JP6517318B2 - 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年3月28日に提出された米国仮出願番号第61/971,552号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
タンパク質キナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達経路の制御に関与している構造的関連性がある酵素の多くのファミリーの構成要素である。類似した250〜300個のアミノ酸触媒性ドメインを含んでいるタンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。多くの疾患は、タンパク質キナーゼが介在する事象により開始される異常な細胞応答に関連があることが報告されている。これらの疾患には、良性および悪性の細胞増殖性疾患、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患類、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨系統疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が含まれる。従って、治療薬として有効であるタンパク質キナーゼ阻害剤を発見するために、医化学分野において多大な努力が為されている。
(式中、Z、Z1、AおよびR1の各々は、本明細書に定義されたとおりである)
あるいは、その立体異性体、互変異生体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
Zは、C7-C12スピロビシクロアルキル、C7-C12縮合ビシクロアルキル、7〜12員スピロヘテロビサイクリルまたは7〜12員縮合ヘテロビシクロアルキルであり、ここでZは、所望により、1、2、3、4または5つのR2基により置換されていてもよく;
Z1は、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキルまたは3〜12員複素環であり、ここでZ1は、所望により1、2、3、4または5つのR3基で置換されていてもよく;
Aは、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、ここでAは、所望により、1、2、3、4または5つのR4基により置換されていてもよく;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3〜12員複素環、C6-C12アリール、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、ここでR1は、所望により1、2、3、4または5つのR8基により置換されていてもよく;
各R2は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-S(=O)2R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-O(CR6R7)n-ORc、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであるか、あるいは2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と共に一体となって、C3-C12シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、C6-C12アリール、3〜12員複素環、-(C1-C4アルキレン)-(3〜12員複素環)、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、ここで各々R3およびR4は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R5は、独立して、H、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリールであり、ここで各々R5は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R6およびR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリールであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に一体となって、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリール基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよい;
各R8は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環、5〜12員ヘテロアリール、NH2、-NH(C1-C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6-C12アリール)、-NH(CH2)n-(3〜12員複素環)、-NH(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)、-N(C1-C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3〜12員複素環)]2、-N[(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)]2、OH、-O(C1-C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6-C12アリール)、-O(CH2)n-(3〜12員複素環)または-O(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)であり;
各々Ra、RbおよびRcは、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3〜6員複素環、-(C1-C4アルキレン)-(3〜6員複素環)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5〜10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に一体となって、3〜8員複素環基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、独立して、所望により、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基により置換されていてもよい;
各々mは、独立して、1または2であり;ならびに
各々nは、独立して、0、1、2、3または4である。
である化合物、あるいはその立体異性体であり、ここで各々X、X’、X2およびX3は、独立してCH2、NHまたはOであるが、但しX2がOである場合、X3がOではなく;かつ、Zは、所望により1、2または3つのR2基により置換されていてもよい。
本発明の特定の態様に詳しく言及し、その例を付随する構造および式で例示する。本発明は、請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改良物および等価物に及ぶことを意図する。当業者は、本発明の実施に際して用いられ得る本明細書に記載するものと同様または同等の多くの方法および物質を認識する。本発明は、本明細書に記載の方法および物質に制限されることはない。1以上の組み込まれる文献、特許および同様の資料が、本願(定義される用語、用語の用法、記載される技術などが挙げられるがこれらに限定されない)と異なるか、または相反する場合には本願に従う。
構造a
本発明において、タンパク質キナーゼ活性の阻害剤、特にJAKキナーゼ、FLT3キナーゼおよびオーロラキナーゼ活性である新規化合物を開示するものである。タンパク質キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なタンパク質キナーゼ活性、特に、不適切なJAK、FLT3およびオーロラキナーゼ活性に関連する疾患の治療、例えばシグナル伝達経路に関与するJAKキナーゼ、FLT3キナーゼおよびオーロラキナーゼにより介在される疾患の治療および予防に有用であり得る。前記疾患には、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応およびその併存疾患が挙げられる。特に、本発明の化合物は、疾患群、例えば、幾つか例に挙げると、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、全身性および皮膚紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、蕁麻疹、食品アレルギー、昆虫毒アレルギー、炎症性腸症候群、クローン病、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応および細胞移植拒絶反応の治療に有用であり得る。
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異生体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
Zは、C7-C12スピロビシクロアルキル、C7-C12縮合ビシクロアルキル、7〜12員スピロヘテロビサイクリルまたは7〜12員縮合ヘテロビシクロアルキルであって、ここでZは、所望により、1、2、3、4または5つのR2基により置換されていてもよく;
Z1は、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキルまたは3〜12員複素環であって、ここでZ1は、Z1がHである場合を除いて、所望により1、2、3、4または5つのR3基で置換されていてもよく;
Aは、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、ここでAは、所望により、1、2、3、4または5つのR4基により置換されていてもよく;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3〜12員複素環、C6-C12アリール、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、ここでR1が、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3またはCNではない場合、R1は、所望により1、2、3、4または5つのR8基により置換されていてもよい;
各R2は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-S(=O)2R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-O(CR6R7)n-ORc、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであるか、あるいは
2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と共に一体となって、C3-C12シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3およびCNを除いて、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、C6-C12アリール、3〜12員複素環、-(C1-C4アルキレン)-(3〜12員複素環)、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、ここでR3またはR4が、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3またはCNではない場合、各々R3またはR4は、所望により1、2、3、4または5つのR8基により置換されていてもよい;
各々R5は、独立して、H、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリールであり、ここで各R5は、R5がHである場合を除いて、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R6およびR7は、独立してH、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリールであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に一体となって、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリール基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3およびCNを除いて、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各R8は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環、5〜12員ヘテロアリール、NH2、-NH(C1-C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6-C12アリール)、-NH(CH2)n-(3〜12員複素環)、-NH(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)、-N(C1-C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3〜12員複素環)]2、-N[(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)]2、OH、-O(C1-C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6-C12アリール)、-O(CH2)n-(3〜12員複素環)または-O(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)であり;
各々Ra、RbおよびRcは、独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3〜6員複素環、-(C1-C4アルキレン)-(3〜6員複素環)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5〜10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に一体となって、3〜8員複素環基を形成しており、ここでHを除く上記置換基の各々は、所望により、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基により置換されていてもよい;
各々mは、独立して、1または2であり;
各々nは、独立して、0、1、2、3または4である。
であるか、あるいはその立体異性体であり、ここで各X、X’、X2およびX3は、独立して、CH2、NHまたはOであるが、但し、X2がOである場合、X3はOではない;かつ、Zは、所望により、1、2または3つのR2基により置換されていてもよい。
表1
本発明は、本明細書に記載の化合物または表1に記載の化合物;および医薬的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル、またはその組合せを含む医薬組成物を提供する。本明細書に開示された医薬組成物中の化合物の量は、プロテインキナーゼを生物学的検体または患者において検出可能な程度に阻害するのに有効な量である。
本発明は、1以上のタンパク質キナーゼ活性、例えばJAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2キナーゼを含む)、FLT3キナーゼおよびオーロラキナーゼ(オーロラ-A、オーロラ-BおよびオーロラCを含む)活性により介在または影響される疾患または障害、あるいは1以上のタンパク質キナーゼ活性、例えばJAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2キナーゼを含む)、FLT3キナーゼおよびオーロラキナーゼ(オーロラ-A、オーロラ-BおよびオーロラCを含む)活性により介在または影響される疾患または障害の1以上の症状の治療、予防または緩和するために、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を用いる方法を提供する。
本明細書に開示された化合物は、唯一の活性剤として、または別の治療薬(例えば、前記併用投与に対して安全かつ有効であると決定される同一または類似の治療活性を示す別の化合物)と組み合わせて投与され得る。
k)タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物としては、イマチニブメシレート(グリベック(GLEEVEC))またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは、低分子量の(Mr < 1500)化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、特に、ベンジリデンマロニトリル類より選択される化合物またはS-アリールベンゼンマロニリルまたはビスブストレートキノリン化合物類、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(+)エナンチオマー、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG 957およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダホスチンからなる群より選択される化合物のいずれか;そして
l)受容体型チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ-またはヘテロ-ダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、EGF受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するかあるいはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そして特に、一般的かつ具体的には、国際公開第97/02266号(例えば、実施例39に記載の化合物)、または欧州特許第0564409号;国際公開第99/03854号;欧州特許第0520722号;欧州特許第0566226号;欧州特許第0787722号;欧州特許第0837063号;米国特許第5,747,498号;国際公開第98/10767号;国際公開第97/30034号;国際公開第97/49688号;国際公開第97/38983号、および特に、国際公開第96/30347号(例えば、CP 358774として知られる化合物);国際公開第96/33980号(例えば、化合物ZD 1839);および国際公開第95/03283号(例えば、化合物ZM105180)に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、トラスツマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN))、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016.E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3;ならびに国際公開第03/013541号に開示される7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体が挙げられる。
一態様において、本明細書に開示された治療方法は、安全かつ有効量の本明細書に開示された化合物または医薬用組成物を、その必要がある患者に投与することを特徴とするものである。本明細書に開示された個々の態様には、安全かつ有効量の本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含有する医薬組成物を、その必要がある患者に投与することにより、上記障害のいずれか1つを治療する方法が挙げられる。
本発明を例示するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これら実施例は本発明を制限するものではなく、本発明を実施する方法を示すことのみを意味すると解される。
工程1) N-ベンジル-3-オキソブタンアミド
MS (ESI, pos. ion) m/z: 192.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
DMF(1 L)中のN-ベンジル-3-オキソブタンアミド(100.00 g, 522.93 mmol)、K2CO3(216.50 g, 1568.79 mmol)の溶液に、1,4-ジブロモブタン(169.36 g, 784.4 mmol)を、室温で滴加した。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。 残留物に、水(500 mL)を加えて、EtOAc(500 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(500 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/8)、生成物(69.50 g, 54%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 246.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.24 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.23- 2.03 (m, 7H), 1.60 (m, 4H).
1-アセチル-N-ベンジルシクロペンタンカルボキサミド(44 g, 179.36 mmol)/EtOH(700 mL)の溶液に、NBS(70.22 g, 394.59 mmol)およびPTSA(3.5 g, 17.94 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で48時間攪拌して、真空濃縮した。残留物に、水(500 mL)を加えて、得られる混合物を、EtOAc(500 mL x 3)で抽出した。次いで、有機相を合わせて、飽和Na2S2O3溶液(500 mL x 3)および塩水(500 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、生成物(39.5 g, 68%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.28 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.20 (ddd, J = 11.9, 8.2, 4.1 Hz, 4H), 1.66 (m, 4H).
NaH(60% 鉱油懸濁液、7.40 g, 185.00 mmol)/DMF(450 mL)の懸濁液に、0℃で、N-ベンジル-1-(2-ブロモアセチル)シクロペンタンカルボキサミド(50.00 g, 154.22 mmol)/DMF(100 mL)の溶液を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、水(200 mL)でクエンチして、EtOAc(300 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(300 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、生成物(21.00 g, 56.0%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 244.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.22 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.84 (m, 8H).
0℃に冷却した2-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-1,4-ジオン(20.00 g, 82.2 mmol)/THF(150 mL)溶液に、LiAlH4(20.93 g, 550.8 mmol)を滴加した。添加後に、反応混合物を、80℃で終夜攪拌して、室温に冷却して、EtOAc(200 mL)、15% KOH水溶液(40 mL)および水(100 mL)の連続添加して、注意深くクエンチした。添加後に、得られる混合物を、室温で3時間攪拌して、セライトパッドを通して濾過して、次いでEtOAc(1L)で洗った。濾液を真空濃縮して、生成物(19.02 g, 100%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 4H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.45 (m, 1H).
2-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-オール(20.00 g, 86.5 mmol)/MeOH(200 mL) の溶液に、Pd/C(10重量%、3.00 g)を加えた。懸濁液を、45℃で、H2雰囲気下にて、終夜攪拌して、濾過した。濾過したケーキを、EtOAc(50 mL x 3)で洗った。濾液を真空濃縮して、生成物(12.21 g, 100%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 142.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (m, 1H).
2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-オール(12.45 g, 88.2 mmol)/THF(150 mL)の溶液に、水(50 mL)およびBoc2O(38.49 g, 176.4 mmol)中のNa2CO3溶液(18.70 g, 176.4 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で4時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(100 mL)で希釈して、得られる混合物を、EtOAc(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(250 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、生成物(12.07 g, 56.7%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 186.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.87 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 10H).
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(10.82 g, 44.8 mmol)/DCM(225 mL)の溶液に、4Å 分子シーブ(22.00 g)を加えて、次いでPDC(42.17 g, 112.1 mmol)をゆっくりと加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(50 mL x 3)で洗い、濾液を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/15)、生成物(5.92 g, 55.2%)を無色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.84 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 2H), 1.90 (br. s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (br. s, 2H), 1.50 (s, 9H).
CH3NH2(33% [w/w]/EtOH、11.70 g, 124.3 mmol)の溶液に、tert-ブチル 4-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(5.92 g, 24.7 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでNaBH3CN(4.69 g, 74.6 mmol)を滴加した。得られる混合物を、室温で2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc, 100%)、生成物(6.28 g, 100%)を、無色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 255.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 3.13 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.72 (dt, J = 20.9, 5.2 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.54 (m, 5H), 1.39 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 10H), 1.26 (m, 1H).
4,5-ジクロロピリミジン(0.40 g, 2.68 mmol)/EtOH(10 mL)の懸濁液に、tert-ブチル 4-(メチルアミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(0.78 g, 2.68 mmol) およびEt3N(0.75 mL、5.37 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc 100%)、生成物(0.34 g, 34%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 367.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.41 (m, 2H).
tert-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(0.34 g, 0.93 mmol)/n-BuOH(5.0 mL)の懸濁液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(0.25 g, 1.85 mmol)およびDIPEA(0.48 g, 3.71 mmol)を加えた。混合物を、密封管内で攪拌して、150℃まで終夜加熱して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA)、生成物(0.22 g, 55%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91 (br, 1H), 5.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.51-5.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
tert-ブチル 4-(メチル(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(0.22 g, 0.51 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL、3.5 M)を加えた。混合物を、室温にて3時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、DCM(10 mL)および飽和Na2CO3(10 mL)で希釈して、得られる混合物を、DCMおよびMeOHの混合物(10/1 (v/v)、30 mLx5)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/ 2M NH3/MeOH (v/v) = 5/1)、生成物(0.16 g, 95%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 328.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.38-6.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.74-2.65 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.37-1.31 (m, 2H).
N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.10 g, 0.31 mmol)/DCM(8.0 mL)の懸濁液に、アクリル酸(55 mg, 0.76 mmol)、HATU(0.14 g, 0.37 mmol)およびEt3N(62 mg, 0.61 mmol)を加えた。混合物を、室温にて4時間攪拌して、次いでDCM(50 mL)で希釈して、水(20 mL)、次いで塩水(20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、分取TLC(DCM/MeOH (v/v) =12/1)により精製して、生成物(25 mg, 21%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 382.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.93 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.61 -3.41 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 1.78-1.38 (m, 8H).
工程1) エチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテート
NaH(60% 鉱油懸濁液、33.3 g, 832.38 mmol)/無水THF(1 L)の懸濁液に、0℃で1時間1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(100 g, 640.29 mmol)/無水THF(500 mL)の溶液を滴加して、1時間攪拌し続けた。次いで、トリエチルホスホノアセテート(203.23 g, 832.38 mmol)を、-20℃で1時間、上記懸濁液に滴加した。得られる混合物を、室温まで2時間昇温させて、H2O(1 L)でクエンチして、EtOAC(1L x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(1 L)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、表題化合物(157 g, 100 %)を、黄白色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.64 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
エチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテート(157 g, 693.86 mmol)/THF(800 mL)の溶液に、室温で、ニトロメタン(55.8 mL、1.04 mmol)を加えて、次いで1M TBAF/THF溶液(763.25 mL、763.25 mmol)を室温で滴加した。反応混合物を、20時間還流加熱して、次いで真空濃縮した。残留物を、H2O(800 mL)で希釈して、EtOAc(800 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(1 L)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、表題化合物(165 g, 82.9 %)を、黄白色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.66 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.64 (m, 8H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
エチル 2-(8-(ニトロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(109 g, 379.38 mmol)/EtOH(600 mL)の溶液に、ラネーニッケル(10 g)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下にて室温で72時間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、DCMおよびMeOHの混合物(1/1 (v/v)、500 mL)で洗った。濾液を真空濃縮して、残留物を、PEおよびEtOAcの混合物(10/1 (v/v)、800 mL)で洗い、濾過して、生成物(67 g, 83.8%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 212.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.60 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.65 (m, 4H).
LiAlH4(21 g, 558.56 mmol)/無水THF(500 mL)の懸濁液に、1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-9-オン(59 g, 279.28 mmol)/無水THF(400 mL)の溶液を、0℃で1時間滴加した。反応混合物を、還流加熱して、2時間攪拌して、次いで0℃で、発泡が無くなるまで水を用いてクエンチして、濾過した。フィルターケーキを、DCMおよびMeOHの混合物(1/1 (v/v)、500 mL)で洗った。濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/10)、生成物(52 g, 94 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.88 (s, 4H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (ddd, J = 29.3, 13.4, 6.9 Hz, 10H).
1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン(10 g, 50.69 mmol)/MeOH(100 mL)の溶液に、HCl水溶液(2 M、30 mL、60 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(100 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(200 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(200 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) =1/7)、表題化合物(10 g, 100 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 154.2 [M+H]+.
THFおよびH2Oの混合液(3/1 (v/v)、200 mL)中の2-アザスピロ[4.5]デカン-8-オン(10 g, 65.26 mmol)の溶液に、(Boc)2O(28.48 g, 130.53 mmol)およびNa2CO3(13.83 g, 130.53 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、2時間攪拌して、次いでH2O(200 mL)でクエンチして、EtOAc(300 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(500 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、生成物(9 g, 54.5 %)を無色油状物として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 198.1 [(M-C4H8)+H]+.
メチルアミン(33%[w/w]/EtOH、7.42 g, 79.0 mmol)の溶液に、tert-ブチル 8-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(4 g, 15.80 mmol)を加えて、反応混合物を、終夜室温で攪拌した。混合物に、NaBH3CN(2.98 g, 47.4 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で更に2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、H2O(50 mL)で希釈して、得られる混合物を、DCM(80 mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(3.2g, 75.7%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 269.2 [M+H]+.
2,4,5-トリクロロピリミジン(0.50 g, 2.73 mmol)/EtOH(10 mL)の懸濁液に、tert-ブチル 8-(メチルアミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.73 g, 2.73 mmol)およびEt3N(0.75 mL, 5.45 mmol)を加えた。混合物を、室温にて終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、EtOAc(80 mL)で希釈して、水(30 mL)および塩水(30 mLx2)で希釈して、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/PE (v/v) = 1/5)、淡黄色液体(0.22 g)としてアイソマー3.8 A(Rf = 0.5, EtOAc/PE (v/v) = 1/ 5)および淡黄色固体としてアイソマー3.8 B(Rf = 0.4, EtOAc/PE (v/v) = 1/5)(0.35 g)(3.8 Aおよび3.8Bとして収量50%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.1 [(M-56)+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.02 and 8.01(s, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 2H), 3.27 and 3.18 (s, 2H), 3.07 and 3.03 (s, 3H), 1.81-1.50 (m, 10H), 1.47 and 1.46 (s, 9H).
3.8 B:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.04 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 8H), 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチル 8-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(3.8 A: 0.14 g, 0.34 mmol)/n-BuOH(2.0 mL)の懸濁液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(89 mg, 0.67 mmol)およびDIPEA(0.17 g, 1.35 mmol)を加えた。混合物を、密封管内で攪拌して、150℃に12時間加熱して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/PE (v/v) = 4/1)、3.9A(0.15 g, 93%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (br, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.31 and 3.22 (s, 2H), 3.04 and 3.00 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.68 (m, 6H), 1.50 (s, 9H).
tert-ブチル 8-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(3.9 A: 0.15 g, 0.32 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 3.5 M)を加えた。混合物を、室温にて2時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、DCM(20 mL)および飽和Na2CO3溶液(20 mL)で希釈した。有機層を分離して、水層を、DCMおよびMeOHの混合物(10/1 (v/v)、20 mLx5)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(30 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/2N NH3/MeOH(v/v) =5/1)、3.10 A(0.10 g, 84%)を褐色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 188.7 [(M+2H)/2]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.79 and 3.77 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.65 (m, 6H), 1.49 (m, 4H).
tert-ブチル 8-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(3.8 B: 0.30 g, 0.72 mmol)/n-BuOH (4.0 mL)の懸濁液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(0.19 g, 1.44 mmol)およびDIPEA(0.37 g, 2.89 mmol)を加えた。混合物を、密封管内で攪拌して、150℃まで12時間加熱して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/PE (v/v) = 4/1)、3.9 B(0.19 g, 55%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.94 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.58 (br, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.13 (m,2H), 3.04 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 5H), 1.74-1.68 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
tert-ブチル 8-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(3.9 B: 0.19 g, 0.40 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 3.5 M)を加えた。混合物を、室温にて2時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、DCM(10 mL)および飽和Na2CO3水溶液(10 mL)で希釈して、次いで混合物をDCM/MeOH(v/v) =10/1 (30 mLx5)で希釈した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/2N NH3/MeOH (v/v) =5/1)、3.10 B(0.14 g, 93%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 188.7 [(M+2H)/2]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 9.12 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 5H), 2.61 (s, 2H), 1.73-1.60 (m, 8H), 1.47-1.39 (m, 2H).
4A:
5-クロロ-N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-8−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(3.10 A: 0.10 g, 0.27 mmol)/DCM(15 mL)の懸濁液に、2-シアノ酢酸(57 mg, 0.67 mmol)、HATU(0.12 g, 0.32 mmol)およびEt3N(54 mg, 0.53 mmol)を加えた。混合物を、室温にて終夜攪拌して、次いでDCM(50 mL)で希釈して、水(20 mL)および塩水(50 mLx2)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 20/1)、4A(72 mg, 61%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.94 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (br, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.04 and 3.02 (s, 3H), 1.91 -1.72 (m, 6H), 1.71-1.49 (m, 4H).
5-クロロ-N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-8−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(3.10B: 0.10 g, 0.27 mmol)/DCM(5 mL)の懸濁液に、2-シアノ酢酸(57 mg, 0.67 mmol)、HATU(0.12 g, 0.32 mmol)およびEt3N(54 mg, 0.53 mmol)を加えた。混合物を、室温にて3時間攪拌して、次いでDCM(50 mL)で希釈して、水(20 mL)、次いで塩水(20 mLx2)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 20/1)、4B(82 mg, 69%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.68 (br, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H).
工程1) エチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテート
NaH(60% 鉱油 懸濁、33.3 g, 832.38 mmol)/無水THF(1 L)の懸濁液に、0℃で1時間、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(100 g, 640.29 mmol)/無水THF(500 mL)の溶液 を滴加して、反応混合物を、さらに1時間攪拌した。次いで、トリエチルホスホノアセテート(203.23 g, 832.38 mmol)を、-20℃で1時間、上記懸濁液に滴加した。得られる混合物を、室温まで昇温させて、更に2時間攪拌して、次いでH2O(1 L)でクエンチして、EtOAC(1L x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(1 L)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、表題化合物(157 g, 100 %)を黄白色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.64 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
エチル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテート(157 g, 693.86 mmol)/THF(800 mL)の溶液に、ニトロメタン(55.8 mL, 1.04 mmol)を室温で加えて、次いで1M TBAF/THF溶液(763.25 mL, 763.25 mmol)を加えて、これを室温で滴加した。反応混合物を、還流加熱して、20時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物をH2O(800 mL)に希釈して、EtOAc(800 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(1 L)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、表題化合物(165 g, 82.9 %)を、黄白色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.66 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.64 (m, 8H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
エチル 2-(8-(ニトロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8−イル)アセテート(109 g, 379.38 mmol)/EtOH(600 mL)の溶液に、ラネーニッケル(10 g)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下において、室温で72時間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、DCMおよびMeOHの混合物(1/1 (v/v)、500 mL)で洗った。濾過されたものを、真空濃縮して、残留物を、PEおよびEtOAc(10/1 (v/v)、800 mL)の混合物で洗い、濾過して、生成物(67 g, 83.8%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 212.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.60 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.65 (m, 4H).
LiAlH4(21 g, 558.56 mmol)/無水THF(500 mL)の懸濁液に、1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-9-オン(59 g, 279.28 mmol)/無水THF(400 mL)溶液を、0℃で1時間滴加した。反応混合物を、更に2時間、還流攪拌して、次いで0℃にて、発泡しなくなるまで水によりクエンチして、濾過した。フィルターケーキを、DCMおよびMeOHの混合物(1/1 (v/v)、500 mL)で洗った。濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/10)、生成物(52 g, 94 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.88 (s, 4H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (ddd, J = 29.3, 13.4, 6.9 Hz, 10H).
1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン(10 g, 50.69 mmol)/MeOH(100 mL)の溶液に、HCl水溶液(2 M、30 mL, 60 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、水(100 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 8に調整して、次いでDCM(200 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(200 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) =1/7)、表題化合物(10 g, 100 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 154.2 [M+H]+.
THFおよびH2O(3/1 (v/v)、200 mL)の混合物中の2-アザスピロ[4.5]デカン-8-オン(10 g, 65.26 mmol)/の溶液に、(Boc)2O(28.48 g, 130.53 mmol)およびNa2CO3(13.83 g, 130.53 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、H2O(200 mL)でクエンチして、EtOAc(300 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(500 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10)、生成物(9 g, 54.5 %)を無色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.1 [(M-C4H8 )+H]+.
tert-ブチル 5-オキソヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(9.20 g, 36.31 mmol)/EtOH(290 mL)の溶液に、NH3/MeOH(7 M、290 mL, 2030 mmol)およびTi(Oi-Pr)4(20.64 g, 72.62 mmol)の溶液を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で6時間攪拌して、NaBH4(2.06 g, 54.47 mmol)を滴加した。添加後に、得られる混合物を、室温で2時間攪拌して、飽和水酸化アンモニウム水溶液(150 mL)でクエンチして、室温で15分間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、DCM(150 mL)で洗い、濾液を真空濃縮した。残留物を、DCM(200 mL)に溶解して、水(150 mL x 2)で抽出した。有機相を、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/1)、生成物(7.34 g, 79.5 %)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 255.2 [M+H]+.
2,4-ジクロロピリミジン(0.5 g, 3.4 mmol)およびtert-ブチル 8-アミノ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.89 g, 3.5 mmol)/EtOH(20 mL)の溶液に、Et3N(0.5 g, 5 mmol)を加えた。混合物を、室温で24時間攪拌して、次いで反応混合物を真空濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE (v/v) = 1/2)により精製して、生成物(0.4 g, 33%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 367.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.60-3.29 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (m, 2H).
tert-ブチル 8-((2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.4 g, 1.09 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.16 g, 1.64 mmol)/n-BuOH(5 mL)の溶液に、DIPEA( 0.28 g, 2.18 mmol)を加えた。混合物を、150℃で16時間攪拌して、次いで真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(0.51 g, 98%)を赤色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.21-3.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチル 8-((2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.51 g, 1.19 mmol) /DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液( 5 mL, 2.83 M)を加えて、混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、水(10 mL)で希釈して、飽和Na2CO3溶液を用いてpH = 8に調整して、次いでDCM(20 mL x 3)で希釈して、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(0.17 g, 44%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 328.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.74 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.37-1.19 (m, 2H).
DCM(3 mL)およびDMF(2 mL)中のN2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-8−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(80 mg, 0.24 mmol)および2-シアノ酢酸(22 mg, 0.26 mmol)の溶液に、EDCI(49 mg, 0.26 mmol)およびHOAT(17 mg, 0.12 mmol)を加えた。混合物を、45℃で1時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(13 mg, 13%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
工程1) 2-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-オール
2-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-1,4-ジオン(10.00 g, 41.10 mmol)/THF(240 mL) の溶液に、LiAlH4(3.12 g, 80.20 mmol)を0℃で滴加した。添加後に、反応混合物を、攪拌した。85℃で1時間、次いで0℃に冷却して、注意深く水(3.12 mL)および15% KOH水溶液(3.12 mL)、次いでさらなる水(9.36 mL)でクエンチした。その後、無水MgSO4(20 g)を、上記混合物に加えて、室温で15分間攪拌して、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を、DCM(100 mLx3)で抽出して、次いで有機層を分離して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1〜5/1)、表題化合物(8.89 g, 93.5%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 4H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.45 (m, 1H).
2-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-オール(10.37 g, 44.83 mmol)/MeOH(150 mL)の溶液に、Pd/C(10%、1.1 g)を加えて、懸濁液を、H2雰囲気下にて45℃で終夜攪拌した。得られる反応混合物を濾過して、フィルターケーキを、EtOAc(50 mL x 3)で洗った。濾液を真空濃縮して、生成物(7.12 g, 100%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 142.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.951 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (m, 1H).
2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-オール(7.12 g, 50.42 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、Na2CO3(10.69 g, 100.84 mmol)/水(30 mL)および(Boc)2O(22 g, 100.84 mmol)の溶液を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で4時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、水(200 mL)で希釈して、EtOAc(300 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(300 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/20〜1/2)、生成物(11.37 g, 93.4%)を無色油状物として得た。
MS(ESI, pos. ion) m/z: 186.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.87 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 10H).
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(10.87 g, 45.04 mmol)/DCM(200 mL)の溶液に、4Å分子シーブ(20.00 g)、次いでPCC (24.27 g, 112.6 mmol)をゆっくりと加えて、混合物を、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を、濾過して、フィルターケーキを、EtOAc(50 mL x 3)で洗った。濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/50〜1/10)、生成物(8.56 g, 79.4%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M-C4H8 +H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.84 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 2H), 1.90 (br. s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (br. s, 2H), 1.50 (s, 9H).
tert-ブチル 4-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(8.56 g, 35.77 mmol)/アンモニア(メタノール中で7M、100 mL)の溶液に、Ti(Oi-Pr)4(22.37 g, 78.6 mmol)および反応混合物を加えて、室温で終夜攪拌した。次いで、NaBH4(2.71 g, 71.54 mmol)を、少量づつ加えて、得られる混合物を、室温で更に2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(5 g, 58%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 3.13 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.72 (dt, J = 20.9, 5.2 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.54 (m, 5H), 1.39 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 10H), 1.26 (m, 1H).
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(0.5 g, 3.07 mmol)およびtert-ブチル 4-アミノ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(0.77 g, 3.22 mmol)/EtOH(15 mL)の溶液に、Et3N(0.62 g, 6.13 mmol)を加えて、混合物を、室温で24時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EtOAc (v/v) = 2/1)、生成物(0.23 g, 21%)を無色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 367.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 4.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.30 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).
n-BuOH(5 mL)中のtert-ブチル 4-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(0.35 g, 0.95 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.14 g, 1.43 mmol)の溶液に、DIPEA(0.25 g, 1.9 mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で16時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(0.45 g, 86%)を黒色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.71-1.58 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチル 4-((5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(0.35 g, 0.82 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(2.83 M、5 mL)を加えて、反応混合物を、室温で16時間攪拌して、水(10 mL)を加えた。得られる混合物を、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 8に調整して、次いでDCM(20 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(0.13 g, 48.5%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 328.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.65 (m, 8H).
DCM(5 mL)およびDMF(2 mL)中の混合物中で5-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(130 mg, 0.39 mmol)および2-シアノ酢酸(36 mg, 0.42 mmol)の溶液に、Et3N(80 mg, 0.79 mmol)およびHATU( 0.3 g, 0.79 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(0.11 g, 70%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76-1.42 (m, 8H).
工程1) tert-ブチル 8-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
EtOH(10 mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(585.5 g, 3.59 mmol)およびtert-ブチル 8-アミノ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(1.08 g, 4.24 mmol)の溶液に、Et3N(722.3 mg, 7.14 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で48時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して (EtOAc/PE (v/v) = 1/2)、表題化合物(1.04 g, 76.0%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.2 [M+H]+.
n-BuOH(8 mL)中のtert-ブチル 8-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(1.04 g, 2.73 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(365.4 mg, 2.73 mmol)の懸濁液に、DIPEA(1.06 g, 8.20 mmol)を加えて、反応混合物を、密封管内において150℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/100)、表題化合物(1.21 g, 100%)を、黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.4 [M+H]+.
DCM (10 mL)中のtert-ブチル 8-((5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(290 mg, 0.66 mmol)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) =1/5)、表題化合物(210mg, 93.2%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 342.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.54 (br. s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.90 and 3.89 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 16.1, 7.0 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (t, J = 3.2 Hz, 1H).
DCM(32 mL)およびDMF(8 mL)の混合物中に5-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-8−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(186 mg, 0.545 mmol)、2-シアノ酢酸(48.4 mg, 0.569 mmol)の溶液に、を、HATU(423.4 mg, 1.087 mmol)およびEt3N(0.21 g, 2.075 mmol)に加えた。添加後に、反応混合物を、室温で2時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、表題化合物(170 mg, 76.4%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.50 (br. s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.95 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 1.73 (m, 4H).
工程1) tert-ブチル 3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート
LAH (22.80 g, 600 mmol)/THF(600 mL)の懸濁液に、0℃で、テトラヒドロフタルイミド(39.45 g, 260.9 mmol)を滴加した。添加後に、反応混合物を、60℃で18時間攪拌して、次いで0℃に冷却して、水(25 mL)、15% KOH水溶液(25 mL)および更なる水(75 mL)を用いて注意深くクエンチした。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、セライトパッドを通して濾過して、次いでDCM(500 mL)で洗った。濾液を真空濃縮した。イソインドールを黄色油状物として得て、これを精製せずに次工程に使用した。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 168.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
H2O(40 mL)中のtert-ブチル 3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(4.91g、22 mmol)および(NH4)2SO4(1.55 g, 12 mmol)の溶液に、5℃で0.5時間 KMnO4(8.20 g, 52 mmol)を滴加した。反応混合物を、6時間攪拌して、次いで濾過して、H2O(40 mL x 3)で洗った。濾液を、CH2Cl2(40 mL x 3)で抽出して、水層を、3M HCl水溶液を用いてpH = 2〜3に調整して、次いでEtAc(50 mL x 3)で抽出した。EtOAc相を合わせて、塩水(50 mL x 3)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(4.52 g, 71.5%)を黄白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.53 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
2,2'-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3,4-ジイル)二酢酸(3.40 g, 11.8 mmol)/Ac2O(21 mL)の懸濁液に、NaOAc(0.78 g, 9.5 mmol)を加えて、反応混合物を、120℃で3時間攪拌した。その後、得られる混合物を、室温に冷却して、次いで濾過して、EtOAc(20 mL x 2)で洗った。濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/PE (v/v) = 1/4)により精製して、表題化合物(1.38 g, 55.0%)を橙黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 170.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.69 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 8.2, 18.4 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 5.8, 18.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
tert-ブチル 5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(9.57 g, 42.5 mmol)/DCM(170 mL)の溶液に、BnNH2(4.56 g, 42.5 mmol)およびAcOH(2.55 g, 42.5 mmol)を0℃で加えて、反応混合物を、0℃で0.5時間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(18.00 g, 85.0 mmol)を、上記混合物に加えて、得られる混合物を、室温で、更に20時間攪拌して、次いで飽和NaHCO3溶液(142 mL)でクエンチして、DCM(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(250 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc)、表題化合物(7.44 g, 55.3%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.3 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 (tt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (m, 2H).
MeOH(150 mL)中のtert-ブチル 5-(ベンジルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(6.50 g, 20.5 mmol)およびAcOH(1.23 g, 20.5 mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(10重量%, 1.00 g)を加えて、懸濁液を、40℃で終夜、H2雰囲気下において攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、次いで真空濃縮した。残留物を、飽和NaHCO3溶液(70 mL)に溶解して、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過し、真空濃縮して、表題化合物(4.00 g, 86.2%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 227.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.44 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.98 (br. s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
EtOH (60 mL)中の2,4,5-トリクロロピリミジン(1.46 g, 7.96 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.11 g, 13.74 mmol)の溶液に、Et3N(2.21 g, 21.84 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、EtOAc(50 mL)および水(50 mL)の混合物に溶解して、EtOAc(150 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(150 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、表題化合物を淡黄色固体として得た。(2.97 g, 100%).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 373.0 [M+H]+.
n-BuOH(5 mL)中のtert-ブチル 5-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(579.6 mg, 1.55 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン 塩酸塩(213.0 mg, 1.34 mmol)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(668.2 mg, 5.17 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管中で、150℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/80)、表題化合物(672.6 mg, 100%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.3 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(672.6 mg, 1.55 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10に調整して、次いでDCM(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(250 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM(v/v) =1/5)、表題化合物(410mg, 79.2%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 8-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
2,4,5-トリクロロピリミジン(0.51 g, 2.78 mmol)/EtOH(15 mL)の懸濁液に、tert-ブチル 8-アミノ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.71 g, 2.78 mmol)およびEt3N(0.80 mL, 5.56 mmol)を加えた。混合物を、25℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/ PE (v/v) =1/1)、アイソマー13.1A (Rf = 0.5、EtOAc/PE (v/v) = 1/1)(0.32 g)を白色固体として得て、アイソマー13.1B(Rf = 0.4、EtOAc/PE (v/v) = 1/1)(0.33 g)を白色固体として得た(13.1 Aおよび13.1Bについて収率57%)。
13.1 A:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 345.1 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.49 and 1.48 (s, 9H), 1.38 (m, 2H).
13.1B:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (m, 2H).
tert-ブチル 8-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(13.1A: 0.16 g, 0.40 mmol)/n-BuOH(2.0 mL)の懸濁液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(0.11 g, 0.80 mmol)およびDIPEA(0.21 g, 1.59 mmol)を加えた。混合物を、密封管内で、150℃で12時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、13.2A(0.14 g, 76%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.74 (br, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.49 (m, 11H), 1.42-1.38 (m, 2H).
tert-ブチル 8-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(13.2 A: 0.14 g, 0.30 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 3.5 M)を加えた。混合物を、室温にて2時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、DCM(10 mL)および飽和Na2CO3(10 mL)水溶液で希釈して、次いでDCM/MeOH (v/v) = 10/1 (30 mLx4)を用いて抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/2M NH3 in MeOH (v/v) = 5/1)、13.3 A(94 mg, 85%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.03 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 6H).
tert-ブチル 8-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(13.1B: 0.16 g, 0.40 mmol)/n-BuOH(2.0 mL)の懸濁液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(0.11 g, 0.80 mmol)およびDIPEA(0.21 g, 1.59 mmol)を加えた。混合物を、150℃にて12時間、密封管内で攪拌して、次いで冷却して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、13.2B(0.13 g, 70%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 6.73 (br, 1H), 5.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 and 3.89 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.47 (m, 11H).
tert-ブチル 8-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(13.2B: 0.13 g, 0.28 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 3.5M)を加えた。混合物を、室温にて1.5時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、DCM(10 mL)および飽和Na2CO3(10 mL)で希釈して、次いでDCM/MeOH (v/v) =10/1 (30 mLx3)を用いて抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/ 2N NH3 in MeOH (v/v) =5/1)、13.3B(90 mg, 88%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.04 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.43-1.33 (m, 2H).
14A:
5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-8−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(13.3A: 84 mg, 0.23 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、2-シアノ酢酸(24 mg, 0.28 mmol)、HATU(0.11 g, 0.28 mmol)およびEt3N(47 mg, 0.46 mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌して、次いでDCM(50 mL)で希釈して、水(20 mL)、次いで塩水(20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 15/1)、14A(57 mg, 57%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 429.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.90 and 3.89 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.68- 1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H).
5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.5]デカン-8−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(13.3 B: 90 mg, 0.25 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、2-シアノ酢酸(25 mg, 0.30 mmol)、HATU(0.12 g, 0.30 mmol)およびEt3N(50 mg, 0.50 mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間攪拌して、次いでDCM(30 mL)で希釈して、塩水(20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 20/1)、淡黄色固体(77 mg, 72%)として14Bを得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 429.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.89 and 3.88 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 8-((2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
4,5-ジクロロピリミジン(0.80 g, 5.37 mmol)/EtOH(20 mL)の懸濁液に、tert-ブチル 8-(メチルアミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(1.59 g, 5.91 mmol)およびEt3N(1.50 mL, 10.74 mmol)を加えた。混合物を、30℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/PE (v/v) =1/1)、表題化合物(1.57 g, 76%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.88-4.20 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 8H), 1.48 (s, 9H).
tert-ブチル 8-((2-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.30 g, 0.79 mmol)/n-BuOH(4.0 mL)の懸濁液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(0.21g、1.58 mmol)およびDIPEA(0.41 g, 3.15 mmol)を加えた。混合物を、150℃にて終夜、密封管内で攪拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、表題化合物(0.22 g, 63%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.4 [M+H]+.
tert-ブチル 8-(メチル(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(0.22 g, 0.50 mmol)/DCM(10 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 3.5 M)を加えた。混合物を、室温にて15時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、DCM(10 mL)および飽和Na2CO3(10 mL)で希釈して、次いでDCM/MeOH(v/v)= 10/1 (30 mLx4)を用いて抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/2M NH3/MeOH (v/v) = 5/1)、表題化合物(0.12 g, 70%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 342.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.78 (br, 1H), 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.70-4.35 (m, 1H), 3.78 and 3.77 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 5H), 2.71 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.72-1.39 (m, 10H).
N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.10 g, 0.29 mmol)/DCM(10.0 mL)の懸濁液に、アクリル酸(21 mg, 0.29 mmol)、HATU(0.13 g, 0.35 mmol)およびEt3N(59 mg, 0.59 mmol)を加えた。混合物を、室温で1.5時間攪拌して、次いでDCM(30 mL)で希釈して、塩水(20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、分取TLC(DCM/MeOH (v/v) = 20/1)により精製して、表題化合物(27 mg, 21%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 7.72-7.52 (m, 2H), 6.56-6.35 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 4.90-4.50 (m, 1H), 3.89 and 3.88 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.92-1.53 (m, 10H).
工程1) tert-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート
EtOH(20 mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(600 mg, 4.03 mmol)およびtert-ブチル 4-アミノ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(1.07 g, 4.43 mmol)の溶液に、Et3N(815.6 mg, 8.06 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EtOAc (v/v) = 10/1 to 1/1)、生成物(528mg, 37.2%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 353.2 [M+H]+.
n-BuOH(8 mL)中のtert-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(528 mg, 1.50 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(240.52 mg, 1.8 mmol)の溶液に、DIPEA(581.60 mg, 4.5 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、150℃で終夜攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1〜20/1)、生成物(550 mg, 88.9%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 [M+H]+.
tert-ブチル 4-((2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(550 mg, 1.33 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、CF3COOH(5 mL)を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH = 8〜9に調整して、次いでH2O(20 mL)で希釈して、EtOAc(50 mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1〜10/1)、生成物(450 mg, 100 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 157.8 [(M+H)/2]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 11.54 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 21.6, 12.1 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.52 (dt, J = 19.3, 10.0 Hz, 4H).
DCMおよびDMF(4/1 (v/v)、25 mL)の混合物中のN2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(310 mg, 0.99 mmol)、2-シアノ酢酸(210.82 mg, 2.48 mmol)、HATU(376.40 g, 0.99 mmol)の溶液に、Et3N(399.96 mg, 3.96 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、H2O(20 mL)で希釈して、DCM/MeOH (10/1 (v/v)、20 mLx3)の混合物に溶解した。有機相を合わせて、塩水(50 mLx1)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM / MeOH (v/v) = 100/1〜20/1)、生成物(120 mg, 32%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.3 [M+H]+;
HPLC: 98.83%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.75 (s, 1H), 8.52 (d, J = 31.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 26.6 Hz, 3H), 5.99 (s, 1H), 4.41 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.42 (m, 2H), 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 56.2, 13.0 Hz, 2H), 1.66-1.29 (m, 8H).
工程1) tert-ブチル 4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート
MS (ESI, pos. ion) m/z: 387.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 5.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.37-3.11 (m, 3H), 1.70-1.49 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
n-BuOH(8 mL)中のtert-ブチル 4-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(830 mg, 2.15 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(344.74 mg, 2.58 mmol)の溶液に、DIPEA(833.60 mg, 6.45 mmol)を加えて、反応混合物を、150℃で終夜攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1)、生成物(800 mg, 83%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94-6.61 (m, 1H), 5.30-5.12 (m, 1H), 4.55-4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 1.68 (t, J = 27.0 Hz, 8H), 1.47 (d, J = 4.7 Hz, 9H).
tert-ブチル 4-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(650 mg, 1.45 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、CF3COOH(5 mL)を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、飽和Na2CO3溶液を用いてpH = 8〜9に調整して、次いで混合物を、H2O(20 mL)で希釈して、EtOAc(50 mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) =10/1〜5/1)、生成物(490 mg, 97 %)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.87 -1.45 (m, 8H).
DCMおよびDMF(4/1 (v/v)、25mL)の混合物中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(393 mg, 1.13 mmol)、2-シアノ酢酸(240.83 mg, 2.83 mmol)、HATU(429.63 g, 1.13 mmol)の溶液に、Et3N(456.52 mg, 4.52 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で3時間攪拌して、得られる混合物をH2O(20 mL)で希釈して、DCMおよびMeOHの混合物(10/1 (v/v), 20 mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH=100/1〜20/1)、生成物(290 mg, 61.8 %)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.3 [M+H]+;
HPLC: 99.83 %;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 12.22 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 26.5, 8.1 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 18.0, 2.6 Hz, 1H), 1.83-1.53 (m, 8H).
工程1) tert-ブチル 2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
ピペリジン-2-オン(0.97 g, 9.78 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、Et3N(1.36 mL, 9.78 mmol)、DMAP(0.12 g, 0.978 mmol)およびBoc2O(3.20 g, 14.7 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/7)、表題化合物(1.78 g, 91%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 144.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 9.6, 7.2 Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
tert-ブチル 2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(8.22 g, 41.3 mmol)/無水THF(80 mL)の溶液に、窒素雰囲気下において、-78℃で、LiHMDS(THF中で1.0 M,103 mL, 103 mmol)を滴加して、反応混合物を、同じ温度で20分間、次いで3-ブロモプロパ-1-エン (10.7 mL, 124 mmol)を加えた。得られる混合物を、-78℃で15分間攪拌して、室温まで昇温させて、水(15 mL)でクエンチして、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)で希釈して、EtOAc(50 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/50)、表題化合物(3.95 g, 35%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 224.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.72 (ddt, J =16.5, 10.5, 7.0 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
tert-ブチル 3,3-ジアリル-2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(4.74 g, 16.9 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、グラブス第一世代触媒(711 mg, 0.85 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/9)、表題化合物(3.61 g, 85%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 196.2 ([M-C4H8 + H]+).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.62 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.50 (m, 9H).
tert-ブチル 6-オキソ-7-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-7-カルボキシレート(0.61 g, 2.44 mmol)/無水THF(5 mL)の溶液に、0℃で、ボラン-メチルスルフィド錯体(10.0 M, 2.45 mL, 24.5 mmol)を加えた。10分間攪拌した後に、反応混合物を、室温まで昇温させて、終夜攪拌して、次いで0℃に冷却して、NaOH水溶液(3M, 3 mL, 9 mmol)およびH2O2(水中で30%、3 mL)の混合物を加えた。5分間攪拌した後に、反応混合物を、5時間還流加熱して、次いで室温に冷却して、真空濃縮した。残留物を、水(10 mL)に溶解して、EtOAc(15 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、表題化合物(252 mg, 41%)を、無色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 200.1 [(M-C4H8)+H]+.
tert-ブチル 2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(252 mg, 1.0 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(0.84 g, 1.99 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE(v/v)=1/5)、表題化合物(197 mg, 79%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 198.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.41 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (s, 2H).
CH3NH2(33% [w/w]/EtOH、2 mL)の溶液に、tert-ブチル 2-オキソ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(197 mg, 0.78 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。次いで、NaBH3CN(74 mg, 1.17 mmol)を加えて、得られる混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(208 mg, 100%)を無色油状物として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 269.3 [M+H]+.
2,4,5-トリクロロピリミジン(355.7 g, 1.94 mmol)およびtert-ブチル 2-(メチルアミノ)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(403.2 g, 1.50 mmol)/EtOH(10 mL) の溶液に、Et3N(315.5 mg, 3.12 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/8)、表題化合物(470 mg, 75.4%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.06 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.74 (m, 5H), 1.56 (m, 5H), 1.48 (d, J = 2.8 Hz, 9H).
n-BuOH(5 mL)中のtert-ブチル 2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(470 mg, 1.13 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン 塩酸塩(235.7 mg, 1.76 mmol)の懸濁液に、DIPEA (482.6 g, 3.74 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管中で、150℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/1)、表題化合物(280 mg, 52.0%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.94 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.90 and 3.89 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.61 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (m, 1H).
tert-ブチル 2-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(270 mg, 0.567 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解させて、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(NH3/MeOH(7 M)/MeOH/DCM (v/v/v) =1/20/60)、表題化合物(0.20 g, 93.8%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.96 and 7.93 (s, 1H), 7.74 and 7.65 (s, 1H), 7.58 and 7.52 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.86 and 4.69 (m, 1H), 3.89 and 3.87 (s, 3H), 3.33 and 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 6H).
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)の混合物中の5-クロロ-N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(7-アザスピロ[4.5]デカン-2−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.18 g, 0.479 mmol)、2-シアノ酢酸(60.5 mg, 0.711 mmol)の溶液に、HATU(335.2 mg, 0.882 mmol)およびEt3N(169.4 mg, 1.674 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 20/1)、表題化合物(83 mg, 39.1%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.97 and 7.94 (s、1H)、7.78 and 7.69 (s、1H)、7.55 and 7.49 (s、1H)、6.59 and 6.54 (s、1H)、4.80 (m、1H)、3.89 (s、3H)、3.57 (t、J = 12.6 Hz、1H)、3.53 (t、J = 3.3 Hz、2H)、3.41 (m、2H)、3.24 and 3.19 (d、J = 5.0 Hz、1H)、3.05 and 3.04 (s、3H)、1.83 (m、10H).
工程1) tert-ブチル 3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート
LAH(22.80 g, 600 mmol)/THF(600 mL)の懸濁液に、0℃で、テトラヒドロフタルイミド(39.45 g, 260.9 mmol)を滴加した。添加後に、反応混合物を、60℃で18時間攪拌して、次いで0℃に冷却して、水(25 mL)、次いで15% KOH水溶液(25 mL)、更に水(75 mL)を用いて注意深くクエンチした。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、セライトパッドを通して濾過して、次いでDCM(500 mL)で洗った。濾液を真空濃縮した。イソインドールを黄色油状物として得て、これを次反応に直接使用した。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 168.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm) 5.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチル 3a,4,7,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(48.18 g, 215.8 mmol)/THF(500 mL)の溶液に、BH3-DMS/THFの溶液(THF中で2M、130 mL, 260.0 mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、室温までゆっくりと昇温させて、終夜攪拌して、次いで0℃に再度冷却した。メタノール(120 mL)を、上記混合物に滴加して、次いでNaOH水溶液(3M、75 mL, 225 mmol)およびH2O2(30%/水、75 mL)の混合物を滴加した。得られる混合物を、60℃で1.5時間攪拌して、次いで室温に冷却して、Et2O(500 mL)および水(450 mL)で希釈して、次いでEtOAc(450 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(500 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(49.04 g, 94.2%)を、橙色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に用いた。.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 186.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.89 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.54 (m 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチル 5-ヒドロキシヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(48.98 g, 203.0 mmol)/DCM(500 mL)の溶液に、0℃で、DMP(103.31 g, 243.6 mmol)を滴加した。添加後に、反応混合物を、0℃で0.5時間攪拌して、次いで終夜室温とし、0℃に冷却して、NaHCO3/Na2S2O3飽和溶液(v/v、1/1、500 mL)の混合物で洗い、次いで0℃で0.5時間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、DCM(250 mL x 3)で洗い、濾液をDCM(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(500 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、表題化合物(48.58 g, 100%)を、黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.2 [(M-C4H8)+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.53 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.37 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (br. s, 1H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチル 5-オキソヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(11.97 g, 50 mmol)/EtOH(100 mL)の溶液に、NH3/MeOH(7 M、100 mL, 700 mmol)およびTi(OiPr)4(28.42 g, 100 mmol)の溶液を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、NaBH4(3.78 g, 100 mmol)を滴加して、次いで得られる混合物を、室温で5分間攪拌した。反応を、水(100 mL)でクエンチして、室温で1時間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、DCM(100 mL x 3)で洗い、濾液を真空濃縮した。残留物を、EtOAc(100 mL)および水(100 mL)の混合物に溶解して、EtOAc(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(250 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(12.02 g, 100%)を、褐色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.2 [(M-C4H8)+H]+.
2,4,5-トリクロロピリミジン(0.60 g, 3.27 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(2.79 g, 11.61 mmol)/EtOH(10 mL) の溶液に、Et3N(1.30 g, 12.84 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、表題化合物(1.60 g, 100%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 387.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.48 (d, J = 3.2 Hz, 9H).
tert-ブチル 5-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(767.3 mg, 1.98 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(411.5 mg, 3.08 mmol)/n-BuOH(5 mL)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(792.9 g, 6.14 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管中で、150℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して((EtOAc/PE (v/v) = 1/1)、表題化合物(493 mg, 55.6%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 9H).
DCM(10 mL)中のtert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート(476.4 mg, 1.06 mmol)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(250 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) =1/5)、表題化合物(333.9 mg, 96.0%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 and 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 and 7.56 (s, 1H), 6.87 and 6.74 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 and 3.89 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.98 (m, 4H).
DCM(40 mL)およびDMF(10 mL)の混合物中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(470 mg, 1.35 mmol)、2-シアノ酢酸(246.7 mg, 2.90 mmol)の溶液に、EDCI(505.2 mg, 2.64 mmol)およびHOAT(325.4 mg, 0.30 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、45℃で3時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(200 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、(200 mL)、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、表題化合物(228.4 mg, 40.8%)を、肌色の固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート
tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(10.0 g, 46.9 mmol)およびKOH(1.3 g, 23.5 mmol)/EtOH(200 mL)の溶液に、ブタ-3-エン-2-オン(3.9 g, 56.3 mmol)を加えて、混合物を、70℃で16時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/4)、生成物(5.2 g, 41.8%)を褐色油状物として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 210.2 [M-55]+.
tert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート(5.2 g, 19.6 mmol)/DCM(80 mL)の溶液に、10% Pd/C(0.5 g)を加えて、懸濁液を、H2雰囲気下において室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して、真空濃縮して、次いで残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/4)、生成物(3.1 g, 59.0%)を褐色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 212.1 [M-55]+.
tert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート( 2.15 g, 8.05 mmol)/EtOH(20 mL)の溶液に、33% メタンアミン/EtOH(3.7 g, 40.3 mmol)を加えて、混合物を、室温で15時間攪拌した。次いで、NaBH3CN(1.5 g, 24.2 mmol)を、混合物に加えた。この後に、得られる混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(1.05 g, 46.2%)を、褐色油状物として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 283.3 [M+H]+.
エタノール(30 mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(300 mg, 1.84 mmol)およびtert-ブチル 9-(メチルアミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(573.32 mg, 2.03mmol)の溶液に、N,N-ジエチルエタンアミン(372.38 mg, 3.68 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)、表題化合物(165 mg, 22%)を、黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 3.99 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.72 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
ブタン-1-オール(5 mL)中のtert-ブチル 9-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(211 mg, 0.52 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(160.3 mg, 1.20 mmol)の懸濁液に、DIPEA(201.63 mg, 1.56 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管中で、150℃で終夜攪拌して、次いで室温に冷却して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1〜10/1)、表題化合物(176.87 mg, 73%)を、白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.1 [M+H]+.
tert-ブチル 9-(メチル(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(250 mg, 0.53 mmol)/ジクロロメタン(15 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAc(3 mL, 12mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、NaHCO3の飽和溶液を用いてpH = 8〜9に調整して、次いで混合物を、H2O(20 mL)で希釈して、DCM/MeOH(10/1、10 mLx3)を用いて抽出した。有機層を合わせて、塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH (v/v) = 10/1〜5/1)により精製して、表題化合物(135 mg, 68.6 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.8 [(M+H)/2]+.
ジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL/2 mL)の混合物中のN4,5-ジメチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5] ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(93 mg, 0.25 mmol)および2-シアノ酢酸(63.8 mg, 0.75 mmol)の懸濁液に、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(51.72 mg, 0.38 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン (75.9 mg, 0.75 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1〜10/1)、表題化合物(40 mg, 36.38%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.01 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 26.4, 12.7 Hz, 5H), 1.55 (dd, J = 24.1, 8.0 Hz, 5H).
工程1) tert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
エタノール(15 mL)中の2,4,5-トリクロロピリミジン(300 mg, 1.64 mmol)およびtert-ブチル 9- (メチルアミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(511.18 mg, 1.81mmol)の溶液に、N,N-ジエチルエタンアミン(331.90 mg, 3.28 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/10〜1/5)、黄色油状物として表題化合物(101.83 mg, 14.5%)を得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 429.3 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(241 mg, 0.56 mmolおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(172.32 mg, 1.29 mmol)/ブタン-1-オール(5 mL)の懸濁液に、DIPEA(217.14 mg, 1.68 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管中において150℃で終夜攪拌して、次いで室温に冷却して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1〜10/1)、表題化合物(198 mg, 72%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.4 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(330 mg, 0.67 mmol)/ジクロロメタン(15 mL)の懸濁液に、HCl/EtOAcの溶液(3 mL, 12mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで飽和NaHCO3の溶液でpH = 8〜9に調整した。得られる混合物を、H2O(20 mL)で希釈して、DCMおよびMeOHの混合物(10/1、10 mLx3)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(20 mLx1)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v) = 10/1〜5/1)により精製して、表題化合物(170 mg, 64.8 %)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 195.8 [(M+H)/2]+
DCMおよびN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL/2 mL)の混合物中の5-クロロ-N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(165 mg, 0.42 mmol)および2-シアノ酢酸(107.18 mg, 1.26 mmol)の懸濁液に、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.75 mg, 0.63 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(127.50 mg, 1.26 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1〜10/1)、表題化合物(30 mg, 15.54%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.01 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.03- 1.93 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 25.8, 12.5 Hz, 4H), 1.51 (dd, J = 35.9, 10.8 Hz, 5H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
工程1) tert-ブチル 9-アミノ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
tert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(5.35 g, 20.0 mmol)/EtOH(40 mL)の溶液に、NH3/MeOH(7M、40 mL, 280.0 mmol)およびTi(Oi-Pr)4(11.30 g, 40.0 mmol)の溶液を加えて、混合物を、室温にて終夜攪拌した。次いで、NaBH4(1.51 g, 40.0 mmol)を、滴加した。添加後に、得られる混合物を、室温にて、更に5時間攪拌して、次いで水でクエンチした(40 mL)、1時間攪拌して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/25)、生成物(1.20 g, 22.4%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 269.3 [M+H]+.
EtOH(25 mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチル-ピリミジン(0.58 g, 3.60 mmol)およびtert-ブチル 3-アミノ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート(1.44 g, 5.37 mmol)の溶液に、Et3N(0.86 g, 8.50 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、密封管内において100℃で25.5時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/2)、表題化合物(332.2 mg, 24%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.4 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(332.2 mg, 0.84 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(252.2 mg, 1.89 mmol)/n-BuOH(8 mL)の懸濁液に、DIPEA(445.9 mg, 3.45 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管内において150℃で16時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(0.38 g, 99%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.4 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-
イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(400 mg, 0.88 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(20 mL, 80 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(50 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(200 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(200 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(NH3/MeOHの溶液(7 M)/MeOH/DCM (v/v/v) = 1/20/60)、表題化合物(100.2 mg, 32%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 356.1 [M+H]+;.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.43 (br. s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
DCMおよびDMF(20 mL/5 mL)の混合物中で5-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(100 mg, 0.28 mmol)、2-シアノ酢酸(43.3 mg, 0.51 mmol)の溶液に、HATU(241.9 mg, 0.64 mmol)およびEt3N(85.8 mg, 0.85 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、表題化合物(66.8 mg, 56%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.28 (m, 4H).
工程1) tert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.0 [M+H]+.
n-BuOH (3 mL)中のtert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(230.0 mg, 0.55 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン 塩酸塩(185.4 mg, 1.39 mmol)の溶液に、DIPEA (215.7 mg, 1.67 mmol)を加えた。混合物を、150℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/100〜1/70)、生成物(87.0 mg, 33.0%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.1 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(87.0 mg, 0.18 mmol)/ジクロロメタン(5 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(2 mL, 8mmol)を加えた。混合物を、室温にて5時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、MeOH(2 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(20 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで濾過して、真空濃縮した。残留物を、分取TLC(MeOH/DCM (v/v) = 1/5)により精製して、生成物(54.0 mg, 78.6%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (m, 5H), 1.84-1.23 (m, 12H).
ジクロロメタンおよびDMF(8 mL/2 mL)の混合液中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(54.0 mg, 0.14 mmol)の溶液に、2-シアノ酢酸(30.7 mg, 0.36 mmol)、Et3N(52.1 mg, 0.52 mmol)およびHATU(164.2 mg, 0.43 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、分取TLC(MeOH/DCM (V/V) = 1/10)により精製して、表題化合物(53.0 mg, 83.3%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.17-3.03 (m, 5H), 1.55-1.22 (m, 12H).
DCMおよびMeOHの混合物(5.0 mL/5.0 mL)中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.11 g, 0.29 mmol)の懸濁液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(0.086 g, 0.62 mmol)およびEt3N(0.10 mL, 0.72 mmol)を加えた。混合物を、終夜還流加熱して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、生成物(55mg, 39%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 4H).
5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(150.3 mg, 0.3998 mmol)/ジクロロメタン(15 mL)の溶液に、酢酸アセチル(81.5 mg, 0.798 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン (81.3 mg, 0.803 mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)= 50/1〜10/1)により精製して、生成物(120.0 mg, 71.82%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 3.3 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H).
5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.16 g, 0.43 mmol)/無水DCM(10.0 mL)の懸濁液に、0℃で、DMAP(0.011 g, 0.092 mmol)およびEt3N(0.15 mL, 1.10 mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.076 g, 0.66 mmol)を加えた。混合物を、室温にて終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、生成物(0.14g、72%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24-6.97 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H).
5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.30 g, 0.80 mmol)/無水DCM(10.0 mL)の懸濁液に、N,N-ジエチルエタンアミン(0.25 mL, 1.80 mmol)および(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.19 g, 0.89 mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1 to 50/1)、表題化合物(0.27g、71%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 471.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.62 m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 6H).
実施例32:1-(5-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル) アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)−イル)エタノン
DCM(10 mL)中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(673.3 mg, 2.02 mmol)およびDIPEA(0.52 g, 4.00 mmol)の懸濁液に、塩化メタンスルホニル(242.9 mg, 2.12 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)により精製して、実施例31(166.5 mg, 20%)を、肌色固体として得て、別の溶出物(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)として実施例32(200.2 mg, 26.4%)を、肌色固体として得た。
実施例31:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.81 and 3.78 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.69 (br. s, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
実施例32:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (m, 2H).
DCMおよびMeOHの混合物(10 mL/10 mL)中で5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(377.4 mg, 1.13 mmol)および6-クロロニコチノニトリル(318.8 mg, 2.31 mmol)の懸濁液に、Et3N(235.0 mg, 2.32 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/80)、表題化合物(304.4 mg, 61.8%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 436.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.57 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H).
DCM(10 mL)中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.38 g, 1.13 mmol)およびEt3N(0.35 g, 3.45 mmol)の懸濁液に、TFAA(376.6 mg, 1.79 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/80)、表題化合物(0.20 g, 41%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 5.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
1-[5-[[5-クロロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)−イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(0.89 g, 2.10 mmol)/THF(20 mL)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド複合体の溶液(THF中で1 mmol/L、6 mL, 6 mmol)を、0℃で加えた。添加後に、反応混合物を、0℃で10分間攪拌して、次いで終夜還流加熱した。反応を、6M HCl水溶液(2 mL)でクエンチして、rtで1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、50% NaOH 溶液を用いて、pH = 10 に調整して、次いで水(50 mL)で希釈して、EtOAc(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM (v/v) = 1/50)により精製して、表題化合物(0.16 g, 19%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
1,4-ジオキサン(20 mL)中のtert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(1.52 g, 3.66 mmol)および1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミン(800.0 mg, 7.198 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.1 g, 18 mmol)を加えた。混合物を、100℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、メタノール(5 mL)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH = 8〜9に調整した。次いで混合物を、DCM/MeOH(50 mL/10 mL)で抽出して、有機層を分離して、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1〜10/1)、生成物(1.36 g, 95.3%)を黄白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 195.7 [(M+H)/2]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 7.82 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.27-1.15 (m, 4H)
5-クロロ-N2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3−イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(200.5 mg, 0.5142 mmol)/ジクロロメタン(28 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)の溶液に、2-シアノ酢酸(110.3 mg, 1.297 mmol)、N,N-ジエチルエタンアミン(156.5 mg, 1.547 mmol)およびHATU(585.4 mg, 1.540 mmol)を加えた。混合物を、室温にて4時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH (v/v) = 50/1〜10/1)により精製して、表題化合物(128.5 mg, 54.68%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.87 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
工程1) tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3−イル)アミノ)ピリミジン-4-イル) アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル 5-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキシレート(1.29 g, 3.46 mmol)および1,5-ジメチルピラゾール-3-アミン(0.80 g, 7.20 mmol)/1,4-ジオキサン(20 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.01 g, 17.60 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌して、飽和Na2CO3溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでEtAc(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 2/1)、表題化合物(294.5 mg, 19%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.1 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3−イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(256.3 mg, 0.57 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(NH3/MeOH(7 M)/MeOH/DCM(v/v/v) = 3/60/600の溶液)、表題化合物(199.0 mg, 100%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):(ppm) 8.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.68 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
DCM(40 mL)およびDMF(10 mL)の混合物中の5-クロロ-N2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3−イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(522.0 mg, 1.50 mmol)および2-シアノ酢酸(127.6 mg, 1.50 mmol)の溶液に、HATU(690.2 mg, 1.82 mmol)およびEt3N(313.5 mg, 3.10 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で1.5時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH(v/v)= 80/1)、表題化合物(455.2 mg, 73.1%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (td, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 5-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(373.0 mg, 1.00 mmol)および1-メチルイミダゾール−4-アミン(341.8 mg, 3.52 mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(52.0 mg, 0.23 mmol)、BINAP(125.0 mg, 0.19 mmol)およびCs2CO3(647.2 mg, 1.99 mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/50)、表題化合物(0.21 g, 48%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (m, 2H).
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(398.3 mg, 0.92 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/10)、表題化合物(0.29 mg, 95%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3 and CD3OD): δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)..
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)の混合物中の5-クロロ-N2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(276.4 mg, 0.83 mmol)および2-シアノ酢酸(159.9 mg, 1.88 mmol)の溶液に、EDCI(342.0 mg, 1.77 mmol)およびHOAT(215.1 mg, 1.58 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、45℃で1時間攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(84.1 mg, 25.3%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
無水ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 3-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート(500 mg, 1.204 mmol)、1-メチルイミダゾール−4-アミン(176.1 mg, 1.813 mmol)および炭酸セシウム(1.19 g, 3.65 mmol)の溶液に、BINAP(148.6 mg, 0.2386 mmol)およびPd(OAc)2(54.1 mg, 0.241 mmol)を加えた。反応は、不活性雰囲気下に置いて、マイクロ波照射下において150℃で2時間攪拌した。反応溶液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)により精製して、表題化合物(292 mg, 50.97%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.3 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(292 mg, 0.6134 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(8 mL, 3 mol/L)を加えた。この反応は、終夜室温で攪拌して、真空濃縮して、表題化合物(250 mg, 98.82%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.2 [M+H]+.
DCMおよびDMF(8 mL/2 mL)の混合物中のN4-(9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3−イル)-5-クロロ-N2-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩(200 mg, 0.4850 mmol)、2-シアノ酢酸(41.6 mg, 0.489 mmol)およびTEA(98.4 mg, 0.972 mmol)の溶液に、HOAT(99.6 mg, 0.732 mmol)およびEDCI(138.7 mg, 0.724 mmol)を加えた。この反応を、2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)、表題化合物(61.8 mg, 28.8%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.93 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 6H).
工程1) tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
i-PrOH(8 mL)中のtert-ブチル 5-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(633.5 mg, 1.70 mmol)および2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1−イル)エタノール(249.1 mg, 1.99 mmol)の懸濁液に、HCl/EtOACの溶液((1 mL, 4 mmol))を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下において140℃で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/30)、表題化合物(0.50 g, 63%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 463.9 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(459.3 mg, 0.99 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCMで抽出した(250 mL x 3)。有機相を合わせて、塩水(250 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/5)、表題化合物(238.2 mg, 66.2%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 363.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.06 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.86 (br. s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)混合液中の2-(4-((5-クロロ-4-((オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アミノ)ピリミジン2−イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1−イル)エタノール(0.29 g, 0.80 mmol)および2-シアノ酢酸(87.2 mg, 1.03 mmol)の溶液に、HATU(462.4 mg, 1.22 mmol)およびEt3N(0.17 g, 1.68 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で1時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(300.1 mg, 87%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
工程1)1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.05 g, 44.7 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(2.7 g, 68 mmol、60% 鉱油懸濁液)を、0℃で数回に分けて加えて、次いでブロモメチルシクロプロパン(6.5 mL, 67 mmol)を同じ温度で滴加した。混合物を、室温にて4時間攪拌して、水(300 mL)で希釈して、EtOAc(300 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(500 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE (v/v) = 1/50〜1/20)により精製して、生成物(7.38 g, 98.9%)を、黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 168.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (dtd, J = 15.2, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.38 (q, J = 5.2 Hz, 2H)
1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(8.37 g, 50.1 mmol)/メタノール(150 mL)の溶液に、10% Pd/C(840.0 mg, 0.7893 mmol)を加えた。懸濁液を、H2雰囲気下にて、室温で2時間攪拌した。濾過して、フィルターケーキを、MeOH(50 mL x 3)で洗った。濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/100〜1/50)、表題化合物(5.5 g, 80%)を紫色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 138.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H)
ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 5-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.10 g, 2.95 mmol)および1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-アミン(38.5 mg, 0.28 mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(61.8 mg, 0.54 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌して、次いで飽和Na2CO3溶液でpH = 10 に調整して、EtOAc(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/2)、表題化合物(0.36 g, 26%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.90および7.88 (s, 1H), 7.80および7.76 (s, 1H), 7.59 and 7.57 (s, 1H), 6.69 and 6.65 (s, 1H), 5.31 and 5.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 0.67 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 0.40 (q, J = 5.0 Hz, 2H).
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル) アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.36 g, 0.76 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/10)、表題化合物(245.1 mg, 86%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 373.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.07 and 8.98 (s, 1H), 8.12 and 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.46 and 4.37 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.33 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
DCM(40 mL)およびDMF(10 mL)混合液中の5-クロロ-N2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(0.52 g, 1.40 mmol)および2-シアノ酢酸(136.9 mg, 1.61 mmol)の溶液に、HATU(821.4 mg, 2.16 mmol)およびEt3N(0.33 g, 3.26 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(357.2 mg, 58%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 441.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.52 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.33 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
工程1) tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
tert-ブチル 9-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(500.5 mg, 1.21 mmol)および1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン(330.5 mg, 2.41 mmol)/1,4-ジオキサン(50 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(686.5 mg, 6.02 mmol)を加えた。混合物を、100℃で攪終夜拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc (v/v) = 1/1 〜 DCM/MeOH (v/v) = 7/1)により精製して、生成物(550 mg, 88.45%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 515.8 [M+H]+.
tert-ブチル 3-[[5-クロロ-2-[[1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-イル]アミノ] ピリミジン-4-イル]アミノ]-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート(830 mg, 1.61 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(5 mL, 20mmol)を加えた。混合物を、室温にて終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、メタノール(3 mL)に溶解して、NaHCO3の飽和溶液を用いてpH = 7〜8に調整して、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM (v/v) = 1/10 〜 1/7)により精製して、生成物(665.2 mg, 99.43%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 208.6 [(M+H)/2] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.00-3.93 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 4H), 1.82-1.66 (m, 5H), 1.60 (dd, J = 23.7, 11.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.27-1.13 (m, 4H), 0.52 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 4.9Hz, 2H)
ジクロロメタン(20 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物中の5-クロロ-N2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(300.5 mg, 0.72 mmol)、2-シアノ酢酸(92.2 mg, 1.08 mmol)、HOAT(196.5 mg, 1.44 mmol)およびEDCI(276.5 mg, 1.44 mmol)の溶液に、TEA(146.2 mg, 1.45 mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで水(50 mL)で希釈して、DCM/MeOH(10/1、50 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1)、生成物(156.8 mg, 44.94%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.02 (s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.63 (t, J = 8.6 Hz,1H) , 4.01 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.72 (dd, J = 30.9, 14.7 Hz, 4H), 1.59 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.31-1.13 (m, 5H), 0.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
工程1) tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
tert-ブチル 3-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート(501.5 mg, 1.21 mmol)および2-(4-アミノピラゾール-1−イル)エタノール(306.5 mg, 2.411 mmol)/プロパン-2-オール(6 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(1 mL, 4 mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波照射下にて密封管内において、140℃で1時間撹拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/100 〜 1/20 〜 1/7)、生成物(500.0 mg, 0.9881 mmol、81.85%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.3 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(500 mg, 0.99 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(5 mL, 20 mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、メタノール(2 mL)に溶解して、NaHCO3溶液を用いてpH = 7〜8に調整して、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM (v/v) = 1/10 〜 1/7)により精製して、生成物(340 mg, 84.77%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 203.6 [(M+H)/2] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz,1H) , 6.48 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.1 Hz,1H), 4.00 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.00 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz,1H), 1.82-1.64 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 28.1, 15.6 Hz, 5H).
ジクロロメタン(40 mL)およびDMF(10 mL)の混合液中の2-[4-[[4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルアミノ)-5-クロロピリミジン−2−イル]アミノ]-1H-ピラゾール-1−イル]エタノール(200.5 mg, 0.4940 mmol)の溶液に、2-シアノ酢酸(46.5 mg, 0.547 mmol)、HATU(375.2 mg, 0.9868 mmol)およびTEA(100.5 mg, 0.9932 mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)で希釈して、DCM/MeOH(10/1、50 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1 〜 10/1)、生成物(105 mg, 44.94%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.10-3.98 (m,6H), 3.95 (s,1H), 3.71 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.73 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 1.66-1.48 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 5-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(373.3 mg, 1.00 mmol)および5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(376.4 mg, 2.36 mmol)の懸濁液に、Pd(OAc)2(75.9 mg, 0.34 mmol)、BINAP(164.0 mg, 0.25 mmol)およびCs2CO3(1.08 g, 3.31 mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で2時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 2/1)、表題化合物(0.29 g, 63%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.3 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3−イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(560.3 mg, 1.22 mmol)/DCM(15 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(15 mL, 60 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/5)、表題化合物(0.31 g, 71%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.86 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 19.1, 11.4 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 3.3 Hz, 2H).
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)の混合物中で5-クロロ-N2-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3−イル)-N4-(オクタヒドロシクロ ペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(240.0 mg, 0.67 mmol)および2-シアノ酢酸(107.7 mg, 1.27 mmol)の溶液に、EDCI(311.4 mg, 1.61 mmol)およびHOAT(186.3 mg, 1.37 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、分取HPLCシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(284.7 mg, 100%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.93 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (td, J = 13.4, 7.0 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
工程1) tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3−イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
無水ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(506 mg, 1.22 mmol)、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン 塩酸塩(272 mg, 1.70 mmol)、炭酸セシウム(1.176 g, 3.609 mmol)、[1-(2-ジフェニルホスファニル-1-ナフチル)-2-ナフチル]-ジフェニル-ホスファン(147.6 mg, 0.2370 mmol)およびジアセトキシパラジウム(53.8 mg, 0.240 mmol)溶液を、マイクロ波照射下にて密封管内で、150℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)、表題化合物(364 mg, 59.5%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.3 [M+H]+.
tert-ブチル 9-((5-クロロ-2-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3−イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(364 mg, 0.7251 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/酢酸エチル(20 mL, 60 mmol)の溶液を加えた。反応を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮して、表題化合物(317 mg, 99%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 402.2 [M+H]+.
DCMおよびDMF(6mL/2mL)混合液中の5-クロロ-N2-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3−イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩(270 mg, 0.6159 mmol)の溶液に、TEA(253.2 mg, 2.502 mmol)、シアノ酢酸 (52.1 mg, 0.733 mmol)、HOAT(124.8 mg, 0.9169 mmol)およびEDCI(177.5 mg, 0.9259 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間攪拌して、水(30 mL)でクエンチして、DCM/MeOH(10/1, 80 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)により精製した。粗製生成物を、MeOH(10 mL)から再結晶化して、表題化合物(106.6 mg, 36.91 %)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 38.0, 25.2 Hz, 6H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.18 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
工程1) 3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
3-シクロプロピル-3-オキソ-プロパンニトリル(2.22 g, 20.3 mmol)/HOAc(40 mL)の溶液に、メチルヒドラジン(40% [w/w]/水, 2.81 g, 24.4 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM)、表題化合物(2.80 g, 100%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 138.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.17 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.78 (m, 1H), 0.83 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
tert-ブチル 5-[(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ]-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(H)-カルボキシレート(403.7 mg, 1.08 mmol)および3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(809.2 mg, 5.90 mmol)/ジオキサン(10 mL)の懸濁液に、Pd(OAc)2(61.6 mg, 0.27 mmol)、BINAP(158.8 mg, 0.24 mmol)およびCs2CO3(713.4 mg, 2.19 mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で2時間、マイクロ波照射下で密封管内で攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/1)、表題化合物(387.0 mg, 75.5%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.3 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(751.2 mg, 1.58 mmol)/DCM(15 mL)の溶液に、HCl/EtOAc(15 mL, 60 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM(v/v)= 1/10)、表題化合物(0.29 g, 95%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 374.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.83 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)混合液中の5-クロロ-N2-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(251.7 mg, 0.67 mmol)および2-シアノ酢酸(107.2 mg, 1.26 mmol)の溶液に、EDCI(292.5 mg, 1.51 mmol)およびHOAT(205.3 mg, 1.51 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、45℃で1時間攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/40)、表題化合物(169.4 mg, 57.1%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 441.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.90 (s, 1H), 6.59 and 6.56 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.62 and 3.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.46 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.91 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
工程1) 1,3-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール
3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.02g、39.5mmol)/DMF(80 mL)の溶液に、CH3I(10.01 mg, 70.52 mmol)およびK2CO3(9.97 g)を加えた。混合物を、60℃で2時間攪拌して、水(100 mL)でクエンチして、EtOAc(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(10.01g、89.79 %)を、褐色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 142.2 [M+H]+.
1,3-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.2 g, 19.6 mmol)/MeOH(30 mL)の溶液に、Pd/C(10%、1.00 g)および濃HCl(3 mL)を加えた。混合物を、2 MPa H2下にて、高圧オートクレーブ内にて、室温で終夜攪拌して、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物(7.31 g, 92.6%)を、褐色油状物として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 112.2 [M+H]+.
n-BuOH(10 mL)中のtert-ブチル 9-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-アザスピロ[5.5] ウンデカン-3-カルボキシレート(504.1 mg, 1.214 mmol)および1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(381.0 mg, 2.581 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(678.1 mg, 5.947 mmol)を加えた。混合物を、100℃で終夜攪拌して、水(30 mL)でクエンチして、固体NaHCO3を用いてpH = 9に調整して、次いでDCM(200 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/10)、表題化合物(271 mg, 45.57%)を褐色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 195.6 [(M+H)/2]+.
DCM(10 mL)およびDMF(3 mL)中の5-クロロ-N2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9−イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(238.1 mg, 0.6107 mmol)および2-シアノ酢酸(132.3mg, 1555 mmol)の溶液に、HATU(703.4 mg, 17.94mmol)およびEt3N(225 mg, 2.201 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (V/V) = 1/5)、表題化合物(203.1 mg, 72.8%)を、淡黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.03 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (s, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (dt, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.59-1.44 (m, 3H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.17-1.04 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 5-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
EtOH(25 mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチル-ピリミジン(2.00 g, 12.3 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(4.64 g, 20.5 mmol)の溶液に、Et3N(2.62 g, 25.9 mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/2)、表題化合物(2.42 g, 55.9%)を、黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 353.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 5.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (m, 2H).
tert-ブチル 5-((5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.41 g, 4.00 mmol)および1-メチルピラゾール-4-アミン塩酸塩(1.60 g, 12.0 mmol)/n-BuOH(20 mL)の懸濁液に、DIPEA(2.61 g, 20.0 mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で終夜、密封管内で攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 4/1)、表題化合物(1.66 g, 100%)を褐色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.66 g, 4.01 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(20 mL, 80 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和 Na2CO3水溶液でpH = 10 に調整して、次いでDCM(250 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(250 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/5)、表題化合物(505.2 mg, 40.2%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.67 (m, 2H).
DCM(5 mL)およびMeOH(5 mL)の混合物中の5-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(112.0 mg, 0.36 mmol)および6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(102.5 mg, 0.74 mmol)の溶液に、Et3N(200.7 mg, 1.98 mmol)を加えた。反応混合物を、45℃で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/40)、表題化合物(0.12 g, 81%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 416.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.00 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (m, 2H).
実施例61:1-(5-((5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)−イル)エタノン
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)混合液中の5-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(291.8 mg, 0.93 mmol)および2-シアノ酢酸(153.0 mg, 1.80 mmol)の溶液に、HOAT (263.4 mg, 1.94 mmol)およびEDCI(406.0 mg, 2.10 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、45℃で1時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/10)、実施例60(127.6 mg, 36.0%)を肌色固体として、また実施例61(29.6 mg, 9.0%)を肌色固体として得た。
実施例60:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.39 (m, 2H).
実施例61:
MS (ESI, pos. ion) m/z: 356.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.47 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.38 (m, 2H).
DCM(10 mL)中の5-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(122.4 mg, 0.39 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(103.9 mg, 1.03 mmol)の懸濁液に、塩化メタンスルホニル(98.4 mg, 0.86 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)、表題化合物(64.8 mg, 42.4%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 392.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.50 (m, 2H).
ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 5-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール2(1H)-カルボキシレート(573.1 mg, 1.54 mmol)および1,3-ジメチルピラゾール-4-アミン塩酸塩(458.8 mg, 3.11 mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(856.4 mg, 7.51 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌して、飽和Na2CO3溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM = 1/10)、表題化合物(256.8 mg, 48.1%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.28 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.17 (s, 4H), 1.72 (m, 2H).
DCM(20 mL)およびDMF(5 mL)の混合物中の5-クロロ-N2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(186.6 mg, 0.54 mmol)および2-シアノ酢酸(64.8 mg, 0.76 mmol)の溶液に、HATU(374.3 mg, 0.98 mmol)およびEt3N(151.8 mg, 1.50 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で1時間攪拌して、H2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/50)、表題化合物(124.5 mg, 55.9%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (m, 2H).
工程1) 1,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール
3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(4.01 g, 31.6 mmol)/DMF(60 mL)の溶液に、CH3I(8.93 g, 63.0 mmol)およびK2CO3(8.73 g, 63.2 mmol)を加えた。反応混合物を、60℃で終夜、密閉管内において攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(50 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/2)、表題化合物(1.01 g, 22.7%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 142.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.05 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
1,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.01 g, 7.2 mmol)/MeOH(15 mL)の溶液に、2M Pa H2下にて、高圧オートクレーブ内にて、Pd/C(10%、0.20 g)および濃HCl(1 mL, 12 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。濾液を、真空濃縮した。表題化合物(763.0 mg, 95.9%)を、褐色油状物として得た。
MS (ESI、pos. ion) m/z: 112.2 [M+H]+.
ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 5-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(579.1 mg, 1.55 mmol)および1,5-ジメチルピラゾール-4-アミン塩酸塩(446.8 mg, 3.03 mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(862.8 mg, 7.57 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌して、飽和Na2CO3溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM = 1/10)、表題化合物(105.6 mg, 19.6%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.48 (dt, J = 13.2, 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
DCM(8 mL)およびDMF(2 mL)の混合液中の5-クロロ-N2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(58.4 mg, 0.17 mmol)および2-シアノ酢酸(23.1 mg, 0.27 mmol)の溶液に、HATU(109.8 mg, 0.29 mmol)およびEt3N(45.7 mg, 0.45 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、H2O(30 mL)を用いてクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/50)、表題化合物(46.5 mg, 66.7%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.26 (br. s, 1H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.45 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (m, 2H).
工程1) tert-ブチル 5-((2-クロロ-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(600 mg, 3.4485 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(936.8 mg, 4.139 mmol)/エタノール(50 mL)の溶液に、N,N-ジエチルエタンアミン(698.5 mg, 6.903 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、それを真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EtOAc (v/v) = 5/1)、表題生成物(332.5 mg, 26.50%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 308.0 [M-55]+.
tert-ブチル 5-((2-クロロ-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(377.2 mg, 1.037 mmol)および1-メチルピラゾール-3-アミン塩酸塩(277.5 mg, 2.077 mmol)/ブタン-1-オール(15 mL)の溶液に、DIPEA(335.5 mg, 2.596 mmol)を加えた。混合物を、150℃で終夜攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、表題生成物(425 mg, 96.56%)を、黄色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 425.3 [M+H]+.
tert-ブチル 5-((5-シアノ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(425 mg, 1.001 mmol)/ジクロロメタン(30 mL)の溶液に、HCl/EtOAc溶液(10 mL, 40mmol)を加えて、混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、水(20 mL)で希釈して、飽和NaHCO3溶液を用いてpH = 8〜9に調整して、次いでDCM(30 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 5/1)、表題生成物(185.2 mg, 57.02%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 163.1 [(M+H) /2]+
ジクロロメタン(20 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3−イル)アミノ)-4-((オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)アミノ)ピリミジン5-カルボニトリル(165.2 mg, 0.5092 mmol)および2-シアノ酢酸(65 mg, 0.7642 mmol)の懸濁液に、HATU(387.5 mg, 1.019 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン (103.5 mg, 1.023 mmol)を加えた。次いで、混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでH2O(20 mL)でクエンチして、得られる混合物を、DCM/MeOH(10/1、20 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 10/1)、表題化合物(36 mg, 18.06%)を白色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 391.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 and 9.37 (s, 1H), 8.31 and 8.24 (s, 1H), 8.18 and 7.88 (s, 1H), 7.95 and 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 and 7.66 (s, 1H), 4.30 (ddd, J = 23.6, 16.8, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 12.1, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.63 (tdd, J = 20.5, 13.9, 8.0 Hz, 2H), 2.24 (dq, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 17.4, 9.2 Hz, 2H).
工程1) tert-ブチル 5-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
2,4,5-トリクロロピリミジン(1.85 g, 10.1 mmol)およびtert-ブチル 5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.66 g, 15.2 mmol)/EtOH(20 mL)の溶液に、Et3N(2.08 g, 20.6 mmol)を加えた。添加後に、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 1/12)、表題化合物(987.8 mg, 25.3%)を、黄色油状物として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 331.0 [(M-C4H8 )+H]+.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 447.9[M + H]+.
tert-ブチル 5-((5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(217.4 mg, 0.48 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、HCl/EtOAcの溶液(10 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、真空濃縮した。残留物を、水(30 mL)に溶解して、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH = 10 に調整して、次いで得られる混合物をDCM(200 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(200 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) =1/10)、表題化合物(100.3 mg, 59.4%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3 and MeOH-d4): δ (ppm) 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
5-クロロ-N4-メチル-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N4-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(43.3 mg, 0.51 mmol)/DCM(15 mL) の懸濁液に、HOAT(71.6 mg, 0.53 mmol)、EDCI(103.3 mg, 0.53 mmol)およびEt3N(111.1 mg, 1.10 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでH2O(30 mL)でクエンチして、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH/DCM (v/v) = 1/30)、表題化合物(93.1 mg, 91.1%)を、肌色固体として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.24 (td, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H).
分析に用いるLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズの真空デガッサー、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を有するAgilent G6430三連四重極質量分析計から構成される。定量分析は、MRMモードを用いて行った。MRMトランジションについてのパラメーターを表Aに示す。
ヒトまたはラットの肝ミクロソームのインキュベーションを、ポリプロピレンチューブ中で2回行った。通常のインキュベーション混合物は、200μLのリン酸カリウム緩衝液(PBS、100 mM、pH 7.4)の全量中にヒトまたはラットの肝ミクロソーム(0.5 mg タンパク質/mL)、目的とする化合物(5μM)およびNADPH(1.0 mM)で構成される。化合物をDMSOに溶解させ、DMSOの最終濃度が0.05%となるようにPBSで希釈した。酵素反応を、3分間プレインキュベーション後に、タンパク質の添加により開始させて、空気開放系の水浴中において、37℃でインキュベートした。反応を、等量の氷冷アセトニトリルを添加することにより様々な時点(0、5、10、15、30、60分)で終了させた。試料を、LC/MS/MSアッセイまで-80℃で保管した。
ヒトまたはラットの肝ミクロソームのインキュベーションにおける化合物濃度を、各反応について0の時点のコントロールに対するパーセンテージとしてプロットした。インビボにおけるCLintを外挿した(参照:Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.; and Sugiyama、Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metab. Dispos., 2001, 29:1316-1324)。
本明細書に開示された化合物を、マウス、ラット、イヌまたはサルにおける薬物動態試験で評価した。化合物を、水溶液、2% HPMC + 1% TWEEN(登録商標)80/水溶液、5% DMSO + 5% solutol/生理食塩水、4% MC 懸濁またはカプセルとして投与した。静脈内投与について、動物は、1または2 mg/kgの投与量で概して投与される。経口(p.o.)投与について、マウスおよびラットは、5または10 mg/kgの投与量で概して投与され、そしてイヌおよびサルは10 mg/kgの投与量で概して投与される。血液試料(0.3 mL)を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24時間の時点で、または0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間の時点で採取し、3,000または4000 rpmで2〜10分間遠心分離する。血漿液を回収し、上記のとおりLC/MS/MSにより分析するまで-20℃または-70℃で保管する。
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本明細書に開示の化合物の有効性を、以下のとおり評価できる。
キナーゼアッセイを、γ-33P ATPの固定化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)への取り込みを測定することにより実施できる。高結合能白色384ウェルプレート(Greiner)を、60μL/ウェルで、トリス緩衝生理食塩水(TBS;50 mM Tris pH 8.0、138 mM NaCl、2.7 mM KCl)中の20μg/mL MBPを、4℃で24時間インキュベーションすることにより、MBP(Sigma #M-1891で被覆する。プレートを100μLのTBSで3回洗浄する。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5 mM Hepes, pH 7.6、15 mM NaCl、0.01%ウシ γグロブリン(Sigma #I-5506)、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.02% TritonX-100)中の全量34μLにおいて行う。化合物の希釈をDMSOで行い、アッセイウェルに1%の最終DMSO濃度で加える。各データ点を3回測定し、個々の化合物測定について少なくとも2回のアッセイを行う。酵素を、例えば10 nMまたは20 nMの最終濃度で加える。未標識ATPおよびγ-33P ATPの混合物を加え、反応を開始する(典型的には、ウェル当たり2 x 106 cpmのγ-33P ATP(3000 Ci/mmole)および10μM 未標識ATP)。反応を、1時間室温で振とうしながら行う。プレートをTBSで7回洗浄し、続いて50μL/ウェルのシンチレーション液体(ウォレス(Wallac))を加える。プレートを、ウォレス製トリルックス(Trilux)カウンターを用いて読み取る。これは、上記アッセイに関する単なる1つの形式に過ぎず;当業者には公知の様々な他の形式が実施できる。
JAK1(h)
JAK1(h)を、20 mM Tris/HCl pH 7.5、0.2 mM EDTA、500 μM GEEPLYWSFPAKKK、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol, 必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、Mg ATP混合物の添加により開始する。室温で40分間、インキュベーション後に、3% リン酸溶液の添加により、反応を停止する。次いで、この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat 上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
JAK2(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、100 μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加により開始した。室温で40分間インキュベーションした後に、3% リン酸溶液の添加により反応を停止する。この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
JAK3(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、500 μM GGEEEEYFELVKKKK、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加により開始した。室温で40分間インキュベーションした後に、3% リン酸溶液の添加により反応を停止する。この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat上にスポットして、75 mM リン酸中で5分間で3回洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
TYK2(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加により開始した。室温で40分間インキュベーションした後に、3% リン酸溶液の添加により反応を停止する。この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
FLT3(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、50 μM EAIYAAPFAKKK、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加により開始した。室温にて40分間インキュベーションした後に、反応を、3% リン酸溶液の添加により停止させた。次いで、反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
オーロラ-A(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、200 μM LRRASLG (Kemptide)、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP] (比活性 約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加により開始した。室温にて40分間インキュベーションした後に、反応を、3% リン酸溶液の添加により停止させた。次いで、反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
オーロラ-B(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、30 μM AKRRRLSSLRA、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33PATP](比活性 約500 cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加により開始した。室温にて40分間インキュベーションした後に、反応を、3% リン酸溶液の添加により停止させた。反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
Zが、
Z1は、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキルまたは3〜12員複素環であり、ここでZ1は、所望により、1、2、3、4または5つのR3基で置換されていてもよく;
Aは、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、ここでAは、所望により、1、2、3、4または5つのR4基により置換されていてもよく;
R1は、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3〜12員複素環、C6-C12アリール、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、ここでR1は、所望により1、2、3、4または5つのR8基により置換されていてもよい;
各R2は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-S(=O)2R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-O(CR6R7)n-ORc、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであるか、あるいは2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と共に一体となって、C3-C12シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R3およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル)、C6-C12アリール、3〜12員複素環、-(C1-C4アルキレン)-(3〜12員複素環)、5〜12員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、ここで各々R3およびR4は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R5は、独立して、H、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリールであり、ここで各々R5は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各々R6およびR7は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリールであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に一体となって、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環または5〜12員ヘテロアリール基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、独立して、1、2、3、4または5つのR8基により所望により置換されていてもよく;
各R8は、独立して、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C6-C12アリール、3〜12員複素環、5〜12員ヘテロアリール、NH2、-NH(C1-C12アルキル)、-NH(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)、-NH(CH2)n-(C6-C12アリール)、-NH(CH2)n-(3〜12員複素環)、-NH(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)、-N(C1-C12アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12アリール)]2、-N[(CH2)n-(3〜12員複素環)]2、-N[(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)]2、OH、-O(C1-C12アルキル)、-O(CH2)n-(C3-C12シクロアルキル)、-O(CH2)n-(C6-C12アリール)、-O(CH2)n-(3〜12員複素環)または-O(CH2)n-(5〜12員ヘテロアリール)であり;
各々Ra、RbおよびRcは、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3〜6員複素環、-(C1-C4アルキレン)-(3〜6員複素環)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5〜10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に一体となって、3〜8員複素環基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、所望により、独立して、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基により置換されていてもよい;
各々mは、独立して、1または2であり;および
各々nは、独立して、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。 - Z1が、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたは3〜6員複素環であり、Z1は、所望により、1、2または3つのR3基により置換されていてもよい、あるいは
Z1が、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、
請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。 - R1が、H、F、Cl、CN、N3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員複素環、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)NRaRbまたは-S(=O)2NRaRbであり、R1は、所望により、1、2または3つのR8基により置換されていてもよい、あるいは
R1がH、F、Cl、CN、N3、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシル、C3-C6シクロアルキル、3〜6員複素環、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)NRaRbまたは-S(=O)2NRaRbであり、R1は、所望により、1、2または3つのR8基により置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。 - 各R2が、独立して、H、F、Cl、CN、N3、NO2、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-S(=O)2R5、-O(CR6R7)n-R5、-O(CR6R7)n-ORc、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであるか、あるいは2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と共に一体となって、C3-C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、所望により、独立して、1、2または3つのR8基により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。
- 各々R3およびR4が、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニル、3〜6員複素環、-(C1-C2アルキレン)-(3〜6員複素環)、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであり、各R3およびR4は、所望により、独立して、1、2または3つのR8基により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。
- 各R5が、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで各R5は、所望により、独立して、1、2または3つのR8基により置換されていてもよい、あるいは
各R5が、独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで各R5は、所望により、独立して、1、2または3つのR8基により置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。 - 各々R6およびR7が、独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環または5〜6員ヘテロアリールであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に一体となって、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環または5〜6員ヘテロアリール基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、所望により、独立して、1、2または3つのR8基により置換されていてもよく、
各R8が、独立して、F、Cl、CN、N3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環、5〜6員ヘテロアリール、NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-NH(CH2)n-(C3-C6シクロアルキル)、-NH(CH2)n-フェニル、-NH(CH2)n-(3〜6員複素環)、-NH(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)、-N(C1-C4アルキル)2、-N[(CH2)n-(C3-C6シクロアルキル)]2、-N[(CH2)n-フェニル]2、-N[(CH2)n-(3〜6員複素環)]2、-N[(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)]2、OH、-O(C1-C6アルキル)、-O(CH2)n-(C3-C6シクロアルキル)、-O(CH2)n-フェニル、-O(CH2)n-(3〜6員複素環)または-O(CH2)n-(5〜6員ヘテロアリール)であり、
各々Ra、RbおよびRcが、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3〜6員複素環、-(C1-C2アルキレン)-(3〜6員複素環)、フェニル、-(C1-C2アルキレン)-フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは-(C1-C2アルキレン)-(5〜6員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に一体となって、3〜6員複素環基を形成しており、ここで上記置換基の各々は、所望により、独立して、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。 - 各R2は、独立して、H、F、Cl、CN、N3、NO2、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員複素環、5〜6員ヘテロアリール、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-C(=O)R5、-S(=O)2R5、-O(CR6R7)n-R5、-O(CR6R7)n-ORc、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-N(Rc)S(=O)mR5または-S(=O)2NRaRbであって、ここで各R2は、所望により、1、2または3つのR8基により独立して置換されていてもよい、請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜10のいずれか一つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバンド、ビヒクルまたはそれらの組合せを含む、患者におけるタンパク質キナーゼ介在性疾患の重症度を予防、治療または緩和するための、および/またはタンパク質キナーゼの活性を調節するための医薬組成物。
- 化学療法剤、抗増殖剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、β2-アドレナリン作動受容体アゴニスト、コルチコステロイド、非ステロイドGRアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾因子、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤およびその組合せからなる群から選択される治療薬を更に含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 患者におけるタンパク質キナーゼ介在性疾患の重症度を予防、治療または緩和する際に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩であって、タンパク質キナーゼ介在性疾患が、JAK-介在性疾患、FLT3-介在性疾患、オーロラ-介在性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、蕁麻疹、食品アレルギー、昆虫毒アレルギー、炎症性腸症候群、クローン病疾患、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応または細胞移植拒絶反応である化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。
- 患者におけるタンパク質キナーゼ介在性疾患の重症度を予防、治療または緩和する際に使用するための、請求項11〜12のいずれか1項記載の医薬組成物であって、タンパク質キナーゼ介在性疾患が、JAK-介在性疾患、FLT3-介在性疾患、オーロラ-介在性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶反応、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、I型糖尿病、アレルギー性気道疾患、副鼻腔炎、湿疹、蕁麻疹、食品アレルギー、昆虫毒アレルギー、炎症性腸症候群、クローン病疾患、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶反応、組織移植拒絶反応または細胞移植拒絶反応である医薬組成物。
- タンパク質キナーゼの活性を調節する際に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩であって、タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT3キナーゼ、オーロラキナーゼまたはその組合せである化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、または医薬的に許容される塩。
- タンパク質キナーゼの活性を調節する際に使用するための、請求項11または12のいずれか1項記載の医薬組成物であって、タンパク質キナーゼが、JAKキナーゼ、FLT3キナーゼ、オーロラキナーゼまたはその組合せである医薬組成物。
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