JP3614711B2 - 酵素阻害剤の中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、アミジノスルホキシドおよびスルホン誘導体、それらの製造法、それらを含有した医薬組成物、並びに治療上におけるそれらの用途、特に誘導性酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤としてそれらの用途に関する。
【０００２】
アセチルコリンにより起きる血管弛緩は内皮細胞の存在に依存していて、この活性は内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称される不安定体液因子に起因することが、１９８０年代初期から知られている。血管拡張剤としての三硝酸グリセリンの活性は１００年以上にもわたり知られており、ＮＯは亜硝酸アミル、三亜硝酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分であることが知られている。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近の確認は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによりアミノ酸Ｌ‐アルギニンから合成される生化学経路の発見と同時であった。
【０００３】
ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内在性刺激物質であり、食細胞の細胞毒性および中枢神経系での細胞間伝達を含めた内皮細胞依存性弛緩に加えて、いくつかの生物作用に関与している（Ｍｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８，１７０９−１７１５ （１９８９）およびＭｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，１０９−１４２ （１９９１）参照）。過剰のＮＯ産生は、敗血症性ショックのような全身性低血圧、あるサイトカインでの治療、および関節炎のような多くの炎症疾患にかかわる症状を含めて、いくつかの症状に関与していると、現在考えられている。
【０００４】
Ｌ‐アルギニンからＮＯの合成はＬ‐アルギニンアナログ、ＮＧ‐モノメチル‐Ｌ‐アルギニン（Ｌ‐ＮＭＭＡ）により阻害でき、敗血症性（毒性）ショックおよび他のタイプの全身性低血圧の治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療使用が提案された（ＷＯ９１／０４２４およびＧＢ‐Ａ‐２２４００４１）。同目的のためＬ‐ＮＭＭＡとは別にある他のＮＯシンターゼ阻害剤の治療使用も、ＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ‐Ａ‐０４４６６９９で提案されている。
【０００５】
下記のようなＮＯシンターゼのイソ酵素には少くとも３種あることが、最近明らかになった（Ｋｎｏｗｌｅｓ ａｎｄ Ｍｏｎｃａｄａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｊ．（１９９４） ２９８，２４９−２５８参照）：
（ｉ）血管内皮細胞中に存在して、レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、構成的なＣａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素（ｅＮＯＳ）
（ｉｉ）脳および一部の末梢神経系に局在して、レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、構成的なＣａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素（ｎＮＯＳ） （ｉｉｉ） 内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞およびいくつか他の細胞の活性化後に誘導される、Ｃａ＋＋非依存性酵素（ｉＮＯＳ）
ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳにより放出されたＮＯは、いくつかの生理的応答を担う変換メカニズムとして作用する。ｉＮＯＳにより産生されたＮＯは微生物を侵害するための細胞毒性分子として作用する。過剰ＮＯ産生の有害作用、特に病的血管拡張、血管漏出および組織損傷も、ｉＮＯＳにより合成されたＮＯの作用にほとんど起因するようである。
【０００６】
Ｌ‐ＮＭＭＡおよびニトロアルギニンのような、これまで治療用に提案されたＮＯシンターゼ阻害剤は、それらがすべてのＮＯシンターゼイソ酵素を阻害するという点で非選択性である。このような非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤の使用では、高血圧と、可能性のある血栓症および組織損傷を含めた、ｅＮＯＳの過剰阻害の潜在的に重篤な結果を避けるために、非常に注意しなければならない。特に、敗血症性および／または毒性ショックの治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療上の使用の場合には、患者は治療中ずっと継続的な血圧モニターに付されることが奨励されてきた。このため、非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤は適切な予防処置が講じられるという条件付きで治療有用性を有しているが、それらがｅＮＯＳよりかなり大きな程度までｉＮＯＳを阻害するという意味で選択的であるＮＯシンターゼ阻害剤は、一層大きな治療効果を有していて、使用がかなり容易であろう。
【０００７】
特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２０２３８７は、ＮＯシンターゼ酵素の阻害剤として活性を有する、下記式（０）のアミジノ誘導体
【化２】
および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミドのグループについて開示していている。
【０００８】
上記式中：
Ｒ１はＣ１−６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ２−６ アルケニル基、Ｃ２−６ アルキニル基、Ｃ３−６ シクロアルキル基またはＣ３−６ シクロアルキルＣ１−６ アルキル基であり、
Ｑは、３〜６の炭素原子を有して、１以上のＣ１−３ アルキル基で場合により置換されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であるか、あるいはＱは式‐（ＣＨ２）ｐＸ（ＣＨ２）ｑ‐の基〔ｐは２または３、ｑは１または２、ＸはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＯまたはＮＲ２（Ｒ２はＨまたはＣ１−６ アルキルである）である〕であるか、あるいはＱは式‐（ＣＨ２）ｒＡ（ＣＨ２）ｓ‐の基（ｒは０、１または２であり、ｓは０、１または２であり、Ａは３〜６員炭素環式またはヘテロ環式環であって、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロＣ１−６ アルキル、アミノ、Ｃ１−６ アルキルアミノまたはジＣ１−６ アルキルアミノのような１以上の適切な置換基で場合により置換されている）である。
【０００９】
本発明者は、ｅＮＯＳに対して効果をほとんどまたは全く有しない、ｉＮＯＳの選択的阻害剤である特定グループの化合物を発見した。したがって、本発明は下記式（Ｉ）の化合物
【化３】
〔上記式中
Ｒ１はＣ１−６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ２−６ アルケニル基、Ｃ２−６ アルキニル基、Ｃ３−６ シクロアルキル基またはＣ３−６ シクロアルキルＣ１−６ アルキル基であり、各々ハロ、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐ＣＯＲ２〔Ｒ２は水素、Ｃ１−６ アルキル、‐ＯＲ３（Ｒ３は水素またはＣ１−６ アルキルである）またはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６ アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６〔ｍは０、１または２であり、Ｒ６は水素、Ｃ１−６ アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立して水素または Ｃ１−６ アルキルである）である〕、基ＰＯ（ＯＲ９）２（Ｒ９は水素またはＣ１−６ アルキルである）、基ＮＲ１０Ｒ１１〔Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、‐ＣＯＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６ アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１３（ｍ′は０、１または２であり、Ｒ１３は水素またはＣ１−６ アルキルである）から選択される〕または基‐ＯＲ１４〔Ｒ１４は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ１−６ アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは‐ＣＯＲ１５（Ｒ１５は水素またはＣ１−６ アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、
ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である〕
と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを提供する。
【００１０】
適切には、Ｒ１はＣ１−６ アルキル、Ｃ２−６ アルケニルもしくはＣ２−６ アルキニル、またはＣ３−６ シクロアルキルであり、各基は‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐ＣＯＲ２ａ〔Ｒ２ａは水素、Ｃ１−４ アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ（ｍは前記のとおりであり、Ｒ６ａは水素、Ｃ１−４ アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基‐ＰＯ（ＯＲ９ａ）２（Ｒ９ａは水素またはＣ１−４ アルキルである）、基ＮＲ１０ａ Ｒ１１ａ 〔Ｒ１０ａ およびＲ１１ａ は独立して水素、
Ｃ１−４ アルキル、‐ＣＯＲ１２ａ または‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３ａ （ｍ′は前記のとおりであり、Ｒ１２ａ およびＲ１３ａ は独立して水素またはＣ１−４ アルキルである）から選択される〕、基‐ＯＲ１４ａ 〔Ｒ１４ａ は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ１−４ アルキル、フェニル、ベンジルまたは‐ＣＯＲ１５ａ （Ｒ１５ａ は水素またはＣ１−４ アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換されている。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は、‐ＣＮ、基‐ＣＯＲ２（Ｒ２は前記のとおりである）、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）、基ＮＲ１０Ｒ１１（ Ｒ１０およびＲ１１は前記のとおりである）、ハロまたは基‐ＯＲ１４（Ｒ１４は前記のとおりである）から独立して選択される１〜３の基で場合により置換された、 Ｃ１−４ アルキル基またはＣ２−４ アルケニルもしくはアルキニル基である。
【００１２】
最も好ましくは、Ｒ１は、ハロ、基‐ＯＲ１４（Ｒ１４は前記のとおりである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）から独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されたメチルまたはエチル基である。
【００１３】
好ましいグループの化合物は、下記式（ＩＡ）の場合
【化４】
（上記式中Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｑは前記のとおりである）である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、または１つの基だけで置換されている。
好ましい化合物には：
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５‐オキソ‐５‐チアヘプタン酸
２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５，５‐ジオキソ‐５‐チアヘプタン酸
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
と、それらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグがある。
【００１５】
特に好ましいのは、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸および２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸である。好ましくは、化合物はＲ配置である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物には様々な基の正確な意味に依存して分子中にいくつかの不斉中心を含んでおり、式（Ｉ）にはすべての可能な異性体を含んでいる。式（Ｉ）の化合物はすべて
【化５】
基に不斉中心を含み、アルギニンの天然Ｌまたは（Ｓ）キラルが好ましいが、その式には個別にまたは何らかの割合で混合されたすべての可能な異性体を含んでいる。
【００１７】
本発明の１つの態様では、下記式（ＩＢ）の化合物
【化６】
（上記式中Ｒ１はＣ１−６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ２−６ アルケニル基、Ｃ２−６ アルキニル基、Ｃ３−６ シクロアルキル基またはＣ３−６ シクロアルキル
Ｃ１−６ アルキル基であり、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である）および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミドを提供する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様では、下記式（ＩＣ）の化合物
【化７】
〔上記式中ｎは０または１、ｐは２または３、ｑは１または２であり、Ｒ１はＣ１−６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ２−６ アルケニル基、Ｃ２−６ アルキニル基、Ｃ３−６ シクロアルキル基またはＣ３−６ シクロアルキルＣ１−６ アルキル基であり、各々‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐ＣＯＲ２〔Ｒ２は水素、Ｃ１−６ アルキル、‐ＯＲ３（Ｒ３は水素またはＣ１−６ アルキルである）またはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６ アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６〔ｍは０、１または２であり、Ｒ６は水素、Ｃ１−６ アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−６ アルキルである）である〕、基ＰＯ（ＯＲ９）２（Ｒ９は水素またはＣ１−６ アルキルである）、基ＮＲ１０Ｒ１１〔Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、‐ＣＯＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６ アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１３（ｍ′は０、１または２であり、Ｒ１３は水素またはＣ１−６ アルキルである）から選択される〕、ハロ、または基‐ＯＲ１４〔Ｒ１４は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ１−６ アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは‐ＣＯＲ１５（Ｒ１５は水素またはＣ１−６ アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で置換されている〕と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを提供する。
【００１９】
“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロを意味する。
【００２０】
適切な塩には有機および無機酸の双方で形成されたものを含む。このような酸付加塩は通常薬学上許容されるが、薬学上許容されない塩は本化合物の製造および精製に有用かもしれない。このため、好ましい塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものがある。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の形の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより製造できる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されるエステルおよびアミドは、‐ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３は例えばＣ１−６ アルキル、アリールまたはアリールＣ１−３ アルキルである）または‐ＣＯＲ４（Ｒ４は適切な天然または合成アミノ酸の残基である）で置換れた酸基を有する。
【００２２】
生理上許容されるプロドラッグという用語は、例えば体内で変換されうることにより式（Ｉ）の遊離化合物と同様の生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。このようなプロドラッグはそれら自体で活性を有していても、またはそうでなくてもよい。
【００２３】
本発明の別な面では、医学上の用途、特にＮＯシンターゼの作用によるＬ‐アルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状、更に具体的にはｅＮＯＳによる産生よりｉＮＯＳイソ酵素によるＮＯ産生をより阻害すると有利である症状の治療用に、前記のような式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを提供する。
【００２４】
別な面によれば、本発明はＮＯシンターゼの作用、更に具体的にはｉＮＯＳの作用によるアルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２５】
別な面において、敗血症性ショック、あるいは激症肝不全、またはＴＮＦ、ＩＬ‐１およびＩＬ‐２のようなサイトカインでの療法またはサイトカイン誘導剤、例えば５，６‐ジメチルキサンテノン酢酸での療法に起因するショックのような、ｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生から生じるショック状態の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用が提供される。
【００２６】
本発明のもう１つの面では、関節炎のような炎症症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２７】
その他には、前記のような式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの薬学上有効な量を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる、ＮＯシンターゼの作用、特にｉＮＯＳによるＬ‐アルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療法が提供される。
【００２８】
ｉＮＯＳの選択的阻害が有利である他の症状には、広範囲の自己免疫および／または炎症疾患、例えば関節（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、胃腸管（例えば、潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤により誘発された腸症）、肺臓（成人呼吸障害症候群、喘息）、心臓（心筋炎）、神経組織（例えば、多発性硬化症）、膵臓（例えば、真性糖尿病）、腎臓（例えば、糸球体腎炎）、皮膚（例えば、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹）、並びに移植臓器（拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡）の症状がある。更に、アテローム性動脈硬化症ではｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生の証拠がある。したがって、本発明の更に別な面では、上記症状を治療する上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２９】
ｎＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳの阻害は、このイソ酵素によるＮＯの過剰産生による神経系の疾患の治療、特に脳虚血の治療に効果がある。他の疾患にはＣＮＳ外傷、てんかん、エイズ痴呆、慢性神経変性疾患および慢性痛と、非アドレナリン作動性非コリン作動性神経が関与する症状、例えば持続勃起、肥満および過食症がある。したがって、本発明は上記症状を治療する上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用も提供する。
【００３０】
更に、ＮＯシンターゼの阻害は、ＨＩＶ感染に伴う白血球減少を防止し、放射線療法中における腫瘍の放射線感受性を増加させ、腫瘍増殖および転移を抑制する上で効果があるかもしれない。
【００３１】
ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ双方の阻害は、双方のイソ酵素が役割を果たすある症状、例えば脳虚血のようなＣＮＳ症状の治療にも有効かもしれない。
【００３２】
本明細書で用いられる患者の“治療”への言及は予防を含めた意味であり、“哺乳動物”という用語はヒトまたは動物を含めた意味である。
【００３３】
ＮＯシンターゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの活性は、後で記載される方法に従い、単離されたヒトまたはげっ歯動物酵素、ラット大動脈リングを用いて、あるいはマウスにおいてインビボで調べることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグはそのまま投与することができるが、医薬処方物としてそれらを供与することが好ましい。別な面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを、そのための１種以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合により１種以上の他の治療に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。
【００３５】
直腸投与用の処方物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような通常のキャリアで坐剤として供給される。
【００３６】
口内、例えば口腔または舌下で局所投与用の処方物には、スクロースおよびアラビアまたはトラガカントゴムのようなフレーバーベース中に活性成分を含んだロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのようなベース中に活性成分を含んだ香錠がある。
【００３７】
好ましい単位用量処方物は、以下で記載されるような有効用量またはその適切なフラクションの活性成分を含有したものである。
【００３８】
特に上記された成分に加えて、本発明の処方物は問題の処方物のタイプに関して当業界で慣用的な他の剤、例えば経口投与に適したもの、香味剤を含有してもよいと理解されるべきである。
【００３９】
本発明の化合物は、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口でまたは注射により投与される。成人の用量範囲は、通常５ｍｇ〜３５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日である。別個な単位で供される錠剤または他の供給形は、好ましくはこのような投薬でまたはその多数回投与分として有効な本発明の化合物の量を含有し、その単位では５〜５００ｍｇ、通常約１０〜２００ｍｇを含有している。
【００４０】
本発明の化合物は、１種以上の他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。同時投与に適したこのような他の活性成分は医者に明らかであるが、例えばコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロンのような抗炎症剤である。式（Ｉ）の化合物はＬ‐アルギニンに関する競合的阻害剤であり、そのため高いＬ‐アルギニン含有量を有する製品（例えば、完全非経口栄養法）で患者を同時に治療することは勿論適切でない。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグは、好ましくは経口でまたは注射（静脈内または皮下）により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任である。しかしながら、用いられる用量は患者の年齢および性別、治療されるその障害とその重篤度を含めたいくつかのファクターに依存する。投与経路も症状およびその重篤度に応じて変わる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は新規であり、したがって本発明の別な面ではその製造法を提供する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造できる：
（ａ）下記式（ＩＩ）の化合物の酸化：
【化８】
酸化は当業界で知られる方法、例えば過塩素酸中３０％過酸化水素および０．５Ｍモリブデン酸アンモニウムのような酸素に富む化合物との処理により行われる。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ） のアミノ酸：
【化９】
またはその保護誘導体と下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
（上記式中Ｌは脱離基であり、Ｒ１、ｐおよびｑは前記のとおりである）との反応、その後存在する保護基の除去により製造される。
【００４５】
適切な脱離基Ｌには‐ＯＲ５および‐ＳＲ５があり、ここでＲ５は低級アルキル基、例えばＣ１−４ アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００４６】
式（ＩＩＩ） の化合物はアミノ酸官能基が適切な保護基で保護された形で通常用いられ、この関係については Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９１ を参考にすることができる。次いで保護基は式（ＩＩ）の化合物を作るための工程の最終段階として常法（前掲）で除去できる。例えば、アミノ酸官能基は銅塩として保護でき、脱保護は反応混合物から無機イオンを除去するために用いられるイオン交換カラムで行える。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は、遊離塩基の形でまたは酸付加塩、例えば塩酸またはヨウ化水素酸塩として使用できる。
【００４８】
反応は、通常塩基、例えば水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下適切な溶媒中、好ましくは約９〜１１のｐＨで、通常０℃〜溶媒の還流温度以内、好ましくは０〜５０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は水であるが、反応は低級アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中単独でまたは水と混合して行ってもよく、これはある環境下で有利である。
【００４９】
式（ＩＩＩ） の化合物は一般的に知られる化合物であり、公知の手法で適切な保護誘導体に変換することができる。式（ＩＶ）のイミデートおよびチオイミデート（Ｌは各々‐ＯＲ５および‐ＳＲ５である）も一般的に知られる化合物であり、このような化合物と一級アミンとの反応は、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ，Ｖｏｌ．２，Ｅｄｓ．Ｓａｕｌ Ｐａｔａｉ ａｎｄ Ｚｖｉ Ｒａｐｐａｐｏｒｔ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９１ に記載されている。
【００５０】
（ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護：
【化１１】
（上記式中Ｒ１、ｎ、ｐおよびｑは前記のとおりであり、Ｑは水素またはカルボキシル保護基であり、Ｑ′は保護基である）、その後式（Ｉ）の他の化合物への変換。適切な保護基の例にはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルキル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ベンジル等がある。用いられる他の適切な基は当業者に知られている。保護基が酸不安定であるとき、例えばＱがアルキルである場合、反応は酸加水分解により、例えば−５〜１００℃の極端でない温度、好ましくは室温でジオキサン中塩化水素、氷酢酸中ＨＢｒ／酢酸またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸との反応により行われる。保護基、例えばベンジルオキシカルボニルが水素化分解により開裂される場合、脱保護は触媒、例えばパラジウム／炭により水素を用いて行われる。
【００５１】
式（Ｖ）の化合物は、下記式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
（上記式中ｎ、ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりである）と下記式（ＶＩＩ） の化合物：
【化１３】
（上記式中Ｒ１は前記のとおりであり、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１６はＣ１−６ アルキル、フェニルＣ１−６ アルキルまたはナフチルＣ１−６ アルキル、例えばベンジルである）との反応により製造される。反応は、適切には極性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなＣ１−６ アルコール中−５０〜１５０℃の極端でない温度、例えば室温のような−５〜５０℃で行われる。
【００５２】
式（ＶＩ）の中間体および遊離アミノ基が保護されているその誘導体は新規であり、したがって本発明の別な面を形成している。特に好ましい中間体はｔ‐ブチル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエートである。
【００５３】
ＹがＳである式（ＶＩＩ） のある化合物は新規であり、後で記載されるように製造される。
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
（上記式中ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりであり、Ｑ″は適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボニルである）の酸化、その後保護基Ｑ″の除去により製造される。酸化反応は当業界で知られる標準方法により、例えばＴｅｔ，Ｌｅｔｔ．（１９８１） ２２ （１４），１２８７に記載された方法に従い、またはスルホキシド生成物を得るｍ‐クロロ過安息香酸との反応、その後スルホン生成物が必要ならば“オキソン（Ｏｘｏｎｅ） ”との反応により行われる。反応は、適切には極性溶媒、例えば水またはエタノールのような低級アルコール、またはそれらの混合液中で行われる。
【００５５】
保護基の除去は当業者に知られる標準方法により、例えば１０％パラジウム炭のような適切な触媒の存在下でメタノールのようなアルコール中ギ酸を用いて、例えば接触移動水素添加条件で行われる。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記反応により製造される：
（ｉ）下記式の化合物：
【化１５】
（上記式中ｑは前記のとおりであり、Ｍ＋は適切なカチオン、例えばＮａ＋である）と下記式（Ｘ）の化合物：
【化１６】
（上記式中ｐおよびＱ″は前記のとおりであり、Ｒ１７はＣ１−６ アルキル基またはアリール基である）との反応、その後保護基ＱおよびＱ′でのカルボキシおよびアミノ基の保護、あるいはその逆
式（ＩＸ）の化合物は通常単離されず、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化１７】
（上記式中ｑは前記のとおりである）の還元開裂により製造される。
【００５７】
開裂は当業界で知られる方法により、例えば−７８〜０℃の温度で、好ましくは約−４０℃で液体アンモニア中ナトリウムの使用により行われる。
【００５８】
式（ＩＸ）の化合物は、下記式（ＸＩＩ） の化合物：
【化１８】
の適切な無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムでの処理により形成してもよい。反応は適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で行われる。
【００５９】
（ｉｉ）前記のような式（ＸＩＩ） の化合物と適切な有機塩基、例えばＤＢＵとの反応。反応は０〜１００℃の極端でない温度、好ましくは室温において適切な溶媒、例えばトルエン中で行われる。
【００６０】
式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ） の化合物は市販されているか、または当業者に容易に知られる方法により製造される。
【００６１】
ＹがＳである式（ＶＩＩ） のほとんど中間体は新規である。したがって、本発明では下記式（ＶＩＩ´）の中間体：
【化１９】
（上記式中Ｒ１およびＲ１６は前記のとおりである）とその製造方法も更に提供するが、但し：
（ａ）式（ＶＩＩ´）の化合物は２，２‐ジクロロチオプロピオンイミド、ベンジルエステルではなく、
（ｂ）Ｒ１はＣ１−５ アルキル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルではない。
【００６２】
好ましい中間体には以下がある：
Ｓ‐ベンジル‐２‐メトキシチオアセトイミデート
Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート
Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２，２‐ジフルオロチオアセトイミデート
Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２‐チオメチルチオアセトイミデート
式（ＶＩＩ´）の中間体は、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
と式Ｒ１６Ｌ′、適切にはＰｈＣＨ２Ｌ′の試薬（Ｒ１６は前記のとおりであり、Ｌ′は適切な脱離基、例えばクロロのようなハロ原子である）との反応により製造される。
【００６３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に知られる方法により製造される。
【００６４】
本発明は下記例により説明される：
中間体Ａ
ｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエートギ酸塩の製造
５％ギ酸／メタノール（８ｍｌ）に溶解されたｔ‐ブチル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエート（１５２ｍｇ）を０℃で５％ギ酸／メタノール（２ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃの撹拌懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃で１時間、その後室温で１〜２時間撹拌した。反応混合液をハイフローでロ過し、触媒をメタノール（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で１／４容量に濃縮し、水（２５ｍｌ）で希釈した。このプロセスを２回繰返し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、灰白色固体物（１１１ｍｇ）を得た。
【００６５】
中間体１Ｂ
Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート臭化水素酸塩の製造
フルオロチオアセトアミド（３．３９ｇ）およびベンジルブロミド（６．２３ｇ）をクロロホルム（４０ｍｌ）中窒素下で１６時間還流した。冷却後、混合液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、得られた橙色固体物を濾取した。固体物を更にエーテルで洗浄し、真空下Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、望ましい生成物５．１９ｇを得た。
【００６６】
下記中間体も同様の方法で製造した：
中間体名 Ｍｐｔ／℃
２Ｂ ２‐メトキシチオアセトアミドから １４０
Ｓ‐ベンジル ２‐メトキシチオアセトイミデート
臭化水素酸塩
３Ｂ ２‐ベンジルオキシチオアセトアミドから １４８‐１４９
Ｓ‐ベンジル ２‐ベンジルオキシチオアセトイミ
デート臭化水素酸塩
（分解）
５Ｂ ２‐メチルチオチオアセトアミドから １６３‐１６５
Ｓ‐ベンジル ２‐メチルチオチオアセトイミデー
ト臭化水素酸塩（分解）
【００６７】
中間体Ｃ
Ｓ‐ベンジルチオアセトイミデート塩酸塩（中間体）の製造
クロロホルム（７５ｍｌ）中チオアセトアミド（１５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ ）およびベンジルクロリド（２５．３ｇ、０．２０ｍｏｌ ）の混合液を還流下で９０分間加熱した（チオアセトアミドは溶解するために〜４０分間を要した）。次いで反応混合液を室温まで冷却し、その後０℃で一夜放置したところ、無色結晶が表面上に層として生成した。生成物を濾取し、冷１０％エーテル‐クロロホルムで洗浄し、吸引乾燥して、無色プリズム晶として標題化合物（２５．５５ｇ）を得た。Ｍｐｔ＝１６１‐１６３℃
臭化水素酸塩を同様の方法により収率８５％で得た；Ｍｐｔ＝１８４‐１８６℃分解
【００６８】
例１
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩の製造
（ａ）ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩
０℃でエタノール（１０ｍｌ）中中間体Ａ（６０９ｍｇ）に中間体１Ｂ（ ４０７ｍｇ）を一度に加えた。混合液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とエーテルに分配した。水層をエーテルで更に２回洗浄し、その後真空下で濃縮した。残留ゴム状物をシリカでカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン‐メタノール（８：１）で溶出させて精製し、無色泡状物（３１７ｍｇ）を得た。
【００６９】
（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩
ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩（３００ｍｇ）を氷酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し、冷却しながら酢酸（４５％ｗ／ｖ、１．５ｍｌ）中ＨＢｒを加えた。次いで混合液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、このプロセスを更に２回繰返した。エタノールを残渣に加え、混合液を真空下で灰白色泡状物に濃縮した。物質を最少の加温エタノールに溶解して生成物を沈殿させることにより更に精製して、二水和物として白色吸湿性固体物（２２０ｍｇ）を得た。
【００７０】
下記化合物も同様の方法で製造した：
例Ｎｏ． 化合物名 Ｍｐｔ／℃
２ 中間体Ａおよび２Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（１‐ ガラス状イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐ 樹脂４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩二水和物．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）
δ３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７７‐４．１４（６Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ）．
３ 中間体Ａおよび３Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩
【００７１】
例４
２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造
ｔ‐ブチル‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩（０．９７ｇ）（中間体Ａおよび３Ｂから例１Ａに記載された場合と同様の方法で製造された）を室温で６時間にわたり４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍｌ）中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留ゴム状物を乾燥エーテル（２０ｍｌ）で摩砕した。白色固体物が放置すると徐々に生成した。エーテルをデカントし、非常に吸湿性の固体物を新鮮エーテルで洗浄し、６５℃に加温しながら真空下で乾燥させた。
【００７２】
下記化合物も同様の方法で製造した：
例Ｎｏ． 化合物名 Ｍｐｔ／℃
５ 中間体Ａおよび５Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
【００７３】
例６
２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造
エタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中例４の化合物（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温および大気圧下で５％パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ タイプＥ１０１ ＮＯ／Ｗ、８０ｍｇ）により１８時間かけて水素添加させた。触媒を濾去し、水洗した。次いで水素添加は新鮮な触媒（１００ｍｇ）を用いて更に１８時間繰返した。触媒を濾去し、水洗し、溶媒を蒸発させた。残留ゴム状物を少量のエタノールで摩砕したところ、淡黄色固体物が徐々に生成した。エタノールを除去し、非常に吸湿性の固体物を真空下室温で乾燥させた。収量２４０ｍｇ。
【００７４】
例７
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸の製造
方法Ａ
（ａ）Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン
Ｓ‐（２‐アミノエチル）システイン臭化水素酸塩（１２．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を温水（５０ｍｌ）に溶解し、塩基性炭酸銅（５．８５ｇ）で処理した。溶液を冷却し、ハイフローでロ過し、残渣を水洗した。
【００７５】
銅保護システイン誘導体の青色溶液を撹拌し、１０℃に冷却した。ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムの添加で１０〜１１に調整し、その際に塩酸エチルアセトイミデート（９．３７５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。温度を室温まで上げ、溶液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ３に調整した。溶液をＤｏｗｅｘ ＡＧ５０ＷＸ８ カラム（１００ｍｌ層容量）に適用し、水洗し、０．２Ｎアンモニア溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集め、アンモニア溶液を真空下で蒸発により除去させた。残留溶液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ４に調整した。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン塩酸塩３ｇを得て、真空デシケーターで乾燥させた。
【００７６】
（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
１Ｍ過塩素酸（２０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を３０％過酸化水素溶液（６．８ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）および０．５Ｍモリブデン酸アンモニウム（１ｍｌ）で処理した。得られた反応の温度を水冷により３０℃で維持した。反応混合液を２５℃で２時間撹拌し、その後それをＡＧ １Ｘ８（アセテート）イオン交換カラム（５０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）に入れた。アミノ酸を水でカラムから溶出させ、溶媒をニンヒドリン陽性画分から蒸発させて、油状物を得た。油状物をエタノールで処理し、真空下で再蒸発させた。残留油状物（約４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９：１）を用いて精製し、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸０．８ｇを得た。
【００７７】
方法Ｂ
（ａ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸塩
液体アンモニア（６ｌ）を反応器中で撹拌し、Ｌ‐システイン（３００ｇ、１．２５ｍｏｌ ）を慎重に加えた。反応混合液を１時間撹拌した。ナトリウム（１１５ｇ、５ｍｏｌ ）を２時間かけて１回に１片ずつ加えた。灰色溶液が生成した。２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンフェニルスルホネート（８３６ｇ、２．５ｍｏｌ ）を１５分間かけて少しずつ加えた。反応混合液を一夜還流下でアンモニアと共に撹拌した。アンモニアは循環をオフに切換えることで蒸発させた。反応液を一夜放置し、その後水９ｌ加え、反応液を撹拌しながら４０℃に加温した。反応混合液を室温まで冷却し、ロ過した。濾液を希硫酸で中和した。白色／黄色固体物を濾去し、真空オーブン中８０℃で乾燥させた。標題化合物７１５ｇを得た。Ｍｐｔ＝２２０‐２２１．５℃
【００７８】
（ｂ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン
無水ブチルオキシカルボニル（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ ）をジオキサン（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中微細Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸塩（３９．５ｇ、０．１ｍｏｌ ）の撹拌氷冷懸濁液に１１／２ 時間かけて３回で加え、１Ｍ水酸化ナトリウム約２００ｍｌの添加でｐＨを９．５に調整した。ジオキサンを真空下で除去し、酢酸エチルを水溶液に加えた。水層を水性硫酸の添加でｐＨ２．８に調整し、ロ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびエーテルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロ過した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物４２．９５ｇを得た。
【００７９】
（ｃ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン（３．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、少量のベンゼンを留去して、最後の痕跡量の水分を除去した。上記溶液に還流下でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ‐ブチルアセタール（８．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。次いで反応混合液をもはや変化がｔｌｃで観察されなくなるまで３０分間還流下で加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１５ｍｌ）で処理し、撹拌した。各相を分離し、有機層を１０％ＫＨＣＯ３（３×１０ｍｌ）および塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水相を新鮮エーテル‐ベンゼン（１：１）（２×１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、炭で処理し、ロ過し、蒸発乾固させて、淡黄褐色油状物を得た。粗製物質をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として６５％シクロヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製した。標題生成物２．５６ｇはほぼ無色の油状物として得た。
【００８０】
（ｄ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
０℃でメタノール（５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインｔｅｒｔ‐ブチルエステル（４５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に１０分間かけて水（５ｍｌ）中“オキソン”（９２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加中ずっと発熱が観察され、温度を外部氷冷で２℃以下に保った。反応混合液を０℃で４時間撹拌し、その後１０時間かけて１５℃まで加温した。反応混合液は非常に粘稠であるため、メタノール（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）を追加して撹拌を容易にさせた。水（１．５ｍｌ）中“オキソン”（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を追加し、混合液を室温で更に１４時間撹拌した。次いで反応混合液をエーテル（３×２５ｍｌ）で処理し、エーテル溶液を毎回固体残渣から流し出させた。合わせたエーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、無色油状物として標題化合物０．４２８ｇを得たが、これは急速に白色固体物に固化した。Ｍｐｔ＝１１６‐１１８℃
【００８１】
（ｅ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
メタノール（５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（２００ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％）（Ｄｅｇｕｓｓａ タイプ）（２００ｍｇ）を加え、混合液を更に変化が観察されなくなるまで室温で水素添加させた。次いで反応混合液をハイフローのパッドでロ過し、残渣を新鮮メタノール（２×２ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて、ほぼ無色のガラス状物質として標題化合物１１９ｍｇを得た。
【００８２】
（ｆ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３４０ｍｇ）の溶液に中間体Ｃ（２０２ｍｇ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合液を室温まで加温し、その後蒸発乾固させた。油状残渣を水（２ｍｌ）で処理し、エーテル（４×４ｍｌ）で抽出して、ベンジルメルカプタンを除去した。有機抽出液を新鮮な水（２ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液を真空下４０℃で蒸発させ、無色ガラス状物質として標題化合物３９６ｍｇを得た。
【００８３】
（ｇ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二塩酸塩
ジオキサン（１５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、混合液を室温で２４時間放置させた。次いで反応混合液を蒸発乾固させ、半固体残渣を水（２ｍｌ）で処理し、蒸発させて、無色ガラス状物質を得た。粗製生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液としてＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ（５：２：２）を用いて精製し、標題化合物１７２．５ｍｇを得た。
【００８４】
例８
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸の製造
方法Ａ
（ａ）Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン
Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３ｇ、０．０１１３ｍｏｌ ）を例７、方法Ａ、工程（ａ）で前記された方法に従い製造した。
【００８５】
（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸
１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３ｇ、０．０１１３ｍｏｌ ）の溶液を撹拌し、その後３０％過酸化水素溶液（１．５ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を一夜放置し、その後反応液は薄層クロマトグラフィーにより完了したことが示された。反応混合液をＡＧ５０ＷＸ８カラムに入れ、水洗し、０．５Ｍアンモニア溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９：１）を用いて精製し、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸２００ｍｇを得た。
【００８６】
方法Ｂ
（ａ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
−２℃でジクロロメチレン（２５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインｔｅｒｔ‐ブチルエステル（４５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例７、方法Ｂ、工程（ａ）〜（ｃ）で前記されたように製造された）の溶液にｍ‐クロロ過安息香酸（４２６ｍｇ＠８５％＝２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。やや発熱が観察され、温度を＋２℃に上げた。次いで反応混合液を０℃で１１／２ 時間撹拌した。１時間後、反応は本質的に完了していた。次いで反応混合液を５％ＫＨＣＯ３（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、非常に淡い黄褐色油状物を得た。粗製化合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として１．２５％ＭｅＯＨ‐ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題化合物３９５ｇを得た。
【００８７】
（ｂ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
標題化合物を例７、方法Ｂ、工程（ｅ）〜（ｇ）で前記された場合と同様の方法により製造した。
【００８８】
例９
生物活性
精製ヒトＮＯシンターゼの阻害は、記載されたようにヒトｎＮＯＳ（Ｆｕｒｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２，８５１２−８５１７ ）、ｉＮＯＳ（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｂｉｏ ｃｈｅｍ．３２，１１６００−１１６０５）およびｅＮＯＳ（Ｇａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，ｉｎ ｐｒｅｓｓ ）の調製後に調べた。それらの活性は、３０℃で５０ｍＭＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、８μＭテトラヒドロビオプテリン、１ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび０．５μＭ〔１４Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニン（３０，０００ｃｐｍ）を含有した反応混合液（１００μｌ）中において、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．（（１９９１） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，３６５−３６９ ）で記載されたように、シトルリンへの〔１４Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニンの変換によりモニターした。結果は下記表１で示されている。
【００８９】
【００９０】
組換えヒトｉＮＯＳの阻害はバキュロウイルス／昆虫細胞系（Ｃｈａｒｌｅｓ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｎ： Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，４，Ｍｏｎｃａｄａ Ｓ．，Ｆｅｅｌｉｓｃｈ Ｍ．，Ｂｕｓｓｅ Ｒ．ａｎｄ Ｈｉｇｇｓ Ｅ．Ａ．，ｅｄｓ．，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．３１６−３２０）で発現後に調べ、既に記載されたスペクトル測定アッセイに基づき微量滴定プレートアッセイでＮＯシンターゼについて昆虫サイトソルをアッセイした（Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ （１９９０） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７２，１０４２−１０４８ ）。アッセイはＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、ＤＴＴ（０．１ｍＭ）、テトラヒドロビオプテリン（５μＭ）、ＮＡＤＰＨ（１００μＭ）、ヘモグロビン（５μＭ）、Ｌ‐アルギニン（３０μＭ）および阻害剤（０〜３００μＭ）を含有した反応混合液中３７℃で行い、４０５〜４２０ｎｍで吸光度変化を測定し、１５〜３０分のインキュベート間に定常状態阻害を調べた。結果は下記表２で示されている。
【００９１】
ラット大動脈リングでｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのｉｎ ｓｉｔｕ 阻害は、ＮＯシンターゼ阻害に起因するリング張力の増加を測定することにより評価した。（ｅＮＯＳを反映する）基礎緊張の研究では、無傷の内皮細胞のある胸大動脈のリングを既に記載されたように調製し（Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９６，４１８−４２４ 、）、累積濃度曲線を閾値濃度のフェニレフリンの存在下で各阻害剤について得た（ＥＤ１０＝約１０ｎＭ）。（ｉＮＯＳを反映する）誘導平滑筋緊張の研究では、内皮細胞露出リングを既に記載されたように約ＥＤ９０でフェニレフリンの存在下で６時間にわたりＬＰＳ（Ｓ．Ｔｙｐｈｏｓａ から０．１μｇ／ｍｌ）に暴露した（Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７３，５４１−５４７）。この間に緊張の漸次的減少がｉＮＯＳ誘導のために起こった。こうして累積濃度曲線を各阻害剤について得た。結果は下記表２で示されている。
【００９２】
ＮＯシンターゼ効力および選択性データは、（ｎ回）実験からの平均±ＳＥＭであるか、または括弧が後にない場合は単一実験からの平均±ＳＤである。
【００９３】
ｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのインビボ阻害は、正常（ｅＮＯＳ）または内毒素ショック（ｉＮＯＳ）覚醒マウスで血圧に対する阻害剤の効果により評価した。雌性ＣＤ‐１マウス（２５〜３５ｇ）をイソフルオラン（２％）で簡単に麻酔した。カニューレラインを大腿部血管で埋め込み、皮下に通して背中の上に出し、各々血圧の継続的モニターおよび阻害剤投与のためにスイベルテザーシステムに接続した。外科処置から回復後、平均血圧が正常範囲（９０〜１１０ｍｍＨｇ）にある動物は、更に処置せず（“正常マウス”）またはショックを誘導させる（“ショックマウス”）リポ多糖の投与（Ｅ．ｃｏｌｉ ０２６：Ｂ６ からのＬＰＳ１２．５ｍｇ／ｋｇ 、３０秒間かけて静脈内）から７時間後に血圧に対する阻害剤の累積濃度曲線を得るために用いた。正常マウスでは、例７の化合物は用量範囲１〜１０００ｍｇ／ｋｇ にわたり血圧に効果を有しなかった。しかしながら、ショックマウスだと、例７の化合物は正常範囲に十分血圧を戻すことができた。
【００９４】
内毒素誘導血管漏出に関する例７の化合物の効果は、Ｌａｓｚｌｏ ｅｔ ａｌ（（１９９４） Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１，１３０９−１３１５ ）に記載されたようにラットで評価した。例７の化合物は、５ｍｇ／ｋｇ 以内の用量で内毒素と同時に投与されたとき、Ｌ‐ＮＭＭＡのような非選択性阻害剤とは異なり、内毒素誘導血漿漏出の悪化を起こさなかった。しかしながら、例７の化合物はｉＮＯＳ依存性遅延血漿漏出を１ｍｇ／ｋｇ のＥＤ５０で消失させた。
本発明は、アミジノスルホキシドおよびスルホン誘導体、それらの製造法、それらを含有した医薬組成物、並びに治療上におけるそれらの用途、特に誘導性酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤としてそれらの用途に関する。
【０００２】
アセチルコリンにより起きる血管弛緩は内皮細胞の存在に依存していて、この活性は内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称される不安定体液因子に起因することが、１９８０年代初期から知られている。血管拡張剤としての三硝酸グリセリンの活性は１００年以上にもわたり知られており、ＮＯは亜硝酸アミル、三亜硝酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分であることが知られている。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近の確認は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによりアミノ酸Ｌ‐アルギニンから合成される生化学経路の発見と同時であった。
【０００３】
ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内在性刺激物質であり、食細胞の細胞毒性および中枢神経系での細胞間伝達を含めた内皮細胞依存性弛緩に加えて、いくつかの生物作用に関与している（Ｍｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８，１７０９−１７１５ （１９８９）およびＭｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，１０９−１４２ （１９９１）参照）。過剰のＮＯ産生は、敗血症性ショックのような全身性低血圧、あるサイトカインでの治療、および関節炎のような多くの炎症疾患にかかわる症状を含めて、いくつかの症状に関与していると、現在考えられている。
【０００４】
Ｌ‐アルギニンからＮＯの合成はＬ‐アルギニンアナログ、ＮＧ‐モノメチル‐Ｌ‐アルギニン（Ｌ‐ＮＭＭＡ）により阻害でき、敗血症性（毒性）ショックおよび他のタイプの全身性低血圧の治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療使用が提案された（ＷＯ９１／０４２４およびＧＢ‐Ａ‐２２４００４１）。同目的のためＬ‐ＮＭＭＡとは別にある他のＮＯシンターゼ阻害剤の治療使用も、ＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ‐Ａ‐０４４６６９９で提案されている。
【０００５】
下記のようなＮＯシンターゼのイソ酵素には少くとも３種あることが、最近明らかになった（Ｋｎｏｗｌｅｓ ａｎｄ Ｍｏｎｃａｄａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｊ．（１９９４） ２９８，２４９−２５８参照）：
（ｉ）血管内皮細胞中に存在して、レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、構成的なＣａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素（ｅＮＯＳ）
（ｉｉ）脳および一部の末梢神経系に局在して、レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、構成的なＣａ＋＋／カルモジュリン依存性酵素（ｎＮＯＳ） （ｉｉｉ） 内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞およびいくつか他の細胞の活性化後に誘導される、Ｃａ＋＋非依存性酵素（ｉＮＯＳ）
ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳにより放出されたＮＯは、いくつかの生理的応答を担う変換メカニズムとして作用する。ｉＮＯＳにより産生されたＮＯは微生物を侵害するための細胞毒性分子として作用する。過剰ＮＯ産生の有害作用、特に病的血管拡張、血管漏出および組織損傷も、ｉＮＯＳにより合成されたＮＯの作用にほとんど起因するようである。
【０００６】
Ｌ‐ＮＭＭＡおよびニトロアルギニンのような、これまで治療用に提案されたＮＯシンターゼ阻害剤は、それらがすべてのＮＯシンターゼイソ酵素を阻害するという点で非選択性である。このような非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤の使用では、高血圧と、可能性のある血栓症および組織損傷を含めた、ｅＮＯＳの過剰阻害の潜在的に重篤な結果を避けるために、非常に注意しなければならない。特に、敗血症性および／または毒性ショックの治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療上の使用の場合には、患者は治療中ずっと継続的な血圧モニターに付されることが奨励されてきた。このため、非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤は適切な予防処置が講じられるという条件付きで治療有用性を有しているが、それらがｅＮＯＳよりかなり大きな程度までｉＮＯＳを阻害するという意味で選択的であるＮＯシンターゼ阻害剤は、一層大きな治療効果を有していて、使用がかなり容易であろう。
【０００７】
特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２０２３８７は、ＮＯシンターゼ酵素の阻害剤として活性を有する、下記式（０）のアミジノ誘導体
【化２】
【０００８】
上記式中：
Ｒ１はＣ１−６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ２−６ アルケニル基、Ｃ２−６ アルキニル基、Ｃ３−６ シクロアルキル基またはＣ３−６ シクロアルキルＣ１−６ アルキル基であり、
Ｑは、３〜６の炭素原子を有して、１以上のＣ１−３ アルキル基で場合により置換されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であるか、あるいはＱは式‐（ＣＨ２）ｐＸ（ＣＨ２）ｑ‐の基〔ｐは２または３、ｑは１または２、ＸはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＯまたはＮＲ２（Ｒ２はＨまたはＣ１−６ アルキルである）である〕であるか、あるいはＱは式‐（ＣＨ２）ｒＡ（ＣＨ２）ｓ‐の基（ｒは０、１または２であり、ｓは０、１または２であり、Ａは３〜６員炭素環式またはヘテロ環式環であって、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロＣ１−６ アルキル、アミノ、Ｃ１−６ アルキルアミノまたはジＣ１−６ アルキルアミノのような１以上の適切な置換基で場合により置換されている）である。
【０００９】
本発明者は、ｅＮＯＳに対して効果をほとんどまたは全く有しない、ｉＮＯＳの選択的阻害剤である特定グループの化合物を発見した。したがって、本発明は下記式（Ｉ）の化合物
【化３】
Ｒ１はＣ１−６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ２−６ アルケニル基、Ｃ２−６ アルキニル基、Ｃ３−６ シクロアルキル基またはＣ３−６ シクロアルキルＣ１−６ アルキル基であり、各々ハロ、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐ＣＯＲ２〔Ｒ２は水素、Ｃ１−６ アルキル、‐ＯＲ３（Ｒ３は水素またはＣ１−６ アルキルである）またはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６ アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６〔ｍは０、１または２であり、Ｒ６は水素、Ｃ１−６ アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立して水素または Ｃ１−６ アルキルである）である〕、基ＰＯ（ＯＲ９）２（Ｒ９は水素またはＣ１−６ アルキルである）、基ＮＲ１０Ｒ１１〔Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、‐ＣＯＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１−６ アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１３（ｍ′は０、１または２であり、Ｒ１３は水素またはＣ１−６ アルキルである）から選択される〕または基‐ＯＲ１４〔Ｒ１４は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ１−６ アルキル、Ｃ６−１０アリールまたは‐ＣＯＲ１５（Ｒ１５は水素またはＣ１−６ アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、
ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である〕
と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを提供する。
【００１０】
適切には、Ｒ１はＣ１−６ アルキル、Ｃ２−６ アルケニルもしくはＣ２−６ アルキニル、またはＣ３−６ シクロアルキルであり、各基は‐ＣＮ、‐ＮＯ２、基‐ＣＯＲ２ａ〔Ｒ２ａは水素、Ｃ１−４ アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ（ｍは前記のとおりであり、Ｒ６ａは水素、Ｃ１−４ アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基‐ＰＯ（ＯＲ９ａ）２（Ｒ９ａは水素またはＣ１−４ アルキルである）、基ＮＲ１０ａ Ｒ１１ａ 〔Ｒ１０ａ およびＲ１１ａ は独立して水素、
Ｃ１−４ アルキル、‐ＣＯＲ１２ａ または‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３ａ （ｍ′は前記のとおりであり、Ｒ１２ａ およびＲ１３ａ は独立して水素またはＣ１−４ アルキルである）から選択される〕、基‐ＯＲ１４ａ 〔Ｒ１４ａ は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ１−４ アルキル、フェニル、ベンジルまたは‐ＣＯＲ１５ａ （Ｒ１５ａ は水素またはＣ１−４ アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換されている。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は、‐ＣＮ、基‐ＣＯＲ２（Ｒ２は前記のとおりである）、基‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）、基ＮＲ１０Ｒ１１（ Ｒ１０およびＲ１１は前記のとおりである）、ハロまたは基‐ＯＲ１４（Ｒ１４は前記のとおりである）から独立して選択される１〜３の基で場合により置換された、 Ｃ１−４ アルキル基またはＣ２−４ アルケニルもしくはアルキニル基である。
【００１２】
最も好ましくは、Ｒ１は、ハロ、基‐ＯＲ１４（Ｒ１４は前記のとおりである）または‐Ｓ（Ｏ）ｍＲ６（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）から独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されたメチルまたはエチル基である。
【００１３】
好ましいグループの化合物は、下記式（ＩＡ）の場合
【化４】
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、または１つの基だけで置換されている。
好ましい化合物には：
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５‐オキソ‐５‐チアヘプタン酸
２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５，５‐ジオキソ‐５‐チアヘプタン酸
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
と、それらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグがある。
【００１５】
特に好ましいのは、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸および２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸である。好ましくは、化合物はＲ配置である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物には様々な基の正確な意味に依存して分子中にいくつかの不斉中心を含んでおり、式（Ｉ）にはすべての可能な異性体を含んでいる。式（Ｉ）の化合物はすべて
【化５】
【００１７】
本発明の１つの態様では、下記式（ＩＢ）の化合物
【化６】
Ｃ１−６ アルキル基であり、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である）および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミドを提供する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様では、下記式（ＩＣ）の化合物
【化７】
【００１９】
“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロを意味する。
【００２０】
適切な塩には有機および無機酸の双方で形成されたものを含む。このような酸付加塩は通常薬学上許容されるが、薬学上許容されない塩は本化合物の製造および精製に有用かもしれない。このため、好ましい塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものがある。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の形の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより製造できる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されるエステルおよびアミドは、‐ＣＯ２Ｒ３（Ｒ３は例えばＣ１−６ アルキル、アリールまたはアリールＣ１−３ アルキルである）または‐ＣＯＲ４（Ｒ４は適切な天然または合成アミノ酸の残基である）で置換れた酸基を有する。
【００２２】
生理上許容されるプロドラッグという用語は、例えば体内で変換されうることにより式（Ｉ）の遊離化合物と同様の生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。このようなプロドラッグはそれら自体で活性を有していても、またはそうでなくてもよい。
【００２３】
本発明の別な面では、医学上の用途、特にＮＯシンターゼの作用によるＬ‐アルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状、更に具体的にはｅＮＯＳによる産生よりｉＮＯＳイソ酵素によるＮＯ産生をより阻害すると有利である症状の治療用に、前記のような式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを提供する。
【００２４】
別な面によれば、本発明はＮＯシンターゼの作用、更に具体的にはｉＮＯＳの作用によるアルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２５】
別な面において、敗血症性ショック、あるいは激症肝不全、またはＴＮＦ、ＩＬ‐１およびＩＬ‐２のようなサイトカインでの療法またはサイトカイン誘導剤、例えば５，６‐ジメチルキサンテノン酢酸での療法に起因するショックのような、ｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生から生じるショック状態の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用が提供される。
【００２６】
本発明のもう１つの面では、関節炎のような炎症症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２７】
その他には、前記のような式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの薬学上有効な量を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる、ＮＯシンターゼの作用、特にｉＮＯＳによるＬ‐アルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療法が提供される。
【００２８】
ｉＮＯＳの選択的阻害が有利である他の症状には、広範囲の自己免疫および／または炎症疾患、例えば関節（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、胃腸管（例えば、潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤により誘発された腸症）、肺臓（成人呼吸障害症候群、喘息）、心臓（心筋炎）、神経組織（例えば、多発性硬化症）、膵臓（例えば、真性糖尿病）、腎臓（例えば、糸球体腎炎）、皮膚（例えば、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹）、並びに移植臓器（拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡）の症状がある。更に、アテローム性動脈硬化症ではｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生の証拠がある。したがって、本発明の更に別な面では、上記症状を治療する上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００２９】
ｎＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳの阻害は、このイソ酵素によるＮＯの過剰産生による神経系の疾患の治療、特に脳虚血の治療に効果がある。他の疾患にはＣＮＳ外傷、てんかん、エイズ痴呆、慢性神経変性疾患および慢性痛と、非アドレナリン作動性非コリン作動性神経が関与する症状、例えば持続勃起、肥満および過食症がある。したがって、本発明は上記症状を治療する上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用も提供する。
【００３０】
更に、ＮＯシンターゼの阻害は、ＨＩＶ感染に伴う白血球減少を防止し、放射線療法中における腫瘍の放射線感受性を増加させ、腫瘍増殖および転移を抑制する上で効果があるかもしれない。
【００３１】
ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ双方の阻害は、双方のイソ酵素が役割を果たすある症状、例えば脳虚血のようなＣＮＳ症状の治療にも有効かもしれない。
【００３２】
本明細書で用いられる患者の“治療”への言及は予防を含めた意味であり、“哺乳動物”という用語はヒトまたは動物を含めた意味である。
【００３３】
ＮＯシンターゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの活性は、後で記載される方法に従い、単離されたヒトまたはげっ歯動物酵素、ラット大動脈リングを用いて、あるいはマウスにおいてインビボで調べることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグはそのまま投与することができるが、医薬処方物としてそれらを供与することが好ましい。別な面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを、そのための１種以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合により１種以上の他の治療に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。
【００３５】
直腸投与用の処方物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような通常のキャリアで坐剤として供給される。
【００３６】
口内、例えば口腔または舌下で局所投与用の処方物には、スクロースおよびアラビアまたはトラガカントゴムのようなフレーバーベース中に活性成分を含んだロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのようなベース中に活性成分を含んだ香錠がある。
【００３７】
好ましい単位用量処方物は、以下で記載されるような有効用量またはその適切なフラクションの活性成分を含有したものである。
【００３８】
特に上記された成分に加えて、本発明の処方物は問題の処方物のタイプに関して当業界で慣用的な他の剤、例えば経口投与に適したもの、香味剤を含有してもよいと理解されるべきである。
【００３９】
本発明の化合物は、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口でまたは注射により投与される。成人の用量範囲は、通常５ｍｇ〜３５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日である。別個な単位で供される錠剤または他の供給形は、好ましくはこのような投薬でまたはその多数回投与分として有効な本発明の化合物の量を含有し、その単位では５〜５００ｍｇ、通常約１０〜２００ｍｇを含有している。
【００４０】
本発明の化合物は、１種以上の他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。同時投与に適したこのような他の活性成分は医者に明らかであるが、例えばコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロンのような抗炎症剤である。式（Ｉ）の化合物はＬ‐アルギニンに関する競合的阻害剤であり、そのため高いＬ‐アルギニン含有量を有する製品（例えば、完全非経口栄養法）で患者を同時に治療することは勿論適切でない。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグは、好ましくは経口でまたは注射（静脈内または皮下）により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任である。しかしながら、用いられる用量は患者の年齢および性別、治療されるその障害とその重篤度を含めたいくつかのファクターに依存する。投与経路も症状およびその重篤度に応じて変わる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は新規であり、したがって本発明の別な面ではその製造法を提供する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造できる：
（ａ）下記式（ＩＩ）の化合物の酸化：
【化８】
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ） のアミノ酸：
【化９】
【化１０】
【００４５】
適切な脱離基Ｌには‐ＯＲ５および‐ＳＲ５があり、ここでＲ５は低級アルキル基、例えばＣ１−４ アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００４６】
式（ＩＩＩ） の化合物はアミノ酸官能基が適切な保護基で保護された形で通常用いられ、この関係については Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９１ を参考にすることができる。次いで保護基は式（ＩＩ）の化合物を作るための工程の最終段階として常法（前掲）で除去できる。例えば、アミノ酸官能基は銅塩として保護でき、脱保護は反応混合物から無機イオンを除去するために用いられるイオン交換カラムで行える。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は、遊離塩基の形でまたは酸付加塩、例えば塩酸またはヨウ化水素酸塩として使用できる。
【００４８】
反応は、通常塩基、例えば水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下適切な溶媒中、好ましくは約９〜１１のｐＨで、通常０℃〜溶媒の還流温度以内、好ましくは０〜５０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は水であるが、反応は低級アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中単独でまたは水と混合して行ってもよく、これはある環境下で有利である。
【００４９】
式（ＩＩＩ） の化合物は一般的に知られる化合物であり、公知の手法で適切な保護誘導体に変換することができる。式（ＩＶ）のイミデートおよびチオイミデート（Ｌは各々‐ＯＲ５および‐ＳＲ５である）も一般的に知られる化合物であり、このような化合物と一級アミンとの反応は、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ，Ｖｏｌ．２，Ｅｄｓ．Ｓａｕｌ Ｐａｔａｉ ａｎｄ Ｚｖｉ Ｒａｐｐａｐｏｒｔ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９１ に記載されている。
【００５０】
（ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護：
【化１１】
【００５１】
式（Ｖ）の化合物は、下記式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
【化１３】
【００５２】
式（ＶＩ）の中間体および遊離アミノ基が保護されているその誘導体は新規であり、したがって本発明の別な面を形成している。特に好ましい中間体はｔ‐ブチル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエートである。
【００５３】
ＹがＳである式（ＶＩＩ） のある化合物は新規であり、後で記載されるように製造される。
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
【００５５】
保護基の除去は当業者に知られる標準方法により、例えば１０％パラジウム炭のような適切な触媒の存在下でメタノールのようなアルコール中ギ酸を用いて、例えば接触移動水素添加条件で行われる。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記反応により製造される：
（ｉ）下記式の化合物：
【化１５】
【化１６】
式（ＩＸ）の化合物は通常単離されず、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化１７】
【００５７】
開裂は当業界で知られる方法により、例えば−７８〜０℃の温度で、好ましくは約−４０℃で液体アンモニア中ナトリウムの使用により行われる。
【００５８】
式（ＩＸ）の化合物は、下記式（ＸＩＩ） の化合物：
【化１８】
【００５９】
（ｉｉ）前記のような式（ＸＩＩ） の化合物と適切な有機塩基、例えばＤＢＵとの反応。反応は０〜１００℃の極端でない温度、好ましくは室温において適切な溶媒、例えばトルエン中で行われる。
【００６０】
式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ） の化合物は市販されているか、または当業者に容易に知られる方法により製造される。
【００６１】
ＹがＳである式（ＶＩＩ） のほとんど中間体は新規である。したがって、本発明では下記式（ＶＩＩ´）の中間体：
【化１９】
（ａ）式（ＶＩＩ´）の化合物は２，２‐ジクロロチオプロピオンイミド、ベンジルエステルではなく、
（ｂ）Ｒ１はＣ１−５ アルキル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルではない。
【００６２】
好ましい中間体には以下がある：
Ｓ‐ベンジル‐２‐メトキシチオアセトイミデート
Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート
Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２，２‐ジフルオロチオアセトイミデート
Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２‐チオメチルチオアセトイミデート
式（ＶＩＩ´）の中間体は、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
【００６３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に知られる方法により製造される。
【００６４】
本発明は下記例により説明される：
中間体Ａ
ｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエートギ酸塩の製造
５％ギ酸／メタノール（８ｍｌ）に溶解されたｔ‐ブチル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエート（１５２ｍｇ）を０℃で５％ギ酸／メタノール（２ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃの撹拌懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃で１時間、その後室温で１〜２時間撹拌した。反応混合液をハイフローでロ過し、触媒をメタノール（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で１／４容量に濃縮し、水（２５ｍｌ）で希釈した。このプロセスを２回繰返し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、灰白色固体物（１１１ｍｇ）を得た。
【００６５】
中間体１Ｂ
Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート臭化水素酸塩の製造
フルオロチオアセトアミド（３．３９ｇ）およびベンジルブロミド（６．２３ｇ）をクロロホルム（４０ｍｌ）中窒素下で１６時間還流した。冷却後、混合液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、得られた橙色固体物を濾取した。固体物を更にエーテルで洗浄し、真空下Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、望ましい生成物５．１９ｇを得た。
【００６６】
下記中間体も同様の方法で製造した：
中間体名 Ｍｐｔ／℃
２Ｂ ２‐メトキシチオアセトアミドから １４０
Ｓ‐ベンジル ２‐メトキシチオアセトイミデート
臭化水素酸塩
３Ｂ ２‐ベンジルオキシチオアセトアミドから １４８‐１４９
Ｓ‐ベンジル ２‐ベンジルオキシチオアセトイミ
デート臭化水素酸塩
（分解）
５Ｂ ２‐メチルチオチオアセトアミドから １６３‐１６５
Ｓ‐ベンジル ２‐メチルチオチオアセトイミデー
ト臭化水素酸塩（分解）
【００６７】
中間体Ｃ
Ｓ‐ベンジルチオアセトイミデート塩酸塩（中間体）の製造
クロロホルム（７５ｍｌ）中チオアセトアミド（１５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ ）およびベンジルクロリド（２５．３ｇ、０．２０ｍｏｌ ）の混合液を還流下で９０分間加熱した（チオアセトアミドは溶解するために〜４０分間を要した）。次いで反応混合液を室温まで冷却し、その後０℃で一夜放置したところ、無色結晶が表面上に層として生成した。生成物を濾取し、冷１０％エーテル‐クロロホルムで洗浄し、吸引乾燥して、無色プリズム晶として標題化合物（２５．５５ｇ）を得た。Ｍｐｔ＝１６１‐１６３℃
臭化水素酸塩を同様の方法により収率８５％で得た；Ｍｐｔ＝１８４‐１８６℃分解
【００６８】
例１
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩の製造
（ａ）ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩
０℃でエタノール（１０ｍｌ）中中間体Ａ（６０９ｍｇ）に中間体１Ｂ（ ４０７ｍｇ）を一度に加えた。混合液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とエーテルに分配した。水層をエーテルで更に２回洗浄し、その後真空下で濃縮した。残留ゴム状物をシリカでカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン‐メタノール（８：１）で溶出させて精製し、無色泡状物（３１７ｍｇ）を得た。
【００６９】
（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩
ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩（３００ｍｇ）を氷酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し、冷却しながら酢酸（４５％ｗ／ｖ、１．５ｍｌ）中ＨＢｒを加えた。次いで混合液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、このプロセスを更に２回繰返した。エタノールを残渣に加え、混合液を真空下で灰白色泡状物に濃縮した。物質を最少の加温エタノールに溶解して生成物を沈殿させることにより更に精製して、二水和物として白色吸湿性固体物（２２０ｍｇ）を得た。
【００７０】
下記化合物も同様の方法で製造した：
例Ｎｏ． 化合物名 Ｍｐｔ／℃
２ 中間体Ａおよび２Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（１‐ ガラス状イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐ 樹脂４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩二水和物．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）
δ３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７７‐４．１４（６Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ）．
３ 中間体Ａおよび３Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩
【００７１】
例４
２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造
ｔ‐ブチル‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩（０．９７ｇ）（中間体Ａおよび３Ｂから例１Ａに記載された場合と同様の方法で製造された）を室温で６時間にわたり４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍｌ）中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留ゴム状物を乾燥エーテル（２０ｍｌ）で摩砕した。白色固体物が放置すると徐々に生成した。エーテルをデカントし、非常に吸湿性の固体物を新鮮エーテルで洗浄し、６５℃に加温しながら真空下で乾燥させた。
【００７２】
下記化合物も同様の方法で製造した：
例Ｎｏ． 化合物名 Ｍｐｔ／℃
５ 中間体Ａおよび５Ｂから製造された２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
【００７３】
例６
２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造
エタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中例４の化合物（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温および大気圧下で５％パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ タイプＥ１０１ ＮＯ／Ｗ、８０ｍｇ）により１８時間かけて水素添加させた。触媒を濾去し、水洗した。次いで水素添加は新鮮な触媒（１００ｍｇ）を用いて更に１８時間繰返した。触媒を濾去し、水洗し、溶媒を蒸発させた。残留ゴム状物を少量のエタノールで摩砕したところ、淡黄色固体物が徐々に生成した。エタノールを除去し、非常に吸湿性の固体物を真空下室温で乾燥させた。収量２４０ｍｇ。
【００７４】
例７
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸の製造
方法Ａ
（ａ）Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン
Ｓ‐（２‐アミノエチル）システイン臭化水素酸塩（１２．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を温水（５０ｍｌ）に溶解し、塩基性炭酸銅（５．８５ｇ）で処理した。溶液を冷却し、ハイフローでロ過し、残渣を水洗した。
【００７５】
銅保護システイン誘導体の青色溶液を撹拌し、１０℃に冷却した。ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムの添加で１０〜１１に調整し、その際に塩酸エチルアセトイミデート（９．３７５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。温度を室温まで上げ、溶液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ３に調整した。溶液をＤｏｗｅｘ ＡＧ５０ＷＸ８ カラム（１００ｍｌ層容量）に適用し、水洗し、０．２Ｎアンモニア溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集め、アンモニア溶液を真空下で蒸発により除去させた。残留溶液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ４に調整した。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン塩酸塩３ｇを得て、真空デシケーターで乾燥させた。
【００７６】
（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸
１Ｍ過塩素酸（２０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を３０％過酸化水素溶液（６．８ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）および０．５Ｍモリブデン酸アンモニウム（１ｍｌ）で処理した。得られた反応の温度を水冷により３０℃で維持した。反応混合液を２５℃で２時間撹拌し、その後それをＡＧ １Ｘ８（アセテート）イオン交換カラム（５０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）に入れた。アミノ酸を水でカラムから溶出させ、溶媒をニンヒドリン陽性画分から蒸発させて、油状物を得た。油状物をエタノールで処理し、真空下で再蒸発させた。残留油状物（約４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９：１）を用いて精製し、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸０．８ｇを得た。
【００７７】
方法Ｂ
（ａ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸塩
液体アンモニア（６ｌ）を反応器中で撹拌し、Ｌ‐システイン（３００ｇ、１．２５ｍｏｌ ）を慎重に加えた。反応混合液を１時間撹拌した。ナトリウム（１１５ｇ、５ｍｏｌ ）を２時間かけて１回に１片ずつ加えた。灰色溶液が生成した。２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンフェニルスルホネート（８３６ｇ、２．５ｍｏｌ ）を１５分間かけて少しずつ加えた。反応混合液を一夜還流下でアンモニアと共に撹拌した。アンモニアは循環をオフに切換えることで蒸発させた。反応液を一夜放置し、その後水９ｌ加え、反応液を撹拌しながら４０℃に加温した。反応混合液を室温まで冷却し、ロ過した。濾液を希硫酸で中和した。白色／黄色固体物を濾去し、真空オーブン中８０℃で乾燥させた。標題化合物７１５ｇを得た。Ｍｐｔ＝２２０‐２２１．５℃
【００７８】
（ｂ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン
無水ブチルオキシカルボニル（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ ）をジオキサン（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中微細Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸塩（３９．５ｇ、０．１ｍｏｌ ）の撹拌氷冷懸濁液に１１／２ 時間かけて３回で加え、１Ｍ水酸化ナトリウム約２００ｍｌの添加でｐＨを９．５に調整した。ジオキサンを真空下で除去し、酢酸エチルを水溶液に加えた。水層を水性硫酸の添加でｐＨ２．８に調整し、ロ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびエーテルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロ過した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物４２．９５ｇを得た。
【００７９】
（ｃ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン（３．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、少量のベンゼンを留去して、最後の痕跡量の水分を除去した。上記溶液に還流下でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ‐ブチルアセタール（８．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。次いで反応混合液をもはや変化がｔｌｃで観察されなくなるまで３０分間還流下で加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１５ｍｌ）で処理し、撹拌した。各相を分離し、有機層を１０％ＫＨＣＯ３（３×１０ｍｌ）および塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水相を新鮮エーテル‐ベンゼン（１：１）（２×１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、炭で処理し、ロ過し、蒸発乾固させて、淡黄褐色油状物を得た。粗製物質をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として６５％シクロヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製した。標題生成物２．５６ｇはほぼ無色の油状物として得た。
【００８０】
（ｄ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
０℃でメタノール（５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインｔｅｒｔ‐ブチルエステル（４５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に１０分間かけて水（５ｍｌ）中“オキソン”（９２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加中ずっと発熱が観察され、温度を外部氷冷で２℃以下に保った。反応混合液を０℃で４時間撹拌し、その後１０時間かけて１５℃まで加温した。反応混合液は非常に粘稠であるため、メタノール（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）を追加して撹拌を容易にさせた。水（１．５ｍｌ）中“オキソン”（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を追加し、混合液を室温で更に１４時間撹拌した。次いで反応混合液をエーテル（３×２５ｍｌ）で処理し、エーテル溶液を毎回固体残渣から流し出させた。合わせたエーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、無色油状物として標題化合物０．４２８ｇを得たが、これは急速に白色固体物に固化した。Ｍｐｔ＝１１６‐１１８℃
【００８１】
（ｅ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
メタノール（５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（２００ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％）（Ｄｅｇｕｓｓａ タイプ）（２００ｍｇ）を加え、混合液を更に変化が観察されなくなるまで室温で水素添加させた。次いで反応混合液をハイフローのパッドでロ過し、残渣を新鮮メタノール（２×２ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて、ほぼ無色のガラス状物質として標題化合物１１９ｍｇを得た。
【００８２】
（ｆ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３４０ｍｇ）の溶液に中間体Ｃ（２０２ｍｇ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合液を室温まで加温し、その後蒸発乾固させた。油状残渣を水（２ｍｌ）で処理し、エーテル（４×４ｍｌ）で抽出して、ベンジルメルカプタンを除去した。有機抽出液を新鮮な水（２ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液を真空下４０℃で蒸発させ、無色ガラス状物質として標題化合物３９６ｍｇを得た。
【００８３】
（ｇ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二塩酸塩
ジオキサン（１５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、混合液を室温で２４時間放置させた。次いで反応混合液を蒸発乾固させ、半固体残渣を水（２ｍｌ）で処理し、蒸発させて、無色ガラス状物質を得た。粗製生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液としてＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ（５：２：２）を用いて精製し、標題化合物１７２．５ｍｇを得た。
【００８４】
例８
２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸の製造
方法Ａ
（ａ）Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン
Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３ｇ、０．０１１３ｍｏｌ ）を例７、方法Ａ、工程（ａ）で前記された方法に従い製造した。
【００８５】
（ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸
１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３ｇ、０．０１１３ｍｏｌ ）の溶液を撹拌し、その後３０％過酸化水素溶液（１．５ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を一夜放置し、その後反応液は薄層クロマトグラフィーにより完了したことが示された。反応混合液をＡＧ５０ＷＸ８カラムに入れ、水洗し、０．５Ｍアンモニア溶液で溶出させた。ニンヒドリン陽性画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９：１）を用いて精製し、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸２００ｍｇを得た。
【００８６】
方法Ｂ
（ａ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
−２℃でジクロロメチレン（２５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインｔｅｒｔ‐ブチルエステル（４５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例７、方法Ｂ、工程（ａ）〜（ｃ）で前記されたように製造された）の溶液にｍ‐クロロ過安息香酸（４２６ｍｇ＠８５％＝２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。やや発熱が観察され、温度を＋２℃に上げた。次いで反応混合液を０℃で１１／２ 時間撹拌した。１時間後、反応は本質的に完了していた。次いで反応混合液を５％ＫＨＣＯ３（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、非常に淡い黄褐色油状物を得た。粗製化合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として１．２５％ＭｅＯＨ‐ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題化合物３９５ｇを得た。
【００８７】
（ｂ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ｔｅｒｔ ‐ブチルエステル
標題化合物を例７、方法Ｂ、工程（ｅ）〜（ｇ）で前記された場合と同様の方法により製造した。
【００８８】
例９
生物活性
精製ヒトＮＯシンターゼの阻害は、記載されたようにヒトｎＮＯＳ（Ｆｕｒｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２，８５１２−８５１７ ）、ｉＮＯＳ（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｂｉｏ ｃｈｅｍ．３２，１１６００−１１６０５）およびｅＮＯＳ（Ｇａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，ｉｎ ｐｒｅｓｓ ）の調製後に調べた。それらの活性は、３０℃で５０ｍＭＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、８μＭテトラヒドロビオプテリン、１ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび０．５μＭ〔１４Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニン（３０，０００ｃｐｍ）を含有した反応混合液（１００μｌ）中において、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．（（１９９１） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，３６５−３６９ ）で記載されたように、シトルリンへの〔１４Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニンの変換によりモニターした。結果は下記表１で示されている。
【００８９】
組換えヒトｉＮＯＳの阻害はバキュロウイルス／昆虫細胞系（Ｃｈａｒｌｅｓ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｎ： Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，４，Ｍｏｎｃａｄａ Ｓ．，Ｆｅｅｌｉｓｃｈ Ｍ．，Ｂｕｓｓｅ Ｒ．ａｎｄ Ｈｉｇｇｓ Ｅ．Ａ．，ｅｄｓ．，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．３１６−３２０）で発現後に調べ、既に記載されたスペクトル測定アッセイに基づき微量滴定プレートアッセイでＮＯシンターゼについて昆虫サイトソルをアッセイした（Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ （１９９０） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７２，１０４２−１０４８ ）。アッセイはＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、ＤＴＴ（０．１ｍＭ）、テトラヒドロビオプテリン（５μＭ）、ＮＡＤＰＨ（１００μＭ）、ヘモグロビン（５μＭ）、Ｌ‐アルギニン（３０μＭ）および阻害剤（０〜３００μＭ）を含有した反応混合液中３７℃で行い、４０５〜４２０ｎｍで吸光度変化を測定し、１５〜３０分のインキュベート間に定常状態阻害を調べた。結果は下記表２で示されている。
【００９１】
ラット大動脈リングでｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのｉｎ ｓｉｔｕ 阻害は、ＮＯシンターゼ阻害に起因するリング張力の増加を測定することにより評価した。（ｅＮＯＳを反映する）基礎緊張の研究では、無傷の内皮細胞のある胸大動脈のリングを既に記載されたように調製し（Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９６，４１８−４２４ 、）、累積濃度曲線を閾値濃度のフェニレフリンの存在下で各阻害剤について得た（ＥＤ１０＝約１０ｎＭ）。（ｉＮＯＳを反映する）誘導平滑筋緊張の研究では、内皮細胞露出リングを既に記載されたように約ＥＤ９０でフェニレフリンの存在下で６時間にわたりＬＰＳ（Ｓ．Ｔｙｐｈｏｓａ から０．１μｇ／ｍｌ）に暴露した（Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７３，５４１−５４７）。この間に緊張の漸次的減少がｉＮＯＳ誘導のために起こった。こうして累積濃度曲線を各阻害剤について得た。結果は下記表２で示されている。
【００９２】
【００９３】
ｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのインビボ阻害は、正常（ｅＮＯＳ）または内毒素ショック（ｉＮＯＳ）覚醒マウスで血圧に対する阻害剤の効果により評価した。雌性ＣＤ‐１マウス（２５〜３５ｇ）をイソフルオラン（２％）で簡単に麻酔した。カニューレラインを大腿部血管で埋め込み、皮下に通して背中の上に出し、各々血圧の継続的モニターおよび阻害剤投与のためにスイベルテザーシステムに接続した。外科処置から回復後、平均血圧が正常範囲（９０〜１１０ｍｍＨｇ）にある動物は、更に処置せず（“正常マウス”）またはショックを誘導させる（“ショックマウス”）リポ多糖の投与（Ｅ．ｃｏｌｉ ０２６：Ｂ６ からのＬＰＳ１２．５ｍｇ／ｋｇ 、３０秒間かけて静脈内）から７時間後に血圧に対する阻害剤の累積濃度曲線を得るために用いた。正常マウスでは、例７の化合物は用量範囲１〜１０００ｍｇ／ｋｇ にわたり血圧に効果を有しなかった。しかしながら、ショックマウスだと、例７の化合物は正常範囲に十分血圧を戻すことができた。
【００９４】
内毒素誘導血管漏出に関する例７の化合物の効果は、Ｌａｓｚｌｏ ｅｔ ａｌ（（１９９４） Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１，１３０９−１３１５ ）に記載されたようにラットで評価した。例７の化合物は、５ｍｇ／ｋｇ 以内の用量で内毒素と同時に投与されたとき、Ｌ‐ＮＭＭＡのような非選択性阻害剤とは異なり、内毒素誘導血漿漏出の悪化を起こさなかった。しかしながら、例７の化合物はｉＮＯＳ依存性遅延血漿漏出を１ｍｇ／ｋｇ のＥＤ５０で消失させた。
Claims (2)
- 下記式（VI）の中間体。
- ｔ−ブチル−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジオキシ−４−チアヘキサノエートである、請求項１に記載の中間体。
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