KR100430207B1 - 효소억제제 - Google Patents

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KR100430207B1
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해롤드 프랜시스 하드슨
리차드 마이클 존 파머
데이비드 알란 소이어
리차드 그래함 날리스
칼 위톨드 프랜츠만
마틴 제임스 드라이스데일
스티븐 스미스
패트리샤 이페인와 데이비스
헬렌 앨리스 레베카 클라크
배리 조지 쉬어러
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭; 그를 위한 제약 용도 및 제약 제제; 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>
식 중, R1은 -CN; -NO2; -COR2기 {식 중, R2는 수소, C1-6알킬, -OR3(식 중, R3는 수소 또는 C1-6알킬이다), 또는 NR4R5(식 중, R4및 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)이다}; -S(O)mR6기 [식 중, m은 0, 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-6알킬, 히드록시 또는 NR7R8(식 중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}; PO(OR9)2기 (식 중, R9는 수소 또는 C1-6알킬이다); NR10R11기 {식 중, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -COR12(식 중, R12는 수소 또는C1-6알킬이다) 또는 -S(O)m'R13(식 중, m'은 0, 1 또는 2이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}; 할로; 또는 -OR14기 {식 중, R14는 수소, 1 내지 3 개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬, C6-10아릴 또는 -COR15(식 중, R15는 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 C3-6시클로알킬 C1-6알킬기이고; p는 2 또는 3이고, q는 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이다.

Description

효소 억제제
본 발명은 아미디노 술폭시드 및 술폰 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 이들의 용도, 특히 유도성 산화 질소 신타제의 선택적인 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
1980년대 초반이래 아세틸콜린에 의해 야기되는 혈관 이완이 내피 세포의 존재에 의존하며, 그의 활성이 내피 세포 유래 평활근 이완 인자 (EDRF)라고 불리우는 불안정한 체액 인자에 기인한 것으로 알려져 왔다. 혈관 확장제로서의 글리세릴트리니트레이트의 활성은 100 년 이상 잘 알려져 왔고, 현재 NO가 아밀니트라이트, 글리세릴트리니트라이트 및 기타 니트로 혈관 확장제의 활성 성분인 것으로 알려져 있다. NO로서의 EDRF의 최근의 확인은 효소 NO 신타제에 의해 아미노산 L-아르기닌으로부터 NO가 합성되는 생화학적 경로의 발견에 부합하는 것이다.
NO는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 효소의 내인성 자극제이고, 중추 신경계 내의 세포 대 세포 상호 전달 및 식세포의 세포 독성을 포함하는 내피 세포 의존성 이완 이외에도 다수의 생물학적 작용에 관여한다 [문헌 Moncada 등, Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) 및 Moncada 등, Pharmacological Reviews, 43, 109-142 (1991)) 참조]. 현재 과량의 NO 생성은 패혈성 쇼크 및 특정한 시토키닌을 사용한 치료와 같은 전신성 고혈압 및 관절염과 같은 다수의 염증성 질병을 수반하는 질환을 포함한 다수의 질환에 연관될 수 있는 것으로 생각되어진다.
L-아르기닌으로부터의 NO의 합성은 L-아르기닌 유사체, NG-모노메틸-L-아르기닌 (L-NMMA)에 의해 억제될 수 있고, 패혈성 (독성) 쇼크 및 다른 유형의 전신성 고혈압의 치료를 위한 L-NMMA의 치료적 용도가 제안되어 있다 (WO 91/04024 및 GB-A-2240041). 또한, 동일한 목적을 위한 L-NMMA와는 별도의 특정한 다른 NO 신타제 억제제의 치료적 용도가 제안되어 있다 (WO 91/04024 및 EP-A-0446699).
최근에는 하기와 같은 NO 신타제의 3 이상의 이소 효소가 존재함이 뚜렷해졌다 (Knowles 및 Moncada, Biochem. J. (1994) 298, 249-258 참조):
(i) 혈관 내피 세포내에 존재하고, 수용체 또는 물리적 자극에 대한 반응으로 NO를 방출시키는 구성 성분인 Ca++/칼모둘린 의존성 효소 (eNOS),
(ii) 뇌 및 일부 말초 신경계에 위치하고 수용체 또는 물리적 자극에 대한 반응으로 NO를 방출시키는 구성 성분인 Ca++/칼모둘린 의존성 효소 (nNOS),
(iii) 엔도톡신 및 시토키닌에 의한 혈관 평활근, 대식 세포, 내피 세포 및 다수의 그 이외의 세포의 활성화 후 유도되는 Ca++비의존성 효소 (iNOS). 일단 발현되면, 이 유도성 NO 신타제는 장기간 동안 NO를 합성한다.
eNOS 및 nNOS에 의해 방출되는 NO는 다수의 생리학적 반응의 기초가 되는 변환 메카니즘으로서 작용한다. iNOS에 의해 생성되는 NO는 침입한 미생물에 대한 세포 독성 분자로서 작용한다. 또한 과다한 NO 생성의 역영향, 특히 병원성 혈관 확장, 혈관 누설 및 조직 손상은 iNOS에 의해 합성된 NO의 영향에 주로 기인할 수 있는 것으로 보인다.
L-NMMA 및 니트로아르기닌과 같은 이제까지 치료적 용도로 제안된 NO 신타제 억제제는 모든 NO 신타제 이소 효소를 억제하는 점에서 비선택성이다. 이와 같은 비선택성 NO 신타제 억제제를 사용하려면 고혈압 및 가능한 혈전증 및 조직 손상을 포함한 eNOS의 과억제의 심각한 잠재적 결과를 피하기 위하여 보다 큰 주의가 요구된다. 특히, 패혈성 및 (또는) 독성 쇼크의 치료를 위한 L-NMMA의 치료적 사용의 경우, 치료 전체에 걸쳐 반드시 환자의 혈압을 계속해서 관측해야 하는 것이 추천되어 왔다. 따라서, 비선택성 NO 신타제 억제제는 적절한 주의가 취해지는 경우에는 치료적 유용성이 있으나, eNOS 보다 상당히 큰 정도로 선택적으로 iNOS를 억제한다는 의미에서 선택적인 NO 신타제 억제제는 훨씬 큰 치료적 잇점이 있고, 사용에 보다 용이하다.
국제 특허 출원 PCT/GB9202387호에는 NO 신타제 효소의 억제제로서의 활성을 갖는 하기 화학식 0의 아미디노 유도체의 군 및 그의 염, 및 그의 제약상 허용가능한 에스테르 및 아미드가 개시되어 있다.
[화학식 0]
식 중,
R1은 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 C3-6시클로알킬 C1-6알킬기이고;
Q는 3 내지 6개의 탄수원지를 갖고 임의로 1 이상의 C1-3알킬기로 치환될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이거나; 또는
Q는 식 -(CH2)pX(CH2)q-{식 중, p는 2 또는 3이고, q는 1 또는 2이고, X는 S(O)x(식 중, x는 0, 1 또는 2이다), O 또는 NR2(식 중, R2는 H 또는 C1-6알킬이다)이다}의 기이거나; 또는
Q는 식 -(CH2)rA(CH2)s- (식 중, r은 0, 1 또는 2이고, s는 0, 1 또는 2이며, A는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디 C1-6알킬아미노와 같은 1 이상의 적당한 치환기로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이다)의 기이다.
본 발명자들은 eNOS에 대한 영향이 없거나 아주 적은, iNOS의 선택적인 억제제인 특정한 화합물군을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭 (prodrug)을 제공한다.
[화학식 I]
식 중,
R1은 할로; -CN; -NO2; -COR2기 {식 중, R2는 수소, C1-6알킬, -OR3(식 중, R3는 수소 또는 C1-6알킬이다), 또는 NR4R5(식 중, R4및 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)이다}; -S(O)mR6기 {식 중, m은 0, 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-6알킬, 히드록시 또는 NR7R8(식 중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}; PO(OR9)2기 (식 중, R9는 수소 또는 C1-6알킬이다); NR10R11기 {식 중, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -COR12(식 중, R12는 수소 또는 C1-6알킬이다) 또는 -S(O)m'R13(식 중, m'은 0,1 또는 2이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}; 또는 -OR14기 {식 중, R14는 수소, 1 내지 3 개의 할로원자로 임의로 치환된 C1-6알킬, C6-10아릴 또는 -COR15(식 중, R15는 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 C3-6시클로알킬 C1-6알킬기이고;
p는 2 또는 3이고, q는 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이다.
적당하게는 R1은 -CN; -NO2; -COR2a기 {식 중, R2a는 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 아미노이다); -S(O)mR6a기 (식 중, m은 상기 정의한 바와 같고, R6a는 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 아미노이다); -PO(OR9a)2기 (식 중, R9a는 수소 또는 C1-4알킬이다); NR10aR11a{식 중, R10a및 R11a는 수소, C1-4알킬, -COR12a또는 -S(O)mR13a로부터 독립적으로 선택된다 (식 중, m'은 상기 정의한 바와 같고, R12a및 R13a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)}; OR14a기 {식 중, R14a는 수소, 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 페닐, 벤질 또는 -COR15a(식 중, R15a는 수소 또는 C1-4알킬이다)로 임의로 치환된 C1-4알킬이다}로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 알키닐 또는 C3-6시클로알킬이다.
바람직하게는 R1은 -CN; -COR2기 (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다); -S(O)mR6기 (식 중, m 및 R6는 상기 정의한 바와 같다); NR10R11기 (식 중, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같다); 할로; 또는 -OR14기 (식 중, R14는 상기 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4알킬기 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐기이다.
가장 바람직하게는 R1은 할로, -OR14기 (식 중, R14는 상기 정의한 바와 같다) 또는 S(O)mR6기 (식 중, m 및 R6는 상기 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸기이다.
바람직한 군의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다.
[화학식 IA]
식 중, R1, R2, p 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는 R1은 치환되지 않거나, 한 개의 기만으로 치환된다.
바람직한 화합물은 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4-옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-7-(1-이미노에틸아미노)-5-옥소-5-티아헵탄산, 2-아미노-7-(1-이미노에틸아미노)-5,5-디옥소-5-티아헵탄산, 2-아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-6-(1-이미노-2-메톡시에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-6-(2-아세톡시-1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-6-(2-벤질옥시-1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-6-(2-메틸티오-1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산, 2-아미노-6-(2-히드록시-1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산로부터 선택된 화합물 및 이들의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 그의 생리학적 허용가능한 프로드럭을 포함한다.
특히 바람직하게는 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 및 2-아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산이다. 바람직하게는 화합물은 R 형태이다.
화학식 I의 화합물은 다양한 기의 정확한 의미에 따라 분자내에 다수의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 화학식 I은 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의도한다. 화학식 I의 화합물은 모두기 내의 비대칭 중심을 포함하고, 아르기닌의 본래의 L 또는 S 키랄성이 바람직하나, 상기 화학식은 개별적으로 또는 임의의 비율로 첨가 혼합된 가능한 모든 이성질체를 포함하여야 하는 것을 의도한다.
본 발명의 한 태양은 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 염, 제약상 허용가능한 에스테르 및 아미드를 제공한다.
[화학식 IB]
식 중,
R1은 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 C3-6시클로알킬 C1-6알킬기이고;
p는 2 또는 3이고, q는 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 태양은 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭을 제공한다.
[화학식 IC]
식 중,
n은 0 또는 1 이고;
p는 2 또는 3 이고;
q는 1 또는 2 이고;
R1은 -CN; -NO2; -COR2기 {식 중, R2는 수소, C1-6알킬, -OR3(식 중, R3는수소 또는 C1-6알킬이다), 또는 NR4R5(식 중, R4및 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)이다}; -S(O)mR6기 {식 중, m은 0,1 또는 2이고, R6은 수소, C1-6알킬, 히드록시 또는 NR7R8(식 중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}; PO(OR9)2기 (식 중, R9는 수소 또는 C1-6알킬이다); NR10R11기 {식 중, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -COR12(식 중, R12는 수소 또는 C1-6알킬이다) 또는 -S(O)m'R13(식 중, m'은 0, 1 또는 2이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}; 할로, 또는 -OR14기 {식 중, R14는 수소, 1 내지 3 개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-6알킬, C6-10아릴 또는 -COR15(식 중, R15는 수소 또는 C1-6알킬이다)이다}로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 C3-6시클로알킬 C1-6알킬기이다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미하고, 바람직하게는 플루오로이다.
적당한 염은 유기 및 무기 산 둘다로 형성된 것을 포함한다. 이와 같은 산부가 염은 통상적으로 제약상 허용가능한 염이나, 제약상 허용가능하지 않은 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에서 유용성이 있을 수도 있다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기의 형태인 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 에스테르 및 아미드는 -CO2R3[식 중, R3는 예를 들면, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-3알킬 또는 -COR4(식 중, R4는 적당한 천연 또는 합성 아미노산의 잔기이다)에 의해 대체되는 산기를 함유할 수 있다.
생리학적 허용가능한 프로드럭이라는 용어는 예를 들면, 생체내에서 화학식 I의 유리 화합물로 전환됨으로써 이 화합물과 동일한 생리적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 이와 같은 프로드럭은 그의 고유 활성을 갖을 수도 갖지 않을 수도 있다.
본 발명의 바람직한 관점은 의약으로서 사용되기 위한, 특히 NO 신타제의 작용에 의하여 L-아르기닌으로부터 NO의 생성을 억제하는 것이 유리한 질환의 치료에, 보다 구체적으로는 eNOS에 의한 생성 이상으로 iNOS 이소효소에 의해 NO 생성을 억제하는 것이 유리한 질환의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭을 제공하는 것이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 NO 신타제의 작용에 의하여, 보다 구체적으로는 iNOS의 작용에 의하여 아르기닌으로부터 NO 생성을 억제하는 것이 유리한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭의 용도를 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 패혈성 쇼크 또는 전격성 간장 부전에 의한, 또는 TNF, IL-1 및 IL-2와 같은 시토키닌을 사용한 치료 또는 예를 들면, 5,6-디메틸크산텐온 아세트산과 같은 시토키닌 유도성 제제를 사용한 치료에 의하여 야기된 쇼크와 같이 iNOS에 의한 NO의 과잉 생성으로부터 발생되는 쇼크 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적 허용가능한 프로드럭의 용도를 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 관절염과 같은 염증성 증상(inflammatory conditions)의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적 허용가능한 프로드럭의 용도를 제공한다.
대체적으로, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭의 제약상 유효량을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, NO 신타제의 작용에 의한, 특히 iNOS에 의한 L-아르기닌으로부터 NO 생성을 억제하는 것이 유리한 질환의 치료 방법을 제공한다.
iNOS를 선택적으로 억제하는 것이 유리한 그 이외의 질환은 예를 들면, 관절의 질환 (예를 들면, 류마티스성 관절염, 골 관절염), 위장관의 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 그 이외의 염증성 위장 질환, 위염 및 감염으로 인한 점막 염증, 비스테로이드성 항염증성 약물에 의해 유발되는 장질환), 폐의 질환 (성인 호흡기질환 증후군, 천식), 심장의 질환 (심근염), 신경 조직의 질환 (예를 들면, 다발성 경화증), 췌장의 질환 (예를 들면, 진성 당뇨병), 신장의 질환 (예를 들면, 사구체 신염), 피부의 질환 (예를 들면, 피부염, 건선, 담마진) 뿐만 아니라 이식된 기관의 질환 (거부 반응) 및 복수 기관의 질환(예를 들면, 전신성 낭창 홍반증)과 같은 광범위한 자가 면역 및 (또는) 염증성 질환(inflammatory diseases)을 포함한다. 더우기, 아테롬성 동맥 경화증에서 iNOS에 의한 NO의 과잉 생산에 대한 증거가 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 면은 상기 질환의 치료용 의약 제조에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적 허용가능한 프로드럭을 제공한다.
nNOS 및 (또는) iNOS의 억제는 이 이소 효소에 의한 NO의 과잉 생산에 기인한 신경계 질환의 치료, 특히 뇌허혈증(cerebral ischemia)의 치료에 유리하다. 그이외의 질환으로는 CNS 외상, 간질, AIDS 치매, 만성 신경 변성 질환 및 만성 통증, 및 비아드레날린성 비콜린성 신경이 연루될 수 있는 질환, 예를 들면, 지속 발기, 비만증 및 폭식을 들 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 질환 치료용 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적 허용가능한 프로드럭의 용도를 제공한다.
또한, NO 신타제의 억제는 HIV 감염과 연관된 림프 세포의 손실 방지, 방사선 치료 중의 종양의 방사능 감수성의 증가 및 종양 성장 및 전이의 감소에 유리할 수 있다.
iNOS 및 nNOS 모두의 억제는 특정한 질환의 치료에 유용할 수 있고, 뇌허혈증과 같은 CNS 질환과 같이, 두 이소 효소가 기능하는 특정한 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 환자의 "치료"라는 용어는 예방을 포함하는 것을 의도하며, "포유 동물"은 인간 또는 동물을 포함하는 것을 의도한다.
NO 신타제 억제제와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭의 화합물의 활성은 단리된 인간 또는 설치류 효소를 사용하여 하기 방법에 따라 래트 대동맥환 또는 마이스 생체내에서 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭의 경우 화학 약품 자체로서 투여할 수 있으나, 이들은 제약 제제로서 존재하는 것이 바람직하다. 다른 면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭과 1 종 이상의 제약상 허용가능한 담체 및 임의로 1 종 이상의 그 이외의 치료적 성분을 함께 함유하는 제약 제제를 제공한다. 담체는 제제의 그 이외의 성분과 혼화성이고 그의수용체에 유독성이 아니라는 점에서 "허용가능한" 해야만 한다.
제제는 경구, 비경구 (예를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내), 직장 및 국소 (예를 들면, 피부, 구강, 설하 및 안내) 투여에 적당하나, 가장 적당한 경로는 예를 들면, 수용체의 상태 및 질환에 따를 수 있다. 제제는 통상적으로 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약 분야에 공지된 방법의 하나로 제조할 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭 ("활성 성분")과, 1 종 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체를 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다를 함께 균일하고 조밀하게 혼합시킨 후, 필요하다면, 생성물을 목적 제형으로 성형하므로써 제조된다.
경구 투여용으로 적당한 본 발명의 제제는 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분제 또는 입제로서; 수성액 또는 비수성액인 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 유제 또는 유중수 액체 유제로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 환약, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
정제는 임의로 1 종 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된 분제 또는 입제와 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적당한 장치내에서 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적당한 장치내에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어 (score)될 수 있고, 내부의 활성 성분의 느린 또는조절된 방출을 제공하기 위하여 제제될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 산화방지제, 완충액, 제균액 및 제제를 목적 수용체의 혈액과 등장화시키는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 예를 들면, 밀봉된 앰플 및 바이알 (vial)과 같은 단위 투여 또는 동시 투여 용기내에 보존할 수 있고, 또는 사용 직전에 예를 들면, 식염수 또는 주사용 물과 같은 멸균 액체담체의 첨가를 요하는 동결 건조된 (용혈된) 상태로 보존할 수 있다. 즉시 주사 용액 및 현탁액은 상기한 유형의 멸균 분제, 입제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
직장 투여용 제제는 코코아 버터 또는 프로필렌 글리콜과 같은 통상적 담체를 사용한 좌약으로서 나타날 수 있다.
예를 들면, 구강 또는 설하와 같은 입으로의 국소 투여용 제제는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기재 중의 활성 성분을 함유하는 마름모꼴 정제 (lozenge) 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기재 중의 활성 성분으로 이루어진 향제를 포함한다.
바람직한 단위 투여 제제는 하기한 바와 같은 유효량의 또는 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 제제이다.
특히 상기한 성분 이외에도 본 발명의 제제는 당해 제제의 유형에 따라 당 분야의 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 구강 투여에 적당한 제제는 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강 또는 주사액을 통하여 일당 0.1 내지 1500 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 성인을 위한 투여 범위는 일반적으로 5 mg 내지 35 g/일, 바람직하게는 5 mg 내지 2 g/일이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제제 형태는 이 투여량으로 유효한 본 발명의 화합물의 양이 함유할 수 있거나, 이들을 예를 들면, 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 약 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 단위를 복수개로 하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은 1 종 이상의 그 이외의 활성 성분과 조합하여 투여할 수 있다. 동시 투여에 적당한 기타 활성 성분은 의사에게 명확해질 것이나, 예를 들면, 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드와 같은 항염증성 제제일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 L-아르기닌에 대한 경쟁적 억제제이므로, L-아르기닌 함량이 높은 제제 (예를 들면, 총 비경구 영양 공급)를 사용하여 환자를 동시에 치료하기에 적절하지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 모든 염, 에스테르, 아미드 및 생리학적 허용가능한 프로드럭은 경구적으로 또는 주사 (정맥내 또는 피하)에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 환자에게 투여하는 화합물의 정확한 양은 진단 의사의 재량일 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 질환 및 그의 심각도를 포함하는 다수의 인자에 따른다. 투여의 경로는 질환 및 그의 심각도에 따라 다를 수 있다.
화학식 I의 화합물은 신규이며, 따라서, 본 발명의 또 다른 면은 그의 제조방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
[화학식 II]
산화는 예를 들면, 30 % 과산화수소 및 과염소산 중의 0.5 M 암모늄 몰리브 데이트와 같은 산소가 풍부한 화합물을 사용하여 처리하는 것과 같이 당분야에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 아미노산 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거시켜 화학식 II의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 III]
[화학식 IV]
식 중, L은 이탈기이고, R1, p 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
적당한 이탈기 L은 -OR5및 -SR5(식 중, R5는 저급 알킬기, 예를 들면, C1-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다)를 포함한다.
화학식 III의 화합물을 일반적으로 아미노산 관능기가 적당한 보호기에 의해 보호된 형태로 사용할 수 있고, 이와 관련하여 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons Inc., 1991]을 참조할 수 있다. 이어서, 보호기를 공정의 최후 단계로서 통상적인 방법으로 제거시켜 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 아미노산 관능기는 반응 혼합물로부터 무기 이온을 제거시키는 데 사용하는 이온 교환 컬럼에서 탈보호 될 수 있는 구리염으로서 보호될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 유리 염기 형태로, 또는 예를 들면, 염산염 또는 요오드산 염과 같은 산 부가염으로서 사용할 수 있다.
반응은 일반적으로 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 pH 약 9 내지 11, 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 아미드와 같은 극성 용매 단독 내에서 또는 물과의 혼합물 내에서 수행할 수 있고, 일정한 경우에 이것이 유리할 수 있지만, 바람직한 용매는 물이다.
화학식 III의 화합물은 공지된 방법으로 적절한 보호된 유도체로 전환시킬 수 있는 공지된 화합물이다. 화학식 IV (식 중, L은 각각 -OR5및 -SR5이다)의 이미드화물 및 티오이미드화물은 일반적으로 공지된 화합물이고, 이와 같은 화합물의 1급 아민과의 반응이 예를 들면, 문헌 (The Chemistry of Amidines and Imidates, Vol. 2, Eds. Saul Patai and Zvi Rappaport, John Wiley and Sons Inc., 1991)에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물을 (b) 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호시킨 후, 임의로 화학식 I의 다른 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
[화학식 V]
식 중,
R1, n, p 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
Q는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
Q'는 보호기이다. 적당한 보호기의 예는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 알킬, t-부틸, 벤질 등이다. 그 이외의 사용할 수 있는 적당한 보호기는 당분야의 통상의 숙련자에게 공지되어 있다. 보호기가 산 분해성인 경우, 예를 들면, Q가 알킬인 경우, 반응은 예를 들면, 디옥산 중의 염화수소, 빙초산 중의 HBr/아세트산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 반응에 의해 -5 ℃ 내지 100 ℃의 비극한 온도, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 벤질옥시카르보닐과 같이 보호기를 예를 들면, 가수소 분해에 의해 분리시킬 수 있는 경우,탈보호는 예를 들면, 팔라듐/숯과 같은 촉매 상에서 수소를 사용하여 수행할 수 있다.
하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 VI]
[화학식 VII]
식 중,
n, p, q, Q, Q' 및 R1은 상기 정의한 바와 같고,
Y는 O 또는 S이고,
R16은 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 나프틸 C1-6알킬, 예를 들면, 벤질이다. 반응은 적당하게는 -50 ℃ 내지 150 ℃의 비극한 온도에서, 예를 들면, 실온과 같은 -5 ℃ 내지 50 ℃에서 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 C1-6알콜과 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다.
유리 아미노기가 보호된 화학식 VI의 중간체 및 그의 유도체는 신규하며, 따라서 본 발명의 다른 면을 제공한다. 특히 바람직한 중간체는 t-부틸-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-t-부톡시카르보닐아미노-4,4-디옥소-4-티아헥사노에이트이다.
Y가 S인 화학식 VII의 특정한 화합물은 신규하며, 하기와 같이 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물의 산화시킨 후, 보호기 "Q"를 제거시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VIII]
식 중, p, q, Q 및 Q'은 상기 정의한 바와 같고, Q"는 예를 들면, 벤질옥시카르보닐과 같은 적당한 보호기이다. 산화 반응은 예를 들면, 문헌 [Tet. Lett. (1981) 22 (14), 1287]에 개시된 방법에 따라, 또는 m-클로로과벤조산과의 반응으로 술폭시드 생성물을 수득한 후, 술폰 생성물이 필요한 경우, "옥손"과의 반응을 수행할 수 있다. 반응은 적당하게는 예를 들면, 물 또는 예를 들면, 에탄올과 같은 저급 알콜, 또는 그의 혼합물과 같은 극성 용매 중에서 수행한다.
보호기의 제거는 탄소상의 10 % 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 알콜 중에서 포름산을 사용하는 촉매 전이성 수소화 조건을 사용하여 당분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 (i) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킨 후, 카르복시 및 아미노기를 보호기 Q 및 Q'로 보호시키거나, 또는 역으로 수행하여 제조할 수 있다.
[화학식 IX]
[화학식 X]
식 중,
p, q 및 Q"는 상기 정의한 바와 같고,
M+는 예를 들면, Na+와 같은 적당한 양이온이고,
R17은 C1-6알킬기 또는 아릴기이다.
화학식 IX의 화합물은 통상적으로 단리되지 않으며, 하기 화학식 XI의 화합물의 환원성 분리에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 XI]
식 중, q는 상기 정의한 바와 같다.
분리 반응은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, -78 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약 -40 ℃에서 액체 암모니아 중에서 나트륨을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 예를 들면, 수소화탄산나트륨과 같은 적당한 무기 염기로 처리하여 형성시킬 수 있다. 반응은 예를 들면, DMF와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다.
[화학식 XII]
화학식 VIII의 화합물은 (ii) 상기한 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 예를 들면, DBU와 같은 적당한 유기 염기와 반응시켜 제조할 수도 있다. 반응은 0 내지 100 ℃의 비극한 온도, 바람직하게는 실온에서 예를 들면, 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다.
화학식 X, XI 및 XII의 화합물은 시판 입수가능하거나, 당분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
Y가 S인 화학식 VII의 대부분의 중간체는 신규한 것이다. 따라서, 본 발명은 (a) 2,2-디클로로티오프로피온이미드성 벤질 에스테르가 아니고, (b) R1이 C1-5알킬, 시클로프로필 또는 시클로헥실이 아닌 하기 화학식 VII'의 중간체 및 그의 제조방법을 제공한다.
[화학식 VII']
식 중, R1및 R16은 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 중간체는 S-벤질-2-메톡시티오아세트이미데이트, S-벤질-2-플루오로티오아세트이미데이트, S-(2-나프틸메틸)-2,2-디플루오로티오아세트이미데이트, S-(2-나프틸메틸)-2-티오메틸티오아세트이미데이트를 들 수 있다.
하기 화학식 XIII의 화합물을 식 R16L', 적당하게는 PhCH2L'(식 중, R16은 상기 정의한 바와 같고, L'은 적당한 이탈기이다)의 시약과 반응시켜 화학식 VII'의 중간체를 제조할 수 있다.
[화학식 XIII]
화학식 XIII의 화합물은 시판 입수가능하거나, 당분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 제조할 수 있다.
<중간체 A>
t-부틸-6-아미노-2-t-부톡시카르보닐아미노-4,4-디옥소-4-티아헥사노에이트 포름산염의 제조
5 % 포름산/메탄올 (8 ml)에 용해시킨 t-부틸-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-t-부톡시카르보닐아미노-4,4-디옥소-4-티아헥사노에이트 (152 mg)를 0 ℃의 5 % 포름산/메탄올 (2 ml) 중의 10 % Pd/C의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안, 이어서, 실온에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하이플로 (hyflo)를 통하여 여과시키고, 촉매를 메탄올 (25 ml) 및 물(25 ml)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 ¼ 부피로 농축시키고, 물로 희석시켰다(25 ml). 이 공정을 2 회 반복한 후, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 동결 건조시켜 회백색 고체 (111 mg)을 수득하였다.
<중간체 1B>
S-벤질-2-플루오로티오아세트이미데이트 히드로브로마이드의 제조
질소하에 클로로포름 (40 ml) 중에서 플루오로티오아세트아미드 (3.39 g) 및 벤질 브로마이드 (6.23 g)을 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 에테르(200 ml)로 희석시키고, 수득된 오렌지색 고체를 여과하였다. 고체를 에테르로 좀 더 세척하고, 진공하에 P2O5상에서 건조시켜 목적 생성물 5.19 g을 수득하였다.
하기 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다.
2-메톡시티오아세트아미드로부터 S-벤질 2-메톡시티오아세트이미데이트 히드로브로마이드 (융점 140 ℃); 2-벤질옥시티오아세트아미드로부터 S-벤질 2-벤질옥시티오아세트이미데이트 히드로브로마이드 (융점 148-149 ℃, 분해); 2-메틸티오티오아세트아미드로부터 S-벤질 2-메톡시티오티오아세트이미데이트 히드로브로마이드(융점 163-165 ℃, 분해).
<중간체 C>
S-벤질티오아세트이미데이트 히드로클로라이드 (중간체)의 제조
클로로포름 (75 ml) 중의 티오아세트아미드 (15.0 g, 0.20 ml) 및 벤질 클로라이드 (25.3 g, 0.20 mol)의 혼합물을 환류하에 90 분 동안 가열하였다 (티오아세트아미드는 용액으로 되는 데 ~40 분이 요구되었다). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 0 ℃에서 철야 방치시키고, 무색 결정이 표면 상에 층으로서 형성되었다. 생성물을 여과하고, 차가운 10 % 에테르-클로로포름으로 세척하고, 흡인 건조시켜 무색 프리즘으로서 표제 화합물 (25.55 g)을 수득하였다 (융점 161-163 ℃).
히드로브로마이드 염을 유사한 방법에 의해 85 % 수율로 제조하였다 (융점 184-186 ℃).
<실시예 1>
2-아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 디히드로브로마이드의 제조
(a) t-부틸-2-t-부톡시카르보닐아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 히드로브로마이드
0 ℃에서 에탄올 (10 ml) 중의 중간체 A (609 mg)에 중간체 1B (407 mg)을 한번에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안, 이어서, 실온에서 2 시간 동안교반하였다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 물과 에테르 간에 분배시켰다. 수층을 에테르로 2 회 세척한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류 검을 디클로로메탄-메탄올 (8:1)로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색발포체 (317 mg)을 수득하였다.
(b) 2-아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 디히드로브로마이드
t-부틸-2-t-부톡시카르보닐아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 히드로브로마이드 (300 mg)을 빙초산 (4.5 ml)에 용해시키고, 아세트산 중의 HBr (45 % 중량/부피, 1.5 ml)을 가하면서 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 진공하에 증발 건조시키고, 이 공정을 2 회 더 반복하였다. 에탄올을 잔류물에 가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켜 회백색 발포체로 하였다. 물질을 최소량의 따뜻한 에탄올에 용해시켜 정제시키고, 생성물을 에테르로 침전시켜 2 수화물로서 백색 흡습성 고체 (220 mg)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 4>
2-아미노-6-(2-벤질옥시-1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 1.67 히드로클로라이드 0.33 히드로브로마이드의 제조
t-부틸-6-(2-벤질옥시-1-이미노에틸아미노)-2-t-부톡시카르보닐아미노-4,4-디옥소-4-티아헥사노에이트 히드로브로마이드 (0.97 g) (중간체 A 및 3B로부터 실시예 1A에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조)를 4M HCl/디옥산 (12 ml) 중에서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 검을 무수 에테르 (20 ml)로 분쇄시켰다. 방치시키면 백색 고체가 서서히 형성되었다. 에테르를 기울여 쏟아내고, 매우 흡습성인 고체를 새 에테르로 세척하고, 65 ℃로 가온하면서 진공하에 건조시켰다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 6>
2-아미노-6-(2-히드록시-1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 1.67 히드로클로라이드 0.33 히드로브로마이드의 제조
에탄올 (15 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물 중의 실시예 4 (350 mg, 0.81 mmol)을 탄소 상의 5 % 팔라듐 (Degussa형 E101 NO/W, 80mg)에서 실온 및 대기압하에 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 수세하였다. 이어서, 수소화를 추가로18 시간 동안 새 촉매 (100 mg)를 사용하여 반복하였다. 촉매를 여과하고, 수세하고, 용매를 증발시켰다. 잔류 검을 소량의 에탄올로 분쇄시켜 옅은 황색 고체를 서서히 생성시켰다. 에탄올을 제거시키고, 매우 흡습성 고체를 진공하에 실온에서 건조시켰다. 수율 240 mg.
<실시예 7>
2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산의 제조
방법 A
(a) S-[2-(1-이미노에틸 아미노)에틸]시스테인
S-(2-아미노에틸)시스테인 히드로브로마이드 (12.25 g, 50 mmol)를 온수 (50 ml)에 용해시키고, 염기성 탄산구리로 처리하였다 (5.85 g). 용액을 냉각시키고, 하이플로를 통하여 여과시키고, 잔류물을 수세하였다.
구리 보호된 시스테인 유도체의 청색 용액을 교반하고, 10 ℃로 냉각시켰다. 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 10 내지 11로 하고, 에틸아세트이미데이트 히드로클로라이드 (9.375 g, 75 mmol)를 소량씩 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 2N 염산을 첨가하여 용액을 pH 3으로 조절하였다. 용액을 Dowex AG50WX8 컬럼 (100 ml 베드 용량)에 적용시키고, 수세하고, 0.2 N 암모니아 용액으로 용출시켰다. 닌히드린 양성 분획을 수집하고, 암모니아 용액을 진공하에 증발시켰다. 2N 염산을 가하면서 잔류 용액을 pH 4로 조절하였다. 용액을 회전 증발기에서 증발 건조시켜 3 g S-[2-(1-이미노에틸아미노)에틸]시스테인 히드로클로라이드를 수득하고, 진공 데시케이터에서 건조시켰다.
(b) 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산
1M 과염소산 (20 ml) 중의 S-[2-(1-이미노에틸아미노)에틸]시스테인 (3.25 g, 10 mmol)의 용액을 30 % 과산화수소 용액 (6.8 ml, 60 mmol) 및 0.5 M 암모늄 몰리브데이트 (1 ml)로 처리하였다. 반응의 온도를 수냉에 의해 30 ℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, AG 1X8 (아세테이트) 이온 교환 컬럼 (50 ml, 60 mmol)에 두었다. 아미노산을 컬럼으로부터 물로 용출시키고, 용매를 닌히드린 양성 분획으로부터 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에탄올로 처리하고, 진공하에 재증발시켰다. 잔류 오일 (대략 4 g)을 용출액으로서 메탄올/암모니아 (9:1)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 0.8 g 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산을 수득하였다.
방법 B
(a) S-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)시스테인 술페이트
액체 암모니아 (6 L)를 반응기에서 교반하고, L-시스테인 (300 g, 1.25 mol)을 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 (115 g, 5 mol)을 2 시간에 걸쳐 일부씩 가하였다. 회색 용액이 형성되었다. 2-(벤질옥시카르보닐아미노)에탄 페닐 술포네이트 (836 g, 2.5 mol)를 15 분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 암모니아와 함께 환류하에 철야 교반하였다. 암모니아를 순환을 중단시켜 증발 제거시켰다. 반응을 철야 방치한 후, 9 리터의 물을 가하고, 반응을 교반하면서 40 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 희석된 황산으로 중화시켰다. 백색/황색 고체를 여과에 의해 제거시키고, 80 ℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 715 g 표제 화합물을 수득하였다. 융점 = 220-221.5 ℃.
(b) S-(2-벤질옥시카르보닐-아미노에틸)-N-부틸옥시카르보닐시스테인
부틸옥시카르보닐 무수물 (24 g, 0.11 mol)을 1½시간에 걸쳐 3분획으로 디옥산 (400 ml) 및 물 (200 ml) 중의 미세하게 분쇄된 S-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸) 시스테인 술페이트 (39.5 g, 0.1 mol)의 교반되고 빙냉된 현탁액에 가하고, 대략 200 ml 1M 수산화나트륨을 첨가하면서 pH 9.5로 조절하였다. 디옥산을 진공하에 제거시키고, 에틸 아세테이트를 수용액에 가하였다. 수층을 수성 황산을 가하면서 pH 2.8로 조절하고, 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물로 조합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 42.95 g 표제 화합물을 수득하였다.
(c) S-(2-벤질옥시카르보닐아미노)-N-부틸옥시카르보닐시스테인 t-부틸 에스테르
무수 벤젠 (15 ml) 중의 S-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-N-부틸옥시카르보닐 시스테인 (3.98 g, 10 mmol)의 용액을 가열 환류시키고, 소량의 벤젠을 증발시켜 수분의 최종 흔적량을 제거시켰다. 환류하에 상기 용액에 20 분에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 (8.2 g, 40 mmol)을 적가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 tlc에 의해 어떠한 변화도 관찰되지 않을 때까지 환류하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 ml)로 세척하고, 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 10 % KHCO3(3 ×10 ml) 및 염수 (2 ×10 ml)로 세척하였다. 수층을 새로운 에테르-벤젠 (1:1) (2 ×15 ml)으로 세척하고, 4개의 수집된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 탄소로 처리하고, 여과, 증발 건조시켜 옅은 황갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 용출액으로서 65 % 시클로헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하였다. 2.56 g 표제 생성물을 거의 무색 오일로서 수득하였다.
(d) 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르
0 ℃의 메탄올 (5 ml) 중의 S-(2-벤질옥시카르보닐아미노)-N-부틸옥시카르보닐시스테인 t-부틸 에스테르 (454 mg, 1.0 mmol)에 물 (5 ml) 중의 "옥손" (925 mg, 3.0 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 전체에 걸쳐 발열이 관찰되고, 외부 빙냉하에 온도를 2 ℃ 아래로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 10 시간에 걸쳐 15 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물이 매우 점성이므로, 메탄올 (4 ml) 및 물 (2 ml)의 추가의 분획을 교반을 용이하게 하기 위하여 가하였다. 물 (1.5 ml) 중의 "옥손" (308 mg, 1.0 mmol)의 추가 분획을 가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르 (3 × 25 ml)로 처리하고, 매회 에테르성 용액을 고체 잔류물로부터 제거하였다. 조합된 에테르성 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜 신속하게 백색 고체로 고화되는 무색 오일로서 0.428 g 표제 화합물을 수득하였다. 융점 =116-118 ℃.
(e) 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-아미노-4,4-디옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르
메탄올 (5 ml) 중의 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르 (200 mg)의 용액에 Pd/C (50 %)(Degussa 형) (200 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 더 이상의 변화가 관찰되지 않을 때까지 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통하여 여과시키고, 잔류물을 새 메탄올 (2 ×2 ml)로 세척하였다. 수집된 여액을 증발 건조시켜 거의 무색 유리로서 119 mg 표제 화합물을 수득하였다.
(f) 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드
메탄올 (10 ml) 중의 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-아미노-4,4-디옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르 (340 mg)의 용액에 중간체 C (220 mg)를 소량씩 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서, 증발 건조시켰다. 유상 잔류물을 물 (2 ml)로 처리하고, 에테르 (4 ×4 ml)로 추출하여 벤질 메르캅탄을 제거하였다. 유기 추출물을 새 물 (2 ml)로 세척하고, 조합된 추출물을 진공하에 40 ℃에서 증발시켜 무색 유리로서 396 mg 표제 화합물을 수득하였다.
(g) 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 디히드로클로라이드
디옥산 (15 ml) 중의 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (300 mg)의 용액에 4N HCl/디옥산 (10 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 반고체 잔류물을 물 (2 ml)로 처리하고, 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 조 생성물을 용출액으로서 CH3CN : CH3CO2H : H2O (5 : 2 : 2)를 사용하여 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제화합물 172.5 mg을 수득하였다.
<실시예 8>
2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4-옥소-4-티아헥산산의 제조
방법 A
(a) S-[2-(이미노에틸아미노)에틸]시스테인
상기 실시예 7, 방법 A, 단계 (a)에 기재된 방법에 따라 S-[2-(이미노에틸아미노)에틸]시스테인 (3 g, 0.0113 mol)을 제조하였다.
(b) 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4-옥소-4-티아헥산산
1 M 염산 (30 ml) 중의 S-[2-(이미노에틸아미노)에틸]시스테인 (3 g, 0.0113 mol)의 용액을 교반한 후, 30 % 과산화수소 용액 (1.5 ml, 11.6 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 철야 방치한 후, 반응은 박막 크로마토그래피에 의해 종료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 AG50WX8 컬럼에 놓고, 수세하고, 0.5 M 암모니아 용액으로 용출시켰다. 닌히드린 양성 분획을 수집하고, 용매를 진공하에 증발시켰다.조 생성물을 용출액으로서 메탄올/암모니아 (9:1)를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4-옥소-4-티아헥산산을 수득하였다.
방법 B
(a) 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-옥소-4-티아헥산산 t-부틸 에스테르
-2 ℃에서 디클로로메틸렌 (25 ml) 중의 S-(2-벤질옥시카르보닐아미노)-N-부틸옥시카르보닐시스테인 t-부틸 에스테르 (454 mg, 1.0 mmol)의 용액 (실시예 7, 방법 B, 단계 (a) 내지 (c)에 기재된 바와 같이 제조함)에 m-클로로과벤조산 (426 mg @ 85 % ≡2.10 mmol)을 가하였다. 온도가 2 ℃로 상승되면서 약간의 발열이 관찰되었다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1½시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 반응이 완전히 종료되었다. 이어서, 반응 혼합물을 5 % KHCO3(3×25 ml)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과, 증발 건조시켜 매우 옅은 황갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 용출액으로서 1.25 % MeOH-EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 395 g 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 2-(부틸옥시카르보닐아미노)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산 t-부틸 에스테르
실시예 7, 방법 B, 단계 (e) 내지 (g)에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
<실시예 9>
생물학적 활성
정제된 인간 NO 신타제의 억제는 하기 인간 nNOS (Furfine 등 (1993) Biochem. 32, 8512-8517), iNOS (Sherman 등, 1993, Biochem. 32, 11600-11605) 및 eNOS (Garvey 등, 1994, Arch. Bioch. Biophys., press)의 제조한 후 측정하였다. 이들의 활성을 30 ℃에서 50 mM HEPES pH 7.0, 8 μM 테트라히드로비오프테린, 1 mM NADPH 및 0.5 μM [14C]-L-아르기닌 (30,000 cpm)을 함유하는 반응 혼합물(100 μl) 중에서 문헌 [Schmidt 등 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 365-369]에 기재된 바와 같이 [14C]-L-아르기닌의 시트룰린으로의 전환에 의해 모니터하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
정제된 인간 NOS 이소 효소의 억제
* 상기 억제는 iNOS에 대해 크게 시간 의존성이었다; 측정된 0.1 μM의 Kd치는 eNOS 에 대한 iNOS의 선택성 790을 나타내었다 [L-NMMA보다 〉2000 배].
재조합 인간 iNOS의 억제를 상기한 분광 광도(spectrophotometric) 분석에기초하여 미세 적정판 분석으로 NO 신타제에 대하여 곤충 시토졸을 분석하여 바큘로바이러스/곤충 세포계 [Charles 등 (1994), The Biology of Nitric Oxide 4, Moncada S., Feelisch M., Busse R. 및 Higgs E.A., eds., Portland Press, London, p 316-320]에서의 하기 식으로 측정하였다. 분석을 37 ℃에서 HEPES (100 mM), DTT (0.1 mM), 테트라히드로비오프테린 (5 μM), NADPH (100 μM), 헤모글로빈(5 μM), L-아르기닌 (30 μM) 및 억제제 (0-300 μM)을 함유하는 반응 혼합물에서 405 내지 420 nm에서의 흡광도 변화를 측정하고, 15 분 내지 30 분 배양에서의 정지 상태 억제를 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
쥐 대동맥 환에서 eNOS 및 iNOS의 억제를 NO 신타제 억제에 의해 야기되는 환 장력의 증가를 측정하여 분석하였다. 기본 상태(eNOS를 반영)에 대한 연구를 위하여 손상되지 않은 내피가 있는 흉부 대동맥의 환을 상기한 바와 같이 [Rees 등 (1989), Br. J. Pharmacol. 96, 418-424] 제조하고, 역치 농도의 페닐에프린 (ED10≒ 10 nM)의 존재하에 억제제에 대하여 누적 농도 곡선을 수득하였다. 유도된 평활근 상태 (iNOS 반영)의 연구의 경우, 내피가 벗겨진 환을 상기한 바와 같이 [Rees 등 (1990), Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541-547], 6 시간 동안 대략 ED90에서 페닐에피네프린의 존재하에 LPS (S. typhosa로부터, 0.1 μg/ml)에 노출시켰다. 이 기간 중, iNOS 유도로 인해 상태의 점진적인 손실이 일어났다. 이어서, 누적 농도 곡선을 억제제에 대하여 수득하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
NO 신타제 효율 및 선택성 데이타는 (n)회 실험으로부터 평균 ±SEM이거나, 후속 괄호가 없는 경우, 1회 실험으로부터 평균 ±SD이다.
생체내에서 eNOS 및 iNOS의 억제를 보통 (eNOS) 또는 엔도톡신 쇼크된 (iNOS) 의식 상태의 마우스에서 혈압에 대한 억제제의 효과에 의해 평가하였다. 암컷 CD-1 마우스 (25-35 g)을 이소플루오란 (2 %)으로 일시적으로 마취시켰다. 카눌라 선을 대퇴부 정맥에 삽입하고, 피하로 통과시켜 등의 상단에서 배출시키고, 혈압의 지속적인 모니터 및 억제제 투여를 위하여 회전 테더 (tether) 시스템에 각각 연결시켰다. 수술로부터 회복 후, 통상적 범위의 평균 혈압 (90-110 mm Hg)의 동물을 사용하여 추가의 처리 없이 (보통 마우스) 또는 쇼크를 유도하는 리포 다당류(E. coli 026으로부터의 LPS 12.5 mg/kg:B6 정맥내 30 초)의 투여 후 (쇼크 상태의 마우스) 7시간에 혈압에 대한 억제제의 누적 농도 곡선을 수득하였다. 실시예 7의 보통 마우스에서 투여 범위 1 내지 1000 mg/kg에서 혈압에 대하여 영향이 없었다. 그러나, 실시예 7의 쇼크된 마우스에서는 통상 범위로 혈압이 완전 복귀되었다.
엔도톡신 유도 혈관 누출에 대한 실시예 7의 효과를 문헌 [Laszlo 등 (1994), Brit. J. Pharmacol., 111, 1309-1315]에 기재된 바와 같이 래트에서 평가하였다. 실시예 7, 5 mg/kg이하의 투여량에서, 엔도톡신과 동시에 투여하는 경우, L-NMMA와 같은 비선택성 억제제와는 달리 엔도톡신 유도된 혈장 유출의 악화를 야기시키지 않았다. 그러나, 실시예 7은 ED501 mg/kg에서 iNOS-의존성 지연된 혈장 유출이 없었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적으로 허용되는 프로드럭.
    상기식에서, R1은 메틸 또는 플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산 및 2-아미노-6-(1-이미노-2-플루오로에틸아미노)-4,4-디옥소-4-티아헥산산으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적으로 허용되는 프로드럭.
  3. 2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4티아헥산산.
  4. (R)-2-아미노-6-(1-이미노에틸아미노)-4,4-디옥소-4티아헥산산.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적으로 허용되는 프로드럭을 1 종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1 종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는, 패혈성 쇼크, 시토키닌을 사용한 치료에 의하여 야기된 쇼크, 염증성 증상(inflammatory conditions), 자가면역 및(또는) 염증성 질환(inflammatory diseases), 중추신경계질환으로부터 선택된 증상을 치료하거나 또는 종양 성장 및 전이를 감소시키기 위한 제약 제제.
  6. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 산화시키거나, 또는
    (b) 하기 화학식 (V)의 화합물의 탈보호시킨 후, 임의로 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 제1항, 제2항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 생리학적으로 허용되는 프로드럭의 제조 방법.
    상기식에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같고, Q는 수소 또는 카르복실 보호기이며, Q'은 보호기이다.
  7. 하기 화학식 (VI)의 화합물
    상기식에서, Q 및 Q'는 제6항에서 정의된 바와 같으나, 다만 상기 화합물은 3-[(2-아미노에틸)술포닐]-N-(p-톨릴술포닐) L-알라닌 및 그의 메틸 에스테르는 아니다.
  8. 제5항에 있어서, 상기 염증성 증상이 관절염인 제약 제제.
  9. 제5항에 있어서, 상기 자가면역 및(또는) 염증성 질환이 류머티스성 관절염, 골 관절염, 다발성 경화성, 진성 당뇨병, 이식된 기관의 질환(거부반응)으로부터 선택된 질환인 제약 제제.
  10. 제5항에 있어서, 상기 중추신경계질환이 뇌허혈성, 간질, AIDS 치매로부터 선택된 질환인 제약 제제.
  11. 제7항에 있어서, t-부틸-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-t-부톡시카르보닐아미노-4,4-디옥소-4-티아헥사노에이트인 화합물.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740339B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-05 Oreal Utilisation d'au moins un inhibiteur de no-synthase dans le traitement des peaux sensibles
US6369272B1 (en) 1997-01-13 2002-04-09 Glaxosmithkline Nitric oxide synthase inhibitors
US6620848B2 (en) 1997-01-13 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Nitric oxide synthase inhibitors
US6160021A (en) * 1997-02-04 2000-12-12 The General Hospital Corporation Method for treating epidermal or dermal conditions
AU8647198A (en) * 1997-08-12 1999-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for diseases associated with bone resorption
DE69920670T2 (de) 1998-03-11 2006-02-16 G.D. Searle & Co., Chicago Halogenierte aminosäure derivate als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
US6284735B1 (en) * 1998-04-28 2001-09-04 Lion Bioscience Ag HP-3228 and related peptides to treat sexual dysfunction
WO1999055679A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
WO2001005401A1 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Trega Biosciences, Inc. Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
KR100835265B1 (ko) * 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
AR034120A1 (es) * 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
DE10111054A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut
DE10111050A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigenOrganismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischewn oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung
DE10111052A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Steigerung der Ceramidbiosynthese
DE10111049A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter trockener Haut
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
AU2004220266B2 (en) * 2003-03-11 2010-08-19 Pharmacia Corporation S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteine maleate hydrochloride crystalline salt
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
WO2008147445A2 (en) * 2006-11-09 2008-12-04 University Of Maryland, Baltimore Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
CA2777108A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3514450A1 (de) * 1985-04-22 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
DE4310202A1 (de) * 1992-03-30 1993-10-07 Ciba Geigy µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Biochem. J. (1967), 102, pp.728-734 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2989010B2 (ja) 1999-12-13
USRE39576E1 (en) 2007-04-17
DK0957087T3 (da) 2003-03-24
DE69529101T2 (de) 2003-11-13
DE69516141T2 (de) 2000-10-19
IS4384A (is) 1996-11-13
DE69529101D1 (de) 2003-01-16
ES2145282T3 (es) 2000-07-01
EP0957087B1 (en) 2002-12-04
HU9603454D0 (en) 1997-02-28
DE69516141D1 (de) 2000-05-11
GR3033746T3 (en) 2000-10-31
TW442453B (en) 2001-06-23
JPH10506371A (ja) 1998-06-23
ZA954940B (en) 1996-12-17
FI965019A0 (fi) 1996-12-13
MY115437A (en) 2003-06-30
JP2000026402A (ja) 2000-01-25
CN1155276A (zh) 1997-07-23
WO1995034534A1 (en) 1995-12-21
NO965379D0 (no) 1996-12-13
US5889056A (en) 1999-03-30
NO965379L (no) 1996-12-13
CN1070849C (zh) 2001-09-12
AU692892B2 (en) 1998-06-18
ATE191470T1 (de) 2000-04-15
HUT77407A (hu) 1998-04-28
BR9507995A (pt) 1997-08-05
ATE229001T1 (de) 2002-12-15
SI0765308T1 (en) 2000-08-31
SI0957087T1 (en) 2003-04-30
EP0957087A2 (en) 1999-11-17
NZ289157A (en) 1998-03-25
EP0765308A1 (en) 1997-04-02
CY2455B1 (en) 2005-06-03
PT765308E (pt) 2000-09-29
IL128717A0 (en) 2000-01-31
HK1003935A1 (en) 1998-11-13
IL114142A0 (en) 1995-10-31
IL114142A (en) 2000-02-17
CA2192668A1 (en) 1995-12-21
FI965019A (fi) 1996-12-13
NO308655B1 (no) 2000-10-09
CY2238B1 (en) 2003-07-04
EP0765308B1 (en) 2000-04-05
MX9606136A (es) 1998-06-30
PT957087E (pt) 2003-04-30
ES2189322T3 (es) 2003-07-01
DK0765308T3 (da) 2000-09-11
RU2162841C2 (ru) 2001-02-10
JP3614711B2 (ja) 2005-01-26
AU2891795A (en) 1996-01-05
EP0957087A3 (en) 2000-12-20

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