JP2011526299A - ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 - Google Patents
ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011526299A JP2011526299A JP2011516699A JP2011516699A JP2011526299A JP 2011526299 A JP2011526299 A JP 2011526299A JP 2011516699 A JP2011516699 A JP 2011516699A JP 2011516699 A JP2011516699 A JP 2011516699A JP 2011526299 A JP2011526299 A JP 2011526299A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ring
- nitrogen
- oxygen
- membered
- sulfur
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
Abstract
Description
特定の実施形態では、本発明は、式I−aもしくはI−bの化合物:
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環(heterocylic)または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜7員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは0〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.:Smith、M. B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
一態様によれば、本発明は、式I−aもしくはI−bの化合物
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1基は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記環は、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Qは、共有結合、または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択されるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩
を提供する。
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(d)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(e)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;RはHまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択される。
特定の実施形態では、R1は、−C≡CH、−C≡CCH2NH(イソプロピル)、−NHC(O)C≡CCH2CH3、−CH2−C≡C−CH3、−C≡CCH2OH、−CH2C(O)C≡CH、−C(O)C≡CHまたは−CH2OC(=O)C≡CHである。いくつかの実施形態では、R1は、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2または−CH2NHC(O)CH=CH2から選択される。
上記に概略定義したように、R1は弾頭基であるか、またはR1とRxが環を形成している場合、−Q−Zは弾頭基である。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうしたR1基すなわち弾頭基は、特定のタンパク質キナーゼの結合ドメインの主要システイン残基と共有結合的に結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイン残基を有するタンパク質キナーゼは当業者に公知であり、それらにはErbB1、ErbB2およびErbB4またはその変異体が含まれる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物が以下のシステイン残基:
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、タンパク質キナーゼ、特にErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TECキナーゼおよび/またはJAK3またはその変異体の少なくとも1つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TECキナーゼおよび/またはJAK3またはその変異体の少なくとも1つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者に投与するために処方する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために処方する。
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、1つまたは複数の酵素のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。
受容体チロシンキナーゼの主要ファミリーであるErbB受容体は、チロシンキナーゼ活性を有する細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含む。ErbBファミリーは、ErbB1(EGFRとして一般に公知である)、ErbB2(HER2またはneuとして一般に公知である)、ErbB3(HER3として一般に公知である)およびErbB4(HER4として一般に公知である)を含む。種々の受容体ファミリーメンバーについて、10個を超えるリガンド(EGF、TGFα、AR、BTC、EPR、HB−EGF、NRG−1、NRG−2、NRG−3、NRG−4を含む)が特定されている。リガンド結合すると、細胞外ドメインは構造変化を受け、ErbBファミリーの他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体が形成される。二量化は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのためのドッキング部位として働く細胞内ドメインにおける特定の残基のチロシンリン酸化を誘発する。いくつかの関連では、ホスファチジル−イノシトール3−キナーゼ(PI3K)およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の活性化が起こり、細胞の増殖および生存をもたらす(Lin、N.U.;Winer、E.P.、BreastCancer Res6巻:204〜210頁、2004年)。
本明細書で「TECキナーゼ」と称する非受容体チロシンキナーゼのTECファミリーは、TCR、BCRおよびFc受容体などの抗原受容体によるシグナル伝達において中心的役割を果たす(Miller Aらの総説、Current Opinion in Immunology14巻;331〜340頁(2002年)。TECキナーゼはT細胞活性化のために必須である。ファミリーの3つのメンバー、Itk、Rlkおよび は、T細胞における抗原受容体関与の下流で活性化され、シグナルを、PLC−γを含む下流エフェクターへ伝達する。マウスにおいてItkとRlkを一緒に欠失させると、細胞内寄生生物(トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii))に対する増殖、サイトカイン産生および免疫応答を含むTCR応答の著しい阻害がもたらされる(Schaefferら、Science284巻;638〜641頁(1999年))。TCRの関与に続く細胞内シグナル伝達は、ITK/RLK欠損T細胞においてもたらされ;イノシトール三リン酸塩産生、カルシウム動員およびMAPキナーゼ活性化がすべて低下する。TecキナーゼはB細胞の成長および活性化にも必須である。
TECキナーゼのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ(「BTK」)は、Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現する主要シグナル伝達酵素である。BTKは、細胞表面B細胞受容体(BCR)刺激を下流細胞内応答に連結するB細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
インターロイキン−2誘発性T細胞キナーゼ(「ITK」)は、T細胞、マスト細胞およびナチュラルキラー細胞において発現する。それは、T細胞においてはT細胞受容体(TCR)の刺激によって活性化され、マスト細胞においては高親和性IgE受容体の活性化によって活性化される。T細胞における受容体刺激に続いて、SrcチロシンキナーゼファミリーメンバーであるLckは、ITKのキナーゼドメイン活性化ループ中のY511をリン酸化する(S.D.Heyeckら、1997年、J.Biol.Chem、272巻、25401〜25408頁)。Zap−70と共に活性化ITKは、PLC−γのリン酸化および活性化に必要である(S.C.Bunnellら、2000年、J.Biol.Chem.、275巻、2219〜2230頁)。PLC−γは、イノシトール1,4,5−三リン酸およびジアシルグリセロールの生成の触媒作用をし、カルシウム動員およびPKC活性化をそれぞれもたらす。これらのイベントは多くの下流経路を活性化し、最終的に脱顆粒(マスト細胞)およびサイトカイン遺伝子発現(T細胞)をもたらす(Y.Kawakamiら、1999年、J.Leukocyte Biol.、65巻、286〜290頁)。
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達において非常に重要な役割を果たす。キナーゼのJAKファミリーの下流基質は、転写(STAT)タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子を含む。JAK/STATシグナル伝達は、アレルギー、ぜんそく、移植片拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫性疾患などの多くの異常免疫応答の媒介ならびに白血病およびリンパ腫などの充実性および血液系悪性腫瘍に関与している。JAK/STAT経路における薬剤介入については、[Frank、Mol.Med.5巻:432〜456頁(1999年)& Seidelら、Oncogene19巻:2645〜2656頁(2000年)]に総説が記載されている。
特定の態様では、本発明の化合物を検出可能部分につなぎ止めて(tether)プローブ化合物を形成させることができる。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細書で説明する式I−aまたはI−bの不可逆性タンパク質キナーゼ阻害剤、検出可能部分および阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分(tethering)を含む。
(式中、環A、環B、R1、m、p、Rx、Ry、Rv、W1およびW2のそれぞれは、式I−aおよびI−bに関して上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、R1’は二価の弾頭基であり、Tは二価のつなぎ止め部分であり;Rtは検出可能部分である)
いくつかの実施形態では、Rtは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部分である。特定の実施形態では、Rtは、蛍光標識(例えば、蛍光染料またはフルオロフォア)、質量タグ(mass−tag)、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネルギー移動剤から選択される検出可能部分である。
クリックレディ阻害剤の例には:
いくつかの実施形態では、−R1’−T−つなぎ止め部分のメチレン単位を、−L(Y)−部分で置き換えて式V−a−ivまたはV−b−ivの化合物を得る:
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分をL−Y部分で置換して式V−a−vまたはV−b−vの化合物を得る:
特定の実施形態では、つなぎ止め部分−T−は以下の構造の1つを有する:
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−7の調製
N−(3−(4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−1の調製
N−(3−(5−メチル−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−2の調製
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.10 (s,3H),2.27 (s,3H),5.72 (dd,J=2 & 10.04 Hz,1H),6.22 (dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.45 (dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.83 (d,J=7.36 Hz,1H),7.09 (t,J=8.06 Hz,1H),7.17 (t,J=7.78 Hz,1H),7.26 (d,J=7.80 Hz,1H),7.47 (d,J=1.08 Hz,1H),7.53 (s,1H),7.58 (d,J=8.60 Hz,1H),7.78 (s,1H),7.88 (s,1H),8.15 (s,1H),9.01 (s,1H),9.99 (s,1H);LCMS:m/e360.1(M+1)。
N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−3の調製
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブト−2−エンアミドI−4の調製
N−(3−(5−メチル−4−(フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−5の調製
N−(4−メチル−3−(5−メチル−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−8の調製
N−(3−(4−(3−ブロモフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−9の調製
3−(4−(2−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドI−10の調製
ステップ1〜4 骨格7を合成する手順は本明細書の化合物I−11の実験において記載する。
3−(4−(2−(2−クロロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドI−11の調製
(実施例11)
N−(3−(5−メチル−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−23の調製
N−(3−(5−メチル−2−(3−スルファモイルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−33の調製
N−(3−(メチル(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドI−34の調製
N−(3−(5−メチル−2−(3−(プロプ−2−イニルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−35の調製
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−38の調製
N−(4−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−39の調製
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)プロピオンアミドIR−7の調製
N−(4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−56の調製
ステップ−1
エノン含有弾頭を有する化合物、例えば、3−メチル−1−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オンI−47を調製する一般的方法
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−182の調製
N−(3−(2−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−86の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−92の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−93の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−172の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−181の調製
N−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−108の調製
N−(2−クロロ−5−(5−フルオロ−2−(6−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−107の調製
N−(2−フルオロ−5−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−87の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−90の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−77の調製
1−(6−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−194の調製
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−141の調製
1−(6−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)インドリン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−166の調製
1−(5−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オンI−165の調製
1−(6−(4−(3−クロロフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−149の調製
5−(2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)インドリン−2−オンI−130の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−230の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−N−フェニル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−222の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−N−シクロプロピル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−221の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−210の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−209の調製
1−{6−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−170の調製
1−{6−[5−アセチル−2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−169の調製
1−{6−[5−アセチル−2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−168の調製
1−{6−[5−アセチル−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−154の調製
1−{6−[5−アセチル−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル}−プロペノンI−153の調製
1−{4−[5−アセチル−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−2−オンI−152の調製
1−(6−{5−アセチル−2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロペノンI−150の調製
5−[5−アセチル−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンI−129の調製
1−(6−{5−アセチル−2−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロペノンI−128の調製
N−{3−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アクリルアミドI−189の調製
N−{3−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−アクリルアミドI−188の調製
1−{3−[5−アセチル−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−プロペノンI−187の調製
N−(3−{5−アセチル−2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アクリルアミドI−124の調製
N−(3−{5−アセチル−2−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アクリルアミドI−122の調製
N−(3−{5−アセチル−2−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アクリルアミドI−121の調製
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミドI−200の調製
ステップ1
(実施例58)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミドI−159の調製
(実施例59)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドI−177の調製
(実施例60)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸シクロプロピルアミドI−176の調製
(実施例61)
4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸アミドI−178の調製
ステップ−1
tert−ブチル3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメートI−45の調製
ステップ−1
tert−ブチル3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメートI−183の調製
tert−ブチル3−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメートI−198の調製
ステップ−1
乾燥THF(40mL)中の1(1.7g、9.7mmol)の撹拌溶液に0℃のNaH(0.72g、18.0mmol、パラフィン油中60%分散液)を加え、反応混合物を室温で15分間窒素雰囲気下において撹拌した。それに2(2.0g、13.87mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(25mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、油状液体を得、それをヘキサンで研磨して、3(2.0g、69.5%)を黄色の結晶固体として得た。
エタノール(30mL)中の3(2.0g、6.749mmol)の溶液に10%Pd/C(0.4g、20重量%)を加え、反応混合物をH2雰囲気(1.5Kgの水素圧)下において室温で16時間撹拌させた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、4(1.6g、89.3%)を帯ピンク色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
4−(3アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−ピリミジンI−134の調製
(実施例66)
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)−ピリミジンI−133の調製
(実施例67)
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−ピリミジンI−145の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)−ピリミジンI−144の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)−ピリミジンI−138の調製
ステップ−1
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−105の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−118の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−110の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−91の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−164の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−80の調製
N−(3−(2−(6−シクロブトキシピリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−79の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−78の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−74の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−73の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−72の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−70の調製
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−69の調製
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−55の調製
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−96の調製
N−(3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−175の調製
N−(3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−174の調製
N−(3−(2−(4−トリフルオロアセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−143の調製
N−(3−(2−(4−メチルスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−140の調製
N−(3−(2−(4−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−126の調製
N−(3−(2−(4−アセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−112の調製
N−(3−(2−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−151の調製
N−(3−(2−(1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−156の調製
N−(3−(2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−155の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−スルファモイルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−160の調製
N−(3−(5−シアノ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−109の調製
N−(3−(5−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−173の調製
N−(3−(5−シクロプロピル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−139の調製
N−(3−(5−シクロプロピル−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−167の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−162の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−146の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−136の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−117の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−111の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−184の調製
N−(3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−186の調製
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−248の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンI−229の調製
2−((3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−71の調製
2−((4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−161の調製
2−((4−(5−フルオロ−2−(3−トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−163の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−116の調製
N−(3−(5−シクロプロピル−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−131の調製
ステップ−1
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロプ−2−エン−1−オンI−207の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オンI−206の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(プロパ−2−イニルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−211の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−223の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−199の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−185の調製
N−(3−(2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−233の調製
N−(3−(5−フルオロ−4−(4−フェノキシフェノキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−130の調製
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−43の調製
(実施例121)
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−46の調製
(実施例122)
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−アクリルアミドI−76)の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−アクリルアミドI−82の調製
N−(3−(2−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−83の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−113の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−114の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ(methyoxy)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)−N−メチルアクリルアミドI−115の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−84の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−81の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−アクリルアミドI−75の調製
N−(3−(5−シアノ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−157の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−244の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−234の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−247の調製
(実施例135)
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−(3−モルホリノプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−208の調製
N−(3−(2−(3−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−204の調製
N−(3−(2−(1−アセチルピペリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−238の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−228の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−243の調製
N−(3−(5−メトキシ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−158の調製
N−(3−(5−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−192の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−222の調製
4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−N−tert−ブチル−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミドI−216の調製
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−202の調製
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−195の調製
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−197の調製
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−196の調製
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−180の調製
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−190の調製
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−193の調製
(S)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−179の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−203の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−201の調製
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルチオ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−137の調製
(R)−1−(3−(2−(3−クロロフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−147の調製
(R)−1−(3−(5−フルオロ−2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−135の調製
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−125の調製
2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−98の調製
(E)−4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−123の調製
(E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミドI−102の調製
(E)−4−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−101の調製
(E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドI−120の調製
(S,E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−99の調製
(実施例164)
(R,E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−104の調製
(E)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−100の調製
(R,E)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−89の調製
(S,E)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミドI−88の調製
2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−85の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−28の調製
(E)−4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(3−(5−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブト−2−エンアミドI−119の調製
1−(3−(5−メチル−2−(3−アミノスルホニルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−224の調製
N−(3−アクリルアミドフェニル)−N−(5−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アクリルアミドI−171の調製
N−3−(N−メチル−N−(5−フルオロ−2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノフェニルアクリルアミドI−127の調製
N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミドI−205の調製
(E)−3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジルブト−2−エノエートI−246の調製
ステップ−1
(E)−4−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジルブタ−2−エノエートI−60の調製
N−メチル−N−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミドI−220の調製
ステップ−2
N−メチル−N−(4−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミドI−219の調製
N−(5−(5−アセチル−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミドI−142の調製
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)インドリン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−94の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−103の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル)アミノピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−97の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(トリデューテロ(deutereo)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−95の調製
ステップ1
(実施例184)
N−(3−(5−フルオロ−2(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドI−148の調製
3−メチル−1−(3−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エン−1−オンI−232の調製
1−(3−(5−メチル−2−フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ(ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−オンI−27の調製
3−(4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドI−40の調製
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−54の調製
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−245の調製
(実施例190)
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−242の調製
(実施例191)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−236の調製
(実施例192)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチルアクリルアミドI−235の調製
(実施例193)
N−(4−クロロ−3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−227の調製
(実施例194)
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メチルアクリルアミドI−226の調製
(実施例195)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−218の調製
(実施例196)
N−(4−(5−トリフルオロメチル−2−(5−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−214の調製
1−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンI−225の調製
1−(3−アミノフェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
1−(3−(2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンI−213の調製
(D,L)−cis−1−(3−アミノ−シクロヘキシル)−3−メチル−ブタ−2−エン−1−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
1−(5−(5−トリフルオロメチル−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)2−プロペン−1−オンI−132の調製
3−(2−(2−アクリロイルイソインドリン−5−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルI−106の調製
(実施例201)
N−(3−(5−フルオロ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−53の調製
(実施例202)
N−(3−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−6の調製
(実施例203)
N−(3−(5−フルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−241の調製
(実施例204)
N1−(3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピル)−N5−(15−オキソ−19−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミドI−215の調製
ステップ−2
N−(3−(3−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミドI−237の調製
(実施例206)
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−316の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オンI−325の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン−1−オンI−323の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−324の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブタ−3−エン−2−オンI−329の調製
1−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−メチルペンタ−3−エン−2−オンI−331の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オンI−322の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−3−メチルブト−3−エン−2−オンI−328の調製
2−((3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−326の調製
2−((4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−327の調製
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−249の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−315の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−333の調製
N−(3−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−334の調製
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−336の調製
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−337の調製
N−(3−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−335の調製
(R)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−341の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−332の調製
N−(3−(2−(3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−339の調製
N−(4−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−351の調製
2−((3−(5−フルオロ−2−(6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アクリロニトリルI−312の調製
4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)−N−メチルピコリンアミドI−342の調製
(実施例229)
(R)−1−(3−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−344の調製
(R)−1−(3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−345の調製
(実施例231)
4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)フェノキシ)ピリジンI−346の調製
(実施例232)
1−((R)−3−(5−フルオロ−2−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−347の調製
1−((R)−3−(5−フルオロ−2−(4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−348の調製
N−(3−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−349の調製
1−(6−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)プロパ−2−エン−1−オンI−343の調製
N−(3−(5−シアノ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−350の調製
(実施例237)
N−(3−(5−トリフルオロメチル−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−352の調製
(実施例238)
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−321の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−313の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−318の調製
1−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−4−メチルペンタ−3−エン−2−オンI−330の調製
N−(3−(2−(4−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−353の調製
(S)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−354の調製
(N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−355の調製
tert−ブチル2−(2−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェノキシ)エトキシ)エチルカルバメートI−356の調製
N1−(2−(2−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェノキシ)エトキシ)エチル)−N5−(15−オキソ−18−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザオクタデシル)グルタルアミドI−362の調製
N−(3−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−359の調製
(S)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−357の調製
(R)−N−(3−(2−(4−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドI−358の調製
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−メチル−4−(m−トリルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタ−2−エンアミドI−360の調製
BTK、TEC、ITK、BMX、ErbB1(EGFR)、ErbB2、ErbB4およびJAK3の阻害剤として提供化合物の生物学的活性を測定するために用いるアッセイを以下で説明する。
BTKに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
EGFR−WTおよびEGFR−T790M/L858Rを用いたプロトコルを以下に説明し、次いでプロトコルBTK最適試薬条件(optimized reagent condition)を説明する。
www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338またはwww.invitrogen.com/site/us/en/home/Products−and−Services/Applications/Drug−Discovery/Target−and−Lead−Identification−and−Validation/kinaseBiology/KB−Misc/Biochemical−assays/Omnia−kinase−assays.htmlのウェブサイトに詳しく説明されている。
[BTK]=5nM、[ATP]=40mM、[Y5−Sox]=10mM(ATP KMapp約36mM)。
表6に、BTK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
BTKRamos細胞アッセイ
化合物I−2、I−4およびI−7をRamosヒトバーキットリンパ腫細胞でアッセイした。Ramos細胞を、T225フラスコの懸濁液中で成長させ、遠心沈降させ、50ml無血清培地中に再懸濁し、1時間インキュベートした。化合物を無血清培地中のRamos細胞に加えて1、0.1、0.01または0.001μMの最終濃度にした。Ramos細胞を化合物で1時間インキュベートし、再度洗浄し、100ul無血清培地中に再懸濁させた。次いで細胞を1μgのヤギF(ab’)2抗ヒトIgMで刺激させ、氷上で10分間インキュベートしてB細胞受容体シグナル経路を活性化させた。10分後、細胞をPBSで1回洗浄し、次いで、氷上でInvitrogen細胞抽出緩衝液で溶解させた。溶解物からの16μgの全タンパク質をゲルにロードし、BTK基質PLCγ2のリン酸化についてのブロットをプローブした。Ramos細胞におけるBTKシグナル伝達の用量応答阻害を図1、2、3、4および5に示す。
Ramos細胞を用いたウォッシュアウト実験
Ramos細胞を、RPMI培地+1%グルタミン中、37℃で1時間血清飢餓させた。飢餓させた後、Ramos細胞を無血清RPMI培地中に希釈した100nM化合物で1時間処理した。化合物処理後、培地を取り除き、細胞を、化合物非含有培地で洗浄した。続いて、Ramos細胞を2時間毎に洗浄し、新鮮な化合物非含有培地中で再懸濁した。所定の時間に細胞を採取し、1μg抗ヒトIgM(Southern Biotechカタログ番号2022−01)で10分間氷上で処理し、BCRシグナル伝達を誘発させ、次いでPBS中で洗浄した。次いで、Ramos細胞を、Roche完全プロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche 11697498001)およびホスファターゼ阻害剤(Roche 04 906 837 001)を含む細胞抽出緩衝液(Invitrogen FNN0011)中に溶解させ、18μg全タンパク質溶解物を各レーンにロードした。BTKキナーゼ活性の阻害を、Cell Signaling Technologiesカタログ番号3871からのホスホ特異性抗体を用いてウエスタンブロット法によりその基質(PLCγ2)リン酸化を測定してアッセイした。化合物I−2、I−4およびI−7を用いたこの実験の結果を図1、2および3に示す。
BTKの質量分析
インタクトBTKを、タンパク質に対して10倍過剰のI−7で1時間インキュベートした。一定分量(2μl)の試料を10μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル20:80中に10mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC4 Zip Tippingした。図15を参照されたい。上のパネルは、インタクトBTKタンパク質の質量スペクトルトレース(m/z81,032Da)を示す。下のパネルは、BTKをI−7(mw=345.4)でインキュベートした場合の質量スペクトルトレースを示す。中心質量(centroid mass)(m/z=81,403Da)は約371.1Daの正シフトを示し、これはI−7によるBTKの完全な改変を表している。BTKを完全に改変する他の化合物は、I−96、I−71、I−149、I−161、I−163、I−182、I−195、I−207、I−219、およびI−244を含む。
ヒト初代B細胞増殖アッセイ
ヒトナイーブB細胞を、陰性選択によってCD19+、IgD+細胞を単離するように設計されたMACS精製キットを用いて、100mL全血から精製した。精製したナイーブB細胞をRPMIコンプリート中に再懸濁し、5μg/ml α−IgMで72時間刺激させた。3H−チミジンを最後の16時間、培地中に含ませ、細胞を収集し、3Hの取込みを測定した。B細胞増殖の阻害は、α−IgM刺激後のBTK基質リン酸化の阻害と相関がある。I−7と同じ足場を有するが、BTKに対して生物化学的に不活性な分子IR−7は、ナイーブB細胞増殖アッセイでは活性でないということは重要である。
B細胞リンパ腫増殖アッセイ
表10に示すように、提供された化合物は、種々のB細胞リンパ腫細胞系の増殖を阻害する。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はEC50<0.1μMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はEC500.1〜1μMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は1〜10μMのEC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は>10μMのEC50を示す。
インビボでの胸腺非依存性(TI−2)B細胞活性化
C57/B6マウスに、100mg/kgの適切な化合物を0日目から5日目まで毎日投与した。1日目に25μg TNP−Ficollでマウスを免疫化し、6日目に血清を採取し、ELISA法により、循環α−TNP IgM(1:1600血清希釈率)およびIgG3(1:200血清希釈率)抗体の産生を分析した。結果を処置グループ当たり10匹のマウスの平均で表し、表11にTI−2非依存性B細胞活性化の阻害率%として示す。
コラーゲン抗体誘発関節炎モデル
0日目にベースライン足蹠測定を行い、動物を、グループ間に有意の差がないグループが得られるように複数の実験グループを分配した。次いで各動物に、2mgのArthritomabモノクローナル抗体カクテルを静脈内に接種した。試験薬剤を用いた処理はこの時点で開始された。6日目に各動物に、200μlの殺菌PBS中の50μg LPSを腹腔内に注射した。足蹠測定および臨床スコアリングを、6、7、8、9、10、11、12、14、18および21日目に実施した。表12にその結果を示す。
PG−PS関節炎モデル
0日目に、雌性ルイスラットに、15μg/gラット体重の量のペプチドグリカン−ポリサッカリド(PG−PS)を腹腔内(IP)にボーラス投与した。ベースライン対照ラットにはPBSをIPボーラス投与した。PG−PS投与の直前に、媒体および処置グループに経口で強制投与した。媒体および化合物による処置を22日目まで毎日続行した。両方の後足の最大側部足首幅(maximal lateral ankle width)の測定値を、試験を通してキャリパーで収集した。23日目に試験を終了し、足首の膨らみの最終的変化を算出し、媒体対照と比較した。表13に2つの化合物についての結果を示す(n=実験回数)。
TECキナーゼ(化合物I−2)の質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−2)(450pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−2)を加えない対照試料(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5ulの分量(7.5pmol)を15ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
分析機器(Instrumental):
トリプシン消化のために、装置を2200のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン(Curved field Reflectron)用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
TECキナーゼ(化合物I−4)の質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−4)(450pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−4)を加えない対照試料(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5μlの分量(7.5pmol)を15μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
トリプシン消化のために、装置を1800のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
TECキナーゼ(化合物I−7)の質量分析
TECキナーゼ(45pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−7)(450pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。(I−7)を加えない対照試料(45pmol)も調製した。トリプシン消化のために、5μlの分量(7.5pmol)を15μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
リプシン消化のために、装置を2200のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
活性形態のITKキナーゼに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実施例では、改変ITK最適試薬条件が:
[ITK]=10nM、[ATP]=25μM、[Y6−Sox]=10μM(ATP KMapp=33μM
であること以外は上記の実施例251と同様にして、活性形態のITK酵素に対する化合物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。
表14に、ITK阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
活性形態のBMXキナーゼに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
この実施例では、改変BMX最適試薬条件が:
[BMX]=2.5nM、[ATP]=100μM、[Y5−Sox]=7.5μM(ATP KMapp=107μM)。
であること以外は上記の実施例251と同様にして、活性形態のBMX酵素に対する化合物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。
表15に、BMX阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
Baculovirusおよび昆虫細胞を用いたEGFR−WTおよびEGFRC797S変異体のクローニング、発現および精製
(i)EGFR−WTおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
EGFR−WTキナーゼドメイン(NM_005228、NP_005219.2)の696〜1022番目のアミノ酸をpFastHTaベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)のNcoIおよびHindIII部位にサブクローン化した。EGFR変異体タンパク質を作るために、Stratagene QuikChangeキット(Stratagene、Cedar Creek、TX)を用いて、製造メーカーの取扱説明書に従って、システインを位置797でセリンに変えた。
Blue Sky Biotechの懸濁トランスフェクションプロトコル(Worcester、MA)によってSF9細胞中でP1 Baculovirusストック液を作製した。発現分析を、100mlの細胞懸濁液当たり0.1mlのウイルスのウイルス量を用いて、SF21昆虫細胞の125ml培地中{10mg/Lゲンタマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA、カタログ番号15710−064)で補充されたSF900I SFM(Invitrogenカタログ番号10902−088)中で成長させたもの}で実施した。発現を、Blue Sky Biotechの感染動態モニタリングシステム(Infection Kinetics Monitoring system)(Worcester、MA)を用いて最適化した。
感染した昆虫細胞をペレット化した。細胞ペレットを、Blue Sky Biotechの溶解緩衝液(Worcester、MA、1X WX;ロイペプチン、ペプスタチン、PMSF、アプロチニンおよびEDTAのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む可溶化緩衝液)中にg湿潤細胞ペースト当たり10mlの割合で再懸濁させた。細胞を超音波処理で溶解させ、溶解物を、GSAローターを用いて9,000RPMで30分間遠心分離にかけて清澄化した。500μlの吸着床(bed)体積のNiNTA樹脂(Qiagen、Valencia、CA)を上澄みに加え、バッチを一定の撹拌をしながら2時間保持した。内容物を2mlの空カラムに自重で移した。カラムを2mlの洗浄用緩衝液(Blue Sky Biotech、Worcester、MA、1X WX、25mMイミダゾール)で洗浄した。濃度を:溶離1:75mMイミダゾール(2画分、1カラム容積);溶離2:150mMイミダゾール(2画分、1カラム容積);溶離3:300mMイミダゾール(2画分、1カラム容積)と変えながら、タンパク質を1X WX+イミダゾールで溶出させた。すべての溶離画分を、SDS page法、続いて抗−penta−his抗体(Qiagen、Valencia、CA)を用いたクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した。AcTEVプロテアーゼキット(Invitrogen、Carlsbad、CA、カタログ番号12575−015)を用いて、製造メーカーの取扱説明書に従って、カルボキシ末端6−ヒスチジン「タグ」を、精製したタンパク質から取り出した。すべての試料(プレおよびポストTevカット)を、上記したようにSDS法、続いてクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した。
EGFRの質量分析
EGFR野生型およびEGFR(変異体C797S)を、10倍過剰の試験化合物で1時間〜3時間インキュベートする。1μlの分量の試料(全体積5〜8μl)を10μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA中に10mg/ml:アセトニトリル50:50)を用いてMALDI標的に直接マイクロC4 Zip Tippingした。インタクト質量測定によれば、野生型は約37557の見掛けの質量を有し、変異体は37500と若干低い質量を有していることがわかる。反応性は、410Daの質量を有する試験化合物での単一部位共有結合改変と一致する質量で現れる新たなピーク有する野生型EGFRについてのみ観察される。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル
EGFRに対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコルを、EGFR−WT−およびEGFR T790M/L858R改変最適試薬条件が:
[EGFR−WT]=5nM、[ATP]=15mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp約12mM);および[EGFR−T790M/L858R]=3nM、[ATP]=50mM、[Y12−Sox]=5mM(ATP KMapp約45mM)
であること以外は上記の実施例251と同様にして実施する。
表16および表17に、EGFR阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。表16は野生型EGFRデータを示し;表17は、2つのEGFR変異体についてのデータを示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
EGFR活性についての細胞アッセイ
Fryら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、95巻、12022〜12027頁、1998年に記載されているものとほぼ同様の方法を用いて、化合物をA431ヒト表皮癌細胞でアッセイした。具体的には、A431ヒト表皮癌細胞を、6−ウェルプレート中で90%コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で18時間インキュベートした。2通りの細胞セットを、1μMの指定化合物で2、5、10、30または60分間処理した。細胞を加温した無血清培地でその化合物がなくなるまで洗浄し、2時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いで100ng/ml EGFで5分間刺激した。抽出物を、Fryらが記載しているようにして作製した。
EGFR活性についてのウォッシュアウト実験
A431ヒト表皮癌細胞を、6−ウェルプレート中で90%コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で18時間インキュベートした。2通りの細胞セットを1μMの指定化合物で1時間処理した。次いで一方の細胞セットを100ng/ml EGFで5分間刺激し、抽出物を上記したようにして作製した。他方の細胞セットを、加温した化合物非含有培地で化合物I−7がなくなるまで、洗浄し、2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし再度洗浄し、さらに2時間インキュベートし、次いでEGFで刺激した。化合物I−7を用いたこの実験の結果を図10に示す。
EGFR欠失変異体HCC827を含むHCC827細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞(ATCC、Manassas、VA)を、6ウェル組織培養プレート中の10%FBS、10μM HEPES、2mMのl−グルタミン、1mMピルビン酸Naおよびpen/strep(Invitrogen、Carlsbad、CA)で補充された成長培地(RPMI1640)に、ウェル当たり2.5×105細胞数の密度で蒔いた。24時間後、細胞をPBSで2X洗浄し、基礎培地(Growth Media without FBS)中で終夜血清飢餓させた。
ERBB4の質量分析
Erbb4キナーゼドメイン(Upstate)を、タンパク質に対して10倍過剰の化合物I−4およびI−11で、化合物で60分間インキュベートした。1μl分量の試料(4.24μlの全体積)を10μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC4 Zip Tippingした。インタクトタンパク質の質量測定については、装置(Shimadzu Axima TOF2)を校正するのに使用されるミオグロビン標準品について16,952のパルス型引き出し設定を用いて、装置を線形モードにセットした。
ErbB1、ErbB2および/またはErbB4キナーゼ阻害
本発明の化合物を、Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation、1600 Faraday Avenue、Carlsbad、California、CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)に記載されているのとほぼ同じ方法で、Z’−LYTE(商標)生化学的アッセイ手順または同様の生化学的アッセイを用いて、ErbB1、ErbB2および/またはErbB4の1つまたは複数の阻害剤としてアッセイした。Z’−LYTE(商標)生化学的アッセイは蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、タンパク分解的切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差をもとにしている。このアッセイを用いて、化合物I−56は、ERBB1を2,233nMのIC50で阻害することが分かった。このアッセイを用いて、化合物I−56は、ERBB4(HER4)を2,165nMのIC50で阻害することが分かった。
Janus−3キナーゼ(JAK3)の質量分析
JAK3キナーゼ(33pmol;Invitrogen)を、トリプシン消化前に、10X過剰の(I−7)(327pmol)で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。トリプシン消化のために、5μlの分量(5.5pmol)を15μlの0.1%TFAで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的に直接マイクロC18 Zip Tippingした。
トリプシン消化のために、装置を2200のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Laser Biolabs Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)を用いて較正を行った。CID/PSD分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約20%高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、CID用の衝突ガスとしてHeを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のP14Rフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
活性形態のJAK3に対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコル:
JAK3に対する効力評価のためのOmniaアッセイプロトコルを、改変されたJAK3最適試薬条件が:
[JAK3]=5nM、[ATP]=5μM、[Y12−Sox]=5μM(ATP KMapp約5μM)
であること以外は上記の実施例251で説明したのとほぼ同様の仕方で実施した。
表18は、JAK3阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表5の化合物番号に対応する。「A」で表された活性を有する化合物はIC50≦10nMを示し;「B」で表された活性を有する化合物はIC5010〜100nMを示し;「C」で表された活性を有する化合物は100〜1000nMのIC50を示し;「D」で表された活性を有する化合物は1000〜10,000nMのIC50を示し;「E」で表された活性を有する化合物はIC50≧10,000nMを示す。
CTLL2細胞におけるJAK3細胞アッセイプロトコル
化合物I−2、I−4およびI−7を以下のプロトコルで試験した。
CTLL2:マウスリンパ腫細胞系ATCC:TIB−214。5×106細胞/試料を、RPMI−1640培地中で2時間IL−2飢餓状態にした。次いで指定試料を化合物で90分間処理した。次にDMSO対照以外の試料を100nM IL−2で10分間刺激した。試料を溶解させ、ウエスタン分析にかけた。結果を図12、図13および図14に示す。
ストレプトアビジンビーズを用いた、Ramos細胞におけるI−7およびI−215でのBTK占有率
Ramos細胞を、無血清培地中、0.1、0.05、0.01または0.001μM I−7で37℃で1時間インキュベートした。遠心分離により細胞をペレット化し、氷上で細胞抽出緩衝液(Invitrogen)中に10分間溶解し、遠心分離にかけ(14,000rpmで10分間)、上澄みを収集した。細胞溶解物を1μM I−215で、室温で1時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズ(ThermoFisher)で4℃で終夜インキュベートした。ビーズを溶解緩衝液で3回洗浄し、結合したタンパク質を、4X LDS試料緩衝液中、95℃で5分間煮沸してビーズから取り除いた。プローブI−215と会合したBTKの量をBTKウエスタンブロット法で評価した。すべての値を、100%に設定したDMSO処理試料に対して正規化した。図16はウエスタンブロットを示し;図17は図16を定量化したものを示す。これは、細胞が低濃度(10nM、1nM)のI−7に曝露された場合、占有されていないBTKタンパク質はプローブI−215に利用できるが、より高濃度のI−7ではBTKタンパク質が完全に占有されており、I−215と相互作用することはできない。
I−7およびプローブ化合物I−215でのウォッシュアウト実験
Ramos細胞を、無血清培地中、37℃で1時間0.1μM I−7または可逆性BTK阻害剤対照化合物でインキュベートした。次いで細胞を化合物非含有培地中で洗浄し、化合物を除去した後、0、4、6または8時間溶解させた。細胞溶解物を1μM I−215で室温で1時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズで4℃で終夜インキュベートした。煮沸してビーズからタンパク質を取り除き、BTK会合体をウエスタンブロット法で評価した。図18はウエスタンブロットを示し;図19は図18を定量化したものを示し、これは、すべてのBTKタンパク質が、8時間にわたってI−7で占有されたまま保持されていることを示している。これは、Ramos細胞における検出可能なBTKタンパク質の再合成のための時間枠が8時間を超えることを示唆している。これに対して、可逆的阻害剤対照では、0時間で、BTKタンパク質の45%が結合しておらずプローブに利用することができ、4時間で、BTKタンパク質の100%が結合しておらずプローブと結合するのに利用することができる。すべての試料を、0時間で収集したDMSO処理細胞に対して正規化した。
ELISA法によるインビトロの試料によるBTK占有率の測定
細胞または組織溶解物中の遊離BTKの量を測定するために、遊離の非占有BTKだけと結合するビオチン化プローブ化合物を使用するELISAプロトコルを用いた。複合化ビオチンを、ストレプトアビジンコーティングしたELISAプレート上で捕獲し、マウス抗−BTK抗体(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ、USA)および二次ヤギ抗−マウスHRP抗体(Zymed、South San Francisco、CA、USA)で検出した。
インビトロでのヒト初代B細胞共有結合プローブ占有率
ヒト初代B細胞を実施例256と同様にして単離し、次いでRPMI培地(10%血清)中に再懸濁した。分析する化合物を1:1000希釈で培地に加えた。細胞を、組織培養インキュベーター中、37℃で1時間、化合物でインキュベートした。インキュベーションした後、細胞をペレット化し、1X PBSで洗浄し、氷上で時々撹拌しながら45分間溶解した。試料を冷却した微小遠心管中で、14,000rpmで30分間遠心分離にかけ、上澄みを単離した。上澄みを、I−215を用いて実施例283と同様にして分析した。I−96およびI−182は、10nMを超える濃度で、BTKの少なくとも50%を占有した。
インビトロでのイヌ初代B細胞共有結合プローブ占有率
イヌ全血(30mL)を1X PBSで合計50mLとなるように希釈し、Histopaque−1077(Sigma Aldrich)の頂部に層状に置いた。全血Histopaqueを、ブレーキを備えていないBeckman遠心分離機中、400×gで30分間遠心分離にかけた。末梢血単核細胞(PBMC)を収集し、400×gで15分間ペレット化した。赤血球(RBC)を2.5mL RBC溶解緩衝液(Boston Bioproducts)で溶解し、残りのPBMCを1X PBSを用いて250×gで3回洗浄した。PBMCを1:1000希釈の化合物で37℃、1時間処理し、PBSで洗浄し、氷上で45分間溶解させた。溶解物を14,000×gで30分間遠心分離機にかけ、上澄みを収集した。上澄みを、I−215を用いて実施例283と同様にして分析した。I−96は、10nMを超える濃度で、BTKの少なくとも50%を占有した。
ELISA法によるインビボの試料によるBTK占有率の測定
ラットに30mg/kgの化合物を経口投与し、化合物処理後2時間かまたは24時間で脾臓を収集した。ラットの脾臓を、2つのすりガラスでコーティングした顕微鏡スライドグラス間でバラバラにして単一の細胞懸濁液を回収した。赤血球を、RBC溶解緩衝液(Boston BioProducts)で室温で2分間インキュベートして溶解させ、次いで細胞をRPMI完全培地中に再懸濁させ、遠心分離によりペレット化させた、ラットB細胞をB220+抗体−電磁ビーズ複合体を用いて正の選択により単離し、MACSカラムで精製し、1000万個の細胞/100μlの濃度でBio−Rad溶解緩衝液中に溶解させた。実施例278で詳細に説明したようにしてELISAプロトコルで、ビオチン化プローブ化合物I−215を用いて溶解物を分析した。表20にその結果を示す。
プロテオミクス分析
細胞溶解物中でI−215と共有結合しているタンパク質を、質量分析を用いて特定する。細胞溶解物を1μM I−215で、室温で1時間インキュベートし、続いてストレプトアビジン結合アガロースビーズを加えた。質量分析を用いてBTK以外のタンパク質を特定する。これらは潜在的な「オフターゲット(off−target)」相互作用である。
Claims (67)
- 式I−aもしくはI−bの化合物:
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩。 - 環Aが:
- 環Aが、i、ii、iv、v、vi、vii、ix、xiv、xvi、lii、lxiii、lxxi、lxxiv、lxxvi、lxxviiiおよびlxxxiから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 環Bが:
- 環Bが、i、ii、iii、iv、v、ix、x、xi、xiii、xvi、xvii、xix、xx、xxv、xxvi、xxxii、xxxiv、xxxv、xxxviii、xlii、xlvi、xlviii、l、lviii、lxiv、lxxviii、lxxxiii、lxxxvi、xciv、c、ci、cii、ciii、civおよびcvから選択される、請求項1に記載の化合物。
- W1およびW2がそれぞれ二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- W1およびW2がそれぞれ独立に−C(=O)、−NR2−、−S−または−O−である、請求項1に記載の化合物。
- 式II−aまたはII−bを有する請求項1に記載の化合物:
- III−aまたはIII−bを有する請求項1に記載の化合物:
- 式IV−aまたはIV−bを有する請求項12または請求項13に記載の化合物:
- R1が−L−Yであり:
Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項11に記載の化合物。 - Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられている、請求項12に記載の化合物。
- Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、請求項12に記載の化合物。
- Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;RはHまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項12に記載の化合物。
- Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−、または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である、請求項15に記載の化合物。
- Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で置き換えられている、請求項12に記載の化合物。
- R1が−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項18に記載の化合物。
- Lが、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項19に記載の化合物。
- R1が−L−Yであり:
Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1個または2個の追加のメチレン単位は独立に、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており;
Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは独立に、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項21に記載の化合物。
- R1が、−L−Yであり:
Lは、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;
Yは、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(viii)窒素、酸素またはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員の複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択され、
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1個もしくは2個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−もしくは−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−である、請求項23に記載の化合物。
- Lが共有結合である、請求項24に記載の化合物。
- Yが:
から選択される、請求項23、24および25のいずれかに記載の化合物。 - R1が:
から選択される、請求項1に記載の化合物。 -
- 以下の構造:
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
- 追加の治療薬と組み合わせた、請求項30に記載の組成物。
- 前記追加の治療薬が化学療法薬である、請求項31に記載の組成物。
- 患者または生物学的試料におけるBTKまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記BTKまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項33に記載の方法。
- BTKのCys481を共有結合的に改変することによって、該BTKまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項34に記載の方法。
- BTK媒介障害の治療を必要とする患者においてBTK媒介障害を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、請求項36に記載の方法。
- 前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植に関係する障害から選択される、請求項37に記載の方法。
- 患者または生物学的試料における1つまたは複数のTECキナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記TECキナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項39に記載の方法。
- 前記TECキナーゼが、TEC、ITKまたはBMXの1つまたは複数から選択される、請求項40に記載の方法。
- TECのCys449、ITKのCys442またはBMXのCys496を共有結合的に改変することによって、前記TEC、ITKまたはBMX活性の1つまたは複数を不可逆的に阻害する、請求項41に記載の方法。
- TECキナーゼ媒介障害の治療を必要とする患者においてTECキナーゼ媒介障害を治療する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的媒介疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身性疾患または同種移植の拒絶反応である、請求項43に記載の方法。
- 患者または生物学的試料における、ErbB1、ErbB2、ErbB3もしくはErbB4またはその変異体の1つまたは複数の活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記ErbB1、ErbB2もしくはErbB4またはその変異体の1つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、請求項45に記載の方法。
- ErbB1のCys797、ErbB2のCys805またはErbB4のCys803を共有結合的に改変することによって、前記ErbB1、ErbB2もしくはErbB4またはその変異体の1つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、請求項46に記載の方法。
- ErbB1−、ErbB2−、ErbB3−またはErbB4−媒介障害の治療を必要とする患者において該障害を治療する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌腫である、請求項48に記載の方法。
- 前記障害が、神経線維腫症I型(NF1)、神経線維腫症II型(NF2)シュワン細胞新生物(例えば、MPNSTの)またはシュワン腫から選択される、請求項49に記載の方法。
- 患者または生物学的試料におけるJAK3またはその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記JAK3またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項51に記載の方法。
- JAK3のCys909を共有結合的に改変することによって、該JAK3またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項52に記載の方法。
- JAK3媒介障害の治療を必要とする患者においてJAK3媒介障害を治療する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、神経変性障害または固形悪性腫瘍もしくは血液学的悪性腫瘍から選択される、請求項54に記載の方法。
- 式V−aまたはV−bの化合物
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1’は二価の弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
Tは二価のつなぎ止め部分であり;
R1は検出可能部分である)。 - 式VI−a、VI−b、VII−aまたはVII−bの化合物
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4脂肪族、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されており;
Tは二価のつなぎ止め部分であり;
R1は検出可能部分である)。 - Tが:
- Rtがビオチンである、請求項56または57に記載の化合物。
- Rtがビオチンスルホキシドである、請求項56または57に記載の化合物。
- Rtが放射性同位元素である、請求項56または57に記載の化合物。
- Rtが蛍光標識である、請求項56または57に記載の化合物。
- 以下の構造:
- (a)少なくとも1用量の式I−aまたはI−bの化合物:
環Aは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
環Bは、フェニル、3〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、8〜10員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
R1は弾頭基であり;
Ryは、水素、ハロゲン、−CN、低級アルキル、C1〜4ハロ脂肪族、−OR、−C(O)Rまたは−C(O)N(R)2であり;
各R基は独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり;
W1およびW2はそれぞれ独立に、共有結合または二価のC1〜3アルキレン鎖であり、W1またはW2の1個のメチレン単位は、−NR2−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)SO2−、−SO2N(R2)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−で任意選択で置き換えられており;
R2は、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは−C(O)Rであるか:または、
R2と環A上の置換基はその介在原子と一緒になって、4〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか;または、
R2とRyはその介在原子と一緒になって、4〜7員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており;
mおよびpは独立に0〜4であり;
RxおよびRvは、−R、ハロゲン、−OR、−O(CH2)qOR、−CN、−NO2、−SO2R、−SO2N(R)2、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRSO2Rもしくは−N(R)2から独立に選択され、qは1〜4であるか;または、
環B上に同時に存在する場合、RxとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されているか;または、
環A上に同時に存在する場合、RvとR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−CNもしくはC1〜6脂肪族から独立に選択される0〜3個の基で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩を投与された患者から得られた1つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと;
(b)該組織、細胞型またはその溶解物を、プローブ化合物を形成するように検出可能部分とつなぎ止められた式I−aまたはI−bの異なる化合物と接触させて、該組織、細胞型またはその溶解物中に存在する少なくとも1つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改変するステップと;
(c)該プローブ化合物によって共有結合的に改変された該タンパク質キナーゼの量を測定し、該式I−aまたはI−bの化合物による該タンパク質キナーゼの占有率を該プローブ化合物による該タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップと
を含む方法。 - 前記タンパク質キナーゼの占有率が増大するように、式I−aまたはI−bの化合物の用量を調節するステップをさらに含む、請求項64に記載の方法。
- 前記タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式I−aまたはI−bの化合物の用量を調節するステップをさらに含む、請求項64に記載の方法。
- 前記測定するステップを以下の:フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法またはELISA法のうちの1つで実施する、請求項64に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7645008P | 2008-06-27 | 2008-06-27 | |
US61/076,450 | 2008-06-27 | ||
US14838809P | 2009-01-29 | 2009-01-29 | |
US61/148,388 | 2009-01-29 | ||
US17087409P | 2009-04-20 | 2009-04-20 | |
US61/170,874 | 2009-04-20 | ||
PCT/US2009/048784 WO2009158571A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-06-26 | Heteroaryl compounds and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014126187A Division JP6141800B2 (ja) | 2008-06-27 | 2014-06-19 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011526299A true JP2011526299A (ja) | 2011-10-06 |
JP2011526299A5 JP2011526299A5 (ja) | 2012-02-02 |
Family
ID=41228450
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011516699A Withdrawn JP2011526299A (ja) | 2008-06-27 | 2009-06-26 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2014126187A Expired - Fee Related JP6141800B2 (ja) | 2008-06-27 | 2014-06-19 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2017092528A Expired - Fee Related JP6554507B2 (ja) | 2008-06-27 | 2017-05-08 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2019126798A Active JP6853307B2 (ja) | 2008-06-27 | 2019-07-08 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014126187A Expired - Fee Related JP6141800B2 (ja) | 2008-06-27 | 2014-06-19 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2017092528A Expired - Fee Related JP6554507B2 (ja) | 2008-06-27 | 2017-05-08 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2019126798A Active JP6853307B2 (ja) | 2008-06-27 | 2019-07-08 | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8450335B2 (ja) |
EP (2) | EP3549934A1 (ja) |
JP (4) | JP2011526299A (ja) |
KR (3) | KR20110025224A (ja) |
CN (2) | CN102083800A (ja) |
AU (1) | AU2009262068C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0914682B8 (ja) |
CA (3) | CA3031835C (ja) |
DK (1) | DK2361248T3 (ja) |
ES (1) | ES2711249T3 (ja) |
IL (3) | IL209969A (ja) |
MX (3) | MX357627B (ja) |
NZ (3) | NZ624345A (ja) |
PH (1) | PH12015501484A1 (ja) |
RU (2) | RU2734822C2 (ja) |
SG (1) | SG10201510696RA (ja) |
TW (3) | TWI613196B (ja) |
WO (1) | WO2009158571A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201009216B (ja) |
Cited By (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013515786A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2014208674A (ja) * | 2008-06-27 | 2014-11-06 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2014532658A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-12-08 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法 |
JP2014532630A (ja) * | 2011-10-25 | 2014-12-08 | 北京大学深▲ヂェン▼研究生院Peking University Shenzhen Graduate School | キナーゼ阻害剤及び関連する疾患の処置方法 |
JP2015503625A (ja) * | 2012-01-13 | 2015-02-02 | エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | 抗がん剤としての複素環式化合物およびその使用 |
JP2015517574A (ja) * | 2012-05-22 | 2015-06-22 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | がん治療のためのピリミジン化合物 |
JP2015523383A (ja) * | 2012-07-11 | 2015-08-13 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
WO2015182628A1 (ja) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | アステラス製薬株式会社 | ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JP2015536446A (ja) * | 2012-10-11 | 2015-12-21 | ファーマサイクリックス,インク. | Tecファミリーキナーゼ阻害剤療法のためのコンパニオン診断 |
JP2016513661A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-16 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak2およびalk2阻害剤およびその使用方法 |
JP2016521280A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-07-21 | セルジーン コーポレイション | 併用療法を用いて癌を治療する方法 |
JP2016525509A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-08-25 | ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 |
JP2016528209A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-09-15 | エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
JP2016530335A (ja) * | 2013-09-18 | 2016-09-29 | 北京韓美薬品有限公司 | Btk及び/又はjak3キナーゼの活性を抑制する化合物 |
WO2016175252A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | アステラス製薬株式会社 | ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JP2016534056A (ja) * | 2013-10-21 | 2016-11-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Btk阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
JP2016539152A (ja) * | 2013-12-05 | 2016-12-15 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 |
JP2017502006A (ja) * | 2013-12-13 | 2017-01-19 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 |
JP2017506667A (ja) * | 2014-02-25 | 2017-03-09 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 2,4−二置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物 |
JP2017513847A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-06-01 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 2,3,4,6−4置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用 |
JP2017522390A (ja) * | 2014-07-24 | 2017-08-10 | ベータ ファーマ,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害剤としての2−h−インダゾール誘導体およびその治療上の使用 |
US9782406B2 (en) | 2011-10-25 | 2017-10-10 | Peking University Shenzhen Graduate School | Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases |
JP2017530999A (ja) * | 2014-10-13 | 2017-10-19 | ユハン コーポレーションYuhan Corporation | Egfr変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 |
JP2017532326A (ja) * | 2014-10-11 | 2017-11-02 | シャンハイ ハンソウ バイメディカル カンパニー リミテッド | Egfr阻害薬、およびそれらの製造および応用 |
JP2017533266A (ja) * | 2014-11-05 | 2017-11-09 | インベンティスバイオ シャンハイ リミテッド | ピリミジン又はピリジン系化合物、それらの製造方法及び医薬使用 |
JP2017535589A (ja) * | 2014-11-24 | 2017-11-30 | 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズShanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | 2−アミノピリミジン系化合物およびその薬物組成物と使用 |
JP2018012712A (ja) * | 2014-06-19 | 2018-01-25 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
JP2018515514A (ja) * | 2015-05-13 | 2018-06-14 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
US10000490B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-06-19 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
JP2018536698A (ja) * | 2015-09-25 | 2018-12-13 | ジェジャン ボサン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhejiang Bossan Pharmaceutical Co. Ltd. | Egfrキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 |
US10221154B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-03-05 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US10449196B2 (en) | 2012-08-06 | 2019-10-22 | ACEA Therapeutics, Inc. | EGFR modulators and uses thereof |
JP2019534260A (ja) * | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
JP2019536766A (ja) * | 2016-11-10 | 2019-12-19 | 浙江大学Zhejiang University | 2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途 |
US10533011B2 (en) | 2015-10-09 | 2020-01-14 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same |
KR20200011977A (ko) * | 2017-06-13 | 2020-02-04 | 베이징 아다메이들 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴퍼니 | 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
JP2020531574A (ja) * | 2017-08-18 | 2020-11-05 | 北京韓美薬品有限公司Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. | 化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用 |
US11040038B2 (en) | 2018-07-26 | 2021-06-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same |
US11498922B2 (en) | 2017-04-07 | 2022-11-15 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical composition comprising N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenylacrylamide |
Families Citing this family (291)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101315610B1 (ko) | 2006-09-22 | 2013-10-10 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
US20120101113A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
TWI475996B (zh) | 2007-10-19 | 2015-03-11 | Celgene Avilomics Res Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
DK2300013T3 (en) | 2008-05-21 | 2017-12-04 | Ariad Pharma Inc | PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
ES2660418T3 (es) | 2008-07-16 | 2018-03-22 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos |
AR074209A1 (es) | 2008-11-24 | 2010-12-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer |
TWI491605B (zh) | 2008-11-24 | 2015-07-11 | Boehringer Ingelheim Int | 新穎化合物 |
JP5815411B2 (ja) * | 2008-12-30 | 2015-11-17 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピリミジンジアミンキナーゼ阻害剤 |
US8377924B2 (en) | 2009-01-21 | 2013-02-19 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | Protein kinase C inhibitors and uses thereof |
WO2010129053A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
TW201040162A (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-16 | Portola Pharm Inc | Inhibitors of JAK |
WO2010144647A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Nicotinamide compounds useful as kinase modulators |
EP2464633A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-06-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives |
US8933227B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective synthesis of functionalized pyrimidines |
RU2012114902A (ru) | 2009-09-16 | 2013-10-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы |
US8466155B2 (en) * | 2009-10-02 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines |
US20110130415A1 (en) | 2009-12-01 | 2011-06-02 | Rajinder Singh | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
JP2013516422A (ja) | 2009-12-30 | 2013-05-13 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾 |
EP2558474B1 (en) * | 2010-04-13 | 2015-11-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
CA2798578C (en) | 2010-05-21 | 2015-12-29 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
CN107898791A (zh) | 2010-06-03 | 2018-04-13 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用 |
AU2014202057B2 (en) * | 2010-06-23 | 2016-05-05 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity |
NZ627709A (en) * | 2010-06-23 | 2014-12-24 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
CA2807051A1 (en) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
DE102010034699A1 (de) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
EA201390550A1 (ru) * | 2010-10-14 | 2013-08-30 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Способы ингибирования пролиферации клеток в egfr-стимулируемых злокачественных опухолях |
ES2635713T3 (es) | 2010-11-01 | 2017-10-04 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
MY190433A (en) * | 2010-11-01 | 2022-04-21 | Celgene Car Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI545115B (zh) * | 2010-11-01 | 2016-08-11 | 阿維拉製藥公司 | 雜環化合物及其用途 |
JP5957003B2 (ja) * | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用 |
MX339873B (es) | 2011-02-28 | 2016-06-15 | Genentech Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa. |
CA2830129C (en) | 2011-03-24 | 2016-07-19 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
US9249124B2 (en) | 2011-03-30 | 2016-02-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof |
RU2697712C2 (ru) | 2011-04-22 | 2019-08-19 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью |
ES2625534T3 (es) * | 2011-04-25 | 2017-07-19 | Usher Iii Initiative | Pirazolopiridazinas y métodos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina y pérdida de la audición asociadas con el síndrome de Usher |
CN103501612B (zh) * | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
CN103814016B (zh) * | 2011-06-10 | 2017-03-08 | 默克专利有限公司 | 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法 |
JP6105578B2 (ja) | 2011-07-21 | 2017-03-29 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤 |
CN105348266B (zh) * | 2011-07-27 | 2018-04-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的3‑氯‑n‑[3‑(嘧啶‑2‑基氨基)苯基]丙酰胺或其盐 |
AU2015261672B2 (en) * | 2011-07-27 | 2017-04-27 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
AU2013204962C1 (en) * | 2011-07-27 | 2016-03-10 | Astrazeneca Ab | Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide |
CN103958502B (zh) | 2011-08-04 | 2016-02-10 | 阵列生物制药公司 | 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物 |
WO2013048949A2 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective nr2b antagonists |
US8722670B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
AU2012321091B2 (en) * | 2011-10-28 | 2016-05-12 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder |
US9586965B2 (en) | 2012-01-13 | 2017-03-07 | Acea Biosciences Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases |
US9464089B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-10-11 | Acea Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
RS55704B1 (sr) | 2012-01-17 | 2017-07-31 | Astellas Pharma Inc | Jedinjenje pirazin karboksamida |
EA202092034A3 (ru) * | 2012-01-27 | 2021-02-26 | Астразенека Аб | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака |
ES2857649T3 (es) | 2012-03-01 | 2021-09-29 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
CN108658873B (zh) | 2012-03-15 | 2021-09-14 | 西建卡尔有限责任公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 |
JP6317320B2 (ja) * | 2012-03-15 | 2018-04-25 | セルジーン シーエーアール エルエルシー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
MX358311B (es) * | 2012-04-17 | 2018-08-14 | Fujifilm Corp | Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo. |
US20150166591A1 (en) | 2012-05-05 | 2015-06-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for raf kinase mediated diseases |
WO2013173518A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN110354132A (zh) | 2012-06-04 | 2019-10-22 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 |
KR20150032340A (ko) | 2012-07-24 | 2015-03-25 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이 |
AR092253A1 (es) | 2012-08-27 | 2015-04-08 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
EP2892538A4 (en) * | 2012-09-04 | 2016-04-20 | Celgene Avilomics Res Inc | METHOD FOR TREATING BRUTON TYROSINE KINASE ILLNESS OR DISORDER |
CN104583195B (zh) * | 2012-09-12 | 2018-08-17 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物 |
EP2903972B1 (en) * | 2012-10-04 | 2019-12-04 | University of Utah Research Foundation | Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors |
US9227976B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-01-05 | Usher Iii Initiative, Inc. | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome |
US8765762B2 (en) | 2012-10-25 | 2014-07-01 | Usher III, Initiative, Inc. | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome |
AU2013334138B2 (en) * | 2012-10-25 | 2017-07-27 | Usher Iii Initiative, Inc. | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with Usher Syndrome |
WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
CN104854107A (zh) | 2012-11-15 | 2015-08-19 | 药品循环公司 | 作为激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 |
US20140140991A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-22 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase |
EP2922546A4 (en) * | 2012-11-20 | 2016-06-08 | Celgene Avilomics Res Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE |
WO2014089913A1 (zh) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 |
EP2935226A4 (en) * | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CN105188371A (zh) | 2013-02-08 | 2015-12-23 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Erk抑制剂及其用途 |
EP2961746B1 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors |
AR094929A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2 |
US9346801B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-05-24 | Amgen Inc. | Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use |
TW201522332A (zh) * | 2013-03-01 | 2015-06-16 | Amgen Inc | 經取代之7-酮基-吡啶并[2,3-d]嘧啶及其使用方法 |
EP2970190A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2968327A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-09-28 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
TWI647220B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-11 | 美商西建卡爾有限責任公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
KR20150133172A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-27 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Mk2 억제제 및 이의 용도 |
CA2903220C (en) | 2013-03-15 | 2023-01-24 | Qing Xu | Aldehyde compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
CN105307657B (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-10 | 西建卡尔有限责任公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
UA120248C2 (uk) | 2013-03-15 | 2019-11-11 | Селджен Кар Ллс | Гетероарильні сполуки та їх застосування |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
WO2014172436A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
AU2014254057A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer |
DK2989106T3 (en) | 2013-04-25 | 2017-03-20 | Beigene Ltd | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS |
GB201309085D0 (en) | 2013-05-20 | 2013-07-03 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
CN105377835B (zh) * | 2013-07-11 | 2018-08-17 | 贝达药业股份有限公司 | 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法 |
AR097204A1 (es) | 2013-08-02 | 2016-02-24 | Pharmacyclics Inc | Métodos de tratamiento de tumores sólidos |
US9556148B2 (en) | 2013-08-07 | 2017-01-31 | Cadila Healthcare Limited | N-cyanomethylamides as inhibitors of janus kinase |
EP3033079B1 (en) | 2013-08-12 | 2018-10-31 | Pharmacyclics LLC | Methods for the treatment of her2 amplified cancer |
EP2947086B1 (en) | 2013-08-12 | 2018-01-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused pyrimidine compound or salt thereof |
WO2015025197A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Jubilant Biosys Limited | Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
CN112457403B (zh) | 2013-09-13 | 2022-11-29 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
SG11201602070TA (en) | 2013-09-30 | 2016-04-28 | Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd | Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease |
DK3057943T3 (en) | 2013-10-18 | 2018-07-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS |
KR20230170797A (ko) | 2013-10-25 | 2023-12-19 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 이식편 대 숙주 질환의 치료 및 예방 방법 |
WO2015066696A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
US20150139979A1 (en) * | 2013-11-19 | 2015-05-21 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase |
EP3076974A1 (en) | 2013-12-05 | 2016-10-12 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
PT3089971T (pt) | 2014-01-01 | 2020-09-03 | Medivation Tech Llc | Compostos e métodos de utilização |
US10093646B2 (en) | 2014-01-17 | 2018-10-09 | Novartis Ag | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2 |
CN105899493B (zh) | 2014-01-17 | 2019-03-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
NZ715903A (en) | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
CN104860891B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-06-30 | 上海海雁医药科技有限公司 | 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
CN104892527A (zh) * | 2014-03-07 | 2015-09-09 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体 |
US20170173011A1 (en) * | 2014-03-07 | 2017-06-22 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
US9885086B2 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-06 | Pharmacyclics Llc | Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations |
JP6517318B2 (ja) | 2014-03-28 | 2019-05-22 | キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーCalitor Sciences, Llc | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
WO2015151006A1 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | Lupin Limited | Substituted purine compounds as btk inhibitors |
WO2015185998A2 (en) | 2014-04-11 | 2015-12-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase |
WO2015181633A2 (en) | 2014-04-11 | 2015-12-03 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2015160869A1 (en) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
WO2015158310A1 (zh) * | 2014-04-18 | 2015-10-22 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
CN104130265B (zh) * | 2014-04-29 | 2017-01-25 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物 |
WO2015170266A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Lupin Limited | Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors |
CN106687457B (zh) * | 2014-05-13 | 2020-01-10 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用于激酶抑制的杂芳基化合物 |
CN104086551B (zh) * | 2014-06-06 | 2016-09-21 | 人福医药集团股份公司 | 化合物及其制备方法和用途 |
GB201410430D0 (en) | 2014-06-11 | 2014-07-23 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
CN111875585B (zh) * | 2014-06-12 | 2023-06-23 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
AU2015296215A1 (en) | 2014-08-01 | 2017-03-23 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN106573002A (zh) | 2014-08-07 | 2017-04-19 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
TW201618775A (zh) | 2014-08-11 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | Btk抑制劑、pi3k抑制劑、jak-2抑制劑、pd-1抑制劑及/或pd-l1抑制劑之治療組合物 |
TW201618774A (zh) | 2014-08-11 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 使用btk抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法 |
AR101504A1 (es) | 2014-08-11 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6 |
WO2016024230A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, and/or a bcl-2 inhibitor |
WO2016025650A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods |
WO2016025567A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Oral formulations and uses thereof |
WO2016025640A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2016025651A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods |
TW201618785A (zh) * | 2014-08-13 | 2016-06-01 | 西建阿維拉米斯研究公司 | 使用erk抑制劑的治療方法 |
US10005760B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-06-26 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an ERK inhibitor |
CN113121575A (zh) * | 2014-08-25 | 2021-07-16 | 四川海思科制药有限公司 | 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途 |
CN105399685B (zh) * | 2014-09-16 | 2018-05-22 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用 |
ES2874561T3 (es) | 2014-09-17 | 2021-11-05 | Celgene Car Llc | Inhibidores de MK2 y usos de los mismos |
WO2016060963A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EA032361B1 (ru) | 2014-10-24 | 2019-05-31 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Трициклические соединения |
WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
CA2967853A1 (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Merck Patent Gmbh | Assays for btk inhibitors |
ES2877642T3 (es) | 2014-12-16 | 2021-11-17 | Signal Pharm Llc | Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida |
WO2016100308A1 (en) | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin |
US10266517B2 (en) | 2014-12-23 | 2019-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders |
CA2975260A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Signal Pharmaceuticals Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
AU2016213031B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-12-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof |
DK3120852T3 (da) | 2015-01-30 | 2019-07-29 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Præventivt og/eller terapeutisk middel til immunsygdomme |
CN104788427B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
TW202315634A (zh) | 2015-03-03 | 2023-04-16 | 美商製藥公司 | 布魯東氏(bruton’s)酪胺酸激酶抑制劑之醫藥調配物 |
ES2864712T3 (es) | 2015-04-14 | 2021-10-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto inhibidor de FGFR4 cristalino y usos del mismo |
CN106146468B (zh) * | 2015-04-17 | 2020-12-01 | 杭州雷索药业有限公司 | 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂 |
CN104860890B (zh) * | 2015-04-29 | 2018-03-13 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
EP3195865A1 (de) | 2016-01-25 | 2017-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren |
UY36660A (es) | 2015-04-30 | 2016-11-30 | Bayer Pharma AG | Combinaciones de inhibidores de irak4 |
WO2016203404A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3310771B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-07-22 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
US10287266B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 |
MX2018001004A (es) | 2015-07-24 | 2018-06-07 | Celgene Corp | Metodos de sintesis de clorhidrato de (1r,2r,5r)-5-amino-2-metilci clohexanol e intermedios utiles en este. |
US20190008859A1 (en) | 2015-08-21 | 2019-01-10 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor |
CN106117185B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-11-07 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
CA2996177A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Pharmacyclics Llc | Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma |
CN110483485A (zh) * | 2015-09-02 | 2019-11-22 | 益方生物科技(上海)有限公司 | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
CN114685516A (zh) | 2015-09-16 | 2022-07-01 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 用于治疗癌症的作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 |
WO2017063103A1 (en) * | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Peking University Shenzhen Graduate School | Novel inhibitors and probes for kinases and uses thereof |
IL291017B2 (en) | 2015-10-21 | 2023-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors |
WO2017097113A1 (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
EP3390395B1 (en) | 2015-12-16 | 2020-09-09 | Loxo Oncology, Inc. | Compounds useful as kinase inhibitors |
CN106928150B (zh) * | 2015-12-31 | 2020-07-31 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用 |
JP2019501222A (ja) | 2016-01-07 | 2019-01-17 | シーエス ファーマテック リミテッド | Egfrチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬 |
PL3402503T3 (pl) | 2016-01-13 | 2021-04-19 | Acerta Pharma B.V. | Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk |
AU2017209935B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | New substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors |
CN106995437A (zh) * | 2016-01-22 | 2017-08-01 | 齐鲁制药有限公司 | 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
CA3012031C (en) | 2016-01-22 | 2024-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors |
CN107043368B (zh) * | 2016-02-05 | 2020-07-31 | 齐鲁制药有限公司 | 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶 |
CN107098887B (zh) * | 2016-02-22 | 2019-08-09 | 复旦大学 | 嘧啶类化合物 |
US11357769B2 (en) | 2016-05-10 | 2022-06-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Drug combinations for reducing cell viability and/or cell proliferation |
EP3464275B1 (en) * | 2016-05-26 | 2024-05-08 | Recurium IP Holdings, LLC | Egfr inhibitor compounds |
CN105968056A (zh) * | 2016-05-28 | 2016-09-28 | 大连医科大学 | 二芳基嘧啶类化合物,组合物及用途 |
MX2018015625A (es) | 2016-06-14 | 2019-03-06 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2. |
WO2018002217A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors |
WO2018002219A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors |
JP6993056B2 (ja) | 2016-07-05 | 2022-02-15 | ベイジーン リミテッド | 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ |
WO2018019252A1 (en) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors |
WO2018019204A1 (zh) | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
TWI760356B (zh) | 2016-08-16 | 2022-04-11 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途 |
CN110087680B (zh) | 2016-08-19 | 2024-03-19 | 百济神州有限公司 | 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症 |
CN106349331B (zh) * | 2016-08-23 | 2020-05-15 | 国家纳米科学中心 | 一种基于双芘的pH响应自组装的多肽纳米材料及其制备方法和应用 |
IL292977A (en) | 2016-09-09 | 2022-07-01 | Incyte Corp | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy |
TW201811799A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
US20190201409A1 (en) | 2016-09-19 | 2019-07-04 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
CN106565782B (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-06 | 大连医科大学 | 磷酰基嘧啶类化合物、组合物及用途 |
CN106496196B (zh) * | 2016-10-20 | 2019-07-02 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 |
CA3042049A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a t cell therapy and a btk inhibitor |
CN106749042B (zh) * | 2016-11-16 | 2019-01-22 | 大连医科大学 | 磺酰胺基嘧啶类化合物,组合物及用途 |
CN106565614A (zh) * | 2016-11-16 | 2017-04-19 | 大连医科大学 | 二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途 |
US10316021B2 (en) | 2016-11-28 | 2019-06-11 | Pfizer Inc. | Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands |
JP2020511462A (ja) | 2016-12-03 | 2020-04-16 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤との組み合わせで治療用t細胞を使用するための方法および組成物 |
RU2747260C2 (ru) * | 2016-12-19 | 2021-04-29 | Аббиско Тхерапеутицс Цо., Лтд. | Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение |
CN106632273A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-10 | 大连医科大学 | 含唑杂环的嘧啶类化合物,组合物及其用途 |
US20190376971A1 (en) | 2017-01-19 | 2019-12-12 | Acerta Pharma B.V. | Compositions and Methods for the Assessment of Drug Target Occupancy for Bruton's Tyrosine Kinase |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
CN108498477A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法 |
JOP20190233A1 (ar) | 2017-04-14 | 2019-10-02 | Biogen Ma Inc | نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون |
GB201706327D0 (en) | 2017-04-20 | 2017-06-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical compound |
AR111469A1 (es) * | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
CN107200713A (zh) * | 2017-06-09 | 2017-09-26 | 大连医科大学附属第医院 | 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途 |
EA202090103A1 (ru) | 2017-06-22 | 2020-04-24 | Селджин Корпорейшн | Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b |
EP3645569A4 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | BeiGene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA |
KR20200028966A (ko) * | 2017-07-05 | 2020-03-17 | 씨에스 파마테크 리미티드 | Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제 |
PT3658547T (pt) | 2017-07-28 | 2023-10-20 | Yuhan Corp | Processo de preparação de n -(5 -(4 -(4 -formil -3- fenil- 1h -pirazol- 1 -il)pirimidin -2- ilamino) -4 -metoxi 2- morfolinofenil) acrilamida |
FI3658552T3 (fi) * | 2017-07-28 | 2023-11-16 | Yuhan Corp | Menetelmä n-(5-((4-(4-((dimetyyliamino)metyyli)-3-fenyyli-1h-pyratsol-1-yyli)pyrimidin-2-yyli)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenyyli)akryyliamidin valmistamiseksi saattamalla vastaava amiini reagoimaan 3-halopropionyylikloridin kanssa |
US11377449B2 (en) | 2017-08-12 | 2022-07-05 | Beigene, Ltd. | BTK inhibitors with improved dual selectivity |
KR102383561B1 (ko) * | 2017-09-07 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
SG11202001684PA (en) | 2017-10-06 | 2020-03-30 | Forma Therapeutics Inc | Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30 |
CN107721991B (zh) * | 2017-11-17 | 2019-10-18 | 南方医科大学中西医结合医院 | 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用 |
WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
CN107964027A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-04-27 | 大连医科大学 | 磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途 |
KR101992621B1 (ko) | 2017-12-07 | 2019-09-27 | 주식회사 온코빅스 | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
CN108047132A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-05-18 | 大连医科大学 | 二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途 |
EP3578555B1 (en) * | 2018-01-16 | 2022-09-21 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity |
TWI798334B (zh) | 2018-01-31 | 2023-04-11 | 大陸商迪哲(江蘇)醫藥股份有限公司 | Erbb/btk抑制劑 |
US11100492B2 (en) | 2018-02-19 | 2021-08-24 | Peter Garrett | General purpose re-loadable card aggregation implementation |
MD3755703T2 (ro) | 2018-02-20 | 2022-10-31 | Incyte Corp | Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
WO2019177374A1 (ko) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | 포로노이바이오 주식회사 | 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN108610295B (zh) * | 2018-04-04 | 2023-01-10 | 大连医科大学附属第一医院 | 嘧啶类化合物,组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途 |
WO2019195753A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
CA3095580A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
MA52360A (fr) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Pfizer | Dérivés de 2-amino-pyridine ou de 2-amino-pyrimidine utilisés en tant qu'inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines |
US20210113568A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASE COMPRISING COMPOUND HAVING Btk INHIBITORY ACTIVITY AS ACTIVE INGREDIENT |
MX2020011527A (es) | 2018-05-03 | 2021-02-26 | Juno Therapeutics Inc | Terapia de combinación de una terapia de células t-receptor de antígeno quimérico (car) y un inhibidor de cinasa. |
CN108658874B (zh) * | 2018-07-17 | 2020-04-14 | 大连医科大学 | 硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途 |
CA3108065A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
MA53726A (fr) | 2018-09-25 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr |
ES2945834T3 (es) | 2018-10-05 | 2023-07-07 | Forma Therapeutics Inc | Pirrolinas fusionadas que actúan como inhibidores de la proteasa 30 específica de ubiquitina (USP30) |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
CN111170986A (zh) * | 2018-11-13 | 2020-05-19 | 北京睿熙生物科技有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
CN109593064B (zh) * | 2018-11-28 | 2020-08-11 | 北京博远精准医疗科技有限公司 | 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物 |
CN111233774B (zh) * | 2018-11-28 | 2023-04-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种胺基嘧啶类化合物 |
EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
EP3898615A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
CN109776495A (zh) * | 2019-01-31 | 2019-05-21 | 李佳睿 | 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途 |
WO2020167990A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
AU2020264808A1 (en) | 2019-05-01 | 2021-11-04 | Clexio Biosciences Ltd. | Methods of treating pruritus |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
FI3966207T3 (fi) | 2019-05-10 | 2023-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
ES2962852T3 (es) | 2019-05-10 | 2024-03-21 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos |
CN114258318A (zh) | 2019-06-17 | 2022-03-29 | 德西费拉制药有限责任公司 | 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法 |
BR112022000325A2 (pt) | 2019-07-11 | 2022-03-15 | Escape Bio Inc | Indazois e azaindazois como inibidores de lrrk2 |
CN110407812B (zh) * | 2019-07-31 | 2020-08-25 | 武汉工程大学 | 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 |
CA3147918A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an hpk1 inhibitor |
JP2023509260A (ja) | 2019-08-14 | 2023-03-08 | インサイト・コーポレイション | Cdk2阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物 |
AR120184A1 (es) | 2019-10-11 | 2022-02-02 | Incyte Corp | Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2 |
KR102168179B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2020-10-20 | 주식회사 온코빅스 | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2022059996A1 (ko) * | 2020-09-15 | 2022-03-24 | 서울대학교 기술지주 주식회사 | 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물 |
WO2022063106A1 (en) * | 2020-09-22 | 2022-03-31 | Beigene, Ltd. | Indoline compounds and derivatives as egfr inhibitors |
WO2022071772A1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | (주)메디톡스 | 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도 |
US20230382900A1 (en) * | 2020-10-30 | 2023-11-30 | Newave Pharmaceutical Inc. | Inhibitors of btk |
US20240051945A1 (en) * | 2020-10-30 | 2024-02-15 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof |
EP4279486A1 (en) * | 2021-01-11 | 2023-11-22 | Guangzhou Salustier Biosciences Co., Ltd. | 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition thereof and application thereof |
WO2022212893A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Biogen Ma Inc. | Combination treatment methods of multiple sclerosis |
WO2022216097A1 (ko) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 주식회사 스탠다임 | 신규한 lrrk2 억제제 |
WO2022253333A1 (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | 南京明德新药研发有限公司 | 酰胺类化合物及其应用 |
WO2023076167A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Newave Pharmaceutical Inc. | Inhibitor of btk and mutants thereof |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
CN114181161B (zh) * | 2021-12-28 | 2024-02-27 | 南通大学 | (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用 |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
WO2024035925A2 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Emory University | N-cyclopropyl-1-(4-(4-(fluoro-18f)phenyl)pyrimidin-5-yl)-n-methylpiperidine-4-carboxamide and uses in pet imaging |
KR20240029984A (ko) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | 박진희 | 오르골 장치 |
CN115448906B (zh) * | 2022-09-26 | 2024-04-02 | 深圳大学 | 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
Citations (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997019065A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO1999031073A1 (fr) * | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
JP2003525277A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリミジン化合物 |
JP2003532635A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-11-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬 |
US20050209221A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-09-22 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
WO2006074057A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Exelixis, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use |
JP2006518386A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピリミジン化合物 |
WO2006101977A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Targegen, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of use |
WO2006108487A1 (de) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | (lH-IND0L-7-YL)-(PYRIMIDIN-2 -YL-AMINO) METHANON DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS IGF-Rl INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON KREBS |
WO2006129100A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2006133426A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
JP2007505858A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
JP2007505856A (ja) * | 2003-09-16 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 |
WO2007053452A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056151A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Irm Llc | Protein kinase inhbitors |
WO2007085833A2 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
WO2007120339A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
JP2008510691A (ja) * | 2004-08-20 | 2008-04-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Plkインヒビターとしてのピリミジン化合物 |
WO2008049123A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases |
WO2008073687A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008074515A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neuartige hetaryl-phenylendiamin-pyrimidine als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs |
JP2010516788A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | チオピリミジンベースの化合物およびその使用 |
JP2010520160A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト | 殺菌剤としてのジアミノピリミジン類 |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US751444A (en) * | 1904-02-09 | Process of making pigments | ||
US5516931A (en) | 1982-02-01 | 1996-05-14 | Northeastern University | Release tag compounds producing ketone signal groups |
US5650270A (en) | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US4650750A (en) | 1982-02-01 | 1987-03-17 | Giese Roger W | Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds |
US4709016A (en) | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
ES2208737T3 (es) | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
WO2000012485A1 (en) * | 1998-08-29 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
CN1214013C (zh) | 1998-11-10 | 2005-08-10 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv复制的嘧啶类 |
US6262088B1 (en) * | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
GB9828511D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6495558B1 (en) * | 1999-01-22 | 2002-12-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
AU2871900A (en) | 1999-02-04 | 2000-08-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
PL352476A1 (en) | 1999-06-29 | 2003-08-25 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel derivatives of piperazinylalkylthiopyrimidine, parmacological compositions containing tese compounds and method of obtaining active substance |
AU2457201A (en) | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
JP4969010B2 (ja) | 2000-05-08 | 2012-07-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ |
GB0016877D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2417500C (en) | 2000-07-28 | 2008-11-18 | Georgetown University Medical Center | Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors |
US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US6939874B2 (en) * | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
BR0213792A (pt) * | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2003066601A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
GB0206215D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7202033B2 (en) * | 2002-03-21 | 2007-04-10 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identification of kinase inhibitors |
US20040002395A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Poynor Raymond L. | Bridge weight for metal wood golf club |
ATE451104T1 (de) | 2002-07-29 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen |
CA2439440A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
AU2002951853A0 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Crystal structure of erbb2 and uses thereof |
WO2004050068A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
JP5602333B2 (ja) | 2003-02-07 | 2014-10-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv感染の予防のためのピリミジン誘導体 |
RU2400477C2 (ru) * | 2003-03-14 | 2010-09-27 | Новартис Аг | 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050014753A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
CN1849318B (zh) * | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
EP1663242B1 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents |
SG145749A1 (en) * | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
EP1694652A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates |
JP5283336B2 (ja) * | 2004-01-12 | 2013-09-04 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | 選択的キナーゼ阻害剤 |
EP1711467A2 (en) | 2004-01-16 | 2006-10-18 | Wyeth | Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof |
ES2379362T3 (es) * | 2004-03-15 | 2012-04-25 | Eli Lilly And Company | Antagonistas del receptor opioide |
US7558717B2 (en) * | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
EP1763514A2 (en) * | 2004-05-18 | 2007-03-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
EP3042964A1 (en) * | 2004-06-04 | 2016-07-13 | Genentech, Inc. | Egfr mutations |
GB0419161D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008538544A (ja) * | 2004-09-23 | 2008-10-30 | レディ ユーエス セラピューティックス, インコーポレイテッド | 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物 |
CN101031550B (zh) * | 2004-09-30 | 2015-05-27 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的5-碳环-或杂环取代的嘧啶类 |
WO2006044457A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Wyeth | N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs |
US20060088471A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
WO2006053109A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Heteroaryl compounds |
GB2420559B (en) | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
CA2584295C (en) | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US7652041B2 (en) * | 2005-01-14 | 2010-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity |
BRPI0606318B8 (pt) | 2005-01-19 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, composição, e, uso de um composto |
ES2586410T3 (es) * | 2005-02-11 | 2016-10-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Procedimientos y composiciones de detección de un mutante de EGFR resistente a fármacos |
EP1883302A4 (en) * | 2005-05-03 | 2009-05-20 | Rigel Pharmaceuticals Inc | JAK KINASE HEMMER AND ITS USE |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
US20070032493A1 (en) * | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
US20070203161A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US7763624B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-27 | Amgen Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors |
WO2007048065A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators |
US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
BRPI0706747A2 (pt) | 2006-01-30 | 2011-04-05 | Exelixis Inc | 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham |
PT1984357E (pt) | 2006-02-17 | 2013-12-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compostos de 2,4-pirimidinadiamina para tratamento ou prevenção de doenças autoimunes |
JP2009528295A (ja) * | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
MX2008012577A (es) | 2006-03-30 | 2008-10-10 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas sustituidas con 5-(hidroximetileno y aminometileno) que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana. |
AU2007233737B2 (en) | 2006-03-30 | 2012-11-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines |
GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
EP2027087A2 (en) | 2006-05-18 | 2009-02-25 | MannKind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
DE102006027156A1 (de) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
AU2007269540B2 (en) | 2006-07-05 | 2013-06-27 | Exelixis, Inc. | Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators |
KR20090031787A (ko) | 2006-07-21 | 2009-03-27 | 노파르티스 아게 | Jak 키나제 억제제로서의 2,4-디(아릴아미노)-피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
KR101315610B1 (ko) | 2006-09-22 | 2013-10-10 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
CA2668286C (en) * | 2006-11-03 | 2014-09-16 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
WO2008064274A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
CA2670645A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
EA020749B1 (ru) | 2006-12-29 | 2015-01-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Вич-ингибирующие 5,6-замещенные пиримидины |
DK2114901T3 (da) | 2006-12-29 | 2014-06-30 | Janssen R & D Ireland | Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner |
AR065015A1 (es) * | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer |
JP4221470B2 (ja) | 2007-02-01 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 電動車両制御装置及び電動車両制御方法 |
CN101686675A (zh) | 2007-03-20 | 2010-03-31 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化合物 |
BRPI0809188A2 (pt) | 2007-03-20 | 2014-09-16 | Smithkline Beecham Corp | Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio em um mamífero e para tratar câncer em um mamífero, e, uso de um composto |
US7947698B2 (en) * | 2007-03-23 | 2011-05-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
WO2008118823A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20120101113A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP2152079A4 (en) * | 2007-06-04 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
BRPI0814432A2 (pt) * | 2007-07-17 | 2017-05-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
US20090088371A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-04-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
AU2008296479A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
EA017252B1 (ru) | 2007-08-28 | 2012-11-30 | Айрм Ллк | Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ |
TWI475996B (zh) * | 2007-10-19 | 2015-03-11 | Celgene Avilomics Res Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
US7989465B2 (en) * | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
DK2252300T3 (en) | 2008-02-22 | 2017-02-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | USE OF 2,4-PYRIMIDINE DIAMINES TO TREAT Atherosclerosis |
CA2717529A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Cellzome Limited | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
US8205348B2 (en) * | 2008-03-19 | 2012-06-26 | Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. | Tile spacer and holder therefor |
CL2009000600A1 (es) | 2008-03-20 | 2010-05-07 | Bayer Cropscience Ag | Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas. |
WO2009127642A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Cellzome Limited | Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases |
MX353206B (es) | 2008-04-16 | 2018-01-08 | Portola Pharmaceuticals Inc Star | 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas. |
US8138339B2 (en) * | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
WO2009136995A2 (en) | 2008-04-16 | 2009-11-12 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk protein kinase |
US8871753B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
DK2300013T3 (en) | 2008-05-21 | 2017-12-04 | Ariad Pharma Inc | PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
KR20110025224A (ko) | 2008-06-27 | 2011-03-09 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
ES2660418T3 (es) | 2008-07-16 | 2018-03-22 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos |
KR20110049913A (ko) | 2008-09-03 | 2011-05-12 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 알콕시-치환 및 알킬티오-치환된 아닐리노피리미딘 |
WO2010077740A2 (en) | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use |
US9221909B2 (en) | 2009-01-15 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human EPO receptor |
WO2010112210A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Cellzome Ag | Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins |
WO2010129053A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
ES2667706T3 (es) | 2009-05-08 | 2018-05-14 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica |
EP2443095A1 (en) | 2009-06-18 | 2012-04-25 | Cellzome Limited | Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20110207736A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
WO2011140338A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
CN107898791A (zh) | 2010-06-03 | 2018-04-13 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用 |
US20120071497A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-03-22 | Pharmacyclics, Inc. | Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
CA2807051A1 (en) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
ES2635713T3 (es) | 2010-11-01 | 2017-10-04 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
TWI545115B (zh) | 2010-11-01 | 2016-08-11 | 阿維拉製藥公司 | 雜環化合物及其用途 |
US20130317029A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-11-28 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Oxypyrimidines as syk modulators |
JP5957003B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用 |
CN102558149A (zh) | 2010-12-29 | 2012-07-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
PL2710007T3 (pl) | 2011-05-17 | 2020-06-01 | The Regents Of The University Of California | Inhibitory kinazy |
CN110801454A (zh) | 2011-10-19 | 2020-02-18 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途 |
CN103159742B (zh) | 2011-12-16 | 2015-08-12 | 北京韩美药品有限公司 | 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用 |
BR112015010059A2 (pt) | 2012-11-02 | 2017-07-11 | Pharmacyclics Inc | terapia adjuvante com inibidor da quinase da família tec |
AR097204A1 (es) | 2013-08-02 | 2016-02-24 | Pharmacyclics Inc | Métodos de tratamiento de tumores sólidos |
CN105659689B (zh) | 2013-08-20 | 2019-09-17 | 三星电子株式会社 | 用于无线环境中的双重角色处理的方法和系统 |
-
2009
- 2009-06-26 KR KR1020117002052A patent/KR20110025224A/ko active Application Filing
- 2009-06-26 CN CN2009801244104A patent/CN102083800A/zh active Pending
- 2009-06-26 RU RU2014117866A patent/RU2734822C2/ru active
- 2009-06-26 US US12/492,180 patent/US8450335B2/en active Active
- 2009-06-26 CA CA3031835A patent/CA3031835C/en active Active
- 2009-06-26 MX MX2013013212A patent/MX357627B/es unknown
- 2009-06-26 BR BRPI0914682A patent/BRPI0914682B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-26 RU RU2010151355/04A patent/RU2536584C2/ru active
- 2009-06-26 EP EP18195292.0A patent/EP3549934A1/en active Pending
- 2009-06-26 CA CA2727455A patent/CA2727455C/en active Active
- 2009-06-26 NZ NZ624345A patent/NZ624345A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-26 NZ NZ603525A patent/NZ603525A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-26 DK DK09771102.2T patent/DK2361248T3/en active
- 2009-06-26 JP JP2011516699A patent/JP2011526299A/ja not_active Withdrawn
- 2009-06-26 MX MX2015012477A patent/MX360970B/es unknown
- 2009-06-26 TW TW105119969A patent/TWI613196B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-06-26 CA CA2986640A patent/CA2986640C/en active Active
- 2009-06-26 ES ES09771102T patent/ES2711249T3/es active Active
- 2009-06-26 SG SG10201510696RA patent/SG10201510696RA/en unknown
- 2009-06-26 MX MX2010014029A patent/MX2010014029A/es unknown
- 2009-06-26 CN CN201711050863.XA patent/CN108047142B/zh active Active
- 2009-06-26 WO PCT/US2009/048784 patent/WO2009158571A1/en active Application Filing
- 2009-06-26 NZ NZ589843A patent/NZ589843A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-26 KR KR1020167034131A patent/KR101892989B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-26 KR KR1020187011709A patent/KR101955914B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-26 TW TW098121616A patent/TWI458721B/zh active
- 2009-06-26 AU AU2009262068A patent/AU2009262068C1/en not_active Ceased
- 2009-06-26 EP EP09771102.2A patent/EP2361248B1/en active Active
- 2009-06-26 TW TW103116390A patent/TWI546290B/zh active
-
2010
- 2010-12-13 IL IL209969A patent/IL209969A/en active IP Right Grant
- 2010-12-22 ZA ZA2010/09216A patent/ZA201009216B/en unknown
-
2012
- 2012-11-07 US US13/671,129 patent/US9212181B2/en active Active
- 2012-11-07 US US13/671,112 patent/US8609679B2/en active Active
- 2012-11-07 US US13/670,937 patent/US9296737B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-02 IL IL230290A patent/IL230290A/en active IP Right Grant
- 2014-06-19 JP JP2014126187A patent/JP6141800B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-26 PH PH12015501484A patent/PH12015501484A1/en unknown
-
2016
- 2016-03-24 US US15/080,351 patent/US9987276B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-15 IL IL250108A patent/IL250108A0/en active IP Right Grant
- 2017-05-08 JP JP2017092528A patent/JP6554507B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-06-01 US US15/996,162 patent/US10828300B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-08 JP JP2019126798A patent/JP6853307B2/ja active Active
Patent Citations (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997019065A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO1999031073A1 (fr) * | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
JP2003532635A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-11-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬 |
JP2003525277A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリミジン化合物 |
JP2006518386A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピリミジン化合物 |
US20050209221A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-09-22 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
JP2007505856A (ja) * | 2003-09-16 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 |
JP2007505858A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
JP2008510691A (ja) * | 2004-08-20 | 2008-04-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Plkインヒビターとしてのピリミジン化合物 |
WO2006074057A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Exelixis, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use |
WO2006101977A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Targegen, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of use |
WO2006108487A1 (de) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | (lH-IND0L-7-YL)-(PYRIMIDIN-2 -YL-AMINO) METHANON DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS IGF-Rl INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON KREBS |
WO2006129100A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2006133426A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
JP2009513703A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | ターゲジェン インコーポレーティッド | キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤 |
WO2007053452A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056151A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Irm Llc | Protein kinase inhbitors |
WO2007120339A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
WO2007085833A2 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
WO2008049123A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases |
WO2008073687A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008074515A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neuartige hetaryl-phenylendiamin-pyrimidine als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs |
JP2010516788A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | チオピリミジンベースの化合物およびその使用 |
JP2010520160A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト | 殺菌剤としてのジアミノピリミジン類 |
Cited By (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014208674A (ja) * | 2008-06-27 | 2014-11-06 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2016117749A (ja) * | 2009-12-29 | 2016-06-30 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2013515786A (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-09 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2014532630A (ja) * | 2011-10-25 | 2014-12-08 | 北京大学深▲ヂェン▼研究生院Peking University Shenzhen Graduate School | キナーゼ阻害剤及び関連する疾患の処置方法 |
US9782406B2 (en) | 2011-10-25 | 2017-10-10 | Peking University Shenzhen Graduate School | Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases |
JP2014532658A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-12-08 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法 |
JP2015503625A (ja) * | 2012-01-13 | 2015-02-02 | エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | 抗がん剤としての複素環式化合物およびその使用 |
US10596174B2 (en) | 2012-01-13 | 2020-03-24 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases |
JP2015517574A (ja) * | 2012-05-22 | 2015-06-22 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | がん治療のためのピリミジン化合物 |
JP2015523383A (ja) * | 2012-07-11 | 2015-08-13 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
US10196436B2 (en) | 2012-07-11 | 2019-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US11007197B2 (en) | 2012-08-06 | 2021-05-18 | ACEA Therapeutics, Inc. | EGFR modulators and uses thereof |
US10449196B2 (en) | 2012-08-06 | 2019-10-22 | ACEA Therapeutics, Inc. | EGFR modulators and uses thereof |
JP2015536446A (ja) * | 2012-10-11 | 2015-12-21 | ファーマサイクリックス,インク. | Tecファミリーキナーゼ阻害剤療法のためのコンパニオン診断 |
JP2016513661A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-16 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak2およびalk2阻害剤およびその使用方法 |
US10752594B2 (en) | 2013-03-14 | 2020-08-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | JAK1 and ALK2 inhibitors and methods for their use |
JP2020125354A (ja) * | 2013-03-14 | 2020-08-20 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak2およびalk2阻害剤およびその使用方法 |
JP2016521280A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-07-21 | セルジーン コーポレイション | 併用療法を用いて癌を治療する方法 |
JP2016525509A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-08-25 | ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 |
JP2016528209A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-09-15 | エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
US10562918B2 (en) | 2013-07-11 | 2020-02-18 | ACEA Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP2016530335A (ja) * | 2013-09-18 | 2016-09-29 | 北京韓美薬品有限公司 | Btk及び/又はjak3キナーゼの活性を抑制する化合物 |
US9840517B2 (en) | 2013-09-18 | 2017-12-12 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound inhibiting activities of BTK and/or JAK3 kinases |
US10273242B2 (en) | 2013-09-18 | 2019-04-30 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound inhibiting activities of BTK and/or JAK3 kinases |
JP2016534056A (ja) * | 2013-10-21 | 2016-11-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Btk阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
US10875837B2 (en) | 2013-10-25 | 2020-12-29 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US10221154B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-03-05 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
JP2020121988A (ja) * | 2013-12-05 | 2020-08-13 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 |
JP2016539152A (ja) * | 2013-12-05 | 2016-12-15 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 |
JP2017502006A (ja) * | 2013-12-13 | 2017-01-19 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 |
US10000490B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-06-19 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
JP2017506667A (ja) * | 2014-02-25 | 2017-03-09 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 2,4−二置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物 |
JP2017513847A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-06-01 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 2,3,4,6−4置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用 |
WO2015182628A1 (ja) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | アステラス製薬株式会社 | ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JP2018012712A (ja) * | 2014-06-19 | 2018-01-25 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
JP2021181486A (ja) * | 2014-06-19 | 2021-11-25 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
JP7212733B2 (ja) | 2014-06-19 | 2023-01-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
US10239864B2 (en) | 2014-07-24 | 2019-03-26 | Beta Pharma, Inc. | 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof |
JP2017522390A (ja) * | 2014-07-24 | 2017-08-10 | ベータ ファーマ,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害剤としての2−h−インダゾール誘導体およびその治療上の使用 |
JP2017532326A (ja) * | 2014-10-11 | 2017-11-02 | シャンハイ ハンソウ バイメディカル カンパニー リミテッド | Egfr阻害薬、およびそれらの製造および応用 |
JP2019163277A (ja) * | 2014-10-13 | 2019-09-26 | ユハン コーポレーションYuhan Corporation | Egfr変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 |
JP2017530999A (ja) * | 2014-10-13 | 2017-10-19 | ユハン コーポレーションYuhan Corporation | Egfr変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 |
US11498921B1 (en) | 2014-11-05 | 2022-11-15 | InventisBio Co., Ltd. | Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof |
US11203589B2 (en) | 2014-11-05 | 2021-12-21 | InventisBio Co., Ltd. | Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof |
JP2017533266A (ja) * | 2014-11-05 | 2017-11-09 | インベンティスバイオ シャンハイ リミテッド | ピリミジン又はピリジン系化合物、それらの製造方法及び医薬使用 |
JP2017535589A (ja) * | 2014-11-24 | 2017-11-30 | 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズShanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | 2−アミノピリミジン系化合物およびその薬物組成物と使用 |
WO2016175252A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | アステラス製薬株式会社 | ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JP2018515514A (ja) * | 2015-05-13 | 2018-06-14 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
JP2018536698A (ja) * | 2015-09-25 | 2018-12-13 | ジェジャン ボサン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドZhejiang Bossan Pharmaceutical Co. Ltd. | Egfrキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 |
US10533011B2 (en) | 2015-10-09 | 2020-01-14 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same |
JP2019534260A (ja) * | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
JP2019536766A (ja) * | 2016-11-10 | 2019-12-19 | 浙江大学Zhejiang University | 2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途 |
US11498922B2 (en) | 2017-04-07 | 2022-11-15 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical composition comprising N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenylacrylamide |
JP2020525420A (ja) * | 2017-06-13 | 2020-08-27 | ベイジン アダマドル バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー | アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用 |
KR20200011977A (ko) * | 2017-06-13 | 2020-02-04 | 베이징 아다메이들 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴퍼니 | 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
JP7028900B2 (ja) | 2017-06-13 | 2022-03-02 | ベイジン アダマドル バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー | アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用 |
KR102388312B1 (ko) | 2017-06-13 | 2022-04-19 | 베이징 아다메이들 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴퍼니 | 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
JP2020531574A (ja) * | 2017-08-18 | 2020-11-05 | 北京韓美薬品有限公司Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. | 化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用 |
US11040038B2 (en) | 2018-07-26 | 2021-06-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6554507B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 | |
JP5879270B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 | |
US11351168B1 (en) | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140318 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140418 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140425 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140516 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140619 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150304 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150312 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160928 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170106 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20170713 |