예 A67

중간체 767의 제조:

무수 THF(50 mL) 중 중간체 4S(3.85 g; 8mmol)의 용액을 TBAF(THF 중 1M)(9 mL; 9 mmol)로 처리하고 실온에서 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 염수(3x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 고진공하에 하룻밤 건조하여 3.36 g의 중간체 767(정량적 회수율 초과, 67%의 순도)을 제공하였다.

중간체 768의 제조:

CH₂Cl₂(50 mL) 중 중간체 767(3.36 g; 6.12 mmol) 및 DIPEA(3 mL; 17.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 메실 클로라이드(1 mL; 12.9 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 두고 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 재용해하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(330g SiO₂, 5배의 칼럼 부피에 걸쳐 25에서 75%까지 EtOAc/Hex). 원하는 분획을 합하고, 농축하고, 고진공하에 건조하여 2.56 g의 중간체 768(93% 수율, 92% 순도)을 담황색/황백색 고체로서 제공하였다.

중간체 769 및 769'의 제조:

무수 DMF(20mL) 중 중간체 768(2.48 g; 5.13 mmol) 및 소듐 아지드(0.74 g; 11.2 mmol)의 비균질 용액을 N₂ 하에 교반하면서 115℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물 이어서 염수(2x)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하고, 고진공하에서 건조하여 중간체 769과 중간체 769'의 혼합물(3/1의 비율) 1.68 g을 얻었다.

중간체 770 및 770'의 제조:

무수 THF(25 mL) 중 중간체 769와 중간체 769'의 혼합물(1.68 g; 4.3 mmol)의 균질한 용액을 트리페닐포스핀(1.68 g; 6.4 mmol)으로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하도록 두었다. 다음날, 물(5 mL; 277 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 염수(3x)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하고, 고진공하에서 건조하였다. 조 잔사를 최소량의 CH₂Cl₂에 재용해하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(120g SiO₂, 10배 칼럼 부피에 걸쳐 0-10% 2N NH₃/MeOH/EtOAc, MeOH로 플러싱(flushing)). 원하는 분획을 합하고, 농축하고, 고진공하에 건조하여 2.03 g의 중간체 770(129%, 38% 순도) 및 0.38 g의 중간체 770'(32%)을 얻었다.

중간체 771의 제조:

CH₂Cl₂₍20 mL) 중 중간체 770(2.03g, 2.1 mmol)의 균질한 용액을 실온에서 디-tert-부틸 디카보네이트(1mL; 4.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켰다. 잔사를 최소량의 CH₂Cl₂에 재용해하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(40g SiO₂, 10배 칼럼 부피에 걸쳐 0-50% EtOAc/Hex). 원하는 분획을 합하고, 농축하고, 고진공하에 건조하여 1 g의 중간체 771(출발 물질의 순도에 근거하여 정량적)을 백색 고체로서 제공하였다.

중간체 772의 제조:

20mL 바이알에, 중간체 771(0.395g; 0.847 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.326g; 1.284 mmol), 아세트산칼륨(0.262g; 2.67 mmol) 및 2세대 Xphos 전촉매(클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II))(0.035g; 0.0445 mmol)를 교반 막대와 함께 넣고 용기 뚜껑을 덮었다. 대기를 배출시키고 N₂(3x)로 퍼지한 후 바이알을 갓 탈기시킨 무수의 1,4-디옥산(5 ml)으로 채웠다. 80℃에서 바로 가열을 시작하였다. 30분 후에, 반응 혼합물은 비균질한 검은색으로 변하였으며 HPLC는 중간체 771이 완전히 소모되었음을 보였다. 여과물을 농축하고 고진공하에 건조하여 조 중간체 772를 암황색 오일로서 제공하였다. 물질을 바로 다음 단계에서 사용하였다(정량적 전환으로 추정됨).

하기 표의 중간체는 거울상 이성질체의 출발 물질, 4R로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 772에 적용된 바와 같이 유사한 6단계 순서를 이용하여 제조하였다.

실시예 A68

중간체 774의 제조:

1-메틸-1H-피라졸-3-아민(70.0 g, 721 mmol) 및 2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온(63.0 g, 443 mmol)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 그 후 생성된 혼합물을 교반하고 180℃에서 2시간 동안 가열한 후 황색 고체를 형성하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 잔사를 에탄올(300 mL)과 혼화하고, 여과하여 중간체 774(80 g, 94.3%)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 775의 제조:

중간체 774(80.0 g, 418 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드(256.6 g, 1674 mmol)를 500 mL 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 감압하에 건조 상태까지 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(500 mL) 및 H₂O(500 mL)에 재용해하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 pH= 7.0로 조심스럽게 중성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄(500 mL x3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 무수 Na₂SO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 건조 상태까지 증발시켜 중간체 775(81 g, 89 %)를 황색 고체로서 제공하였다.

실시예 A69

중간체 776의 제조:

25mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 773(0.218 g; 0.425 mmol), 중간체 775(0.189g; 0.902 mmol), 인산칼륨(삼염기)(0.482g; 2.203 mmol), 2세대 Xphos 전촉매(클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II))(0.022g; 0.028 mmol)을 교반 막대와 함께 넣었다. 용기를 밀봉하고 대기를 배출시키고 N₂(3x)로 퍼지하였다. 갓 탈기시킨 용매: 디옥산(5mL) 및 탈이온화 H₂O(1mL)로 용기를 채웠다. 80℃에서 바로 가열을 시작하였다. 1시간 30분 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 탈이온화H₂O(3x)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하고 고진공하에 건조하여 암황색 오일을 제공하였다. 조 물질을 최소량의 CH₂Cl₂에 용해하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(40g, 10배 칼럼 부피에 걸쳐 0-100% EtOAc/CH₂Cl₂). 원하는 분획을 합하고, 농축하고, 고진공하에 건조하여 172 mg의 중간체 776(63 % 수율; 88% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다.

하기 표의 중간체는 각각의 R 거울상 이성질체, 중간체 772로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 표시된다.

실시예 A70

중간체 778 및 778'의 제조:

DCM(477.33 mL, 1.326 g/mL, 7452.28 mmol) 중 3-메톡시-3-메틸부탄올(5 g, 42.31 mmol) 및 Et₃N(17.661 mL, 0.728 g/mL, 127.059 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(6.683 mL, 1.48 g/mL, 86.338 mmol)를 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 18h 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl(aq) 이어서 염수로 세척한 후 MgSO₄으로 건조하였다. 유기층을 여과하고 증발시켜 중간체 778과 778'의 혼합물(10.3 g, 정량적 수율)을 제공하여 바로 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A71

중간체 779의 제조:

THF(240 mL) 중 2-아미노-3-브로모벤조니트릴(30.0 g)의 용액에 소듐 tert-부톡시드(1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, THF(85.0 g) 중 중간체 3a의 용액을 적가하고 혼합물을 HPLC에 의해 전환을 모니터하면서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(210 mL)을 적가하고 혼합물을 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. 그 후, 헵탄(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상 분리 후에, 유기층을 물(210 mL)로 세척하고, 2 내지 3배 부피로 농축하고 실리카겔 패드(60 g)를 통하여 여과하고, 헵탄(300 mL)으로 패드를 세척하여, 63.3g의 중간체 779를 제공하였다.

중간체 780의 제조:

무수 THF(500 mL) 중 중간체 779(50.0 g)의 용액에 디메틸아미노피리딘(0.5 eq.)을 첨가하고 온도를 65 내지 70℃로 조정하였다. 그 후, 디-tert-부틸디카보네이트(2.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안(HPLC에 의해 모니터하면서) 교반하였다. 물(350 mL)을 첨가하고 혼합물을 350 내지 400 mL로 농축하였다. 헵탄(500 mL)을 첨가하고 20% 수성 AcOH를 첨가하여 pH를 4 내지 6으로 조정하였다. 층을 분리하고 물(350 mL)을 첨가하였다. 수성 8% NaHCO₃으로pH를 7 내지 8로 조정한 후, 층을 분리하고 유기층을 물(350 mL)로 세척하고 농축하여 64g(정량적)의 중간체 780을 제공하였다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1의 제조:

Me-THF(20 mL) 중 중간체 8(1.09 g, 2.29 mmol)과 TBAF(THF 중 1M)(2.50 mL, 2.50 mmol)의 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, Me-THF/DCM의 혼합물과 함께 액체 주입, 이동상: DCM/(MeOH(10% aq NH₃)), 10 CV로 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 진공하에 농축하여 650 mg의 화합물 1(78% 수율, 황색 고체)을 얻었다. 255 mg의 화합물 1을 CH₃CN/H₂O(1:1)의 혼합물에 용해하고 하룻밤 동결 건조한 후 50℃에서 감압하에 건조하여 255 mg의 화합물 1(31%, 황색의 솜털 같은 고체)을 얻었다.

화합물 19의 제조:

THF(6 mL) 중 중간체 47(0.35 g, 0.74 mmol)과 TBAF(THF 중 1M)(0.80 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로(증발 없이) 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 120 g, 액체 주입(THF/DCM), 이동상 구배: 15 CV로 DCM/(MeOH(10% aq. NH₃)) 100:0에서 90:10까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 231 mg의 화합물 19(87% 수율, 황색 고체)를 얻었다.

화합물 42의 제조:

rt에서, Me-THF(50 mL) 중 TBAF(THF 중 1M)(2.72 g, 5.10 mmol)의 용액에 중간체 100(7.60 mL, 7.60 mmol)을 첨가하고 rt에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 EtOH에 녹여 상기 침전물을 혼화하고 여과하였다. 생성물을 건조 상태까지 증발시켜 1.27 g의 화합물 42(56% 수율)을 얻었다.

화합물 49의 제조:

상기 반응을 동량의 중간체 117(12 g, 21.91 mmol)에 2회 실시하였다. Me-THF(231.5 mL) 중 중간체 117(12.00 g, 21.9 mmol)과 TBAF(THF 중 1M)(48.19 mL, 48.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 혼합하고 EtOAc 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 330 g, 이동상 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH₄OH까지). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔사(12.900 g)를 CH₃CN로 결정화하여 11.565 g의 화합물 49(60% 수율)를 얻었다. M.P = 164℃(K).

화합물 107의 제조:

Me-THF(60 mL) 중 중간체 291(2.86 g, 5.18 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(5.95 mL, 5.95 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하고 또 다른 배치(270 mg의 중간체 291로부터)와 합하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 120 g, 셀라이트^®에 건식 로드, 이동상: DCM/MeOH(aq. NH₃ 5%), 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(1480 mg)를 물에 녹여, 혼화하고 45℃에서 1 h 동안 초음파 처리하였다. 그 후 혼합물을 유리 프릿에 여과한 후 생성된 고체를 Et₂O로 2회 세척하고 수집하고 50℃에서 감압하에 16 h 동안 건조하여 1.23 g의 화합물 107(54% 수율, 백색 고체)을 얻었다.

화합물 113의 제조:

무수 Me-THF(10 mL) 중 중간체 314(425.00 mg, 0.73 mmol)와 TBAF(THF 중 1M )(0.81 mL, 0.81 mmol)의 혼합물을 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 24 g, DCM 중에 액체 주입, 이동상: DCM/iPrOH, 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(247 mg, 황색 고체)를 감압하에 50℃에서 17 h 동안 건조하여 205 mg의 황색 분말을 얻었다. 상기 잔사를 감압하에 50℃에서 72 h 동안 다시 건조하였다. 그 후, MeOH(1 mL)에 용해하고, 물(8 mL)로 양을 늘리고 동결 건조하여 164 mg의 화합물 113(48% 수율, 백색의 솜털 같은 고체)을 제공하였다.

화합물 114의 제조:

Me-THF(12.5 mL) 중 중간체 318(511.00 mg, 0.88 mmol)과 TBAF(THF 중 1M)(0.97 mL, 0.97 mmol)의 혼합물을 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물 를 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 24 g, DCM 중에 액체 주입, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(275 mg, 황색 오일)를 역상에 의해 정제하였다(정지상: X-브릿지(Bridge)-C18, 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상 구배: 65% aq. NH₄HCO₃(0.2%), 35% CH₃CN에서 25% aq. NH₄HCO₃(0.2%), 75% CH₃CN까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(173 mg, 담황색 잔사)를 MeOH(1 mL)에 용해하고, 물(8 mL)로 양을 늘리고 동결 건조하여 153 mg의 화합물 114(37% 수율, 백색의 솜털 같은 고체)를 제공하였다.

화합물 118의 제조:

Me-THF(4 mL) 중 중간체 334(209.00 mg, 0.34 mmol)의 용액을 TBAF(THF 중 1M)(0.38 mL, 0.38 mmol)로 처리하고 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 셀라이트^®를 첨가하고 조 혼합물을 진공하에 증발시켜 건식 로드를 얻어 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, 이동상 구배: DCM 98%, MeOH(+ 5% aq. NH₃) 2%에서 DCM 90%, MeOH(+5 % aq. NH₃) 10%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 EtOH로 재결정화하였다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 유리 프릿에 여과하고 고체를 Et₂O로 세척하고, 수집하여 진공하에 건조하였다. 상기 잔사(102 mg, 백색 고체)를 EtOH(주로 불용성)에서 가온하고 15분 동안 초음파 처리하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 90 mg의 화합물 118(53% 수율, 황백색 고체)을 제공하였다.

화합물 120의 제조:

Me-THF(6.7 mL) 중 중간체 344(260.00 mg, 0.41 mmol)와 TBAF(THF 중 1M)(0.62 mL, 0.62　mmol)의 혼합물을 12 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 바로 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용액 주입)(정지상: 불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 이동상: 100% DCM에서 91% DCM, 9% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN로부터 결정화하여 143 mg의 화합물 120(67% 수율)을 얻었다.

화합물 132의 제조:

Me-THF(14 mL) 중 중간체 393(582.00 mg, 0.98 mmol)과 TBAF(THF 중 1M)(1.07 mL, 1.07 mmol)의 혼합물을 rt에서 for 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, DCM 중에 액체 주입, 이동상 구배: DCM 100%에서 90%, MeOH(+ aq. NH₃ 5%) 10%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(318 mg, 갈색 잔사)를 역상에 의해 정제하였다(정지상: YMC-액터스 트리아트(YMC-actus Triart)-C18, 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상 구배: 75% aq. NH₄HCO₃(0.2%), 25% CH₃CN에서 35% aq. NH₄HCO₃(0.2%), 65% CH₃CN까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(275 mg, 황색 오일)를 MeOH(1 mL)에 용해하고, 물(8 mL)로 양을 늘리고 동결 건조하여 246 mg의 화합물 132(52% 수율, 백색의 솜털 같은 고체)를 제공하였다.

화합물 145의 제조:

Me-THF(5 mL) 중 중간체 443(138.00 mg, 0.28 mmol)의 용액을 TBAF(THF 중 1M)(0.308 mL, 0.31 mmol)로 처리하고 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 셀라이트^®를 첨가하고 조 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 40 g, 이동상 구배: DCM 98%, MeOH(+5% aq. NH₃) 2%에서 DCM 90%, MeOH(+5% aq. NH₃) 10%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 고체를 EtOH로 재결정화하였다. rt로 냉각한 후, 피펫으로 상등액을 제거하였다. 고체를 Et₂O에 혼화하였다. 피펫으로 상등액을 제거하고 고체를 진공하에 건조하여 53 mg의 화합물 145(50% 수율, 담황색 고체)를 제공하였다.

화합물 156의 제조:

Me-THF(7 mL) 중 중간체 478(271.00 mg, 0.51 mmol)과 TBAF(THF 중 1 M)(1.00 mL, 1 mmol)의 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 바로 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 120 g, 액체 주입(Me-THF/DCM), 이동상 구배: DCM/(MeOH/10% aq. NH₃) 10 CV로 100:0 에서 90:10까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 192 mg의 화합물 156(90% 수율, 백색 고체)을 얻었다.

화합물 164의 제조:

Me-THF(5 mL) 중 중간체 516(0.40 g, 0.69 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(1.00 mL, 1.00 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 45μm, 40 g, 이동상 구배: 98% DCM, 2% MeOH(+ 10% NH₄OH)에서 92% DCM, 8% MeOH(+ 10% NH₄OH)까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN에 녹이고, 혼화하고 침전물을 여과하고 건조 상태까지 건조하여 224 mg의 화합물 164(69% 수율)를 얻었다.

화합물 180의 제조:

실온에서, THF(50 mL) 중 중간체 572(3.15 g; 5.40 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(9.00 mL; 9.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 10% K₂CO₃ 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 120g, 이동상 구배: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH에서 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH₄OH까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.71 g의 화합물 180(67% 수율)을 얻었다. 상기 양의 화합물 180을 510 mg의 또 다른 배치(710 mg의 중간체 572에 실시한 반응으로부터 수득함)와 혼합하고, 소량의 ACN에 녹이고, 열 중탕(60℃)으로 완전히 용해한 후, 혼화하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 하룻밤 후에 결정성 생성물이 나타났다. 상기 고체를 혼화하고, 여과하고, 냉각된 ACN로 1회 세척하고 진공하에서(70℃) 건조 상태까지 건조하고(1 h 20분) 1.22 g의 분획 A의 화합물 180을 얻었다(MP: 131℃, DSC).

여과물을 건조 상태까지 증발시키고 생성된 생성물을 ACN에 녹이고, 완전히 용해하여, 혼화하였다(분획 A로부터 온 일부 결정으로 결정화를 시작하여). 수 분 후에 생성물이 결정화되었다. 소량의 냉각된 이소프로필 에테르를 첨가하고 상기 결정 생성물을 여과하고, 냉각된 이소프로필 에테르로 1회 세척한 후 건조 상태까지 건조하여(70℃ 진공하에서) 40분 후에 0.67 g의 분획 B의 화합물 180을 얻었다. 분획 B를 ACN에 녹여, 열 중탕(60℃)으로 완전히 용해한 후 실온으로 하룻밤 냉각하였다. 결정 생성물을 여과하고 냉각된 이소프로필 에테르로 1회 세척하고 건조 상태까지 건조하여(70℃ 진공하에서) 501 mg의 분획 B의 화합물 180을 얻었다(MP: 150℃, DSC).

화합물 183의 제조:

테트라히드로푸란(40.00 mL) 중 중간체 581(2.44 g; 4.35 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(8.00 mL 8.00 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 40분 동안 교반하고 (처리 없이) 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 220g, 이동상 구배: 100% DCM에서 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH₄OH까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 1.7g(88%)의 화합물 183을 얻었다.

상기 물질을 2.41g의 중간체 581에 실시한 반응으로부터 수득한 또 다른 배치(1.74g)의 화합물 183과 합하여 3.44g의 화합물 183을 얻어 90℃에서 ACN(57 mL) 및 MeOH(34mL)에 완전히 용해하였다.

상기 용액을 실온으로 냉각하고 결정화를 위해 하룻밤 두었다. 침전물을 여과하고 90℃에서 진공하에 3시간 동안 건조 상태까지 건조하여 1.25g(36%)의 화합물 183을 얻었다. M.P. = 256℃(DSC).

여과물을 건조 상태까지 증발시키고 잔사(1.72g)를 70℃(중탕 오일)에서 MeOH(38 mL) 중에 완전히 용해하였다. 용액을 실온으로 하룻밤 냉각하였다. 침전물을 여과하고 90℃ 감압하에 2 h 30분 동안 건조하여 0.77 g(22%)의 화합물 183(결정형이 아님)을 얻었다. 상기 물질(0.77g)을 95℃(중탕 오일)에서 ACN(12 mL)과 MeOH(7 mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 결정화를 위해 하룻밤 두었다. 침전물을 여과하여 303 mg(9%)의 화합물 183을 얻었다. M.P. = 255℃(DSC).

하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 표시된다.

실시예 B2

화합물 2의 제조:

TFA(2 mL)와 DCM(5 mL)의 혼합물 중 중간체 10(268.00 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 염기성화하였다. DCM으로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, DCM과 함께 액체 주입, 이동상: DCM/(MeOH(10% aq. NH₃)), 15 CV로 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 농축하여 70 mg의 화합물 2(3 단계에 걸쳐 33% 수율, 백색 고체)를 얻었다.

화합물 103의 제조:

0℃에서, DCM(10.00 mL) 중 중간체 272(0.618 g; 1.13 mmol)의 혼합물에 TFA(1.73 mL; 22.61 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 10% K₂CO₃ 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고(고체 침전물)(불규칙 SiOH 20-45μm 40g, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH에서 92% DCM, 8% MeOH(+10% NH₄OH)까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 생성물을 에틸 에테르에 녹이고 침전물을 여과하여 140 mg의 화합물 103(23% 수율)을 얻었다.

하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 2 또는 103의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 표시된다.

실시예 B3

화합물 173의 제조:

MeOH(3.7 mL) 중 중간체 551(152.00 mg, 0.24 mmol)의 용액에 HCl(H₂O 중 3M)(0.80 mL, 2.40 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(75 mg, 주황색 분말)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 12 g, 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.8% NH₄OH, 8% MeOH, 92% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(39 mg)를 Et₂O로 녹여 15 mg의 화합물 173(황색 분말)을 제공하였다.

하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 유사한 출발을 사용하여 제조하였다.

실시예 B4

화합물 176의 제조:

5℃에서 DCM(3.84 mL) 중 중간체 557(201.00 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFA(0.40 mL, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 h 30분 동안 교반하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 MgSO₄으로 건조하고, 여과하고, 건조 상태까지 증발시켜(500 mg, 황색 분말) 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(151 mg, 연황색 분말)를 역상에 의해 정제하였다(정지상: X-브릿지-C18, 5 μm, 30 x 150mm, 이동상: 75% NH₄HCO₃ 0.2%, 25% CH₃CN에서 35% NH₄HCO₃ 0.2%, 65% CH₃CN까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사(31 mg, 무색 오일)를 Et₂O로 녹여 27 mg의 화합물 176(16% 수율, 백색 분말)을 제공하였다.

실시예 B5

화합물 179의 제조:

밀봉된 튜브에서, 무수 DCM(3 mL) 중 중간체 559(90.00 mg, 153 μmol)와 TFA(583.00 μL, 7.62 mmol)의 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO₃ 포화 수용액으로 염기성화하였다. 층을 분리하고 유기층을 또 다른 배치(75 mg의 중간체 559로부터)와 합하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사(155 mg, 황색 잔사)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 10 g, DCM 중에 액체 주입, 이동상 구배: DCM 100%에서 DCM 90%, MeOH(+aq. NH₃ 5%) 10%까지). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(55 mg, 황색 오일)를 EtOH에 혼화하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사(48 mg, 황색 고체)를 감압하에 50℃에서 17 h 동안 건조하여 36 mg의 화합물 179(26% 수율, 황색 분말)을 얻었다.

실시예 B6

화합물 214의 제조:

H₂O(0.250 mL) 및 1,4-디옥산(0.500 mL) 중 중간체 729(0.066 g; 0.12 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(0.011 g; 0.26 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 3N HCl 수용액으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켜 86 mg의 조 생성물을 얻었다. 역상에 의해 정제를 수행하였다(정지상: YMC-액투스 트리아트-C18 10μm 30*150mm, 이동상: 85% H₂O, 15% ACN에서 45% H₂O, 55% ACN까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 생성물을 ACN/물(2mL/5mL)에 녹여 하룻밤 동결 건조하여 화합물 214(10 mg, 16%)를 제공하였다.

실시예 B7

화합물 201의 제조:

1,4-디옥산(4.40 mL) 중 중간체 6R(415.5 mg; 0.81 mmol)과 중간체 667(252 mg; 1.21 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔 술폰산 일수화물(236 mg; 1.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 15 h 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 10% K₂CO₃(aq) 용액으로 켄칭하고, DCM-MeOH 9:1의 혼합물로 추출하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼(DCM:MeOH 90:10)을 사용하여 정제하여 화합물 201(60 mg, 16%)을 제공하였다.

실시예 B8

화합물 222의 제조:

TFA 염

무수 톨루엔(10 ml) 중 중간체 776(0.172g; 0.27 mmol)의 균질한 용액에 SiO₂(0.5g; 40-63 μm)를 첨가하고 반응물을 환류(~120℃)에서 하룻밤(16 h) 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 THF, 이어서 CH₂Cl₂로 SiO₂를 린스하였다. 여과물을 건조 상태까지 농축하고, MeOH에 재용해하고, 산성의 제조용 HPLC(길슨(Gilson) 분획 수집기, DAD가 구비된 시마쯔(Shimadzu) 펌프. 칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS-3(5 μM, 30 x 50mm))에 의해 정제하였다. 이동상: A = H₂O 중 0.05% TFA, B = CH₃CN 중 0.05% TFA. 구배: 1분 동안 5% B에서 12분에 걸쳐 95% B까지, 95% B에서 2분간 유지. 유량: 80 mL/min. 실행 시간: 15분). 원하는 분획을 합하고, 냉동하고, 냉동 건조하여 23.6 mg(18% 수율)의 화합물 222를 황색 고체의 TFA 염으로서 제공하였다.

하기 표의 화합물은 각각의 R 거울상 이성질체, 중간체 777로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 표시된다.

실시예 C1

화합물 177의 제조:

DMF(2 mL) 중 화합물 49(50.00 mg, 0.11 mmol), AcOH(6.60 μL, 0.11 mmol), HATU(57.01 mg, 0.15 mmol), DIPEA(70.50 μL, 0.40 mmol)의 혼합물을 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사(690 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH까지). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔사(237 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 재정제하였다(불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상 100% DCM에서 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔사(185 mg)를 CH₃CN 및 물로 동결 건조하였다. 잔사(169 mg)를 역상에 의해 추가로 정제하였다(정지상: X-브릿지-C18, 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 75% H₂O, 25% CH₃CN에서 35% H₂O, 65% CH₃CN까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사(122 mg)를 CH₃CN 및 물로 동결 건조하여 101 mg의 화합물 177(18% 수율)을 얻었다. M.P. = 70℃(K, 검).

분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD: diode-array) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 칼럼을 사용하여 실시하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함하였다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

칼럼으로부터의 유동물을 대기압 이온원(ion source)이 배치된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위 원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

화합물은 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 설명된다. 데이터 표에서 다르게 명시되지 않는다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H](탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl.．)의 경우, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻었다.

이하, "SQD"는 단일 사극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 혼성체(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카(High Strength Silica), "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미한다.

<표> LCMS 방법 코드(유량은 mL/min으로 나타내며; 칼럼 온도(T)는 ℃로 나타내며; 실행 시간은 분으로 나타냄).

NMR

내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 삼중 공명(reverse triple-resonance)(¹H, ¹³C,¹⁵N TXI) 프로브 헤드(probe head)를 갖춘 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 III을 이용하거나 내부 중수소 락을 이용하고 z 구배를 가진 역 이중 공명(¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드를 갖추고 있고 양성자에 대해 400MHz 및 탄소에 대해 100MHz에서 작동하는 브루커 아반스 DRX 400 분광계를 사용하여 NMR 실험을 수행하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 헤르츠(Hz)로 나타낸다.

OR

선광도(OR)를 편광계, 예를 들어, 341 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 오토폴(Autopol) IV 자동 편광기(Rodolph research analytical) 또는 P-2000(Jasco)로 측정한다.

비선광도(OR):

α(측정된 선광도)는 평면 편광이 c(질량 농도)와 1(경로 길이)인 용액에 의해 회전되는 각도이다. 농도는 100 mL당 그램이며; 경로 길이는 데시미터이며 1.000 데시미터이다.

θ은 온도(℃)이고 λ는 사용된 빛의 파장이다.

달리 명시되지 않은 한, 온도는 20℃이고, 나트륨 D 라인을 사용한다(589 나노미터).

OR 데이터: 용매: DMF(달리 명시되지 않을 경우); 온도: 20℃(달리 명시되지 않을 경우); 파장: 589 nm(달리 명시되지 않을 경우); 'Conc,'는 100 mL당 그램의 샘플의 농도를 의미하며; 'OR'은 선광도(비선광도)를 의미하며; 'No.'는 화합물 번호를 의미한다.

융점( DSC , MP50, 또는 K)

다수의 화합물에 대하여, DSC1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))을 이용하여 융점을 측정하였다(분석표에 DSC로 표시됨). 융점을 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 350℃였다. 값은 피크 값이다.

다수의 화합물에 대하여, 선형 온도 구배를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터(sliding pointer) 및 섭씨온도 눈금으로 이루어진 코플러 핫 벤치(hot bench)를 이용하여 융점을 얻었다(분석표에 K로 표시).

다수의 화합물에 대해서, 메틀러-톨레도 MP50 장치를 사용하여 융점을 얻었다(분석표에 MP50으로 표시). 융점은 50℃(대기 시간 10초)에서부터 최댓값 300℃까지 분당 10℃의 온도 구배로 측정하였다.

<표> No.는 화합물 번호를 의미하고; R_t는 체류 시간(분)을 의미한다.

SFC -MS 방법:

이산화탄소(CO₂) 전달용의 이중 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 칼럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)가 배치된 경우, 칼럼으로부터의 유동물을 (MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간..)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

<표> SFC-MS 분석 방법(유량은 mL/분으로 나타내며; 칼럼 온도(T)는 ℃로 나타내며; 실행 시간은 분으로 나타내며; 배압(BPR: backpressure)은 bar로 나타냄).

<표> SFC-MS 분석 데이터(R_t는 체류 시간(분)을 의미하며, [M+H]+는 화합물의 양성자화된 질량을 의미하며, 방법은 거울상 이성질체로서 순수한 화합물의 SFC-MS 분석에 사용한 방법을 나타내며; N⁰는 화합물 번호를 의미함).

약리학적 부분

생물학적 분석 A

재조합 인간 NF - 카파B -유도 키나아제( NIK / MAP3K14 ) 활성( 알파스크린 (AlphaScreen) ^® )의 자기 인산화의 억제

NIK/MAP3K14 자기 인산화 활성을 알파스크린^®(αscreen) 포맷(Perkin Elmer)을 사용하여 측정하였다. 시험한 모든 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해하고 분석 완충액에 추가의 희석액을 만들었다. 최종 DMSO 농도는 분석에서 1%(v/v)였다. 분석 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1mM DTT(디티오트레이톨), 0.1mM Na₃VO₄, 5 mM MgCl₂, 0.01% 트윈(Tween)^® 20을 함유하는 50mM 트리스(Tris) pH 7.5였다. 분석은 384웰 알파플레이트(Alphplate)(Perkin Elmer)에서 수행하였다. 인큐베이션은 화합물, 25 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP) 및 0.2 nM NIK/MAP3K14로 이루어졌다. 인큐베이션은 GST 태그된 NIK/MAP3K14 효소의 첨가로 시작하여, 25℃에서 1h 동안 수행하고 항-포스포-IKK Ser176/180 항체를 함유하는 정지 완충액을 첨가하여 종결하였다. 단백질 A 수용체 및 글로타티온 공여 비드를 첨가한 후 인비젼(Envision)^® 멀티라벨 플레이트 리더(Multilabel Plate Reader)(Perkin Elmer)를 사용하여 판독하였다. 블랭크 샘플을 함유하는 웰에서 얻은 신호를 다른 모든 웰에서 차감하고, 대조군 대 Log₁₀ 화합물 농도의 % 억제에 대해 S자 곡선을 맞추어 IC₅₀을 결정하였다.

생물학적 분석 B

L363( NIK 전위된 다발성 골수종) 세포에서 P- IKKα에 대한 화합물의 효과

시험한 모든 화합물을 DMSO에 용해하고 배양 배지에 추가의 희색액을 만들었다. 최종 DMSO 농도는 세포 분석에서 1%(v/v)였다. 인간 L363 세포(ATCC)를 글루타맥스(GlutaMax) 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 통상적으로 가습된 5% CO₂ 대기의 37℃에서 ml당 0.2x10⁶ 세포 내지 ml당 1x10⁶ 세포 밀도로 유지하였다. 세포를 다시 저밀도가 되도록 분리하여 주 2회 계대하였다. 세포를 웰당 75 ㎕의 부피에 ml 배지당 2x10⁶으로 1 ㎍/ml의 재조합 인간 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS/TNFSF13B) 25 ㎕와 함께 96 웰 플레이트(Nunc 167008)에 접종하였다. 접종된 세포를 가습된 5% CO₂ 대기의 37℃에서 24 h 동안 인큐베이션하였다. 약물 및/또는 용매를 최종 부피 120 ㎕가 되도록 첨가하였다(20 ㎕). 2h 후 처리 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어 30 ㎕의 5x 용해 완충액을 첨가한 다음 4℃에서 10분 동안 플레이트 진탕기에서 진탕하여 세포 용해를 수행하였다. 이 인큐베이션이 끝나면 용해된 세포를 4℃에서 800 x g에서 20분간 원심분리하고 항-토끼 항체로 코팅된 메조스케일(Mesoscale) 플레이트에서 샌드위치 면역 분석법을 수행하여 용해액을 P-IKKα수준에 대해 분석하였다. 한 실험 내에서, 각 처리에 대한 결과는 2개의 중복 웰의 평균값이었다. 초기 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 8지점 희석 곡선(연속 1:3 희석액)을 사용하여 시험하였다. 각 실험에 대해, 대조군(MG132 및 BAFF를 함유하나 시험 약물을 함유하지 않음) 및 블랭크 인큐베이션(MG132 및 BAFF 및 10μM ADS125117을 함유(완전한 억제를 제공하는 것으로 알려진 시험 농도임))를 병행하여 시행하였다. 블랭크 인큐베이션 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. IC₅₀을 결정하기 위해서 S자 곡선을 대조군 P-IKKα 수준 대 Log₁₀ 화합물 농도의 % 억제의 플롯에 맞추었다.

생물학적 분석 C

JJN -3( NIK 전위) 및 KMS12 -BM( NIK WT) 다발성 골수종 세포에서 항증식 활성의 결정

시험한 모든 화합물을 DMSO에 용해하고 배양 배지에 추가의 희색액을 만들었다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 분석에서 0.3%(v/v)였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 세포 생존도 분석 키트(Promega)를 사용하여 생존도를 평가하였다. 인간 JJN-3 및 KMS12-BM 세포(DSMZ)를 2 mM L-글루타민, 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 통상적으로 가습된 5% CO₂ 대기의 37℃에서 현탁 세포로서 유지하였다. 세포를 0.2x10⁶/ml의 접종 밀도로 주 2회 계대하였다. 검은색의 조직 배양 처리된 96웰 플레이트(Perkin Elmer)에 세포를 접종하였다. 플레이팅에 사용된 밀도는 전체 부피 135 ㎕ 배지 중 웰 당 15000(JJN3) 내지 20000(KMS12BM) 세포 범위였다. 약물 및/또는 용매를 150㎕의 최종 부피에 첨가하였다(15 ㎕). 96 hr 처리 후, 인큐베이터에서 플레이트를 꺼내 약 10분 동안 실온으로 평형이 되도록 하였다. 75 ㎕ 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 첨가한 후 덮고(Perkin Elmer Topseal) 플레이트 진탕기에서 10분간 진탕하였다. 발광은 HTS 탑카운트(Topcount)(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 한 실험 내에서, 각 처리에 대한 결과는 2개의 중복 웰의 평균값이었다. 초기 스크리닝 목적으로, 화합물을 9지점 희석 곡선(연속 1:3 희석액)을 사용하여 시험하였다. 각각의 실험에서, 대조군(약물을 함유하지 않음) 및 블랭크 인큐베이션(화합물 첨가시 판독되는 세포 함유)을 병행하여 시험하였다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. 각 샘플에 대해, 세포 성장의 평균 값(상대적 광단위)을 대조군 세포 성장의 평균값의 백분율로서 표현하였다.

상기 분석에서 본 발명의 화합물에 대한 데이터는 표 A에 제공한다(표의 값은 화합물의 모든 배치에 대한 모든 측정값의 평균값이다).('nc'는 계산되지 않음을 의미함)

<표 A>

예상 조성물 실시예

이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 임의의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물; 특히, 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이다. 본 발명의 제제에 대한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

인산이칼슘 20 mg

락토스 30 mg

활석 10 mg

스테아린산 마그네슘 5 mg

감자 전분 200 mg이 되게 하는 양

2. 현탁액

수성 현탁액은 각 밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml이 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용으로 제조한다.

3. 주사액

비경구 조성물은 1.5%(중량/부피)의 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반하여 제조한다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 석유(white petroleum) 15 g

물 100 g이 되게 하는 양

이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;
R²는 C_1-6알킬, 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
Y는 CR⁴을 나타내며;
R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;
R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R^6a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^6b는 수소; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; -C(=O)-C_1-4알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R⁷은 수소, C_1-4알킬, -C_1-4알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1-4알킬-Het^3b를 나타내며;
R^8a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^8b는 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R⁹는 C_1-6알킬; 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R^16a 및 R^16b는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-6알킬; C_3-6시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-5알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1 또는 2개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1-6알킬; -O-C_1-4알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1-4알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3-6시클로알킬; -O-C_3-6시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1-4알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R¹⁰은 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;
R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 상기 5원 방향족 고리는 C_1-4알킬 및 C_3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1b, Het^1e, Het^1g, 및 Het⁴는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 탄소 고리 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, 및 Het⁴는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서, C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 및 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (b-1)이 1 또는 2개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;
화학식 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, 및 C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R^11b는 수소; Het^1e; C_1-4알킬; C_1-4알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6시클로알킬, Het^1d, Het⁷, -S(=O)₂-C_1-4알킬, -S(=O)(=N-R^20c)-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;
R¹²는 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내며;
Ar¹은 1개의 히드록시로 경우에 따라 치환된 페닐을 나타내며;
Ar²는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환된 페닐을 나타내며;
Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;
화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1-4알킬, 및 C_3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het⁷은 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리디닐을 나타내며;
R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R^14b, R^14d, R^15b, R^17b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R^20a, R^20b및 R^20c는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
제1항에 있어서,
R²는 C_1- ₆알킬, 또는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;
Y는 CR⁴를 나타내며;
R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3-6시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20c)-C_1- ₄알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;
R^6b는 수소; 또는 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;
R⁹는 C_1- ₆알킬을 나타내며;
R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₅알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₆알킬; 1 또는 2개의 -OH 치환기로 치환된 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 바이시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 옥소, 할로, 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
Het^1b 및 Het^1e는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b 및 Het^1e는 1 또는 2개의 O-원자를 함유하며;
Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (b-1)은 1개의 추가 N-원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (b-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 N-원자는 C_1- ₄알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, Het⁷, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;
R¹²는 -O-C_1- ₄알킬 또는 Het^1c를 나타내며;
Het^3a 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (c-1)은 1개의 추가 N-원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;
화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 할로 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R^11a, R^15a, R^19a 및 R^22a는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R^15b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
p는 2를 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R^6b는 수소; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; -C(=O)-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R⁷은 수소, C_1-4알킬, -C_1-4알킬-NR^8aR^8b, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;
R⁹는 C_1-6알킬; 또는 -NH₂ 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-6알킬; C_3-6시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1-6알킬; -O-C_1-4알킬; -C(=O)-R¹⁰; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1-4알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3-6시클로알킬; -O-C_3-6시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1-4알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1a, 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서, C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 옥소, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서, C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 및 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het²는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (b-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 N-원자는 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;
화학식 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)_2, 및 C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R^11b는 수소; Het^1e; C_1-4알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며_;
R¹²는 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬을 나타내며;
Het^3a 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;
화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1-4알킬, 및 C_3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R^6a는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^6b는 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;
R⁹는 C_1-6알킬을 나타내며;
R³은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-6알킬; Het^1a; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; 및 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며; 단 Het^1a가 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a는 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; 시아노; C_1-6알킬; -O-C_1-4알킬; -C(=O)-R¹⁰; C_3-6시클로알킬; Het^1a; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;
R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1a, 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 및 -C(=O)-NR^22aR^22b 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 옥소, 할로, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1e는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het^1e는 1 또는 2개의 O-원자를 함유하며;
Het²는 1-피페리디닐을 나타내며:
R^11b는 Het^1e; C_1-4알킬; C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6시클로알킬, Het^1d, -S(=O)₂-C_1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며_;
Het^3a 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;

화학식 (c-1)은 1개의 추가 N-원자를 경우에 따라 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
화학식 (c-1)이 1개의 추가 N-원자를 함유하는 경우, 상기 추가 N-원자는 C_3-6시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있고;
화학식 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 할로 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R^15b, R^19b 및 R^22b는 각각 독립적으로 C_1-4알킬; 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
p는 2를 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R⁴는 수소를 나타내며;
R⁵는 -OR⁷을 나타내며;
R⁷은 수소, 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;
R⁹는 C_1-6알킬을 나타내며;
R³은 S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
상기 5원 헤테로방향족 고리는, 가능한 경우, 1개의 고리 N-원자 상에서, C_1-6알킬; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서 할로; C_1-6알킬; -C(=O)-R¹⁰; 및 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;
R¹⁸은 2개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬로 경우에 따라 치환될 수 있으며;
Het^1d는 1개의 O-원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
R^11b는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 Het^1d를 나타내며_;
R^11a 및 R^15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^15b는 C_3-6시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 메틸을 나타내며;
R²는 메틸 또는 -CH₂-OH를 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R⁴는 수소 또는 플루오로인 화합물.
제1항에 있어서,
R⁴는 수소인 화합물.
제1항에 있어서,
R⁵는 -OR⁷을 나타내고;
R⁷은 수소를 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
R³은 1개의 고리 N-원자 상에서 C_1-6알킬; C_3-6시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 치환된 피라졸릴을 나타내며; 단 Het^1a 또는 R¹⁸이 5원 헤테로방향족 고리의 N-원자에 직접 부착될 때, 상기 Het^1a 또는 R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N-원자에 부착되고;
상기 5원 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자 상에서, 할로; 시아노; C_1-6알킬; -O-C_1-4알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1-4알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3-6시클로알킬; -O-C_3-6시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1-4알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 모두 1 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는 것인 화합물.
삭제
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제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물:

화합물 19,
화합물 42,

화합물 49,
화합물 107,

화합물 113,
화합물 114,

화합물 118,
화합물 120,

화합물 132,
화합물 145,

화합물 156,
화합물 164,

화합물 183,
화합물 177.
삭제
제1항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 하나의 항의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는, 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제.