CN1070849C - 酶抑制剂 - Google Patents

酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1070849C
CN1070849C CN95194518A CN95194518A CN1070849C CN 1070849 C CN1070849 C CN 1070849C CN 95194518 A CN95194518 A CN 95194518A CN 95194518 A CN95194518 A CN 95194518A CN 1070849 C CN1070849 C CN 1070849C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
amino
acid
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95194518A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1155276A (zh
Inventor
H·F·霍森
R·M·J·帕尔马
D·A·沙耶
R·G·诺里斯
K·W·弗兰兹曼
M·J·德赖斯代尔
S·史密夫
P·I·戴维斯
H·A·R·克拉克
B·G·希尔勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9509774.7A external-priority patent/GB9509774D0/en
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of CN1155276A publication Critical patent/CN1155276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1070849C publication Critical patent/CN1070849C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

公开了式(Ⅰ)化合物及其所有的盐、酯、酰胺和生理学上可接受的前药，它们的药物用途及它们的制剂以及制备它们的方法。
其中
R1是C1-6直链或支链烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基，它们每个均可非强制性地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：-CN；-NO2；基团-COR2(其中R2是氢，C1-6烷基，R3是氢或C1-6烷基的-OR3，或R4和R5独立地选自氢或C1-6烷基的NR4R5)；基团-S(O)mR6(其中m是0，1或2，R6是氢，C1-6烷基，羟基或R7和R8独立地选自氢或C1-6烷基的NR7R8)；基团PO(OR9)2(其中R9是氢或C1-6烷基)；基团NR10R11(其中R10和R11独立地选自氢，C1-6烷基，R12是氢或C1-6烷基的-COR12，或-S(O)m'R13，其中m1是0，1或2，R13是氢或C1-6烷基；卤素；或基团-OR14(其中R14是氢，可被1-3个卤原子非强制取代的C1-6烷基，C6-10芳基或R15是氢或C1-6烷基的-COR15)；p是2或3；q是1或2；和n是0或1。

Description

酶抑制剂
本发明涉及脒基亚砜和脒基砜衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们在治疗方面的用途，特别是作为诱导氧化氮合酶选择性抑制剂的用途。
早自本世纪八十年代时就已经知道，由乙酰胆碱引起的血管舒张依赖于内皮的存在，这种活性归因于称为内皮衍生的舒张因子(EDRF)的不稳定的体液因子。甘油三硝酸酯作为公知的血管舒张药已经有100多年的时间了，目前明白了NO是亚硝酸戊酯、甘油三亚硝酸酯和其它硝基血管舒张药的活性成分。最近从EDRF中识别出NO和从氨基酸L-精氨酸通过酶NO合酶的作用合成NO的生物化学途径的发现相符合。
NO是可溶性鸟嘌呤核苷酸酯环化酶的内源刺激素，并且涉及除内皮依赖性舒张(包括在中枢神经系统中吞噬细胞和细胞-细胞传导的细胞毒性)以外的许多生物作用(见Moncada等人，生化药理学(BiochemicalPharmacology),38,1709-1715(1989)；和Moncada等人，药理学综述(Pharmacological Reviews),43,109-142(1991))。现在认为，过量产生NO可能导致许多疾病，包括与系统性低血压如脓毒性休克及用某些细胞因子治疗以及许多炎性疾病如动脉炎有关的病症。
从L-精氨酸合成NO可能被L-精氨酸类似物，NG-一甲基-L-精氨酸(L-NMMA)抑制，用L-NMMA治疗脓毒性(毒性)休克和其它类型的系统性低血压已被报道(WO91/04024和GB-A-2240041)。除了L-NMMA以外的用于同样目的的某些其它NO合酶抑制剂在治疗上的应用在WO91/04024和EP-A-0446699中也已被建议。
最近清楚地知道了至少存在三种NO合酶的同功酶(Knowles和Moncada；生物化学杂志(Biochem.J.),(1994)298,249-258)，即：(ⅰ)组成的Ca++/钙调节蛋白依赖酶(eNOS)，它存在于血管内皮细胞中，在对受体或物理刺激作出反应时释放NO；(ⅱ)组成的Ca++/钙调节蛋白依赖酶(nNOS)，它位于脑及某些外周神经系统，在对受体或物理刺激作出反应时释放NO；(ⅲ)Ca++依赖酶，(iNOS)，它在血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞及其它许多细胞活化后被内毒素和细胞因子诱导，长时期曾认为这种诱导NO合酶合成NO。
被eNOS和nNOS释放的NO以传导机制构成了某些生理反应的基础；由iNOS产生的NO作为细胞毒性分子侵入微生物。特别是在病理学血管舒张，血管破裂及组织损伤中，过量产生NO的不利效果可能主要是由于由iNOS合成的NO的结果，这一点也是很明显的。
至今用于治疗的NO合酶抑制剂如L-NMMA及硝基精氨酸是非选择性的，它们抑制所有的NO合酶同功酶。使用这种非选择性的NO合酶抑制剂需要非常小心，以避免过分抑制eNOS的潜在的严重后果，包括高血压及可能的血栓形成和组织损伤。特别是在用L-NMMA治疗脓毒性休克和/或毒性休克时，在整个治疗期间，必须对病人的血压进行连续的监测。因之，使用非选择性NO合酶抑制剂治疗时必须十分小心，选择性的NO合酶抑制剂其意义在于它们抑制iNOS的程度大大强于抑制eNOS的，因此用于治疗的优点更大且更易于使用。
专利申请PCT/GB 9202387公开了一组式(O)的脒基衍生物及其盐以及它们的药学上可接受的酯和酰胺：
Figure C9519451800051
其中：R1是C1-6直链或支链烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；Q是有3-6个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可以非强制性地被1个或多个C1-3烷基取代；或者Q是式-(CH2)pX(CH2)q-基团，其中p是2或3,q是1或2以及X是S(O)x(x是0,1或2),O或NR2(其中R2是H，或C1-6烷基)；或者Q是式-(CH2)rA(CH2)s-基团，其中r是0,1或2,s是0,1或2以及A是3-6元碳环或杂环，它们可以非强制性地被一个或多个适当的取代基取代，这些取代基如C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，三氟C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基。上述化合物具有作为NO合酶抑制剂的活性。
本发明人发现了一类化合物，它们是iNOS的选择性抑制剂，对eNOS很少有或没有作用。因此本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其所有的盐、酯、酰胺和生理学上可接受的前药：
Figure C9519451800061
其中R1是C1-6直链或支链烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基，它们每个可非强制地被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素；-CN；-NO2；基团-COR2(其中R2是氢，C1- 6烷基，-OR3，其中R3是氢或C1-6烷基，或者是NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢或C1-6烷基)；基团-S(O)mR6(其中n是0,1或2；R6是氢，C1-6烷基，羟基或NR7R8，其中R7和R8独立地为氢或C1-6烷基)；基团PO(OR9)2(其中R9是氢或C1-6烷基)；基团NR10R11(其中R10和R11独立地选自氢，C1-6烷基，-COR12，其中R12是氢或C1-6烷基，或-S(O)m′R13，其中m′是0,1或2,R13是氢或C1-6烷基)；或基团-OR14(其中R14是氢，可非强制地被1-3个卤原子取代的C1-6烷基，C6-10芳基或-COR15，其中R15是氢或C1-6烷基)；p是2或3；q是1或2以及n是0或1。
合适的R1是C1-6烷基，C2-6链烯基或炔基或C3-6环烷基，它们每个可非强制地被1-3个独立地选自下述的基团取代：-CN；-NO2；基团-COR2a(其中R2a是氢，C1-4烷基，羟基或氨基)；基团-S(O)mR6a(其中m定义如上，R6a是氢，C1-4烷基，羟基或氨基)；基团-PO(OR9a)2(其中R9a是氢或C1-4烷基)；基团NR10aR11a(其中R10a和R11a独立地选自氢，C1-4烷基，-COR12a或S(O)m′R13a，其中m′定义如上，R12a和R13a独立地选自氢或C1-4烷基)；基团OR14a(其中R14a是氢，可被1-3个卤原子非强制取代的C1-4烷基，苯基，苄基或-COR15a其中R15a是氢或C1-4烷基)。
优选的R1是C1-4烷基或C2-4链烯基或炔基，它们可非强制地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：-CN；基团-COR2(其中R2定义如上)；基团-S(O)mR6(其中m和R6定义如上)；基团NR10R11(其中R10和R11定义如上)；卤素；或基团-OR14(其中R14定义如上)。
最优选的R1是甲基或乙基，它们可非强制地被1-3个独立地选自卤素、基团-OR14(其中R14定义如上)或S(O)mR6(其中m和R6定义如上)的取代基取代。
优选的一组化合物是式(ⅠA)化合物：其中R1,R2,p和q定义如上。
优选的R1是未取代的或者仅被一个基团取代。
优选的化合物包括：2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4-氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-7-(1-亚氨基乙基氨基)-5-氧代-5-硫杂庚酸；2-氨基-7-(1-亚氨基乙基氨基)-5,5-二氧代-5-硫杂庚酸；2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-6-(1-亚氨基-2-甲氧乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-6-(2-乙酰氧-1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-6-(2-苄氧-1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-6-(2-甲硫基-1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；2-氨基-6-(2-羟基-1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；以及它们的所有的盐、酯、酰胺和其生理学上可接受的前药。
特别优选的是2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸和2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸，优选这些化合物的R构型。
根据各基团的精确含意，式(Ⅰ)化合物分子中可以含许多不对称中心，式(Ⅰ)包括所有可能的异构体。式(Ⅰ)化合物全都在基团：
Figure C9519451800081
中包括一个不对称中心，虽然天然的L或(S)手性精氨酸是优选的，上式仍然将包括所有可能的异构体，它们或者是分离出来的，或者是以任何比例混合在一起的。
本发明的一个实施方案是提供式(ⅠB)化合物：及其盐以及它们的药学上可接受的酯和酰胺，其中R1是C1-6直链或支链烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；p是2或3；q是1或2以及n是0或1。
本发明另一实施方案提供式(ⅠC)化合物及其所有的盐、酯、酰胺或生理学上可接受的前药：
Figure C9519451800083
其中n是0或1；p是2或3；q是1或2；R1是C1-6直链或支链烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基，它们每一个可被1-3个独立地选自下述的基团取代：-CN；-NO2；基团-COR2(其中R2是氢，C1-6烷基，-OR3，其中R3是氢或C1-6烷基，或是-NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢或C1-6烷基)；基团-S(O)mR6(其中m是0,1或2,R6是氢，C1-6烷基，羟基或NR7R8，其中R7和R8独立地是氢或C1-6烷基)；基团PO(OR9)2(其中R9是氢或C1-6烷基)；基团NR10R11(其中R10和R11独立地选自氢，C1-6烷基，-COR12，其中R12是氢或C1-6烷基，或-S(O)m′R13，其中m′是0,1或2以及R13是氢或C1-6烷基)；卤素；或基团-OR14(其中R14是氢，可非强制地被1-3个卤原子取代的C1-6烷基，C6-10芳基或-COR15，其中R15是氢或C1-6烷基)。
术语卤素指氟、氯、溴或碘、优选氟。
合适的盐包括与有机酸及无机酸形成的盐，虽然在制备和提纯所需化合物时也可以使用非药学上可接受的盐，但这些酸加成盐通常应该是药学上可以接受的盐。因此，优选的盐是由下述酸形成的盐：即盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、丁酮二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸。式(Ⅰ)化合物的盐可通过游离碱形式的适当的化合物和适当的酸进行反应而制备。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的酯及酰胺是其酸基团被-CO2R3或-COR4取代形成的，其中R3例如是C1-6烷基，芳基或芳基C1-3烷基；R4是适当的天然的或合成的氨基酸残基。
术语生理学上可接受的前药是指例如通过在体内转化后和式(Ⅰ)游离化合物有相同生理学活性的式(Ⅰ)化合物的衍生物。这种前药本身可以有活性，也可无活性。
本发明的另一方面提供上述定义的式(Ⅰ)化合物及其所有的盐、酯、酰胺及生理学上可接受的前药作为药物的用途，特别是治疗利用抑制由L-精氨酸通过NO合酶的作用产生的NO能治疗的疾病。尤其是用于治疗抑制由iNOS同功酶产生NO比抑制由eNOS产生NO有利的疾病。
本发明另一方面提供式(Ⅰ)化合物及其所有的盐、酯、酰胺及生理学上可接受的前药在制备药物方面的用途，这些药物用于治疗抑制由精氨酸通过NO合酶的作用产生NO有利的疾病，特别是抑制通过iNOS作用产生NO有利的疾病。
另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药在制备药物方面的用途，这种药物用于治疗因由于iNOS而过度产生NO引起的休克如脓毒性休克，或由暴发性肝衰竭或用细胞因子如TNF,IL-1和IL-2，或用细胞因子-诱导药如5,6-二甲基呫吨酮乙酸治疗引起的休克。
本发明的另一方面提供了式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药在制备治疗炎症如关节炎的药物方面的用途。
另一方面，本发明提供了治疗利用抑制通过NO合酶作用，特别是通过iNOS作用由L-精氨酸产生的NO能治疗的疾病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物施用药学有效量的上述定义的式(Ⅰ)化合物，或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药。
利用选择性抑制iNOS治疗的其它疾病包括范围十分广的自身-免疫和/或炎性疾病，例如关节疾病(例如类风湿性关节炎，骨关节炎)，肠胃道疾病(例如溃疡性结肠炎及其它的炎性肠疾病，由于感染引起的胃炎和粘膜炎，由非甾族抗炎药物引起的肠病)；肺病(例如成年人呼吸困难综合症，哮喘)；心脏病(如心肌炎)；神经组织疾病(如多发性硬化症)；胰腺疾病(例如糖尿病)；肾病(例如肾小球肾炎)，皮肤病(例如皮炎，牛皮癣，荨麻疹)；以及器官移植病(移植排异)和多器官疾病(例如系统性红斑狼疮)。另外，据证明动脉粥样硬化也是通过iNOS过度产生NO引起的。因此，本发明的另一方面还提供了式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药在制备用于治疗上述疾病的药物方面的用途。
在治疗由于nNOS或iNOS同功酶作用过度产生NO引起的神经系统疾病，特别是治疗大脑局部缺血中，抑制nNOS和/或iNOS是有利的。其它疾病包括CNS创伤，癫痫，AIDS痴呆，慢性神经变性疾病，和慢性疼痛，以及和非肾上腺素能的，非胆碱能的神经有关的疾病如阴茎异常勃起，肥胖及饮食亢进。因此，本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药在制备用于治疗上述疾病的药物方面的用途。
此外，抑制NO合酶对于预防与HIV感染有关的淋巴细胞减少，增加在肿瘤放射性治疗中的放射敏感性及减少肝瘤生长和转移方面也是有好处的。
在治疗iNOS和nNOS两种同功酶起作用的某些疾病例如CNS疾病如大脑局部缺血中，抑制iNOS和nNOS两者可能有益。
本文所用的对患者的“治疗”其含意也包括预防，术语“哺乳动物”包括人和动物。
式(Ⅰ)化合物，以及其所有的盐、酯、酰胺及其生理学上可接受的前药作为NO合酶抑制剂的活性可以按照下述方法，用分离出的人的或啮齿目动物的酶，在鼠体内用鼠的主动脉环来测定。
虽然本发明式(Ⅰ)化合物，或其盐、酯、酰胺、或其生理学上可接受的前药本身可以作为化学药品给药，但优选以药物制剂形式提供。因此本发明的另一方面提供药物制剂，它含有式(Ⅰ)化合物，及其所有的盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药及一种或多种药学上可接受的载体以及非强制性的一种或多种其它治疗成分。载体(一种或多种)必须是“可接受的”其意义是可以和制剂中的其它成分配伍，对其接受者无害。
虽然最合适的给药方式可以取决于例如接受者的疾病及病症状态，但制剂可包括适于口服的，非肠道给药的(包括皮下，真皮内，肌肉内，静脉和关节内给药)，直肠及局部(包括皮肤颊内，舌下和眼内)给药的制剂。制剂宜以单位剂量形式存在，并可使用制药技术领域中任何公知的方法制备。所有的方法均包括使式(Ⅰ)化合物、其所有的盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药(“活性成分”)和构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来说，通过使活性成分和液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密地接触，然后需要的话，使该产物加工成型、为所需的制剂。
适于口服给药的本发明的制剂可以为单个的单元形式如含预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂和片剂；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式。活性成分也能以食团，药糖剂(electuary)或糊剂的形式被提供。
片剂可以任选地同一种或多种辅助成分一起进行挤压或模压来制备。挤压片剂可通过在合适的机器中将能自由流动的如粉未或颗粒形式的活性成分和可任选的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、滑润剂、表面活性剂或分散剂一起混合来制备。模压片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿了的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以包衣或刻痕，并可以制成能缓慢释放或控制释放活性成分的片剂。
非肠道给药的制剂包括水性的或非水性的无菌注射溶液，它可以含有抗氧剂，缓冲剂，制菌剂及能使制剂和接受者的血液等渗的溶质；水性及非水性的无菌悬浮液可含有悬浮剂及增稠剂这些制剂可以单位剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿或小瓶被提供。并能在冷冻干燥(冻干)条件下保存。只需要使用之前加入无菌液体载体，例如食盐水或注射用水。用时现配的注射溶液或悬浮液可用上述类型的无菌粉剂，颗粒剂及片剂制备。
直肠给药的制剂以含常用载体例如可可脂或聚乙二醇的栓剂形式被提供。
在口腔中局部给药的制剂，例如颊内或舌下给药的制剂包括在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含活性成分的糖锭剂，在例如明胶、甘油或蔗糖及阿拉伯胶基质中含活性成分的软锭剂。
优选的单位剂量制剂含如下指出的有效剂量或适当份数的活性成分。
应理解除上面特别提到的成分以外，本发明的制剂还可以含有对于所需的制剂类型在本领域中通常使用的其它助剂，例如，对于适宜于口服给药的制剂可含有调味剂。
本发明化合物可以以每天0.1-1500mg/kg，优选以每天0.1-500mg/kg口服给药或通过注射给药。对成年人的剂量范围通常是5mg-35g/天，优选5mg-2g/天。以独立的单位量形式提供的片剂或其它剂量形式宜含有效量的或该剂量倍数的本发明化合物，例如每单位量为5mg-500mg，通常约为10mg-200mg。
本发明化合物可以与一种或多种其它活性成分合用。适于合用的这种其它活性成分对医生来说是清楚的，可以是例如抗炎剂如皮质甾醇，例如甲基脱氢皮质甾醇。对于L-精氨酸式(Ⅰ)化合物是一种竞争性抑制剂，因此它和高含量的L-精氨酸的制剂(例如完全非肠道营养物)一起用于治疗患煮当然是不恰当的。
式(Ⅰ)化合物，及其所有的盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药优选口服或注射给药(静脉或皮下给药)。对患者所用的该化合物的精确数量应由主治医生确定，但所用剂量将取决于许多因素，包括患者年令，性别，被治疗的具体病症及严重程度，同时给药方式也可根据疾病及严重程度而改变。
式(Ⅰ)化合物是新化合物，因此本发明的另一方面提供了制备它们的方法。
式(Ⅰ)化合物可用下述方法制备。(a)氧化式(Ⅱ)化合物
Figure C9519451800121
氧化可通过本领域公知方法完成，例如用富氧化合物如30％过氧化氢和高氯酸中的0.5M钼酸铵处理。
式(Ⅱ)化合物可以通过使式(Ⅲ)的氨基酸或其被保护的衍生物：
Figure C9519451800131
和式(Ⅳ)化合物反应来制备，所述式(Ⅳ)如下：
Figure C9519451800132
其中L是离去基，R1,p和q的定义如上，随后除去任何存在的保护基，从而得到式(Ⅱ)化合物。
合适的离去基L包括-OR5和S-R5，其中R5是低级烷基如C1-4烷基，优选甲基或乙基。
式(Ⅲ)化合物通常以其氨基酸官能基被适当的保护基保护的形式被使用，这方面可以参考T.W.Greene和P.G.M.Wuts，的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wileyand Sons Inc.,1991。保护基可在该方法的最后阶段以常规方法(loc.cit)被除去，从而得到式(Ⅱ)化合物。例如氨基酸官能基能以铜盐形式被保护，然后用离子交换柱进行脱保护，它从反应混合物中除去无机离子。
式(Ⅳ)化合物能以游离碱的形式或以酸加成盐的形式例如盐酸盐或氢碘酸盐被使用。
反应通常在适当溶剂中，在碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠存在下，于优选pH约9-10，及一般温度为0℃至溶剂回流温度，优选0℃至50℃条件下进行。优选的溶剂是水，虽然反应也可以在单独的极性溶剂如低级醇例如甲醇或乙醇，或者酰胺例如二甲基甲酰胺中或者它们与水的混合物中进行，而这在某些情况下可能是有利的。
式(Ⅲ)化合物通常是公知化合物，能以公知方法转变成适当保护的衍生物。式(Ⅳ)的亚氨酸酯和硫代亚氨酸酯(L分别是-OR5及-SR5)一般也是公知化合物，这种化合物和伯胺的反应例如在《脒和亚氨酸酯化学》(The Chemistry of Amidines and Imidates)，第2卷，Saul Patai和ZviRappaport编辑，John Wiley and Sons Inc.,(1991)中被讨论。(b)将式(Ⅴ)化合物脱保护：
Figure C9519451800141
其中R1,n,p和q定义同上，Q是氢或羧基保护基，Q′是保护基，可任选地随后转变成其它式(Ⅰ)化合物。合适的保护基的实例有叔丁氧羰基，苄氧羰基，烷基，叔丁基，苄基等。可以被采用的其它合适的基团是本领域普通技术人员公知的。当保护基是酸不稳定的时，例如Q是烷基的情况，反应可以通过酸水解反应完成，例如在二噁烷中和氯化氢反应，在冰醋酸中和HBr/乙酸反应或在二氯甲烷中和三氟乙酸进行反应来完成。反应在非过高或过低的温度如-5℃至100℃，优选在室温下完成。当保护基是通过氢解可以裂解的保护基例如苄氧羰基时，脱保护反应可以用氢加催化剂例如钯/炭来完成。
式(Ⅴ)化合物可以通过使式(Ⅵ)化合物(其中n,p,q,Q及Q′定义同上)和下式(Ⅶ)化合物反应来制备：
Figure C9519451800143
其中R1定义同上，Y是O或S,R16是C1-6烷基，苯基C1-6烷基或萘基-C1-6烷基，例如苄基。反应宜在极性溶剂，例如C1-6醇如甲醇或乙醇中于-50℃至150℃的非过高或过低的温度下，例如-5℃至50℃下如室温下进行。
其中的游离氨基是被保护的氨基的式(Ⅵ)中间体及其衍生物是新化合物。因此提供了本发明的另一方面。特别优选的中间体是6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯。
其中Y是S的某些式(Ⅶ)化合物是新的，可按下述方法制备。
化合物(Ⅵ)可以通过氧化下式(Ⅷ)化合物制备，
Figure C9519451800151
其中p,q,Q和Q′定义如上，Q″是适当的保护基，例如苄氧羰基，随后除去保护基Q″。氧化反应用本领域公知的标准方法，例如按照Tet.Lett.(1981)22(14),1287中所述方法完成，或者和间氯过苯甲酸反应得到亚砜产物，若需要得到砜的话随后再和过硫酸氢钾制剂(Oxone)反应。该反应适宜在极性溶剂例如水或低级醇如乙醇或其混合物中进行。
除去保护基可以用本领域技术人员公知的标准方法实现，例如在合适的催化剂如10％钯/炭存在下，使用例如甲酸在醇例如甲醇中通过催化转移氢化的方法实现。
式(Ⅷ)化合物可用下述方法制备：(ⅰ)使式(Ⅸ)化合物：
Figure C9519451800152
其中q定义同上，M+是合适的阳离子例如Na+，和下式(Ⅹ)化合物反应，其中p和Q″定义同上，R17是C1-6烷基或芳基，随后用保护基Q和Q′保护羧基和氨基，或者相反。
化合物(Ⅸ)通常不被分离，并可通过将下式(Ⅺ)化合物进行还原裂解来制备：
Figure C9519451800154
其中q定义同上。
裂解反应可用本领域公知的方法，例如使用液氨中的钠，于温度-78℃至0℃，优选约-40℃下进行。
化合物(Ⅸ)还可通过用合适的无机碱例如碳酸氢钠处理下式(Ⅻ)化合物来制备：
Figure C9519451800161
反应在适当的溶剂例如DMF中进行。(ⅱ)使如上述定义的式(Ⅻ)化合物和合适的有机碱例如DBU反应，反应在合适的溶剂如甲苯中，于0℃至100℃的非过高或过低的温度下，优选在室温下进行。
式(Ⅹ),(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物是可以买到的。或可用本领域技术人员很容易知道的方法制备。
其中Y是S的大多数式(Ⅶ)中间体是新的，因此本发明还提供了式(Ⅶ′)的中间体：其中R1和R16定义如上，及其制备方法，但条件是：(a)式(Ⅶ′)化合物不是2,2-二氯硫代丙亚氨酸苄酯；和(b)R1不是C1-5烷基，环丙基或环己基。
优选的中间体包括：S-苄基-2-甲氧硫代乙亚氨酸酯；S-苄基-2-氟硫代乙亚氨酸酯；S-(2-萘基甲基)-2,2-二氟硫代乙亚氨酸酯；S-(2-萘基甲基)-2-甲硫基硫代乙亚氨酸酯。
式(Ⅶ′)中间体可以通过使式(ⅩⅢ)化合物：和式R16L′试剂，合适的是phCH2L′进行反应来制备，其中R16定义同上，L′是合适的离去基例如卤原子如氯。
式(ⅩⅢ)化合物可以买到，或可按本领域技术人员公知的方法制备。
本发明用以下实施例阐明：中间体A叔丁基-6-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二氧代-4-硫杂己酸酯甲酸盐的制备
将溶于5％甲酸/甲醇(8ml)中的叔丁基-6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二氧代-4-硫杂己酸酯(152mg)滴加到于0℃下搅拌着的10％Pd/C在5％甲酸/甲醇(2ml)中的悬浮液中，将反应混合物于0℃搅拌1小时，再于室温搅拌1-2小时，将反应混合物用Hyflo过滤，用甲醇(25ml)和水(25ml)洗涤催化剂，真空中将滤液浓缩至四分之一体积并用水(25ml)稀释。将上述过程重复两次，然后真空蒸发至干，残留物溶于水并冻干，得到灰白色固体(111mg)。中间体IBS-苄基-2-氟硫代乙亚氨酸酯氢溴酸盐的制备
于氮气氛中将氟硫代乙酰胺(3.39g)和苄基溴(6.23g)于氟仿(40ml)中回流16小时，冷后将混合物用乙醚(200ml)稀释，过滤出所得橙色固体，用更多的乙醚洗涤该固体，于真空中用P2O5干燥，得5.19g所需产品。
按类似方法制备以下中间体：
         中间体名称                           Mpt./℃2B    S-苄基2-甲氧基硫代乙亚氨酸酯氢溴酸盐        140
  (由2-甲氧基硫代乙酰胺制备)3B    S-苄基2-苄氧基硫代乙亚氨酸酯氢溴酸盐        148-149
  (由2-苄氧基硫代乙酰胺制备)                    (分解)5B    S-苄基2-甲硫基硫代乙亚氨酸酯氢溴酸盐        163-165
(由2-甲硫基硫代乙酰胺制备)                      (分解)中间体CS-苄基硫代乙亚氨酸酯盐酸盐(中间体)的制备
将硫代乙酰胺(15.0g 0.20mol)和苄基氯(25.3g,0.20mol)在氯仿(75ml)中的混合物加热回流90分钟(硫代乙酰胺约需要40分钟形成溶液)，将反应混合物冷至室温，于0℃放置过夜，此时在表面形成一层无色结晶，过滤产品，用冷的10％乙醚-氯仿洗涤，吸干后得到标题化合物(25.55g)为无色棱晶。Mpt=161-163℃。
用类似的方法制备氢溴酸盐，收率85％；Mpt=184-186℃，分解。
实施例1．2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸二氢溴酸盐的制备(a)叔丁基-2-叔丁氧羰基氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸氢溴酸盐
于0℃往乙醇(10ml)中的中间体A(609mg)中一次加入中间体1B(407mg)，将混合物于0℃搅拌1小时，再于室温搅拌2小时，真空除去溶剂，残留物在水和乙醚之间分配，水层用乙醚洗涤两次以上，于真空中浓缩，残留的胶状物用二氧化硅柱色谱法提纯，用二氯甲烷-甲醇(8∶1)洗脱，得到无色泡沫状物(317mg)。(b)2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸二氢溴酸盐
将叔丁基-2-叔丁氧羰基氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂已酸氢溴酸盐(300mg)溶于水醋酸(4.5ml)中，冷却同时加入乙酸中的HBr(45％,w/v,1.5ml)。将混合物于室温搅拌2小时，真空下蒸发掉挥发性物质，将残留物溶在水中。真空下将溶液蒸发至干。将上述过程重复两次。往残留物中加入乙醇，将混合物于真空下浓缩，得到灰白色泡沫状物。该物质可通过将其溶在少量温热的乙醇中并用乙醚沉淀产品来进一步提纯，得到白色吸湿性固体(220mg)，为二水合物。
下列化合物依类似方法制得：实施例           化合物名称                  Mpt./C
2       2-氨基-6-(1-亚氨基-2-甲            玻璃状树脂
        氧乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫
        杂己酸二氢溴酸盐二水合物，从中间
        体A和2B制备，NMR(D2O)δ
        3.48(3H,s),3.77-4.14(6H,m),
        4.39(2H,s),4.53(1H,d)
3       2-氨基-6-(2-乙酰氧基-1-
        亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4
        -硫杂己酸二氢溴酸盐，从中间体A
        和3B制备
实施例42-氨基-6-(2-苄氧基-1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸1.67盐酸盐0.33氢溴酸盐的制备
将叔丁基-6-(2-苄氧基-1-亚氨基乙基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-4,4-二氧代-4-硫杂己酸酯氢溴酸盐(0.97g)(按照实施例1A类似方法从中间体A和3B制备)于室温在4MHCl二噁烷(112ml)中搅拌6小时，蒸发溶剂，残留的胶状物用无水乙醚(20ml)研制。静置后慢慢形成白色固体，倾出乙醚，用新鲜的乙醚洗涤吸湿性很强的固体，温热至65℃真空干燥。
用类似方法制备以下化合物：
实施例序号       化合物名称             Mpt./℃
5              2-氨基-6-(2-甲
               硫基-1-亚氨基乙基
               氨基)-4,4-二氧代-
               4-硫杂己酸，(从中间
               体A和5B制备)
实施例62-氨基-6-(2-羟基-1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸1.67盐酸盐0.33氢溴酸盐的制备
实施例4产品(350mg,0.81mmol)在乙醇(15ml)和水(5ml)混合物中于室温和大气压下用5％钯/碳(Degussa型E101 NO/W,80mg)氢化18小时，过滤掉催化剂，用水洗涤，再用新鲜的催化剂(100mg)重复氢化18小时，过滤催化剂并用水洗涤，蒸发溶剂。残留胶状物用少量乙醇研制，慢慢形成淡黄色的固体，除去乙醇，于真空及室温下干燥吸湿性很强的固体，产量240mg。
实施例72-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸的制备方法A(a)S-[2-(1-亚氨基乙基氨基)乙基]半胱氨酸
将S-(2-氨基乙基)半胱氨酸氢溴酸盐(12.25g,50mmol)溶于温水(50ml)中，并用碱式碳酸铜(5.85g)处理，将溶液冷却，用Hyflo垫过滤，残留物用水洗涤。
搅拌铜保护的半胱氨酸衍生物的兰色溶液并冷至10℃，加入2N氢氧化钠将pH值调至10-11，此期间分份加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐(9,375g,75mmol)，将温度升至室温，加入2N盐酸将溶液的pH值调至3．将该溶液倒入Dowex AG50 WX8柱(100ml床体积)，用水洗涤，用0.2N氨水洗脱，收集使水合茚三酮呈正性反应的流份，真空蒸发除去氨水。加入2N盐酸将残留溶液的pH调至4，在旋转蒸发器中将溶液蒸发至干，得3g S-[2-(1-亚氨基乙基氨基)乙基]半胱氨酸盐酸盐，在真空干燥器中进行干燥。(b)2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸
S-[2-(1-亚氨基乙基氨基)乙基]半胱氨酸(3.25g,10mmol)在1M高氯酸(20ml)中的溶液用30％过氧化氢溶液(6.8ml,60mmol)和0.5M钼酸铵(1ml)处理。通过用水冷却将所产生的反应物的温度维持在30℃，于25℃搅拌反应混合物2小时，然后将其倒入AG 1X8(乙酸盐)离子交换柱中(50ml,60mmol)，用水将氨基酸从柱上洗脱下来，从使水合茚三酮呈正性反应的流份中蒸发溶剂，得油状物。油状物用乙醇处理，于真空中再蒸发。残留油状物(约4g)用快速柱色谱法提纯，使用甲醇/氨(9∶1)作洗脱剂，得0.8g 2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸。方法B(a)S-(2-苄氧羰基氨基乙基)半胱氨酸硫酸盐
在反应器中搅拌液氨(6L)，小心加入L-胱氨酸(300g,1.25mol)，搅拌反应混合物1小时，用2小时时间一片片加入钠(115g,5mol)，形成灰色的溶液。用15分钟时间分次加入2-(苄氧羰基氨基)乙烷磺酸苯酯(836g,2.5mol)，反应混合物和氨一起于回流下搅拌过夜。关闭循环将氨蒸发掉，将反应物放置过夜，加入9升水，将反应物温热至40℃同时搅拌，将反应混合物冷至室温并过滤，滤液用稀硫酸中和，滤去白色/黄色固体，于80℃在真空干燥箱中干燥，得到715g标题化合物，Mpt.=220-221.5℃。(b)S-(2-苄氧羰基-氨基乙基)-N-丁氧羰基半胱氨酸
将丁氧羰基酐(24g,0.11mol)分三份用1.5小时时间加入到研细的S-(2-苄氧羰基氨基乙基)半光氨酸硫酸盐(39.5g,0.1mol)在二噁烷(400ml)和水(200ml)中的搅拌着的冰冷却的悬浮液中，加入约200ml 1M氢氧化钠调节pH至9.5，真空下除去二噁烷，往水溶液中加入乙酸乙酯，加入硫酸水溶液将水相pH调至2.8并过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，用水和食盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥并过滤，真空下蒸发溶剂，得42.95g标题化合物。(c)S-(2-苄氧羰基氨基)-N-丁氧羰基半胱氨酸叔丁基酯
将S-(2-苄氧羰基-氨基乙基)-N-丁氧羰基半胱氨酸(3.98g,10mmol)于无水苯(15ml)中的溶液加热至回流，蒸出少量苯以除去最后的痕量水份。向回流下的上述溶液中用20分钟时间滴加N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(8.2g,40mmol)，将反应混合物加热回流30分钟，直至通过tlc观察不出进一步的变化。将反应混合物冷至室温，用水(15ml)处理并搅拌，相分离后有机相用10％KHCO3(3×10ml)和食盐水(2×10ml)洗涤，水相用新鲜的乙醚-苯(1∶1)(2×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥合并的萃取液，用活性炭处理，过滤，蒸发至干，得到浅褐色油状物。粗产品用SiO2快速色谱法提纯，用65％环已烷-乙酸乙酯作洗脱剂，得到2.56g标题化合物，几乎是无色的油状物。(d)2-(丁氧羰基氨基)-6-(苄氧羰基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁基酯
往于甲醇(5ml)中的S-(2-苄氧羰基氨基)-N-丁氧羰基半胱氨酸叔丁酯(454mg,1.0mmol)中于0℃用10分钟时间滴加过硫酸氢钾制剂(925mg,3.0mmol)的水(5ml)溶液，在整个加入过程中观察到放热，并用外部冰冷却使温度维持低于2℃。反应混合物于0℃搅拌4小时并用10小时时间温热到15℃，由于反应混合物很粘稠，加入另一份甲醇(4ml)和水(2ml)，以便可以进行搅拌。加入另一份于水(1.5ml)中的过硫酸氢钾制剂(308mg,1.0mmol)，于室温将混合物搅拌14小时，反应混合物然后用乙醚(3×25ml)处理，每次从固体残留物中倾出乙醚溶液，合并的醚萃取液用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得0.428g标题化合物，为无色油状物，它迅速固化成白色固体，Mpt.=116-118℃。(e)2-(丁氧羰基氨基)-6-氨基-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯
往2-(丁氧羰基氨基)-6-(苄氧羰基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯(200mg)的甲醇(5ml)溶液中加Pd/c(50％)(Degussa型)(200mg)，混合物于室温氢化直到观察不到进一步的变化。用Hyflo垫过滤反应混合物，残留物用新鲜甲醇(2×2ml)洗涤，将合并的滤液蒸发至干，得119mg标题化合物。为几乎无色的玻璃状物。(f)2-(丁氧羰基氨基)-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯盐酸盐
往2-(丁氧羰基氨基)-6-氨基-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯(340mg)的甲醇(10ml)溶液中分次加入中间体C(202mg)，于0℃搅拌30分钟以后将反应混合物温热至室温并蒸发至干，油状残留物用水(2ml)处理并用乙醚(4×4ml)萃取除去苄基硫醇。有机萃取液用新鲜的水(2ml)洗涤，于真空40℃下蒸发合并的萃取液，得到396mg标题化合物，为无色玻璃状物。(g)2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸二盐酸盐
往2-(丁氧羰基氨基)-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯盐酸盐(300mg)的二噁烷(15ml)溶液中加4N HCl/二噁烷(10ml)，将混合物于室温静置24小时，然后将反应混合物蒸发至干，将半固体的残留物用水(2ml)处理，蒸发至干得到无色玻璃状物。粗产品用SiO2快速色谱法提纯，用CH3CN∶CH3CO2H∶H2O(5∶2∶2)作洗脱剂，得到172.5mg标题化合物。
实施例82-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4-氧代-4-硫杂己酸的制备方法A(a)S-[2-(亚氨基乙基氨基)乙基]半胱氨酸
S-[2-(亚氨基乙基氨基)乙基]半胱氨酸(3g,0.0113mol)按照上述实施例7，方法A，步骤(a)所述方法制备。(b)2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4-氧代-4-硫杂己酸
将S-[2-(亚氨基乙基氨基)乙基]半胱氨酸(3g,0.0113mol)于1M盐酸(30ml)中的溶液搅拌并用30％过氧化氢溶液(1.5ml,11.6mmol)处理，将反应混合物放置过夜，其后通过薄层色谱显示反应已完成。将反应混合物放入AG 50W×8柱中，用水淋洗并用0.5M氨水洗脱，收集对水合茚三酮显正性反应的流份，于真空中将溶剂蒸发。粗产品用快速柱色谱法提纯，用甲醇/氨(9∶1)作洗脱剂，得200mg 2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4-氧代-4-硫杂己酸。方法B(a)2-(丁氧羰基氨基)-6-(苄氧羰基氨基)-4-氧代-4-硫杂己酸叔丁酯
向-2℃的S-(2-苄氧羰基氨基)-N-丁氧羰基半胱氨酸叔丁酯(454mg,1.0mmol)(按实施例7，方法B，步骤(a)-(c)所述制备)的二氯甲烷(25ml)溶液中加间氯代过苯甲酸(426mg@85％≡2.10mmol)。观察到稍有放热，升温至+2℃。将反应混合物于0℃搅拌1.5小时，1小时后反应实际上已完成，然后用5％KHCO3(3×25ml)萃取反应混合物，有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到浅褐色油状物，粗化合物用SiO2快速色谱法提纯，用1.25％MeOH-EtoAc作洗脱剂，得395mg标题化合物。(b)2-(丁氧羰基氨基)-6-(苄氧羰基氨基)-4.4-二氧代-4-硫杂己酸叔丁酯
标题化合物按照实施例7，方法B，步骤(e)-(g)所述方法制备。
实施例9生物活性
制备人nNOS(如Furfine等人(1993)Biochem.32,8512-8517所述),iNOS(如Sherman等人(1993)Biochem.32,11600-11605所述)和eNOS(如Garey等人(1994)Arch.Bioch.Biophys.，所述)，然后测定对纯人的NO合酶的抑制。它们的活性于30℃用如Schmidt等人((1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,365-369)所述方法，在反应混合物(100μl)中通过将[14C]-L-精氨酸转化成瓜氨酸被监测，上述反应混合物含50mM HEPES pH7.0,8μM四氢生物蝶呤，1mM NADPH和0.5μM[14C]-L-精氨酸(30,000cpm)。结果列于下面表1中。
                              表1纯人的NOS同功酶的抑制
实施例序号     纯的人体酶Ki(μM) 对iNOS/eNOS的选择性[相对于LNMMA]
    iNOS   eNOS  nNOS
    178     1.92.9*9.1     2379100     2.61868     12[33]27[73]11[30]
*对iNOS的抑制强烈地依赖于时间；0.1μM的Kd值被测定，提示iNOS/eNOS的选择性为790(比L-NMMA大2000倍以上)。
在杆状病毒/昆虫细胞体系中表达后测定重组人体iNOS的抑制(Charles等人(1994),The Biology of Nitric Oxide4,Moncada S.,Feelisch M.,Busse R.和Higgs E.A.编辑，Portland Press,London,pp316-320)；根据上述的分光光度测定(Knowles等人(1990)Biochem.Biophys.Res.Commun.172,1042-1048)在微量滴定皿试验中测定昆虫胞质溶胶的NO合酶。测定于37℃在含有HEPES(100mM)、DTT(0.1mM)、四氢生物喋呤(5μM)、NADPH(100μM)，血红蛋白(5μM),L-精氨酸(30μM)和抑制剂(0-300μM)的反应混合物中进行，测定于405-420nm处的吸收变化，并测定15-30分钟培养之间的稳态抑制，结果列于表2。
通过测定由NO合酶抑制引起的鼠主动脉环张力的增加来评估在鼠主动脉环位置对eNOS和iNOS的抑制。为了研究基础紧张性(反映eNOS)，用上述方法(Rees等人(1989)Br.J.Pharmacol.96,418-424)制备带完整内皮的胸主动脉环，在阈浓度的脱羟肾上腺素存在下(ED10≈10nm)得到对抑制剂的累积浓度曲线。为了研究反映iNOS的诱导平滑肌紧张性，如上述(Rees等人.(1990)Biochem.Biophys.Res.Commun.173,541-547)于约ED90的脱羟肾上腺素存在下，将剥去内皮的环暴露于LPS(0.1μg/ml，来自S.typhosa)中6小时。在此期间因为iNOS的诱导，出现了紧张性的渐近丧失，然后得到对抑制剂的累积浓度曲线，结果列在下表2中。
实施例序号     IC50(μM) 对iNOS的选择性
重组的人体iNOS 在鼠主动脉环中的iNOS 在鼠主动脉环中的eNOS
    123456 5.5±0.55(3)30±3(3)＞300(3)＞300(3)95±3(3)＞300(3) 1.7±0.7(3)33±13(3)---- ＞＞300(3)(于300μM时8％抑制)＞300(2)(于300μM时26％抑制)---- ＞＞200-倍＞10-倍----
    78 14±0.6(3)- 1.5±0.3(6)2.7±0.2(3) 101±21(6)300(2)(于300μM时42％抑制)     67-倍＞100-倍
NO合酶的有效性和选择性数据是(n)个实验的平均±SEM，或者例如其后无括号的话，是由单一实验得到的平均±SD。
通过在正常的(eNOS)或内毒素体克的(iNOS)清醒的鼠中抑制剂对血压的影响评估eNOS和iNOS在体内的抑制作用。雌性CD-1鼠(25-35g)用异荧烷(isofluorane)(2％)进行短时麻醉，将插管线埋入股静脉，从皮下穿过，在背部顶端穿出并连接到一旋转的栓系，分别用于连续监测血压和抑制剂给药。手术恢复后，使用平均血压在正常范围内(90-110mmHg)的动物，得到抑制剂对血压作用的累积浓度曲线，或者不需要进一步处理(“正常鼠”)，或者用脂多糖(12.Smg/Kg LPS，来自E.Coli026:B6，静脉内30秒)给药后7小时以诱导休克(“休克的鼠”)。在正常的鼠中实施例7在剂量范围1-1000mg/kg内对血压没有影响，但是在休克的鼠中实施例7化合物能使血压完全恢复到正常范围。
实施例7在鼠体内对于内毒素诱发的血管破裂的影响用如Laszlo等人所述方法((1994)Brit.J.Pharmacol.111-1309-1315)评估。和非选择性抑制剂如L-NMMA不一样，当和内毒素同行给药时，实施例7化合物直到剂量为5mg/kg也不引起内毒素诱发的血浆渗漏的恶化，但是实施例7化合物消除了依赖iNOS的延迟的血浆渗漏，ED50为1mg/kg。

Claims (9)

1．式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药：其中R1是甲基或氟代甲基。
2．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中所述化合物选自：2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸；和2-氨基-6-(1-亚氨基-2-氟乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸，或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药。
3．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中所述的化合物是2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药。
4．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中所述的化合物是(R)-2-氨基-6-(1-亚氨基乙基氨基)-4,4-二氧代-4-硫杂己酸或其盐、酯、酰胺或其生理上可接受的前药。
5．将按照权利要求1至4的任一项权利要求的式(Ⅰ)的一种化合物或其盐、酯、酰胺或其生理上可接受的前药用作药物。
6．权利要求1至4的任一项权利要求定义的式(Ⅰ)化合物或其的盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述的药物是通过NO合酶的作用而有利于抑制由精氨酸产生的氧化氮。
7．一种药物制剂，该制剂含有权利要求1至4的任一项权利要求的式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成份。
8．制备权利要求1至4的任一项权利要求所定义的式(Ⅰ)化合物或其盐、酯、酰胺或其生理学上可接受的前药的方法，包括：(a)氧化式(Ⅱ)化合物：
Figure C9519451800031
其中R1的定义如上所述；或(b)将式(Ⅴ)化合物脱保护：
Figure C9519451800032
其中R1的定义如上所述，Q是氢或羧基保护基及Q′是保护基，随后还可以任意选择地转变成式(Ⅰ)的其它化合物。
9．式(Ⅵ)中间体或其被保护的衍生物：
Figure C9519451800033
其中Q和Q′的定义如上所述。
CN95194518A 1994-06-15 1995-06-14 酶抑制剂 Expired - Fee Related CN1070849C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94304314.1 1994-06-15
EP94304314 1994-06-15
GB9509774.7 1995-05-15
GBGB9509774.7A GB9509774D0 (en) 1995-05-15 1995-05-15 Enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1155276A CN1155276A (zh) 1997-07-23
CN1070849C true CN1070849C (zh) 2001-09-12

Family

ID=26137155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95194518A Expired - Fee Related CN1070849C (zh) 1994-06-15 1995-06-14 酶抑制剂

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5889056A (zh)
EP (2) EP0957087B1 (zh)
JP (2) JP2989010B2 (zh)
KR (1) KR100430207B1 (zh)
CN (1) CN1070849C (zh)
AT (2) ATE229001T1 (zh)
AU (1) AU692892B2 (zh)
BR (1) BR9507995A (zh)
CA (1) CA2192668A1 (zh)
CY (2) CY2238B1 (zh)
DE (2) DE69529101T2 (zh)
DK (2) DK0957087T3 (zh)
ES (2) ES2189322T3 (zh)
FI (1) FI965019A (zh)
GR (1) GR3033746T3 (zh)
HK (1) HK1003935A1 (zh)
HU (1) HUT77407A (zh)
IL (2) IL114142A (zh)
IS (1) IS4384A (zh)
MX (1) MX9606136A (zh)
MY (1) MY115437A (zh)
NO (1) NO308655B1 (zh)
NZ (1) NZ289157A (zh)
PT (2) PT765308E (zh)
RU (1) RU2162841C2 (zh)
SI (2) SI0957087T1 (zh)
TW (1) TW442453B (zh)
WO (1) WO1995034534A1 (zh)
ZA (1) ZA954940B (zh)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740339B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-05 Oreal Utilisation d'au moins un inhibiteur de no-synthase dans le traitement des peaux sensibles
US6620848B2 (en) 1997-01-13 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) 1997-01-13 2002-04-09 Glaxosmithkline Nitric oxide synthase inhibitors
WO1998033379A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 The General Hospital Corporation A novel method for treating epidermal or dermal conditions
AU8647198A (en) * 1997-08-12 1999-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for diseases associated with bone resorption
EP1415982A1 (en) 1998-03-11 2004-05-06 G.D. SEARLE & CO. Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6284735B1 (en) * 1998-04-28 2001-09-04 Lion Bioscience Ag HP-3228 and related peptides to treat sexual dysfunction
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
WO1999055679A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
AU6605800A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 Trega Biosciences, Inc. Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
DK1265859T3 (da) * 2000-03-24 2006-05-01 Pharmacia Corp Amidinoforbindelser der er nyttige som nitrogenoxidsyntaseinhibitorer
AR034120A1 (es) * 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
DE10111050A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigenOrganismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischewn oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung
DE10111052A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Steigerung der Ceramidbiosynthese
DE10111054A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut
DE10111049A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter trockener Haut
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
PT1603872E (pt) * 2003-03-11 2011-06-07 Pharmacia Corp Sal cristalino de cloridrato de maleato de s-[2-[(1- iminoetil) amino]etil-2-metil-l-cisteína
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
WO2008147445A2 (en) * 2006-11-09 2008-12-04 University Of Maryland, Baltimore Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
MX2011009724A (es) 2009-03-19 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia.
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
CA2777108A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP3046563B1 (en) 2013-09-22 2019-05-29 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds as pi3-kinase inhibitors
JP6538148B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
AU2015260841A1 (en) 2014-05-12 2016-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200051A2 (de) * 1985-04-22 1986-11-05 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Imidaten
WO1993013055A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 The Wellcome Foundation Limited Amidino derivatives and their use as nitric oxide synthase inhibitors
DE4310202A1 (de) * 1992-03-30 1993-10-07 Ciba Geigy µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200051A2 (de) * 1985-04-22 1986-11-05 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Imidaten
WO1993013055A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 The Wellcome Foundation Limited Amidino derivatives and their use as nitric oxide synthase inhibitors
DE4310202A1 (de) * 1992-03-30 1993-10-07 Ciba Geigy µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate

Also Published As

Publication number Publication date
PT957087E (pt) 2003-04-30
JP2989010B2 (ja) 1999-12-13
DE69516141T2 (de) 2000-10-19
ZA954940B (en) 1996-12-17
JPH10506371A (ja) 1998-06-23
NO965379D0 (no) 1996-12-13
EP0765308B1 (en) 2000-04-05
ATE229001T1 (de) 2002-12-15
ES2145282T3 (es) 2000-07-01
SI0957087T1 (en) 2003-04-30
DE69516141D1 (de) 2000-05-11
USRE39576E1 (en) 2007-04-17
MX9606136A (es) 1998-06-30
DE69529101D1 (de) 2003-01-16
IL114142A0 (en) 1995-10-31
WO1995034534A1 (en) 1995-12-21
JP3614711B2 (ja) 2005-01-26
AU692892B2 (en) 1998-06-18
JP2000026402A (ja) 2000-01-25
ES2189322T3 (es) 2003-07-01
CN1155276A (zh) 1997-07-23
DK0765308T3 (da) 2000-09-11
BR9507995A (pt) 1997-08-05
MY115437A (en) 2003-06-30
RU2162841C2 (ru) 2001-02-10
FI965019A0 (fi) 1996-12-13
EP0765308A1 (en) 1997-04-02
EP0957087B1 (en) 2002-12-04
HU9603454D0 (en) 1997-02-28
KR100430207B1 (ko) 2004-07-19
CY2238B1 (en) 2003-07-04
PT765308E (pt) 2000-09-29
SI0765308T1 (en) 2000-08-31
GR3033746T3 (en) 2000-10-31
NZ289157A (en) 1998-03-25
NO965379L (no) 1996-12-13
CY2455B1 (en) 2005-06-03
IL128717A0 (en) 2000-01-31
IS4384A (is) 1996-11-13
US5889056A (en) 1999-03-30
EP0957087A3 (en) 2000-12-20
HK1003935A1 (en) 1998-11-13
DE69529101T2 (de) 2003-11-13
AU2891795A (en) 1996-01-05
HUT77407A (hu) 1998-04-28
ATE191470T1 (de) 2000-04-15
IL114142A (en) 2000-02-17
FI965019A (fi) 1996-12-13
CA2192668A1 (en) 1995-12-21
DK0957087T3 (da) 2003-03-24
TW442453B (en) 2001-06-23
EP0957087A2 (en) 1999-11-17
NO308655B1 (no) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1070849C (zh) 酶抑制剂
KR101922949B1 (ko) 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물
US5112863A (en) Antipsychotic drug
KR100376150B1 (ko) 히드록시기를함유하는1,3-디알킬우레아유도체
CN1303367A (zh) 氧化氮合酶抑制剂
CN1434825A (zh) 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用
JP6250561B2 (ja) ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法
CN1068570A (zh) 抗病毒组合物
CN1251091A (zh) 新化合物
CN1384827A (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
JP2023182589A (ja) フェニルスルホンアミドを含む薬学的組成物、及びそれらの治療的適用
EP0293899B1 (en) Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP0391971A1 (en) IMPROVED TOXICITY CURVES IN CHEMOTHERAPY.
CN1974554A (zh) 环酰亚胺类肽金属蛋白酶抑制剂及其应用
RU2017748C1 (ru) Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли
CN88100519A (zh) 5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-6h-1，3，4-噻二嗪其制备方法含该化合物的药剂及其应用
LU81554A1 (de) Alkylthiophenoxyalkylamines
JP3513876B2 (ja) メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体
WO2020051571A1 (en) Brd4-jak2 inhibitors
CA2015626A1 (fr) Derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH03291261A (ja) ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体
EP0430800B1 (fr) Nouvelles benzothiazolinones substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH648295A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives.
EP4326268A1 (en) Treatment of cns diseases with sgc stimulators
EP0263020B1 (fr) Dérivés de 4-phénylthiazole

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20010912