JP3278165B2 - 酸化窒素合成酵素インヒビターとして有用なアミノテトラゾール誘導体 - Google Patents

酸化窒素合成酵素インヒビターとして有用なアミノテトラゾール誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は、1994年11月９日出願の米国特許出願08/33
6,596号の一部継続出願である。
発明の分野 本発明は、アミノテトラゾール誘導体および治療にお
けるその使用、特に酸化窒素合成酵素インヒビターとし
ての使用に関する。
関連技術 アセチルコリンに引き起こされる血管弛緩は、内皮の
存在に依存し、この活性は、内皮由来弛緩因子（EDRF）
と呼ぶ不安定な体液性因子が原因であることが、1980年
代の初期から知られている。血管拡張物質としての酸化
窒素（NO）の活性は、100年以上も前から知られてお
り、NOは、亜硝酸アミル、グリセリルトリニトライトお
よび他のニトロ血管拡張物質の活性成分である。最近ED
RFがNOであることが同定されたことは、酵素NO合成酵素
によりNOがアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される生化
学的経路の発見と偶然一致している。
NOは、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質
であり、内皮依存性弛緩以外に多くの生理学的作用（食
細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞−細胞連
絡）に関与している（モンカダ（Moncada）ら、Biochem
ical Pharmacology,38,1709−1715（1989）、およびモ
ンカダ（Moncada）ら、Pharmacological Reviews,43,1
09−142（1991）を参照）。現在、過剰のNO産生は、多
くの症状（特に、毒性ショックやいくつかのサイトカイ
ンによる治療のような全身性低血圧が関与する症状）に
関与すると考えられている。
Ｌ−アルギニンからのNO合成は、Ｌ−アルギニン類似
体であるＬ−Ｎ−モノメチル−アルギニン（Ｌ−NMMA）
により阻害され、毒性ショックや他の型の全身性低血圧
の治療のためにＬ−NMMAを使用することが提唱されてい
る（WO91/04024およびGB−Ａ−2240041）。同じ目的の
ためにＬ−NMMAとは別に、いくつかの他のNOの合成酵素
インヒビターの治療的使用が、WO91/04024およびEP−Ａ
−0446699に提唱されている。
最近、下記のように少なくとも３つのタイプのNO合成
酵素があることが明らかになった： （ｉ）内皮に存在し、受容体または物理的刺激に応答し
てNOを放出する、構成性のCa++/カルモジュリン依存性
酵素。
（ii）脳に存在し、受容体または物理的刺激に応答して
NOを放出する、構成性のCa++/カルモジュリン依存性酵
素。
（iii）エンドトキシンおよびサイトカインによる血管
の平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、および他の多く
の細胞の活性化後に誘導されるCa++依存性酵素。いった
ん発現されると、この誘導性NO合成酵素は、長期間NOを
合成する。
構成性酵素により放出されるNOは、いくつかの生理的
応答の基礎となる伝達機構として作用する。誘導性酵素
により産生されるNOは、腫瘍細胞や侵入する微生物にと
って細胞毒性分子である。また、過剰のNO産生の副作用
（特に、病的血管拡張や組織傷害）は、主に誘導性NO合
成酵素により合成されるNOの作用に帰因するようであ
る。
また、関節炎のようないくつかの症状で起きる軟骨の
変性にNOが関与するという証拠も増えており、リウマチ
様関節炎ではNO合成酵素が増加していることも知られて
いる。従って、Ｌ−アルギニンからのNO産生を阻害する
ことが有用であるさらなる症状には、関節に影響を与え
る自己免疫症状および／または炎症性症状、例えば、関
節炎、炎症性腸疾患、心血管虚血、糖尿病、痛覚過敏症
（異痛）、脳虚血（血栓性脳卒中である局所虚血、およ
び心臓発作に続発性の全体虚血の両方）、NOが介在する
他の中枢神経系疾患、およびNOが介在する他の疾患があ
る。
Ｌ−アルギニンからのNO産生を阻害することが有用で
あるさらなる症状には、広範な物質により誘導される敗
血症および／または毒性ショックに関連する全身性低血
圧;TNF、IL−１およびIL−２のようなサイトカインによ
る治療；および移植療法における短期免疫抑制のアジュ
バントとしての使用がある。
これまで治療的使用が提唱されているNO合成酵素のあ
るもの（特に、Ｌ−NMMA）は、構成性および誘導性NO合
成酵素の両方を阻害する点で、非選択的である。そのよ
うな非選択的NO合成酵素インヒビターの使用では、構成
性NO合成酵素の過剰な阻害の深刻な結果（高血圧、血栓
症および組織傷害）の可能性を避けるように充分注意を
払う必要がある。特に、毒性ショックの治療のためのＬ
−NMMAの治療的使用では、患者は治療の間中血圧を追跡
することが推奨されている。すなわち、適当な注意を払
えば非選択的NO合成酵素インヒビターは治療的有効性を
有するが、NO合成酵素の構成性アイソフォームよりはる
かに効率に誘導性NO合成酵素を阻害するという意味で、
選択的なNO合成酵素は、さらに治療的利点があり使用が
簡単であろう。
WO94/12165、WO94/14780、WO93/13055、EP0446699A1
および米国特許第5,132,453号は、酸化窒素合成を阻害
し、酸化窒素合成酵素の誘導性アイソフォームを優先的
に阻害する化合物を開示している。この開示内容は、参
考のため、あたかも本明細書で記載されたように本明細
書に完全に引用される。
発明の要約 広い意味において本発明は、酸化窒素合成酵素の構成
性アイソフォームより酸化窒素合成酵素の誘導性アイソ
フォームを優先的に阻害するかまたは調節する化合物を
投与することによる、そのような阻害または調節の必要
な被験体の酸化窒素合成の阻害または調節に関する。本
発明の別の目的は、酸化窒素レベルの低下の必要な被験
体のそのような低下に関する。
本発明の化合物は、以下の化学式： および、その薬剤学的に許容される塩で示される、 式中、 R1、R2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、お
よび低級アルキニルよりなる群から独立に選択され； R3、R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、OR6［ここでR6は、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、CO
R7、またはSO2R8（ここでR7とR8は、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルおよびアリールよりなる
群から独立に選択される）である］よりなる群から独立
に選択され； Ｘは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級ア
ルキニル（これらのすべては、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、シアノ、アミノで随時置換されていてもよい）
よりなる群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）pQ（CH2）ｒ−［ここでｐは１〜３
であり、ｒは１〜３であり、Ｑは酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｓ
（Ｏ）ｔ（ここでｔは０〜２である）、またはNR12（こ
こでR12は、水素、または随時低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、シアノ、アミノで置換されていてもよい低級ア
ルキルである）である］の群から選択され； Ｘは、式−（CH2）sA（CH2）ｖ−［ここでｓは０〜２
であり、ｖは０〜２であり、Ａは、随時低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ、アミノ（ここですべてのラジ
カルは、水素、ハロゲンおよび低級アルキルで随時置換
される）で置換されていてもよい３〜６員環の炭素環式
ラジカルである］の群から選択され； Ｙは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級ア
ルキニルよりなる群から選択されるか、またはＹは、NR
9R10（ここでR9とR10は、水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、ニトロ、アミノ、アリー
ル、および低級アルカリールよりなる群から独立に選択
される）でもよい；そして Ｂは、NR5R11｛ここでR5は、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルおよびアリールよりなる
群から選択され、R11は、３〜８員環ヘテロシクリルラ
ジカル［ここで環の少なくとも１つのメンバーは炭素で
あり、１〜約４個のメンバーは、酸素、窒素およびイオ
ウから独立に選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシク
リルラジカルは、随時ヒドロキシル、低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、SO2R
13（ここでR13は、低級アルキル、低級アルコキシ、NR1
R2から選択される）、アミノ、アシルオキシ、トリフル
オロメチル、随時ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、
および低級アルキルで置換されていてもよいフェニルお
よびナフチル、で置換されていてもよい］から選択され
る｝である。
本発明の目的は、酸化窒素合成酵素のインヒビターと
して有用な化合物を提供することである。これらの化合
物はまた、構成性型より誘導性型を少なくとも３倍優先
的に阻害する。
本発明の利点は、この化合物が当該分野で公知の化合
物より選択性が高いことである。
本発明の目的は、当該分野で公知の化合物より選択性
も高い化合物を提供することである。
また本発明の利点は、本発明の化合物は、当該分野で
公知の化合物に比較して好適な物性を有することであ
る。例えば、例１に開示の化合物は、その中間体のすべ
てと同様に結晶性の化合物である。これに対して、WO93
/13055に開示のNILは、その塩酸塩は無色の結晶として
単離されるが、潮解性を有する。この化合物は、通常の
部屋の空気中の水分に曝露すると、急速に粘性の高い油
となり、取り扱いが困難である。
本発明は、塩（特に、酸付加塩）の型の式（Ｉ）の化
合物を包含する。適切な塩には、有機および無機の酸と
形成されるものがある。そのような酸付加塩は、通常薬
剤学的に許容されるが、薬剤学的に許容されない塩も、
対象の化合物の調製や精製に有用である。従って、好適
な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石
酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、およびイセチオン酸と形成さ
れる塩がある。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の型
の適当な化合物を適当な酸と反応させて作成することが
できる。
式（Ｉ）の化合物は、そのままの化学物質として投与
することができるが、薬剤組成物として提供することが
好ましい。さらなる面において本発明は、式（Ｉ）の化
合物またはその薬剤学的に許容される塩または溶媒和物
からなる薬剤組成物を、１つまたはそれ以上の薬剤学的
に許容されるその担体および随時１つまたはそれ以上の
他の治療用成分とともに、提供する。担体は、製剤の他
の成分と適合性があり、その受容体にとって有害でない
という意味で、「許容される」。
この製剤は、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋
肉内、静脈内および関節内投与を含む）、直腸投与およ
び局所投与（皮膚、口内、舌下および眼内を含む）に適
したものを含むが、最も適した経路は、例えば受容者の
症状と疾患に依存する。この製剤は、単回服用型が便利
であるが、薬学分野で公知の任意の方法により調製する
ことができる。すべての方法が、式（Ｉ）の化合物また
はその薬剤学的に許容される塩または溶媒和物（「活性
成分」）を、１つまたはそれ以上の付属成分を構成する
担体と組合せる工程を含む。一般にこの製剤は、活性成
分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその
両方と均一かつ密接に組合せ、必要であれば、生成物を
所望の製剤に成型することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが、あら
かじめ決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、
カシェ剤、または錠剤のような分離した単位として；散
剤または顆粒剤として；液体または非水溶性液体中の溶
液または懸濁液として；または、水中油液体エマルジョ
ンとして、もしくは油中水液体エマルジョンとして、提
供されてよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤または
ペーストとしても提供される。
錠剤は、随時１つまたはそれ以上の付属成分ととも
に、圧縮または成型により作成される。圧縮錠剤は、適
当な機械の中で活性成分を、散剤や顆粒剤のような易流
動性の型で、随時結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑
剤、表面活性剤もしくは分散剤と混合して、圧縮して調
製される。成型錠剤は、適当な機械の中で、不活性化な
液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型するこ
とにより作成される。錠剤は、随時コーティングされた
り刻み目を入れ、その中の活性成分のゆっくりしたまた
は調節放出ができるように調剤される。
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌
剤、および製剤を対象の受容体の血液と等張にする溶質
を含有する、水性または非水性の無菌注射液；および、
懸濁剤および増粘剤を含有する水性および非水性の無菌
懸濁液がある。この製剤は、単回服用型または複数回服
用型の容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）で
提供され、使用直前に無菌の液体担体（例えば、食塩
水、注射用水）を加えるだけでよい、凍結乾燥条件下で
保存される。即時的な注射溶液や懸濁液は、前述の種類
の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
直腸投与製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコ
ールのような通常の担体と一緒に坐剤として提供され
る。
口への局所投与の製剤（例えば、口内または舌下）に
は、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム
のような香味ベース中に活性成分からなる口内剤、およ
びゼラチンやグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴ
ムのようなベース中の活性成分からなる香錠がある。
好適な単回服用製剤には、後述のように活性成分の有
効量を含有するものまたはその適当な画分がある。
前記の具体的な成分以外に、本発明の製剤は、対象の
製剤のタイプに関係のある当該分野で従来から使用され
ている他の物質を含有してもよく、例えば、経口投与に
適したものは香味剤を含有してもよい。
本発明の化合物は、0.001〜2500mg/kg/日を経口的に
または注射で投与してもよい。成人の投与範囲は一般
に、0.005mg〜10g/日である。錠剤または他の分離した
単位で提供される型は、そのような投与量で有効である
かまたは本発明の化合物の複数回として有効な量（例え
ば、5mg〜500mgを含有する単位、通常10mg〜200mg）を
含有するのが便利である。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは経口投与でまたは注
射（静脈内または皮下）で投与される。患者に投与され
る化合物の正確な量は、担当医師の責任であろう。しか
し、使用される投与量は、多くの要因（患者の年齢や性
別、治療される正確な疾患、およびその重症度）に依存
する。また、投与経路は、症状やその重症度に依存して
変わる。
本明細書において「低級アルキル」という用語は、単
独または組合せで、１〜約10個の炭素原子、好ましくは
１〜約８個の炭素原子、そしてより好ましくは１〜約６
個の炭素原子を含有する、非環状アルキルラジカルを意
味する。このようなラジカルの例には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−
アミル、ヘキシル、オクチルなどがある。
「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１つの
２重結合を含有する不飽和非環状炭化水素ラジカルを意
味する。このようなラジカルは、約２〜約10個の炭素原
子、好ましくは約２〜約８個の炭素原子、そしてより好
ましくは約２〜約６個の炭素原子を含有する。適当なア
ルケニルラジカルの例には、プロピレニル、ブテン−１
−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１−イル、２−
２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−
イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およ
びオクテン−１−イルなどがある。
「低級アルキニル」という用語は、１つまたはそれ以
上の３重結合を含有する不飽和非環状炭化水素ラジカル
を意味し、このようなラジカルは、約２〜約10個の炭素
原子、好ましくは約２〜約８個の炭素原子、そしてより
好ましくは２〜約６個の炭素原子を含有する。適当なア
ルキニルラジカルの例には、エチニル、プロピニル、ブ
チニ−１−イル、ブチニ−２−イル、ペンチニ−１−イ
ル、ペンチニ−２−イル、３−メチルブチニ−１−イ
ル、ヘキシニ−１−イル、ヘキシニ−２−イル、ヘキシ
ニ−３−イル、3,3−ジメチルブチニ−１−イルラジカ
ルなどがある。
「複素環ラジカル」という用語は、３〜約６個の炭素
原子を含有する不飽和環状炭化水素ラジカルを意味する
（ここで、１〜約４個の炭素原子は、窒素、酸素または
イオウで置換される）。「複素環ラジカル」は、芳香族
炭化水素ラジカルに融合していてもよい。適当な例に
は、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フ
ラニル、テトラゾリル、２−プロリニル、３−ピロリニ
ル、ピロリニジニル、1,3−ジオキソラニル、２−イミ
ダゾリニル、イミサゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピ
ラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,
3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−
チアジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリ
ジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチ
アニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニ
ル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、ベン
ゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾニル、キノリニ
ル、などがある。
「アリール」という用語は、４〜約16個の炭素原子、
好ましくは６〜約12個の炭素原子、そしてより好ましく
は６〜約10個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素ラジ
カルを意味する。適当な芳香族炭化水素ラジカルの例に
は、フェニル、ナフチル、などがある。
「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」とい
う用語は、３〜約10個の炭素原子、好ましくは３〜約６
個の炭素原子を有する脂環式ラジカルを意味する。適当
な脂環式ラジカルの例には、シクロプロピル、シクロプ
ロピレニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、２−シクロヘキセニ−１−イレニル、シクロヘ
キセニルなどがある。
「アルコキシ」という用語は、単独または組合せで、
アルキルエーテルラジカルを意味し（アルキルという用
語は前記で定義したものである）、最も好ましくは１〜
約４個の炭素原子を含有する。適当なアルキルエーテル
ラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、tert−ブトキシなどがある。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性
になる化合物を意味する。
本明細書において、患者の「治療」とは、予防を含
む。
本出願で引用されるすべての文献、特許または特許出
願（米国または米国以外）は、あたかもここで記載され
たように、参考のため本明細書に引用される。
以下の一般的合成経路は、本発明を作成するのに有用
である。
反応概略図１ これ以上詳述することなく、当業者は前記説明を用い
て、本発明を最大限に利用することができると考えられ
る。従って、以下の好適な具体例は、単に例示のためで
あり、決して本発明を限定するものではない。
すべての実験は、乾燥窒素またはアルゴン下で行っ
た。すべての溶媒および試薬は、特に明記しない場合
は、さらに精製することなく使用した。反応物の通常の
処理は、中性、または酸性、または塩基性水溶液および
有機溶媒の混合物へ反応混合物を添加して行なった。水
層を、記載した有機溶媒でｎ回（ｘ）抽出した。合わせ
た有機抽出物を、記載した水溶液でｎ回（ｘ）洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、そして
記載したように精製した。カラムクロマトグラフィーに
よる分離は、スティル（Still）が記載した条件（ダブ
リュー・シー・スティル（Still,W.C.）；エム・カーン
（Kahn,M.）；エー・ミトラ（Mitra,A.）、適度の解像
度を有する調製用分離のための迅速クロマトグラフィー
技術（Rapid Chromatographic Technique for Preparat
ive Separation with Moderate Resolution）、J.Org.C
hem.,1978,43:2923−2925）で行なった。塩酸塩は、1N
HCl、エタノール（EtOH）中HCl、MeOH中2N、ジオキサ
ン中6N HClから作成した。薄層クロマトグラフィー
は、シリカゲル60 F254の0.25mmのEMプレコーティング
プレートで行なった。高速液体クロマトグラム（HPLC）
は、数社から得たＣ−８またはＣ−18逆相カラムから得
た。分析試料は、56℃または78℃でアブデルハルデン
（Abderhalden）装置で乾燥した。1H NMRスペクトル
は、ゼネラルエレクトリック（General Electric）QE−
300またはバリアン（Varian）VXR400MHz分光光度計で、
テトラメチルシランを内部標準物質として用いて得た。
13C NMRスペクトルは、バリアン（Varian）分光光度計
で125.8MHzでテトラメチルシランを内部標準物質として
用いて得た。
例１ 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
−（1H−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド、水
和物、二塩酸塩 1A 20mlのジメチルホルムアミド（DMF）中のBoc−Ｌ
−Lys（Cbz）−OH（5g,13.18ミリモル）、５−アミノテ
トラゾール一水和物（1.36g,13.18ミリモル）およびN,N
−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（5.1g,6.9ml,
39.54ミリモル）に、周囲温度でベンゾトリアゾール−
１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）（6.4g,14.4
9ミリモル）を加えた。
１時間攪拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣
を60mlの酢酸エチル（EtOAc）と50mlの水の間で分配し
た。層を分離した。有機層を50mlの1M KHSO4溶液で洗
浄し、50mlの水で２回洗浄した。生成物が沈殿し始め、
懸濁液を真空下で濃縮して、9gの粗化合物を得た。乾燥
後、生成物を塩化メチレンで煮沸して精製し、次にろ過
して3.7gの1Aを得た（62.7％）を得た。化合物を1H NM
Rで性状解析した。
1B 1A（2g,4.5ミリモル）を、白金黒を用いて5psiで
50％EtOH/AcOH溶液中で接触水素化条件下で12時間還元
して、1.55g（100％）の1Bを得た。この化合物を1H NM
Rで性状解析した。
1C 25mlのDMF中の1B（1.55g,4.15ミリモル）とメチ
ルアセトイミデート塩酸塩（0.91g,8.31ミリモル）の溶
液に、トリエチルアミン（TEA）（1.26g,1.74ml,12.45
ミリモル）を加えた。周囲温度で16時間攪拌後、反応混
合物をトリエチルアミン塩酸塩からろ過し、ろ液を真空
下で濃縮した。残渣を50％AcOHに溶解し、凍結乾燥し
た。粗生成物（2g）を、Ｃ−18の逆相クロマトグラフィ
ーを用いて精製して、0.9g（52.3％）の1Cを得た。この
生成物を1H NMRで性状解析した。
１ 1C（0.9g,2.17ミリモル）を30mlの酢酸に溶解し、4
N HCl/ジオキサン 3mlを加えた。反応物を周囲温度で
20分間攪拌し、次に150mlの酢酸エチルを加えた。２時
間後、沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し
て、0.78gの１（96％）を得た。C9H18N8O,2HCl,1.25H2O
の元素分析理論値:C,30.91;H,6.48;N,32.04;Cl,20.27。
実測値:C,31.64;H,6.43;N,32.19;Cl,20.19。DSC融点14
4.9℃。
例１はまた、NILより選択的である。例１は、そのす
べての中間体と同様にぐあいよく結晶性生成物である。
これに対して、NILはガラス様であり、取り扱いが困難
である。
例２ 2S−アミノ−５−［（アミノ（ニトロイミノ）メチル］
アミノ］−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ペンタ
ンアミド、塩酸塩 2A 塩化メチレン（CH2Cl2,25ml）とDMF（25ml）の混
合液に溶解したｔ−Bocニトロアルギニン（5.0g,15.6ミ
リモル）とＮ−メチルモルホリン（1.6g,15.6ミリモ
ル）の試料を、−78℃に冷却した。窒素（N2）雰囲気下
で攪拌したこの反応物に、クロロ蟻酸イソブチル（アル
ドリッチ（Aldrich）、2.2g,15.6ミリモル）を加えた。
反応物を０℃に暖めた後、これを30分間この温度に維持
し、次に再び−78℃に冷却した。５−アミノテトラゾー
ル一水和物（アルドリッチ（Aldrich）、1.62g,15.8ミ
リモル）の試料を、反応混合物に加えた。反応物を室温
まで暖め、48時間攪拌した。すべての溶媒を減圧下で除
去し、残渣を酢酸エチル（EtOAc）と水の間で分配し
た。水層からすべての水を除去し、クロマトグラフィー
により粗生成物残渣から標題の物質を単離した（9.3
g）。
２ 例１に記載した方法により、2Aから標題の物質を調
製した。
例３ 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
−（1H−ミダゾール−２−イル）ヘキサンアミド、二塩
酸塩 ３ ２−アミノイミダゾールから出発して、１と同じ方
法で標題の物質を調製した。
例４ 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
−（1H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）ヘキサンア
ミド、二塩酸塩 ４ ３−アミノトリアゾールから出発して、１と同じ方
法で標題の物質を調製した。
例５ 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
−（５−ピリミジニル）ヘキサンアミド、水和物、二塩
酸塩 ５ ５−アミノピリミジンから出発して、１と同じ方法
で標題の物質を調製した。
例６ 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
−（1H−ピラゾール−３−イル）ヘキサンアミド、水和
物、二塩酸塩 ６ ３−アミノピラゾールから出発して、１と同じ方法
で標題の物質を調製した。
例７ 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
−（チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド、二塩酸塩 ７ ２−アミノピラゾールから出発して、１と同じ方法
で標題の物質を調製した。
生物学的データ NO合成酵素インヒビターとして上記でリストした化合
物の活性を、以下の測定法で測定した。
酸化窒素合成酵素のシトルリン測定 Ｌ−［2,3−3H］−アルギニンのＬ−［2,3−3H］−シ
トルリンへの変換を追跡して、酸化窒素合成酵素活性を
測定した（１、２）。ヒトの誘導性NOS（hiNOS）、ヒト
内皮構成性NOS（hecNOS）とヒトニューロン性構成性NOS
（hncNOS）は、それぞれヒト組織から抽出したRNAから
クローン化した。組換え酵素を、バキュロウイルスベク
ターを用いて昆虫細胞中で発現した。細胞抽出物から酵
素活性を単離し、DEAE−セファロースクロマトグラフィ
ーにより部分的に精製した。
（２）酵素とインヒビターを加えて、50mMトリス（pH7.
6）中50μｌの容量を得て、50mMトリス（pH7.6）、2.0m
g/mlウシ血清アルブミン、2.0mM DTT、4.0mM CaCl2、20
μＭ FAD、100μＭテトラヒドロビオプテリン、0.4〜
2.0mM NADPHおよび60μＭ Ｌ−アルギニン（0.9μCiの
Ｌ−［2,3−3H］−アルギニンを含有する）を含有する
溶液50μｌを加えて、反応を開始させた。構成性NOSに
ついては、カルモジュリンを最終濃度40〜100nMで含め
た。37℃で15分間インキュベーション後、10mM EGTA、1
00mMヘペス（pH5.5）および1.0mM L−シトルリンを含有
する300μｌの冷緩衝液を加えて、反応を停止させた。
［3H］−シトルリンを、ダウエックス（Dowex）50W Ｘ
−８陽イオン交換樹脂のクロマトグラフィーで分離し、
液体シンチレーションカウンターで放射性を定量した。
1.ディー・エス・ブレトとエス・エィチ・スニデル（Br
edt,D.S.and Snyder,S.H.）（1990）Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA、87:682−685。
2.ティー・ピー・ミスコ、ダブリュー・エム・ムーア、
ティー・ピー・カステン、ジー・エー・ニコルズ、ジェ
イ・エー・コルベット、アール・ジー・チルトン、エム
・エル・マクダニエル、ジェイ・アール・ウィリアムソ
ン、およびエム・ジー・クリエ（Misko,T.P.,Moore,W.
M.,Kasten,T.P.,Nichkols,G.A.,Corbett,J.A.,Tilton,
R.G.,McDaniel,M.L.,Williamson,J.R.and Curried,M.
G.）（1993）Eur.J.Pharm.233:119−125。
前述の記載より、当業者は本発明の基本的な特徴を容
易に確認でき、本発明の精神と範囲を逸脱することな
く、本発明の種々の変更や修飾を行って種々の用途や条
件に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 239/42 239/42 Ｚ 249/14 ５０３ 249/14 ５０３ 257/06 257/06 Ａ 277/50 277/50 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ハンセン，ドナルド ダブリュ．，ジユ ニア アメリカ合衆国 60077 イリノイ州ス コーキー，ウエスト ブラウン ストリ ート 5250 (72)発明者 トシィムバロブ，ソフヤ アメリカ合衆国 60016 イリノイ州デ ス プレインズ，グレゴリー レーン 8651 (56)参考文献 特開 平４−270255（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−500659（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−506220（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／13055（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/40 C07D 233/88 C07D 239/42 C07D 249/14 C07D 257/06 C07D 277/50 A61K 31/41 A61K 31/415 A61K 31/425 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の化学式： を有する化合物、およびその薬剤学的に許容される塩、 式中、 R1、R2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、およ
    び低級アルキニルよりなる群から独立に選択され； R3、R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、OR6（ここでR6は、水素、低級アルキル、
    低級アルケニル、低級アルキニル、またはアリールであ
    る）、COR7、およびSO2R8（ここでR7とR8は、低級アル
    キル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびアリール
    よりなる群から独立に選択される）よりなる群から独立
    に選択され； Ｘは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アル
    キニル（これらのすべては、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、シアノ、アミノで随時置換されていてもよい）よ
    りなる群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）pQ（CH2）ｒ−［ここでｐは１〜３で
    あり、ｒは１〜３であり、Ｑは酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）
    ｔ（ここでｔは０〜２である）、またはNR12（ここでR
    12は、水素、または随時低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、シアノ、アミノで置換されていてよい低級アルキル
    である）である］の群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）sA（CH2）ｖ−［ここでｓは０〜２で
    あり、ｖは０〜２であり、Ａは、随時低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノ、アミノ（ここですべてのラジカ
    ルは、水素、ハロゲンおよび低級アルキルで随時置換さ
    れる）で置換されていてもよい３〜６員環の炭素環式ラ
    ジカルである］の群から選択され； Ｙは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アル
    キニルよりなる群から選択されるか、またはＹは、NR9R
    10（ここでR9とR10は、水素、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルキニル、ニトロ、アミノ、アリール、
    および低級アルカリールよりなる群から独立に選択され
    る）でもよい；そして Ｂは、NR5R11｛ここでR5は、水素、低級アルキル、低級
    アルケニル、低級アルキニルおよびアリールよりなる群
    から選択され、R11は、３〜８員環ヘテロシクリルラジ
    カル［ここで環の少なくとも１つのメンバーは炭素であ
    り、１〜約４個のメンバーは、酸素、窒素およびイオウ
    から独立に選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリ
    ルラジカルは、随時ヒドロキシル、低級アルコキシ、低
    級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、SO2R13
    （ここでR13は、低級アルキル、低級アルコキシ、NR1R2
    から選択される）、アミノ、アシルオキシ、トリフルオ
    ロメチル、随時ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、お
    よび低級アルキルで置換されていてもよいフェニルおよ
    びナフチル、で置換されていてもよい］から選択され
    る｝である。
  2. 【請求項２】以下の化学式： を有する化合物、およびその薬剤学的に許容される塩、 式中、 R1、R2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、およ
    び低級アルキニルよりなる群から独立に選択され； R3、R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、OR6（ここでR6は、水素、低級アルキル、
    低級アルケニル、低級アルキニル、またはアリールであ
    る）、COR7、およびSO2R8（ここでR7とR8は、低級アル
    キル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびアリール
    よりなる群から独立に選択される）よりなる群から独立
    に選択され； Ｘは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、２〜
    ６個の炭素原子を有する低級アルケニル、および２〜６
    個の炭素原子を有する低級アルキニル（これらは、低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノで随時置換
    されていてよい）よりなる群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）pQ（CH2）ｒ−［ここでｐは１〜３で
    あり、ｒは１〜３であり、Ｑは酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）
    ｔ（ここでｔは０〜２である）、またはNR12（ここでR
    12は、水素、または随時低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、シアノ、アミノで置換されていてよい低級アルキル
    である）である］の群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）sA（CH2）ｖ−［ここでｓは０〜２で
    あり、ｖは０〜２であり、Ａは、随時低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノ、アミノ（ここですべてのラジカ
    ルは、水素、ハロゲンおよび低級アルキルで随時置換さ
    れる）で置換されてよい３〜６員環の炭素環式ラジカル
    である］の群から選択され； Ｙは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アル
    キニルよりなる群から選択されるか、またはＹは、NR9R
    10（ここでR9とR10は、水素、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルキニル、ニトロ、アミノ、アリール、
    および低級アルカリールよりなる群から独立に選択され
    る）でもよい；そして Ｂは、NR5R11｛ここでR5は、水素、低級アルキル、低級
    アルケニル、低級アルキニルおよびアリールよりなる群
    から選択され、R11は、３〜８員環ヘテロシクリルラジ
    カル［ここで環の少なくとも１つのメンバーは炭素であ
    り、１〜約４個のメンバーは、酸素、窒素およびイオウ
    から独立に選択されるヘテロ原子であり、ヘテロシクリ
    ルラジカルは、随時ヒドロキシル、低級アルコキシ、低
    級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミ
    ノ、アシルオキシ、トリフルオロメチル、随時ハロゲ
    ン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルで置
    換されていてよいフェニルおよびナフチル、で置換され
    てよい］から選択される｝である。
  3. 【請求項３】請求の範囲第２項記載の化合物であって、 R1、R2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、およ
    び低級アルキニルよりなる群から独立に選択され； R3、R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、OR6（ここでR6は、水素、低級アルキル、
    低級アルケニル、低級アルキニル、またはアリールであ
    る）、COR7、およびSO2R8（ここでR7とR8は、低級アル
    キル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびアリール
    よりなる群から独立に選択される）よりなる群から独立
    に選択され； Ｘは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、２〜
    ６個の炭素原子を有する低級アルケニル、および２〜６
    個の炭素原子を有する低級アルキニル（これらは、低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノで随時置換
    されていてよい）よりなる群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）pQ（CH2）ｒ−［ここでｐは１〜３で
    あり、ｒは１〜３であり、Ｑは酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）
    ｔ（ここでｔは０〜２である）、またはNR12（ここでR
    12は、水素、または随時低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、シアノ、アミノで置換されていてよい低級アルキル
    である）である］の群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）sA（CH2）ｖ−［ここでｓは０〜２で
    あり、ｖは０〜２であり、Ａは、随時低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノ、アミノ（ここですべてのラジカ
    ルは、水素、ハロゲンおよび低級アルキルで随時置換さ
    れる）で置換されてよい３〜６員環の炭素環式ラジカル
    である］の群から選択され； Ｙは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アル
    キニルよりなる群から選択されるか、またはＹは、NR9R
    10（ここでR9とR10は、水素、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルキニル、ニトロ、アミノ、および低級
    アルキルアリールよりなる群から独立に選択される）で
    もよい；そして Ｂは、NR5R11｛ここでR5は、水素、低級アルキル、低級
    アルケニル、および低級アルキニルよりなる群から選択
    され、R11は、５〜６員環ヘテロシクリルラジカル［１
    〜４個のヘテロ原子は、酸素、窒素およびイオウから独
    立に選択され、ヘテロシクリルラジカルは、随時、低級
    アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボ
    キシル、トリフルオロメチル、およびアミノで置換され
    てよい］から選択される｝である、上記化合物。
  4. 【請求項４】請求の範囲第３項記載の化合物であって、 R1、R2は、水素、および低級アルキルよりなる群から独
    立に選択され； R3、R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニルよりなる群から独立に選択され； Ｘは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、２〜
    ６個の炭素原子を有する低級アルケニル、および２〜６
    個の炭素原子を有する低級アルキニル（これらは、低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノで随時置換
    されていてよい）よりなる群から選択され；または Ｘは、式−（CH2）pQ（CH2）ｒ−［ここでｐは１〜３で
    あり、ｒは１〜３であり、Ｑは酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）
    ｔ（ここでｔは０〜２である）、またはNR12（ここでR
    12は、水素、または随時低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、シアノ、アミノで置換されていてよい低級アルキル
    である）である］の群から選択され； Ｙは、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アル
    キニルよりなる群から選択されるか、またはＹは、NR9R
    10（ここでR9とR10は、水素、アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、ニトロ、アミノ、および低級アル
    キルアリールよりなる群から独立に選択される）でもよ
    い；そして Ｂは、NR5R11｛ここでR5は、水素、低級アルキル、低級
    アルケニル、および低級アルキニルよりなる群から選択
    され、R11は、５〜６員環ヘテロシクリルラジカル［１
    〜４個のヘテロ原子は、窒素またはイオウであり、ヘテ
    ロシクリルラジカルは、随時、ヒドロキシル、低級アル
    コキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、およびカル
    ボキシルで置換されてよい］から選択される｝である、
    上記化合物。
  5. 【請求項５】請求の範囲第４項記載の化合物であって、 R1、R2は、水素、であり； R3、R4は、水素、であり； Ｘは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、２〜
    ６個の炭素原子を有する低級アルケニル、および２〜６
    個の炭素原子を有する低級アルキニルよりなり群から選
    択され Ｙは、低級アルキルよりなる群から選択されるか、また
    はＹは、NR9R10（ここでR9とR10は、水素、アルキル、
    低級アルケニル、低級アルキニル、ニトロ、アミノ、お
    よび低級アルキルアリールよりなる群から独立に選択さ
    れる）でもよい；そして Ｂは、NR5R11ここでR5は、水素または低級アルキルより
    なる群から選択され、R11は、５〜６員環ヘテロシクリ
    ルラジカル［１〜約４個のヘテロ原子は、酸素またはイ
    オウである］から選択される｝である、上記化合物。
  6. 【請求項６】請求の範囲第５項記載の化合物であって； 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
    −（1H−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド、水
    和物、二塩酸塩； 2S−アミノ−５−［（アミノ（ニトロイミノ）メチル］
    アミノ］−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ペンタ
    ンアミド、塩酸塩； 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
    −（1H−イミダゾール−２−イル）ヘキサンアミド、二
    塩酸塩； 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
    −（1H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）ヘキサンア
    ミド、二塩酸塩； 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
    −（５−ピリミジニル）ヘキサンアミド、水和物、二塩
    酸塩； 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
    −（1H−ピラゾール−３−イル）ヘキサンアミド、水和
    物、二塩酸塩；そして 2S−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ
    −（チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド、二塩酸
    塩、よりなる群から選択される上記化合物。
  7. 【請求項７】１つまたはそれ以上の医薬として許容され
    る担体とともに、請求の範囲第１、２、３、４、５また
    は６項記載の化合物からなる医薬組成物。
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