KR100835265B1 - 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염 - Google Patents

산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염

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Abstract

본 발명은 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염에 관계한다.

Description

산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및 그들의 염{AMIDINO COMPOUND AND SALTS THEREOF USEFUL AS NITRIC OXIDE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물에 관계한다.
1980년대 이래로, 아세틸콜린에 의해 유발되는 혈관 이완은 혈관 내피에 의존한다고 알려져 왔다. 현재, 산화 질소(NO)이라고 알려진, 내피-유도 이완 인자 (EDRF)는 혈관 내피에서 산화 질소 신타아제(NOS)에 의해 발생된다. 혈관 확장제로서의 NO의 활성은 100년간에 걸쳐 잘 알려져 있다. 또한, NO는 아밀니트라이트, 글리세릴트리니트레이트 및 다른 질소 혈관 확장제들에서 유도된 활성 종이다. EDRF가 NO라는 인식은 NO가 아미노산 L-아르기닌으로 부터 NO 신타아제 효소에 의해 합성된다는 생화학적 경로를 발견한 것과 때를 같이한다.
산화 질소는 가용성 구아닐레이트 고리화효소의 내인성 자극제이다. NO 는, 내피-의존 이완 외에도, 식세포의 세포독성 및 중추신경계에서의 세포간 신경전달을 포함하는 수 많은 생물학적 작용에 관여한다.
다음과 같이, 적어도 세 가지 종류의 NO 신타아제가 있다:
(i) 수용체 또는 물리적 자극에 반응하여 NO를 방출시키는, 내피에 위치해 있는, Ca++/칼모듈린 의존 구성 효소.
(ii) 수용체 또는 물리적 자극에 반응하여 NO를 방출시키는, 뇌에 위치해 있는, Ca++/칼모듈린 의존 구성 효소.
(iii) 혈관 평활근, 매크로파지, 내피세포, 및 수 많은 다른 세포가 내독소 및 사이토카인에 의해 활성화된 후 유도되는 Ca++ 의존 효소. 일단, 이 산화 질소 유도 신타아제 (이하, "iNOS")가 발현되면, NO를 장기간 동안 계속 발생시킨다.
두 개의 구성 효소에 의해 각각 배출된 NO는 몇 가지 생리학적 반응의 기초를 이루는 형질도입 메커니즘에 따라 작용한다. 유도 효소에 의해 생성되는 NO는 종양 세포 및 만연해 있는 미생물에 대한 세포독성 분자이다. 또한, NO의 과잉 생성의 역효과, 즉 구체적으로 병리학적 혈관 확장 및 조직 손상은 iNOS에 의해 합성되는 NO로 부터 대개는 기인할 수 있어 보인다.
NO는 관절염과 같은 특정 이상의 결과 발생되는 연골의 퇴화와 관계될 수 있다는 증거가 늘고 있고, 또한, NO 합성은 류마티즘성 관절염 및 골 관절염에서 증가된다고 알려져 있다.
치료요법적 용도로 제안된 몇몇의 NO 신타아제 억제제는 비-선택적이다, 즉 그들은 구성 및 유도 NO 신타아제 모두를 억제한다. 그러한 비-선택적 NO 신타아제 억제제를 사용하는 것은, 고혈압 및 가능한 혈전형성 및 조직 손상을 포함하는 구성 NO-신타아제 과다-억제라는 매우 심각한 결과를 피하기 위해 많은 주의를 요한다. 특히, 독성 쇽의 치료를 위해, L-NMMA 를 치료요법적으로 사용하는 경우에, 치료 기간을 통해 환자의 혈압을 계속 모니터링할 것을 권장한다. 그러므로, 비-선택적 NO 신타아제 억제제는 적절한 예방 조치를 취할때, 치료요법적 유용성을 가지는 반면, 구성 NO 신타제 동형 보다, 유도 NO 신타아제를 훨씬 더 선택적으로 억제하는 NO 신타아제 억제제가 치료 요법적으로 더 유용하고, 사용하기 쉬울 것이다 (S. Moncada and E. Higgs, FASEB J., 9, 1319-1330, 1995).
다음의 개개의 공보들은 산화 질소 합성을 억제하고, 바람직하게는 유도가능한 산화 질소 신타아제 동형을 억제하는 화합물들을 개시한다:
PCT 특허 출원 No. WO 96/35677.
PCT 특허 출원 No. WO 96/33175.
PCT 특허 출원 No. WO 96/15120.
PCT 특허 출원 No. WO 95/11014.
PCT 특허 출원 No. WO 95/11231.
PCT 특허 출원 No. WO 99/46240.
PCT 특허 출원 No. WO 95/24382.
PCT 특허 출원 No. WO 94/12165.
PCT 특허 출원 No. WO 94/14780.
PCT 특허 출원 No. WO 93/13055.
PCT 특허 출원 No. WO 99/62875.
유럽 특허 No. EP0446699A1.
미국 특허 No. 5, 132, 453.
미국 특허 No. 5, 684, 008.
미국 특허 No. 5, 830, 917.
미국 특허 No. 5, 854, 251.
미국 특허 No. 5, 863, 931.
미국 특허 No. 5, 919, 787.
미국 특허 No. 5, 945, 408.
미국 특허 No. 5, 981, 511.
PCT 특허 출원 No. WO 95/25717 는 유도 가능한 산화 질소 신타아제를 억제하는데 유용한 특정한 아미디노유도체를 개시한다.
PCT 특허 출원 No. WO 99/62875 는 유도 가능한 산화 질소 신타아제를 억제하는데 유용한 특정한 아미디노 화합물을 더욱 개시한다.
발명의 개요
화합물들은 골관절염 모델인 인간 연골 이식편 시험에서 NOS 억제제로 매우 효험이 있다는 장점이 있다는 것이 현재 발견되었다. 동시에, 본 발명의 화합물들은, 특히, WO 95/25717의 화합물과 비교해 볼 때, 놀랍게도 시험 시스템에서 특정 비-표적 기관에 침투하지 못한다. 표적 기관(연골) 및 다른 기관 간에 기대되는 접근성에 있어서 이 놀라운 차이는 본 발명의 화합물의 예기치 못한 장점이다.
넓은 관점에서, 본 발명은 산화 질소 합성 억제 또는 조절이 필요한 환자에게, 구성 산화 질소 신타아제 동형에 비해, 유도 산화 질소 신타아제 동형을 우선적으로 억제 또는 조절하는 화합물을 투여하여, 산화 질소 합성 억제 또는 조절하기 위해 신규 화합물들, 제약학적 조성물들, 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 직결된다. 또한 산화 질소 수준을 낮추는 것이 필요한 환자의 산화 질소 수준을 낮추는 것도 본 발명의 또 다른 목적이다. 본 화합물은 유용한 산화 질소 신타아제 억제 활성을 갖고, 산화 질소 합성 또는 과다-합성으로 기여부를 형성하는 질환 또는 이상의 치료 또는 예방에 유용하리라 기대된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 그것의 염을 제공하고, 그 화합물은 화학식 1에 해당하는 구조를 갖는다:
상기 식에서:
X 는 -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로 구성되는 군으로 부터 선택되고 ;
R2 는 Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C1-C5 알콕시-C1 알킬, 및 Cl-C5 알킬티오-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고;
R3 및 R8 에 관해서는:
R8 은 -OR14 및 -N(R15)(R16)으로 구성되는 군으로 부터 선택되고;
R3 는 -H, -OH, -C(O)-R17, -C(O)-O-R18 및 -C(O)-S-R19 로 구성되는 군으로 부터 선택되거나;
R8 는 -N(R20)-이고, R3 는 -C(O)-이며, 여기에서 R8 및 R 3 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하거나;
R8 은 -O-이고, R3 는 -C(R21)(R22)-이며, 여기에서 R8 및 R3 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R3 가 -C(R21)(R22)-라면, R4는 -C(O)-O-R23이고;다르게는 R4 는 -H이며;
R1, R5, R6 및 R7 은 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10 은 -H, Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12 에 관해서는:
R11 은 -H, -OH, -C(O)-O-R24 및 -C(O)-S-R25로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R12 는 -H, -OH, -C(O)-O-R26 및 -C(O)-S-R27로 구성되는 군으로 부터 선택되거나;
R11 은 -O-이고, R12 는 -C(O)-이며, 여기에서 R11 및 R12 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하거나;
R11 은 -C(O)-이고, R12 는 -0-이며, 여기에서 R11 및 R12 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R13은 Cl 알킬이고;
R14 는 -H 및 Cl-C6 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고;여기에서, R 14 가 Cl-C6 알킬일 때, R14 는 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 부분으로 선택적으로 치환된다;
R15 및 R16에 관해서는:
R15는 -H, 알킬 및 알콕시로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R16 은 -H, -OH, 알킬, 알콕시, -C(O)-R27a, -C(O)-O-R28 및 -C(O)-S-R29 로 구성되는 군으로 부터 선택되며; 여기에서, R15 및 R16 이 독립적으로 알킬 또는 알콕시일때, R15 및 R16 은 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 부분으로 선택적으로 치환되거나;
R15 는 -H이고;
Rl6 은 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되고;
R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 , R24, R25, R26, R27, R27a, R28, 및 R29는 독립적으로 -H 및 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 알킬은 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 부분에 의해 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 , R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R27a, R28, 및 R29 중에 어느 하나가 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 부분일 때, 그 부분은 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
또 다른 구체예는 염증 관련 장애의 치료 및 예방 방법을 제공하고, 그 방법은 치료 및 예방이 필요한 환자를 염증 관련 장애 치료 또는 예방하는 양의 본 발명의 화합물로 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 화학식 22에 해당하는 구조를 가지는 디아민, 또는 그것의 염을 화학식 23에 해당하는 구조를 가지는 알킬 아세티미데이트로 처리하는 것을 포함한다:
상기 식에서, R31 은 Cl-C6 알킬이다. 그 처리는, 바람직하다면, 산 또는 염기의 존재하에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 22에 해당하는 구조를 가지는 디아민 화합물, 또는 그들의 염의 제조 방법을 제공한다
(화학식 22)
상기 식에서, R30 은 -H, -OH, -C(O)-R17, -C(O)-O-R18, 및 -C(O)-S-R 19로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 다른 치환체는 상기와 같이 정의되고, 여기에서, 그 방법은 화학식 24에 해당하는 구조를 가지는 보호된 디아민 화합물, 또는 그들의 염을 처리하는 것을 포함한다.
상기 식에서, R33은 -H 및 보호된 아미노기로 구성된 군으로 부터 선택되고; R32 는 보호된 아미노기이고; R14 는 -H 및 Cl-C6 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고; 여기에서, R14 가 Cl-C6 알킬일 때, R14 는 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 선택적으로 치환되고; 여기에서, 처리는 탈보호 시약으로 수행되며, 그럼에 의해, 디아민 화합물을 제조한다.
발명의 상세한 설명
화학식 1의 화합물은 무엇보다도 환자의 염증 치료에 유용할 것이며, 또는 통증 및 두통의 진통제 또는 열병 치료를 위한 해열제와 같은, 다른 산화 질소 신타아제 매개 질환 치료에 유용할 것이다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 관절염 치료에 유용할 것이다. 류마티스성 관절염, 척추 관절병증, 통풍성 관절염, 골 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 유년기 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병증 관절염, 신경성 관절염, 건선성 관절염, 및 화농성 관절염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물이 L-아르기닌으로 부터 NO 생성을 억제하는 잇점을 제공하는 이상은 관절염 이상을 포함한다.
본 발명의 화합물은 천식, 기관지염, 월경 복통(월경 곤란), 조기 진통, 건염, 점액낭염, 습진, 화상, 일광화상, 피부염, 건선과 같은 피부 관련 이상, 췌장염, 간염, 및 백내장 수술 및 굴절 수술과 같은 안과 수술을 포함하는 수술 후 염증 치료에 더욱 유용할 것이다. 또한, 발명의 화합물은 염증성 장 질환, Crohn 질환, 위염, 과민성 장 질환 및 궤양성 대장염과 같은 위장 이상을 치료하는데 유용할 것이다. 발명의 화합물은 또한 직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 경부암 및 피부암과 같은 암 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 발명의 화합물은 또한 혈관 질환, 편두통, 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, Hodgkin 질환, 경피증, 류마티스성 열, 타입 I 당뇨병, 위근무력증을 포함하는 신경근 접합부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백질 질환, 사르코이드증, 신 증후군, Behcet 증후군, 다발성근염, 치은염, 신장염, 과민증, 부상후 발생되는 붓기, 심근 허혈등과 같은 질환에서의 염증 및 조직 손상 치료에 유용할 것이다. 화합물은 또한 녹내장, 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 광선공포증, 및 눈 조직의 급성 손상과 관계된 염증 및 통증과 같은 눈 질환 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물의 용도 중에서 특히 관심있는 것은 녹내장(특히, 산화 질소 매개 신경 질환에서와 같이 녹내장 증상이 산화 질소 생성에 의해 유발시) 치료이다. 화합물은 또한 바이러스성 감염 및 낭성 섬유증과 관련된 것과 같은 폐 염증 치료에 유용할 것이다. 화합물은 또한 알츠하이머 질환을 포함하는 피질 치매와 같은 중추 신경계 질환, 및 뇌졸중, 허혈 및 외상으로 부터 기인하는 중추 신경계 손상 치료에 유용할 것이다. 발명의 화합물은 관절염 치료와 같은 항염증제로 유용할 것이고, 부작용이 현저히 적다는 추가적인 장점이 있다. 이들 화합물들은 또한 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇽 증후군, 및 죽상경화증 치료에 유용할 것이다. 화합물은 또한 통증 치료에 유용할 것이지만, 수술후 통증, 치과적 통증, 근 통증, 및 암으로 부터 유발된 통증에 한정되지 않을 것이다. 화합물은 알츠하이머 질환과 같은 치매 예방에 유용할 것이다.
이들 화합물은 사람을 치료하는데에도 유용하지만, 포유류, 설치류등을 포함하는 애완 동물, 진귀한 동물, 사육 가축등의 동물 치료에도 유용하다. 더욱 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
본 화합물은 스테로이드, NSAID, COX-2 선택적 억제제, 5-리폭시제나아제 억제제, LTB4 길항제 및 LTA4 가수분해효소 억제제와 같은 것과 함께 공동-치료 요법으로 부분적으로 또는 완전히, 종래의 항염증 치료 요법 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 NO 를 억제하는 장점을 제공하는, 다른 이상은 심혈관 허혈, (타입 I 또는 II) 당뇨병, 울혈성 심부전, 심근염, 죽상경화증, 편두통, 녹내장, 대동맥류, 역류성 식도염, 설사, 과민성 장 증후군, 낭성 섬유증, 종양, 천식, 기관지 확장증, 통각과민(이질통증), 뇌 허혈(초점 뇌허혈, 혈전성 뇌졸중 및 전 뇌허혈(예를들면 이차 심정지), 다발성 경화증 및 예를들면 파킨슨 질환과 같은 NO 에 의해 매개되는 다른 중추 신경계 질환을 포함한다. 또한, NO 억제가 유용할 수 있는 신경변성 질환은 저산소증, 저혈당증, 간질과 같은 질환에서의, 신경 변성 또는 신경 괴사, 중추 신경계(CNS)의 경우에는 외상(척추 및 뇌손상), 고압 산소 경련 및 독성, 치매(예를들면 초로성 치매 및 에이즈 관련 치매), 악액질, Sydenham 무도병, Huntington 질환, 근위축성 측삭 경화증, Korsakoff 질환, 저능 관련 뇌 혈관 질환, 수면 장애, 정신 분열증, 우울증, 우울증 또는 다른 월경전 증후군 (PMS)과 관련된 증상, 불안 및 폐혈성 쇽을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 급성 또는 만성의 체인성(침해수용성 또는 신경병증성) 통증 치료에 유용할 것이다. 산화 질소 억제제는 NSAID 또는 아편양 진통제가 투여될 신경병증성 통증을 포함하는 어떠한 상황에서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 유리하게 치료될 다른 장애 또는 이상은 장기 아편 진통제를 필요로 하는 환자의 아편제 내성, 및 벤조디아제핀을 섭취하는 환자의 벤조디아제핀 내성, 및 예를들면 니코틴 중독, 알코올 중독, 식장애와 같은 다른 중독증의 예방 치료를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 방법은 예를들면, 아편, 알코올 또는 담배 금단 증상과 같은, 약물 중단 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명은 항박테리아 또는 항바이러스제와 치료요법적으로 결합될때, 조직 손상을 예방하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 광범위한 약제에 의해 유도된 패혈성 및/또는 독성 출혈 쇽과 관련된 전신성 고혈압을 포함하는 L-아르기닌으로 부터 NO 생성물을 억제; TNF, IL-1 및 IL-2와 같은 사이토카인을 가지는 치료요법; 및, 이식 치료요법에서 단기간 면역억제에 대한 애듀번트로서 유용할 수 있다.
본 발명은 종양의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 화합물의 사용에 더욱 직결된다. 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 치료 및 예방가능한 종양은 뇌암, 뼈암, 백혈병, 림프종, 상피성 선양암종, 입술암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암과 같은 위장암, 결장암, 폐암, 유방암 및 편평세포 및 기저세포 암과 같은 피부암, 전립선암, 신세포 암종, 및 몸 전체를 통해 상피 세포에 영향을 미치는 다른 공지의 암을 포함한다. 바람직하게는, 종양은 위장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 경부암, 폐암, 유방암, 및 편평세포 및 기저세포 암과 같은 피부암으로 부터 선택된다. 또한, 본 화합물 및 방법은 방사선 요법으로 발생되는 섬유증 치료에 사용될 수 있다. 본 화합물 및 방법은 선종성 용종을 가지는 환자(가족성 선종성 용종(FAP)를 가지는 환자 포함)를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 화합물 및 방법은 FAP의 위험에 있는 환자의 용종 형성을 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 항종양제와 함께하는 결막 치료는 상승 효과를 내거나, 다르게는 치료요법적 효험을 내기에 필요한 부작용 유발제의 치료요법적 복용량을 줄이거나, 부작용 유발제에 의해 유발되는 독성 부작용을 직접 줄여서, 화학 요법 관련 독성 부작용을 줄일 것이다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법에 있어, 부작용을 줄이고, 효험을 높이기 위해, 보조약으로도 유용할 것이다. 본 발명에서, 본 발명의 화합물과 치료요법적으로 결합될 수 있는 또 다른 약제는 효소 시클로옥시제나아제-2("COX-2")을 억제할 수 있는 어느 치료요법제를 포함한다. 바람직하게는, 그러한 COX-2 억제제는 효소 시클로옥시제나아제-1("COX-1")에 비해 선택적으로 COX-2를 억제한다. 그러한 COX-2 억제제는 "COX-2 선택적 억제제"로 알려져 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 COX-2와 치료요법적으로 결합될 수 있는데, 여기에서, COX-2 선택적 억제제는 선택적으로 COX-2를 COX-1의 억제에 비해, 적어도 10:1의 비율로, 더욱 바람직하게는 적어도 30:1의 비율로, 가장 바람직하게는 적어도 50:1의 비율로, 시험관내 실험에서, 억제한다. 본 발명의 화합물과 치료요법적 결합에 유용한 COX-2 선택적 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 로페콕시브, ABT-963(2-(3,4-디플루오로페닐)-4- (3-히드록시-3-메틸-l-부톡시)-5- [4- (메틸술포닐) 페닐-3 (2H)-피리다지논(PCT 특허 출원 WO 00/24719에 기술됨), 또는 멜록시캄을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를들면 파레콕시브와 같은 COX-2 선택적 프로드러그와의 치료요법적 결합에 유리하게는 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과의 결합에 유용한 또 다른 화학치료요법제는 예를 들면 다음의 총괄적이고, 비제한적인 목록에서 선택될 수 있다:
알파-디플루오로메틸오르니틴 (DFMO), 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나 나트륨, 카르모퍼, Ciba-Geigy CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 배합체, Lilly DATHF, Merrel Dow
DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플러리딘, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 파자라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N- (2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Welcome MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 프리카미신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, Taiho UFT, 우리시틴, Shionogi 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR2207, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 시플라테이트, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티늄 시토스태틱, Erba 디스타마이신 유도체, Chugai DWA2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 인산 나트륨, 포테무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미토락톨, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK & F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴, 트리멜라놀, Taiho 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노프라논, Erbamont ADR-456, 에어로플리시닌 유도체, Ajinomoto AN201-11, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 아니소마이신, 아트라시클린, 아지노마이신-A, 비수카베린, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 블레오마이신 술페이트, 브리오스타틴-1, Taiho C-1027, 칼리케미신, 크로목시마이신, 닥티모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, 디트리사루비신 B, Shionogi DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에립스타틴, 에소루비신, 에스페라미신-Al, 에스페라미신-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 포스트리에신, Fujisawa FR-900482, 글리도벡틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 메노가릴, 미토마이시, 미톡산트론, SmithKline M-TAG, 네오에낙틴, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피리디나마이신 A, Tobishi RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, 소란지신-A, 스파소마이신, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 스테피마이신 B, Taiho 4181-2, 탈리소마이신, Takeda TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 조루비신, 알파-카로텐, 알파디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 맘페티닐, 암사크린, 안지오스탯, 안키노마이신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, Henkel APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기네이스, 아바롤, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조프립트, Ipsen-Beaufour BIM-23015, 비산트렌, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, 브로모포스파미드, Welcome BW-502, Welcome BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 염산, Ajinomoto CDAF, 클로르술파퀴녹살론, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner- Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-1l, 크리스나톨, 쿠라데름, 시토찰라신 B, 시타라빈, 시토시틴, Merz D609, DABIS 말레에이트, 다카그바진, 다텔립티늄, 디뎀닌-B, 디하에마토포르피린 에테르, 디히드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, Tsumura EPMTC, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, Fujisawa FR-57704, 갈륨 니트레이트, 젠콰다피닌, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, Green Cross HO-221, 호모하르링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM,
MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 루코레굴린, 로니다민, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, Merrel Dow MDL-27048, Medco
MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, Molecular Genetics MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈, 모피다몰, 모트레티니드, Zenyaku Kogyo MST-16, N- (레티노일) 아미노산, Nisshin Flour Milling N-021, N-아실화-히드로알라닌, 마파자트롬, Taisho NCU-190, 노코다졸 유도체, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥트레오티드, Ono ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 판크라티스타틴, 파젤립틴, Warner-Lambert PD111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리하에마토포르피린, 폴리프렙산, Efamole 포르피린, 프로비메인, 프로카르바진, 프로글루미드, Invitron 프로테아제 넥신 I, Tobishi RA-700, 라족산, Sapporo Breweries RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK & F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, 프트립폴디논, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 수퍼옥시드 미스푸타제, Toyama T-506, Toyama T-680, 탁솔, Teijin TEI0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, Eastman Kodak TJB-29, 토코트리에놀, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 우크라인, Eastman Kodak USB-006, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀리드, Yamanouchi YM-534, 우로구아닐인, 코브레타스타틴, 돌라스타틴, 이다루비신, 에피루비신, 에스트라무스틴, 시클로포스파미드, 9-아미노-2-(S)-캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸(Camptosar), 엑세메스탄, 데카펩틸(트립토렐린), 또는 오메가 -3 지방산을 포함한다.
본 발명의 화합물과 결합 치료요법으로 사용될 수 있는 방사선 보호제의 예는 AD-5, 애드크논, 아미포스틴 유사체, 데톡스, 디메스나, 1-102, MM-159, N-아시화-데히드로알라닌, TGF-Genentech, 티프로티모드, 아미포스틴, WR-151327, FUT-187, 케토프로펜, 트랜스더말, 케토프로펜 트랜스더말, 나부메톤, 수퍼옥시드 디스무타제(Chiron) 및 디스무타제 Enzon을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를들면 종양 성장, 전이, 반점상 퇴화, 및 죽상경화증과 같은, 맥관형성 관련 장애 또는 이상의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 녹내장과 같은 눈 장애 또는 이상의 치료 또는 예방을 위한 치료요법적 결합을 제공한다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 유리하게는 녹내장으로 고통받는 환자의 눈의 압력을 감소시키는 약물과의 치료요법적 결합에 사용될 것이다. 그러한 눈의 압력을 감소시키는 약물은 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 또는 우노프로스톨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명 화합물과 눈의 압력을 감소시키는 약물의 치료 요법적 결합은 그 각각이 다른 메커니즘으로 그 효과를 발한다고 여기지기 때문에 유용할 것이다.
본 발명의 또 다른 결합에서, 본 발명 화합물은 벤조티에핀 또는 벤조티아제핀 항고지혈성 약물과 같은 항고지혈성 또는 콜레스테롤 저하 약물과 치료요법적으로 결합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 요법적 결합에 유용한 벤조티에핀 항고지혈성 약물의 예는 본원의 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 No. 5, 994, 391에서 발견된다.
몇몇의 벤조티아제핀 항고지혈성 약물의 예는 WO 93/16055에 기술된다.
다르게는, 본 발명의 화합물과 결합에 유용한 항고지혈성 또는 콜레스테롤 저하 약물 HMG Co-A 환원효소 억제제이다. 본 치료요법적 결합에 유용한 HMG Co-A 환원효소 억제제의 예는 개별적으로 벤플루오렉스, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, ZD-9720 (PCT 특허 출원 WO 97/06802에 기술됨), ZD-4522 (칼슘염에 대해서는 CAS No. 147098-20-2; 나트륨염에 대해서는 CAS No. 147098-188;유럽 특허 EP 521471에 기술됨), BMS 180431 (CAS No.129829-03-4), 또는 NK-104 (CAS No. 141750-63-2)를 포함한다. 본 발명의 화합물과 항고지혈성 또는 콜레스테롤 저하 약물의 치료요법적 결합으로, 예를들면 혈관내 죽상경화성 병소가 형성되는 위험을 감소시키는데 유용할 것이다. 예를들면, 죽상경화성 병소는 혈관내 염증 부위에서 종종 개시된다. 항고지혈성 또는 콜레스테롤 저하 약물은 혈액내 지질 수준을 낮춰 죽상경화성 병소의 형성 위험을 감소시킨다고 인식된다. 발명을 한가지 메커니즘에 한정하지 않고, 본 조합의 화합물들이 조화되어 작용하는 한 가지 방식은, 예를들면 혈액 지질 수준을 낮추는 것과 함께 혈관의 염증의 줄여서 죽상경화성 병소의 조절을 향상을 제공하는 것이라고 인식된다.
발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명 화합물은 편두통과 같은 중추 신경 이상 또는 장애의 치료를 위한 다른 화합물 또는 치료 요법과 결합하여 사용될 수 있다. 예를들면, 본 화합물은 카페인, 5-HT-1B/1D 효현제 (예를들면, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 아모그립탄 또는 프로바트립탄과 같은 트립탄), 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센 나트륨, 이소메텝텐, 디클로랄페나존, 부탈비탈, 에르곳 알칼로이드(예를들면, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 브로모크립틴, 에르고노빈 또는 메틸 에르고노빈), 삼환계 항우울제(예를 들면, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린), 세로토닌성 길항제 (예를 들면, 메티세르기드 또는 시프로헵타딘), 베타-안드레네르그성 길항제 (예를 들면, 프로프라놀올, 티몰올, 아테놀올, 나돌올 또는 메트프롤올), 또는 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들면, 페넬진 또는 이소카르복사지드)와 치료요법적으로 결합되어 사용될 수 있다.
또 다른 구체예는 본 발명의 화합물과 오피오이드 화합물과의 치료 요법적 결합을 제공한다. 이 결합에 유용한 오피오이드 화합물은 모르핀, 메타돈, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 코데인, 디히드로코데인, 디히드로히드록시코데이논, 펜타조신, 히드로코돈, 옥시코돈, 날메펜, 에토르핀, 레보르파놀, 페타닐, 수펜타닐, DAMGO, 부토르파놀, 부프레노르핀, 나록손, 날트렉손, CTOP, 디프레노르핀, 베타-푸날트렉사민, 나록소나진, 날오르핀, 펜타조신, 날부핀, 날옥손 벤조일히드라존, 브레마조신, 에틸케토시클라조신, U50, 488, U69, 593, 스피라돌린, 노르-비날토르피민, 날트린돌, DPDPE, [D-la2, glu4] 델토르핀, DSLET, 메트-엔케팔린, 루엔카팔린, 베타-엔도르핀, 디노르핀 A, 디노르핀 B, 및 알파-네오엔도르핀을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 오피오이드 화합물과 본 발명의 화합물을 결합시키는 것의 장점은 본 발명 화합물이 오피오이드 화합물을 환원시키고, 그럼에 의해, 오피오이드 중독과 같은 오피오이드 부작용의 위험, 또는 심각성을 줄이는 것이다.
용어 "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 6을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의, 단독 또는 결합된, 비고리 알킬 라디칼을 의미한다. 또한, "알킬"은 탄소수 3 내지 약 7, 바람직하게는 탄소수 3 내지 5를 함유하는 고리 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 라디칼은 아래에 정의된 것과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 클로로에틸, 히드록시에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 시아노부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아미노펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐" 은, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하므로, 직쇄 또는 분지쇄의, 불포화 비고리 탄화수소 라디칼을 말한다. 그러한 라디칼은 탄소수 2 내지 약 6 , 바람직하게는 탄소수 2 내지 약 4 , 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 약 3을 함유한다. 상기 알케닐 라디칼은 아래에 정의된 것과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적당한 알케닐 라디칼의 예는 프로페닐, 2-클로로프로필렌일, 부텐-1-일, 이소부테닐, 펜텐-1-일, 2-메틸부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일, 3-히드록시헥센-1-일, 헵텐-1-일, 및 옥텐-1-일 등을 포함한다.
용어 "알키닐" 은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하므로, 직쇄 또는 분지쇄의, 불포화 비고리 탄화수소 라디칼을 말한다. 그러한 라디칼은 탄소수 2 내지 약 6 , 바람직하게는 탄소수 2 내지 약 4 , 더욱 바람직하게는 2 내지 약 3 을 함유한다. 상기 알키닐 라디칼은 아래에 정의된 것과 같은 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적당한 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부티-1-닐, 부티-2-닐, 펜티-1-닐, 펜티-2-닐, 4-메톡시펜티-2-닐, 3-메틸부티-1-닐, 헥시-1-닐, 헥시-2-닐, 헥시-3-닐, 3, 3-디메틸부티-1-닐 라디칼 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 메톡시 라디칼과 같이, 탄소수 1 내지 약 6 , 바람직하게는 1 내지 약 3 의 알킬 부분을 각각 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 산소 함유 라디칼을 포함한다. 용어 "알콕시알킬" 은 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 가지는, 즉 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하게되는, 알킬 라디칼을 또한 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시 알킬을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은, 하나 이상의 할로 원자로 더욱 치환되어, "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수 있다. 그러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 탄소수 1 내지 약 6 이고, 2 원자가 황 원자에 부착되어 있는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. "저급 알킬티오" 의 예는 메틸티오 (CH3-S-)이다.
용어 "알킬티오알킬" 은 알킬기에 부착되어 있는 알킬티오 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 메틸티오메틸을 포함한다.
용어 "할로" 는 불소, 염소, 붕소 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다.
용어 "헤테로시클일" 은 포화 또는 불포화된 단일- 또는 다-고리 탄소환을 의미하며, 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 N, S, P 또는 O 로 대체된다. 이것은 예를들면 하기 구조를 포함한다:
상기 식에서, Z, Z1, Z2 또는 Z3 중에 적어도 하나는 탄소가 아니라는 가정하에, Z, Z1, Z2 또는 Z3 는 C, S, P, O, 또는 N 이지만, 다른 Z 원자에 이중 결합으로 부착되거나, 다른 O 또는 S 원자에 부착될 때, O 또는 S가 아니다. 또한, 선택적 치환체는 Z, Z1, Z2 또는 Z3 각각이 C 일 때에만, Z, Z1, Z 2 또는 Z3 에 부착된다고 이해된다. 용어 "헤테로시클일" 은 또한 피페라지닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 티아졸리디닐, 및 다른 것들을 포함한다. 용어 "헤테로시클일" 은 또한 디히드로푸라닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 피롤리디닐, 크로마닐, 디히드로티오페닐, 및 다른 것들과 같은 부분적으로 불포화된 고리 구조를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 은 완전히 불포화된 헤테로고리를 의미한다.
"헤테로고리" 또는 "헤테로아릴" 에서, 관심의 분자에의 부착점은 헤테로원자 또는 고리내의 어느 지점일 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 단일- 또는 다-고리 탄소환을 의미한다. 여기에서, 각각의 고리는 탄소수 3 내지 약 7 , 바람직하게는 탄소수 3 내지 약 5 를 함유한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알케닐 및 시클로헵틸과 같은 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬" 은 스피로 시스템을 추가적으로 포함한다. 여기에서, 시클로알킬 고리는 벤조티에핀의 7-원 헤테로환 고리와 공동으로 탄소고리 원자를 가진다.
용어 "옥소" 는 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "알콕시" 는 메톡시 라디칼과 같은, 산소 원자에 결합되어 있는 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소수 1 내지 약 10 의 "저급 알콕시" 라디칼이다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소수 1 내지 약 6 을 가진다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "아릴" 은 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐을 포함하는 (이에 한정하지 않는다) 완전히 포화된 단일- 또는 다-고리 탄소환을 의미한다.
용어 "결합 치료 요법" 은 예를들면, 죽상경화증, 통증, 염증, 편두통, 종양, 죽상경화증-관련 이상 또는 장애, 또는 다른 것과 같은 본 발명의 개시에 기술된 치료 요법적 이상 또는 장애를 치료하기 위해 두개 이상의 치료 요법제를 투여하는 것을 의미한다. 그러한 투여는 활성제의 고정 비율을 가지는 단일 캡슐, 또는 각각의 활성 인자를 위한 별개의 다중 캡슐에 이들 치료 요법제를 동시에 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 그러한, 투여는 순차적으로 각각의 종류의 치료 요법제를 사용하는 것도 포함한다. 각각의 경우에, 그 치료법은 본원에 기술된 이상 또는 장애를 치료하는데 있어, 유용한 약물 결합 효과를 제공할 것이다.
어구 "치료 요법적 효과" 는 결합 치료 요법에서 활성 인자의 결합되는 양을 제한하도록 의도된다. 이 결합된 양은 항고지혈성 이상을 감소 또는 제거하려는 목적을 이룰 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 1에 해당하는 구조를 가지는 화합물 또는 그들의 염을 제공한다:
(화학식 1)
상기 식에서:
X 는 -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 바람직하게는, X 는 -S-이다; R2 는 Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C5 알콕시-C1 알킬, 및 Cl-C5 알킬티오-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 여기에서 각각의 이들 기는 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R2 는 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되는 Cl-C6 알킬이다; R3 및 R8 에 관해서는: R8 은 -OR14 및 -N(R15 )(R16)으로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R3 는 -H, -OH, -C(O)-R17, -C(O)-O-R18 및 -C(O)-S-R 19 로 구성되는 군으로 부터 선택되거나; R8 는 -N(R20)-이고, R3 는 -C(O)-이며, 여기에서 R8 및 R3 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하거나; R8 은 -O-이고, R3 는 -C(R21)(R22)-이며, 여기에서 R8 및 R3 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하고; R3 가 -C(R21)(R22)-라면, R4는 -C(O)-O-R23 이고; 다르게는 R4 는 -H이다; R1, R5, R6 및 R7 은 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택된다; R9 및 R10 은 -H, Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1 -C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택된다; R11 및 R12 에 관해서는: R11 은 -H, -OH, -C(O)-O-R 24 및 -C(O)-S-R25로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R12 는 -H, -OH, -C(O)-O-R26 및 -C(O)-S-R27로 구성되는 군으로 부터 선택되거나; R11 은 -O-이고, R12 는 -C(O)-이며, 여기에서 R11 및 R12 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하거나; R11 은 -C(O)-이고, R12 는 -0-이며, 여기에서 R11 및 R12 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성한다; R13은 Cl 알킬이다. R14 는 -H 및 Cl-C 6 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 여기에서, R14 가 Cl-C6 알킬일 때, R14 는 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 선택적으로 치환된다; R15 및 R16에 관해서는, R15는 -H, 알킬 및 알콕시로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R16 은 -H, -OH, 알킬, 알콕시, -C(O)-R27a, -C(O)-O-R 28 및 -C(O)-S-R29 로 구성되는 군으로 부터 선택되며, 여기에서, R15 및 R16 이 독립적으로 알킬 또는 알콕시일때, R15 및 R16 은 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 부분으로 선택적으로 치환되거나; R15 는 -H이고; Rl6 은 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27a, R28, 및 R29는 독립적으로 -H 및 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 알킬은 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 부분에 의해 선택적으로 치환되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27a, R28, 및 R29 중에 어느 하나가 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 부분일 때, 그 부분은 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
바람직한 구체예에서, R8 은 -OH이다. R8 이 -OH 일때, 바람직하게는 X 는 S 이다. 다른 구체예에서, R1, R5, R6, R7, R9, 및 R10 는 -H 및 Cl-C3 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R5, R6, R7, R9 , R10 은 각각 -H 이다. R13 은 예를들면 플루오로메틸 또는 메틸과 같은 다양한 기이다. R1 은 -OH 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택적으로 치환되는 Cl-C6 알킬일 수 있다; 바람직하게는, Rl 은 할로겐으로 선택적으로 치환된 Cl 알킬이다; 더욱 바람직하게는, R1 은 플루오로메틸, 히드록시메틸, 및 메틸로 구성되는 군으로 부터 선택된다. 한 가지 중요한 구체예에서, R1 은 메틸일 수 있다. 다르게는, R1 은 플루오로메틸일 수 있다. 또 다르게는, R1 은 히드록시메틸일 수 있다. 또 다른 구체예에서, R2 는 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 치환체로 선택적으로 치환되는 Cl-C6 알킬이다. 한 가지 바람직한 구체예에서, R2 는 할로겐으로 선택적으로 치환된 Cl 알킬이다. 예를들면, R2 는 메틸일 수 있다. 다른게는, R2 는 플루오로메틸일 수 있다. 또 다른 구체예에서, R2 는 히드록시메틸일 수 있다. 또 다른 구체예에서, R2 는 메톡시메틸일 수 있다.
본 발명의 화합물에서, R3, R4, R11 및 R12 각각은 -H 인 것이 바람직하다. 본 구체예에서, R1, R5, R6, R7, R9, 및 R10 은 -H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 R5, R6, R7, R9, R10 각각은 -H 이다. 이 구체예에서, R13 은 예를들면 플루오로메틸일 수 있고, 또는 또 다른 예에서, R13 은 메틸일 수 있다. 이들 예의 바람직한 화합물에서, R2 는 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 Cl-C6 알킬이다. 바람직하게는, R2 는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 알킬이다. 그러한 예에서, R2 는 플루오로메틸이다. 또 다른 예에서, R2 는 메틸이다. 다르게는, R2 는 히드록시메틸일 수 있다. 또 다르게는, R2 는 메톡시메틸일 수 있다.
R13 가 메틸일때, R1 은 예를들면, -OH 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 -H 또는 Cl-C6 알킬일 수 있다. 바람직한 구체예에서, R1 은 -H이다. 다르게는 R1 은 -OH 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 Cl-C6 알킬일 수 있다. 예를들면, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체 또는 헥실 이성질체일 수 있다. 예를들면, R1 은 에틸일 수 있다. 다르게는, R1 은 -OH 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 Cl 알킬일 수 있다; 예를들면, R1 은 메틸일 수 있다. 다르게는, R1 은 플루오로메틸일 수 있다. 또 다르게는 R1 은 히드록시메틸일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R8 은 -OR14 일 수 있다. R14 는 상기 정의된 것과 같은 수 있다. 바람직하게는 R14 는 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 부분으로 선택적으로 치환되는 Cl-C6 알킬이다; 더욱 바람직하게는 R14 는 Cl-C3 알킬이다; 더욱 바람직하게는 R14 는 메틸이다. 화학식 1 의 또 다른 구체예에서, R8 은 -N(R15)(R16)일 수 있고, 여기에서, R15 및 R16 은 상기 정의된 것과 같다. 또 다른 구체예에서, R8 은 -N(R20)-일 수 있고, R3 는 -C(O)-일 수 있고, 여기에서, R8 및 R3 는 그들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다. 또 다른 구체예에서, R8 은 -O-일 수 있고, R3 는 -C(R21)(R 22)-일 수 있고, 여기에서, R8 및 R3 는 그들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다.
화학식 1 의 화합물에서, R11 은 -OH, -C(O)-O-R24, 및 -C(O)-S-R25로 구성되는 군으로 부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R11 은 -OH이다. 다른 구체예에서, R11이 -OH일 때, R12 는 -H이다.
그러나, 본 발명은 또한 R11 은 -0-이고, R12 는 -C(O)-인 화학식 1 의 유용한 화합물을 제공한다. 여기에서, R11 및 R12 는 그들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다. 또 다른 유용한 구체예에서, R11은 -C(O)-이고, R12는 -0-이며, 여기에서, R11 및 R12 는 그들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다. 다르게는, R 12 는 -OH, -C(O)-O-R26, 및 C(O)-S-R27로 구성되는 군으로 부터 선택될 수 있다. 이 구체예에서, R11 은 바람직하게는 -H이다.
또한, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 화학식 1 의 염을 제공한다. 예를들면, 그러한 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 음이온성 반대이온을 가지는 양이온 형태인 것일 수 있다. 본 발명의 제약학적으로 허용가능한 염에 유용한 음이온성 반대이온의 예는 할라이드, 카르복실레이트, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 포스포네이트, 수지-결합 음이온, 옥사이드 또는 니트레이트를 포함한다. 음이온성 반대이온이 할라이드일 때, 예를들면, 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물일 수 있다. 바람직하게는, 할라이드 반대이온은 염화물이다. 음이온성 반대이온이 카르복실레이트(즉, 카르복실기 작용기를 함유하는 음이온 형태의 화합물)일 때, 카르복실레이트 반대이온은 매우 달라질 수 있다. 카르복실레이트 반대이온은 예를들면 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 살리실레이트, DL-아스파르테이트, D-아스파르테이트, L-아스파르테이트, DL-글루타메이트, D-글루타메이트, L-글루타메이트, 글리세레이트, 숙시네이트, 스테릭, DL-타르타레이트, D-타르타레이트, L-타르타레이트, (±)-만델레이트, (R)-(-)-만델레이트, (S)-(+)-만델레이트, 시트레이트, 무케이트, 말레에이트, 말로네이트, 벤조에이트, DL-말레이트, D-말레이트, L-말레이트, 헤미-말레이트, 1-아다만탄아세테이트, 1-아다만탄카르복실레이트, 플라비아네이트, 술포노아세테이트, (±)-락테이트, L-(+)-락테이트, D-(-)-락테이트, 파모에이트, D-알파-갈락투로네이트, 글리세레이트, DL-아스코르베이트, D-아스코르베이트, L-아스코르베이트, DL-시스테이트, D-시스테이트, L-시스테이트, DL-호모시스테이트, D-호모시스테이트, L-호모시스테이트, DL-시스테에이트, D-시스테에이트, L-시스테에이트, (4S)-히드록시-L-프롤린, 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트, 2,2-디메틸말로네이트, 스쿠아레이트, 티로신 음이온, 프롤린 음이온, 푸마레이트, l-히드록시-2-나프토에이트, 나프토에이트, 포스포노아세테이트, 카르보네이트, 비카르보네이트, 3-포스포노프로피오네이트, DL-피로글루타메이트, D-피로글루타메이트, 또는 L-피로글루타메이트일 수 있다. 다르게는, 음이온성 반대이온은 술포네이트일 수 있다. 예를들면, 술포네이트 반대이온은 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트, 에탄술포네이트, (±)- 캄포술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 1R-(-)-캄포술포네이트, 1S-(+)- 캄포술포네이트, 2-메시틸렌술포네이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 1, 2-에탄디술포네이트, 1, 3-프로판디술포네이트, 3-(N-모르폴리노) 프로판 술포네이트, 비페닐술포네이트, 이세티오네이트, 또는 1-히드록시-2-나프탈렌술포네이트일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 음이온성 반대이온은 술페이트일 수 있다. 본 발명에서 유용한 술페이트의 예는 제 1 황산 칼륨, 제 1 황산 나트륨, 및 히드로겐 술페이트를 포함하지만, 이에 한정하지 않는다. 음이온성 반대이온은 술파메이트일 수 있다. 음이온성 반대이온이 포스페이트일 때, 예를들면, 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 인산 수소 칼륨, 제 2 인산 칼륨, 인산 칼륨, 인산 수소 나트륨, 제 2 인산 나트륨, 인산 나트륨, 칼슘 디히드로겐 포스페이트, 인산 칼슘, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 제 3 인산 칼슘 또는 헥사플루오로페스페이트일 수 있다. 음이온성 반대이온은 포스포네이트일 수 있다. 예를들면, 포스포네이트 반대이온은 비닐포스포네이트, 2-카르복시에틸포스포네이트, 또는 페닐포스포네이트일 수 있다. 다르게는, 음이온성 반대이온은 니트레이트일 수 있다. 염은 또한 산화 아연과 같은 산화물을 가진 화합물을 첨가하여 얻을 수 있다.
원한다면, 음이온성 반대이온은 폴리머 수지에 결합될 수 있다. 다르게 말하면, 음이온성 반대이온은 수지-결합 음이온일 수 있다. 예를들면, 수지-결합 음이온은 수지가 음이온성 카르복실레이트기를 함유하는 폴리아크릴레이트 수지일 수 있다. 본 발명의 염으로 유용한 폴리아크릴레이트 수지의 예는 Bio-Rex 70 (Bio-Rad 제조)이다. 다른 예에서, 수지-결합 음이온은 술폰화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 코폴리머 수지일 수 있다. 본 발명에서 음이온성 반대이온으로 유용한 무-제한의 술폰화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 코폴리머 수지는 앰버라이트 IPR-69 (Rohm & Haas) 또는 Dowex 50WX4-400 (Dow)를 포함한다. 폴리아크릴레이트 수지 또는 술폰화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 코폴리머 수지는, 원한다면, 디비닐벤젠과 같은 가교제로 가교될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 제약학적으로 허용가능한 화학식 1의 화합물의 염은 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 양이온성 반대이온을 가지는 음이온 형태인 것일 수 있다. 양이온성 반대이온은 예를들면, 암모늄 양이온, 알칼리금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 또는 수지-결합 양이온일 수 있다. 양이온성 반대이온이 암모늄 양이온일때, 그것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를들면, 암모늄 양이온은 알킬암모늄 양이온, 또는 디-, 트리- 또는 테트라-알킬 암모늄 양이온일 수 있다. 다르게는 암모늄 양이온은 아릴암모늄 또는 디-, 트리- 또는 테트라-아릴암모늄 양이온일 수 있다. 암모늄 양이온은 알킬 및 아릴기를 모두 함유할 수 있다. 암모늄 양이온은 방향족, 예를들면 피리디늄 양이온일 수 있다. 다른 작용기 또한 암모늄 양이온에 존재할 수 있다. 암모늄 양이온은 예를들면, 암모늄, 메틸 암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 에탄올암모늄, 디시클로헥실암모늄, 구아디늄, 또는 에틸렌디암모늄 양이온일 수 있다. 다르게는, 양이온성 반대이온은 리튬 양이온, 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 세슘 양이온과 같은 알칼리 금속 양이온일 수 있다. 또 다르게는, 베릴륨 양이온, 마그네슘 양이온, 또는 칼슘 양이온과 같은 알칼리 토금속일 수 있다. 양이온은, 바람직하다면, 아연 양이온과 같은 전이 금속일 수 있다.
양이온성 반대이온은, 원한다면, 폴리머 수지에 결합될 수 있다. 다른말로, 음이온성 반대이온은 수지-결합 양이온일 수 있다. 예를들면, 수지-결합 양이온은 양이온적으로 작용화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 수지일 수 있다. 본 발명에 유용한 양이온적으로 작용화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 수지는 Bio-Rex-5 (Bio-Rad), 암모늄-작용화된 수지이다. 또 다르게는, 수지-결합 양이온은 아민화된 폴리아크릴 수지와 같은 양이온적으로 작용화된 폴리아크릴 수지일 수 있다. 본 발명의 양이온성 반대이온으로 유용한 아민화된 폴리아크릴 수지의 예는 AG-4-XR (Bio-Rad)이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. 다른 말로, 화합물은 분자내에 양이온 및 음이온 부위를 모두 함유할 수 있다. 그러한 양쪽성이온은 별개의 반대이온 없이도 존재할 수 있고, 또는 양이온성 반대이온 및 음이온성 반대이온 모두를 가지면서 존재할 수 있다.
또 다른 구체예는 염증-관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 여기에서, 그 방법은 염증-관련 장애 치료 또는 예방가능한 양의 본 발명의 화합물 또는 염으로, 치료를 요하는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 21 의 화합물, 또는 그들의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X 는 -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2- 로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R2 는 Cl -C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Cl - C5 알콕시-C1 알킬, 및 C1-C5 알킬티오-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R30 은 -H, -OH, -C(O)-R17, -C(O)-O-R18 , 및 -C(O)-S-R19 로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R1, R5, R6, 및 R7 은 독립적으로 -H, 할로겐, Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R9 및 R10 는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R11 및 R12 에 관해서는:
R11 은 -H, -OH, -C(O)-O-R24, 및 -C(O)-S-R25 로 구성되는 군으로 부터 선택된다; 및 R12 는 -H, -OH, -C(O)-O-R26, 및 -C(O)-S-R27로 구성되는 군으로 부터 선택된다; 또는, R11 은 -0-이고, Rl2 는 -C(O)-이고, 여기에서, R11 및 R 12 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성하거나; R11 은 -C(O)-이고, R12 는 -0-이며, 여기에서 R11 및 R12 는 그것들이 부착되는 원자들과 함께 고리를 형성한다;
R13은 Cl 알킬이다;
R17, R18, R19, R24, R25, R26, R27 , 및 R27a 는 독립적으로 -H, 및 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 부분으로 선택적으로 치환되는 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; 및 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24, R25, R26, R27, 및 R27a 중에 어느 하나가 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 부분이고, 그 부분은 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화합물 21을 제조하는 본 방법은 화학식 22 에 해당하는 구조를 가지는 디아민 화합물(또는 그들의 염)을 화학식 23 에 해당하는 구조를 가지는 알킬 아세티미데이트(또는 그들의 염)로 처리하는 것을 포함한다:
(화학식 22)
(화학식 23)
상기 식에서, R31 은 Cl-C6 알킬이다. 바람직하게는, R11 은 -H 및 -OH로 구성되는 군으로 부터 선택된다. R11은 예를들면, -H 일 수 있다. 다르게는, R11 은 -OH일 수 있다. 또한, R11 이 -H 또는 -OH일때, 바람직하게는, R13 은 메틸 또는 할로메틸이다. 더욱 바람직하게는 R13 은 메틸이다. 또한, R11이 -H 또는 -OH일때, 바람직하게는 R31 은 Cl-C3 알킬이고, 더욱 바람직하게는 에틸이다. 바람직한 구체예에서, 디아민 화합물을 알킬아세티미데이트로 처리하는 것은 염기의 존재하에서 수행된다. 예를들면, 염기는 히드라진, 금속 황화물, 금속 수산화물, 금속 알콕시드, 아민, 히드록실아민, 금속 히드리드, 금속 아미드 착체, 또는 염기성 수지일 수 있다. 염기가 염기성 수지일때, 예를들면, 그것은 폴리머-결합 디아자비시클로[4.4.0] 데크-2-엔 수지일 수 있다. 예를들면, 염기성 수지는 코폴리머에 결합된 디아자비시클로 [4. 4. 0] 데크-2-엔을 갖는 폴리 (스티렌 디비닐벤젠) 코폴리머 주사슬을 가질 수 있다. 염기가 아민일때, 그것은 본질적으로 치환 또는 비치환된 아민일 수 있다. 예를들면, 아민은 1, 5-디아자비시클로 [4. 3. 0] 논-5-엔; 1,4-디아자비시클로 [2. 2. 2] 옥탄; 또한, 1,8-디아자비시클로 [5. 4. 0] 운덱-7-엔일 수 있다. 염기가 알칼리 금속 수산화물일때, 그것은 예를들면, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨일 수 있다. 염기가 금속 수소화물일때, 그것은 예를들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 또는 수소화 칼슘일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 22에 해당하는 구조를 가지는 디아민 화합물(또는 그것의 염)의 제조 방법을 제공한다. 여기에서, 그 방법은 화학식 24에 해당하는 구조를 가지는 보호된 디아민 화합물(또는 그것의 염)을 처리하는 것을 포함한다:
(화학식 24)
상기 식에서, R33 은 -NH2 및 보호된 아미노기로 구성되는 군으로 부터 선택된다; 및 R12 는 보호된 아미노기이다; 및 R14 는 -H 및 Cl-C6 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; 여기에서, R14 가 C1-C6 알킬일때, R14 는 선택적으로 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나이상의 부분으로 선택적으로 치환된다; 여기에서, 처리는 탈보호제로 수행되며, 그럼에 의해 디아민 화합물을 생성한다. 본 발명에서 유용한 보호된 아미노기는 성질에 따라 다양하게 변한다. R32 또는 R33 에 대해 본 발명에 유용한, 수 많은 보호된 아미노기는 Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley & Sons, New York, 1999, pp. 494-653)에 의해 설명된다. 예를들면, R32 및 R33 중에 어느 하나 또는 모두는 4-클로로벤질이미노기일 수 있다. R33 이 4-클로로벤질이미노기일 때, 바람직하게는 R32 는 -NH2 이다. 또 다른 구체예에서, R32 및 R33 중에 어느 하나 또는 모두는 t-부톡시카르보닐아미노기일 수 있다. R33 이 t-부톡시카르보닐아미노기일 때, 바람직하게는 R32는 -NH2 이다. 또 다른 구체예에서, R32 및 R33 중에 어느 하나 또는 모두는 N-프탈이미도기일 수 있다. R33 이 N-프탈이미도기일 때, 바람직하게는 R32 는 -NH2 이다. 또 다른 구체예에서, R32 및 R33 중에 어느 하나 또는 모두는 벤질옥시카르보닐아미노 기 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 한가지 구체예에서, 보호된 아미노기는 Schiff 염기를 형성시키기 위해, 상응하는 아미노기를 갖는 알데히드를 반응시켜 얻는 기이다. 매우 다양한 종류의 탈보호 시약은 22 내지 24를 전환시키기 위해 본 발명에서 유리하게는 사용될 수 있다. 많은 그러한 탈보호 시약이 Greene and Wuts, supra에 의해 설명되었다. 예를들면, 보호된 아미노기가 4-클로로벤질이미노기 또는 t-부톡시카르보닐아미노기일때, 바람직하게는 탈보호시약은 산이다. 몇가지 유용한 산 탈보호제는 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 인산, 아인산, 및 아세트산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R32 또는 R33 이 N-프탈이미도기일때, 탈보호 시약은 산 또는 염기중에 어느 것일 수 있다. N-프탈이미도기의 탈보호 시약이 염기일 때, 염기는 예를들면, 히드라진, 금속 황화물, 금속 알콕시드, 아민, 히드록실아민, 및 금속 아미드 착체일 수 있다. N-프탈이미도기의 탈보호 시약이 산 일때, 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 아인산, 또는 아세트산일 수 있다. 바람직하게는, 화합물 24 를 탈보호 시약으로 처리하는 것은 물의 존재하에서 수행된다.
본 반응에서, R14 는 바람직하게는 -H 이다. R33 은 바람직하게는 -NH2 이거나, 그들의 염이다. R2 는 바람직하게는 메틸이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R1, R5, R6, R7, R9 및 R10 은 각각 H 이다. 더욱 바람직한 구체예는 R33 가 t-부톡시카르보닐아미노기인 것이다. 특히 바람직한 구체예에서, 화합물 24 (또는 그들의 염)는 화학식 25에 해당되는 구조를 가진다:
상기 식에서, 괄호 R 은 카르복실산기에 대한 카본 알파가 R 절대 입체구조라는 것일 의미한다. 다른 말로는, 화합물 25는 R-거울상이성질체 또는 그들의 염이다.
본 발명은 또한 보호된 디아민 화합물 24 (또는 그들의 염)의 제조 방법으 제공한다. 여기에서, 그 방법은 화학식 26 의 구조를 가지는 술프히드릴 화합물을 화학식 27 의 구조를 가지는 보호된 아미노 에틸 알킬화 화합물로 처리하는 것을 포함한다:
상기 식에서, R34 는 친핵성 치환 이탈기이다; 그럼에 의해 보호된 디아민 화합물을 형성한다. 바람직하게는, 본 반응은 염기의 존재하에서 수행된다. 염기는 예를들면, 히드라진, 금속 황화물, 금속 수산화물, 금속 알콕시드, 아민, 히드록실아민, 및 금속 아미드 착체일 수 있다. 바람직하게는 염기는 알칼리 금속 수산화물이고, 더욱 바람직하게는 염기는, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨이다. 화학식 27의 구조에 있는 R34 는 다양하게 변화할 수 있고, 본질적으로는 제약학적으로 허용가능한 음이온 또는 제약학적으로 허용가능한 음이온을 대체할 수 있는 음이온을 생성하는 친핵성 이탈기를 나타낼 수 있다. 다른 말로는, (R14)- 는 제약학적으로 허용가능한 음이온 또는 제약학적으로 허용가능한 음이온을 대체할 수 있는 음이온이다. 예를들면, R34 는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포네이토, 톨루엔술포네이토, 벤젠술포네이토, 또는 트리플루오로메탄술포네이토일 수 있다. 바람직하게는, R34 는 클로로, 브로모, 또는 요오도이고, 더욱 바람직하게는, R34 는 브로모이다. 본 반응에서, R33 는 -NH2 인 것이 바람직하다. 본 반응에서, R2 는 -OH, 알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택된 하나이상의 치환체로 선택적으로 치환된 Cl-C6 알킬일 수 있다. 바람직하게는, R2 는 -OH, 알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택된 하나이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 더욱 바람직하게는, R2 는 C1-C3 알킬이다. 예를들면, R2는 유리하게는 메틸일 수 있다. 다른 구체예에서, R5 및 R6 은 각각 -H 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R7 은 독립적으로 H, 및 하나이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C l-C6 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택될 수 있다; 바람직하게는, R1 및 R7 은 각각 -H 이다. 본 반응에서, R32 는 바람직하게는 4-클로로벤질이미노기, t-부톡시카르보닐아미노기, 및 N-프탈이미도기로 구성되는 군으로 부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 R32 는 t-부톡시카르보닐아미노기이다.
본 발명은 또한 화학식 28 의 구조를 가지는 술프히드릴 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서, R2, R5, 및 R6 는 상기 정의와 같고, 여기에서, 그 방법은 화학식 29 의 구조를 가지는 티아졸리딘 화합물(또는 그들의 염)을 가수분해 조건하에서 처리하는 것을 포함한다:
상기 식에서, R35 는 -H 및 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택되는 부분이다; 그럼에 의해, 술프히드릴 화합물을 형성시킨다. 가수분해 조건는 바람직하게는 물의 존재하에 티아졸린 화합물을 산과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 아인산, 및 아세트산으로 구성되는 군으로 부터 선택된다. 본 반응의 구체예에서, R5 및 R6 는 각각 -H 이다. 또 다른 본 발명의 구체예에서, 화합물 29 의 R35 는 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 Cl-C6 알킬이다. 바람직하게는, R2 는 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 Cl-C3 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R2 는 C1-C3 알킬이다. 예를들면, R2 는 메틸일 수 있다. 또 다른 본 발명의 구체예에서, 화학식 29 의 R35 는 메틸이다.
또한, 본 발명은 화학식 30의 구조를 가지는 메틸 티아졸리딘 화합물(또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 염)의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서, R36 은 Cl-C6 알킬이고; 여기에서, 본 발명은 메틸화 상태하에서 화학식 31의 구조를 가지는 탈양성자성 티아졸리딘 화합물을 처리하는 것을 포함한다:
그럼에 의해, 메틸 티아졸리딘 화합물을 형성시킨다. 바람직하게는, 메틸화 상태는 탈양성자성 티아졸리딘 화합물을 염기 및 메틸화제로 처리하는 것을 포함한다. 염기의 성질은 다양하게 변할 수 있다. 염기는 예를들면, 금속 수산화물, 금속 알콕시드, 금속 수소화물, 금속 알킬, 및 금속 아미드 착체일 수 있다.
바람직하게는, 염기는 금속 아미드 착체이다. 본 발명의 염기로 유용한, 몇몇의 금속 아미드 착체는 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 디에틸아미드, 리튬 디에틸아미드, 칼륨 디에틸아미드, 메틸 리튬, t-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 메틸 나트륨, t-부틸 나트륨, sec-부틸 나트륨, 및 메틸 마그네슘 브롬화물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 메틸화 반응에서, R36 은 Cl-C 3 알킬일 수 있다; 예를들면, R36 은 메틸일 수 있다.
본 발명은 탈양성자성 티아졸리딘 화합물 31 의 제조 방법을 더욱 제공한다. 여기에서, 그 방법은 축합 조건에서 시스테인 Cl-C6 알킬 에스테르를 피발알데히드와 접촉시키고, 그럼에 의해, 탈양성자성 티아졸리딘 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 축합 조건은 염기의 존재하에서 접촉을 수행하는 것을 포함한다. 염기는 다양하게 변한다. 예를들면, 염기는 히드라진, 금속 황화물, 금속 수산화물, 금속 알킬 염기, 금속 알콕시드, 아민, 히드록실아민, 및 금속 아미드 착체일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 염기가 금속 아미드 착체일때, 예를들면, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드일 수 있다. 본 축합 반응에서, R36 은 C1-C3 알킬, 및 더욱 바람직하게는 R36 은 메틸인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 32의 구조를 가지는 알파-아미노산 화합물(또는 그들의 염, 거울상이성질체, 또는 라세미체) 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서, R2 는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C5 알콕시-C1 알킬, 및 C1-C5 알킬티오-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R 1, R5, R6, 및 R7 은 독립적으로 -H, 할로겐, Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; R9 및 R10 은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C1-C5 알콕시-C1 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다; 및, R1, R2, R5, R6, R7, R9, 및 R10 중에 어느 것이 독립적으로 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로 부터 선택되는 부분일때, 그 부분은 -OH, 알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다; 여기에서, 그 방법은 가수분해 조건하에서 화학식 33 의 구조를 가지는 히단토인 화합물(또는 그들의 염, 거울상이성질체, 또는 라세미체)을 처리하고, 그럼에 의해 알파-아미노산 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
가수분해 조건은 예를들면 히단토인 화합물을 산과 접촉시켜 산 가수분해물을 생성하는 것을 포함한다. 본 가수분해 반응에 유용한 산은 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 또는 인산을 포함한다. 화합물 32의 알파-아미노산 제조 방법은 산 가수분해물을 이온 교환 수지로 처리하는 것을 더욱 포함한다. 다르게는, 가수분해 조건은 히단토인 화합물을 염기와 접촉시켜 염기성 가수분해물을 생성하는 것을 포함한다. 본 염기성 가수분해에 유용한 염기는 히드라진, 금속 황화물, 금속 수산화물 또는 금속 알콕시드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 가수분해가 염기-중개 또는 산-중개이든지 간에, 화합물 33의 구조에서, R1, R5, R6, 및 R7 는 각각 -H 이다. 또한, R9 및 R10 은 각각 -H 인 것이 바람직하다. 특히, 바람직한 구체예에서, 알파-아미노산 화합물(또는 그들의 염, 거울상이성질체, 또는 라세미체)은 화학식 34의 구조를 갖는다:
본 발명은 화학식 35의 구조를 가지는 히단토인 화합물(또는 그들의 염, 거울상이성질체, 또는 라세미체)의 제조 방법을 더욱 제공한다:
상기식에서, R1, R2, R5, R6, R7, R9, 및 R10는 상기 정의된 것과 같고, 여기에서, 그 방법은 화학식 36의 구조를 가지는 알파-술포 케톤 화합물을 탄산 암모늄 및 물의 공급원의 존재하에서 시안화물 공급원과 접촉시키고, 그럼에 의해, 히단토인 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 시안화물 공급원은 예를들면 시안화수소 또는 금속 시안화물 염일 수 있다. 시안화물 공급원이 금속 시안화물 염일때, 바람직하게는 염은 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 또는 시안화 리튬이다. 더욱 바람직한, 금속 시안화물 염은 시안화 나트륨이다. 본 히단토인 형성 반응내의 화합물 36에 대해, R1, R5, R6 및 R7 각각은 바람직하게는 -H 이다. R9 및 R10 각각은 -H 인 것이 더욱 바람직하다. 화합물 35 의 제조 방법은 키랄 분리 단계를 더욱 포함할 수 있다. 화합물 35 의 제조 방법이 키랄 분리 단계를 더욱 포함할 때, 히단토인 화합물 생성물은 바람직하게는 화합물 33 (또는 그들의 염 또는 거울상 이성질체)의 구조를 갖는다.
또한, 본 발명은 알파 술포 케톤 화합물 36의 제조 방법을 제공한다. 여기에서, 그 방법은 화학식 37의 구조를 갖는 아미노티올 화합물을 디-t-부틸 카르보네이트와 염기의 존재하에서 접촉시켜, 중간체 혼합물을 제공하는 것; 및, 그 중간체 혼합물을 화학식 38의 구조를 갖는 알파-클로로 케톤 화합물과 접촉시켜, 알파-술포 케톤 화합물을 생성하는 것을 포함한다:
본 반응에서, 염기는 다양하게 변할 수 있다. 예를들면, 염기는 히드라진, 금속 황화물, 금속 수산화물, 금속 알콕시드, 아민, 히드록실아민, 및 금속 아미드 착체일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 수산화 리튬과 같은 금속 수산화물이다. 본 반응에서, R1, R5, R6, 및 R7 각각은 -H 인 것이 바람직하다. R9 및 R10 각각은 -H 인 것이 더욱 바람직하다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염" 은 알칼리 금속 염 및 유리 산 또는 유리 염기의 추가 염을 형성하는데 보통 사용되는 염을 포함한다. 제약학적으로 허용가능하다면, 염의 성질은 중요하지 않다. 제약학적으로 허용가능한 염은 대응하는 모 화합물 또는 중성 화합물에 비해 수가용성이 높기 때문에, 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 그러한 염은 제약학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 적당한 제약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 산 첨가 염은 무기산 또는 유기산으로 부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적당한 유기산은 유기산의 지방족, 고리지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로고리, 카르복실 및 술폰 부류를 포함하고, 그것의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에틸술폰산, 벤젠술폰산, 술파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노술폰산, 알젠산, 갈락투론산이다. 적당한 제약학적으로 허용가능한 본 발명의 염기 첨가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 만들어진 금속 염, 또는 N, N'디벤질에틸렌디아민, 콜린, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 만들어진 유기 염을 포함한다. 적당한 제약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 산 첨가염은 가능하다면, 염산, 브롬화수소산, 붕산, 불소붕소산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산(탄산염 및 탄산수소 음이온 포함), 술폰산 및 황산과 같은 무기산, 산세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산에서 유도된 것들을 포함한다. 적당한 제약학적으로 허용가능한 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 및 마그네슘 및 칼슘염가 같은 알칼리토금속염을 포함하다. 모든 이들 염은 대응하는 본 발명의 화합물의 짝산 또는 짝염기로 부터, 각각 적당한 한 또는 염기를 화합물의 짝염기 또는 짝산과 반응시켜 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 또 다른 제약학적으로 허용가능한 염은 수지-결합 염이다.
본 발명의 화합물을 가공되지 않은 화학물질로 투여하는 것도 가능하지만, 그것들을 제약학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트, 하나이상의 제약학적으로 허용가능한 그들의 담체와 함께, 선택적으로는 하나이상의 다른 치료요법적 성분를 포함한다. 담체(들)은 조성물 내의 다른 성분과의 적합성이어야 하며, 그것이 수취인에게 해롭지 않아야 한다.
가장 적당한 투여 경로는 예를들면 수취인의 이상 및 장애에 의존할 것이지만, 조성물은 경구적, 비경구적(피하, 내피, 근육내, 정맥내, 및 관절내 포함), 직장, 국부적(피부, 볼, 혀밑 및 눈안 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 편리하게는 단위 복용량 형태로 제공될 수 있으며, 제약업계의 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 본 발명의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를, 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 그 조성물을 활성 성분과 액체 담체 또는 잘게 나누어진 고체 담체 또는 두개 모두와 결합시키고, 필요하다면, 생성물을 바람직한 조성물로 형태를 만들어 일정하고, 편안하게 제조한다.
경구적 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 미리 정해진 양의 활성 성분을 분말 또는 입자로, 수성 액체 또는 비-수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로, 또는 물내의 오일 액체 에멀젼 또는 오일내의 물 액체 에멀젼으로, 함유하는 캡슐, 카셰, 또는 정제와 같이 별개의 단위로 제공될 수 있다. 활성 성분은 환약, 핥는약, 또는 페이스트로서 또한 제공될 수 있다.
정제는 압축 또는 몰딩으로, 선택적으로는 하나 이상의 부속 성분으로 만들 수 있다. 압축된 정제는 활성 성분을, 분말 또는 입자와 같은 자유롭게 흐르는 형태로 적당한 기계로 압축하고, 선택적으로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 만들 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 몰딩하여 만들 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 금이 그어질 수 있고, 그 안의 활성 성분을 서서히 방출 또는 방출을 조절하도록 조제될 수 있다.
경구적 투여를 위한 조제물은 항-산화제, 완충제, 제균제, 및 의도된 수취인의 혈액과 그 조성물의 삼투압이 같게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 주사 용액, 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 주사 현탁액을 포함한다. 조성물들은 단위-복용 또는 다-복용 용기, 예를들면 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에, 예를들면, 살린, 주사용 물과 같은 살균 액체 담체를 첨가하기만 하면 되는 동결 건조(친지질화된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 살균 분말, 입자 및 정제로 제공될 수 있다.
직장 투여를 위한 조제물은 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보통의 담체와 함께, 좌약으로 제공될 수 있다.
예를들면, 볼 또는 혀밑과 같이 입에 국부적 투여를 위한 조제물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스과 같은 방향 기제내에 활성 성분을 포함하는 약용 박하 드롭스, 및 겔라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기제내에 활성 성분을 포함하는 향정을 포함한다.
바람직한 단위 복용 조성물은 하기에 열거되는 것과 같이, 유효량의 활성 성분, 또는 그것의 적당한 분율을 함유하는 것들이다.
위에서 특히 언급된 성분외에도, 본 발명의 조성물은 쟁점의 조성물 타입과 관련된 종래의 기술의 다른 제제를 포함할 수 있다. 예를들면 경구적 투여에 적합한 것들은 향미료를 포함할 수 있다.
발명의 화합물은 일일 0.001 내지 2500 mg/kg의 복용량으로 경구적으로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인의 복용 범위는 일반적으로 0.005mg 내지 10 g/일 이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공 형태는 그러한 복용에 유효한 양, 또는 예를들면 5 mg 내지 500 mg, 보통 약 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 단위 복용량과 같이, 그와 동일한 양의 배로, 발명의 화합물을 편리하게는 함유할 수 있다.
화학식 1 의 화합물은 바람직하게는 경구적으로 또는 주사(정맥내 또는 피하)에 의해 투여된다. 환자에게 투여되는 정확한 양은 주치의가 결정해야할 것이다. 그러나, 사용되는 복용량은 환자의 나이 및 성별, 치료되는 정확한 장애, 및 그 심각도를 포함하는 많은 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 이상 및 그것의 심각도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 토토머, 기하, 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-기하 이성질체, E- 및 Z-기하 이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, d-이성질체, 1-이성질체, 그들의 라세미체 혼합물 및 그들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 화합물을 발명의 범주에 속하는 것으로 의도한다.
용어 "시스" 및 "트랜스"는 이중결합으로 연결된 두개의 탄소 원자가 이중 결합을 기준으로 같은 쪽에 두개의 가장 중요한 기를 갖는 것(시스), 또는 이중결합을 기준으로 반대 편에 두개의 가장 중요한 기를 갖는 것(트랜스)을 뜻한다.
기술된 몇몇의 화합물들은 알케닐기를 함유하며, 시스 및 트랜스, 또는 "E" 및 "Z" 기하 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다.
기술된 몇몇의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유하며, 존재하는 각각의 입체 중심에 대해, R, S, 및 R 및 S 의 혼합 형태를 포함하는 것은 의미한다.
다음의 일반적인 합성 순서는 본 발명을 만드는데 유용하다.
개요 1a
개요 1b
개요 1c
개요 2
개요 3
개요 4
개요 5
개요 6
개요 7
개요 8
다음 구조는 본 발명에 의해 제공되는 많은 화합물의 예이다. 여기에 제공되는 예는 제한을 의도하는 것이 아니며, 주어진 본 발명의 개시로, 당업자는 많은 다른 구조가 본 발명에 포함된다는 것을 인식할 것이다.
다음 화합물은 본 발명에 포함되고, 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 화합물의 다른 예이다.
(2R,4R)-메틸-2-tert-부틸-1,3-티아졸린-3-포르밀-4-카르복실레이트.
(2R,4R)-메틸-2-tert-부틸-1,3-티아졸린-3-포르밀-4-메틸-4-카르복실레이트.
S-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 트리플루오로아세테이트.
(S)-1-[(벤질옥시카르보닐) 아미노]-2-프로파놀.
(S)-1-[(벤질옥시카르보닐) 아미노]-2-프로파놀 토실레이트.
S-[(lR)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 트리플루오로아세테이트.
S [(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 염산염.
S- (2-아미노에틸)-L-시스테인, 메틸 에스테르.
N-{4-클로로페닐)메틸렌]-S-[2-[[(4-클로로페닐)메틸렌] 아미노] 에틸]-L시스테인, 메틸 에스테르.
N-[4-클로로페닐)메틸렌]-S-[2-[[(4-클로로페닐)메틸렌] 아미노] 에틸]-2메틸-D/L-시스테인, 메틸 에스테르.
다음 실시예들은 본 발명을 예시하기 위함이며, 그것의 범주를 제한하기를 의도하지 않는다. 당업자들은 이들 화합물 제조를 위해, 다음 제조 과정의 조건 및 과정에 공지의 변형을 가할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
실시예 1
S [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
실시예-lA) (2R, 4R)-메틸-2-tert-부틸-1, 3-티아졸린-3-포르밀-4-카르복실레이트
Jeanguenat and Seebach, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2291 (1991) 및 Pattenden et al. Tetrahedron, 49, 2131 (1993) 참조: 트랩을 사용하여 물을 계속 제거하면서 펜탄 (800 ml)내에서 (R)-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (8. 58 g, 50 mmol), 피발알데히드 (8. 61 g, 100 mmol), 및 트리에틸아민 (5. 57 g, 55mmol) 을 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 결과의 티아졸리딘 (9. 15 g, 45 mmol) 및 나트륨 포르메이트 (3. 37 g, 49. 5 mmol)를 포름산 (68 ml)내에서 교반하였고, 아세트산 무수물 (13 mL, 138 mmol)로 처리하였고, 1 시간 동안 0-5 ℃에서 적가하였다. 용액을 실온까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔기를 수성 5% NaHCO3 로 중화시키고, 에테르 (3X)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(무수 MgSO4)하였고, 여과하고, 증발시켜, 헥산-에테르로 부터 결정화된 표제 화합물을 흰색 결정으로 얻었다 (8.65 g) (총 80%, 8:1 이형태체 혼합물).¹H NMR (CDCl₃)δ 주요 이형태체 : 1. 04 (s, 9H), 3. 29 (d, 1H), 3. 31 (d, 1H), 3. 78 (s, 3H), 4. 75 (s, 1H), 4. 90 (t, 1H), 8. 36 (s, 1H). MS m/z (전기분무) 232 (M+H)+ (100%), 204 (10) 164 (24).
실시예-lB) (2R, 4R)-메틸-2-tert-부틸-1, 3-티아졸린-3-포르밀-4-메틸-4-카르복실레이트
실시예-1A의 무수 테트라히드로푸란(130mL)내의 (2R, 4R)-메틸-2-tert-부틸-1,3-티아졸린-3-포르밀-4-카르복실레이트(8.65 g, 37.4 mmol)생성물 용액에, -78℃ 에서, N2 하에 DMPU (25 mL)를 첨가하였고, 그 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(37.5 mL)내의 리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드, 1 M 을 첨가하였고, 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 요오드화 메틸(5.84 g, 41.1 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 -78℃ 에서 4 시간 동안 유지하고, 그 후 계속 교반하면서 실온까지 가열한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 소금물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수상을 추출하고, 3x EtOAc, 결합된 유기층을 10% KHSO4, 물, 및 소금물로 세척하였다. 그것들을 그 후 건조시키고(무수 MgSO4), 여과하고, 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하였다. 1-10% EtOAc/헥산으로, 실리카상에서의 잔류 오일의 크로마토그래피로 표제 화합물(5. 78 g, 63%, 2. 4 : 1 이형태체의 혼합물)을 얻었다. ¹H NMR (Cl3)δ 주요 이형태체, 1. 08 (s, 9H), 1. 77 (s, 3H), 2. 72 (d, 1H), 3. 31 (d, 1H), 3. 77 (s, 3H), 4. 63 (s, 1H), 8. 27 (s, 1H) ; 소수 이형태체, 0. 97 (s, 9H), 1. 79 (s, 3H), 2. 84 (d, 1H), 3. 63 (d, 1H), 3. 81 (s, 3H), 5. 29 (s, 1H), 8. 40 (s, 1H) ; MS m/z (전기분무) 246 (M+H)+ (100%), 188 (55) 160 (95). Daicel Chemical Industries Chiracel OAS 칼럼상에서 보유시간 16.5 분 , 10-40% IPA/헥산 0-25 분, > 95% ee.
실시예-1C) (2R) 2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드
실시예-lB, (2R, 4R)-메틸-2-tert-부틸-1, 3-티아졸린-3-포르밀-4- 메틸-4-카르복실레이트의 생성물 (5.7 g, 23.2 mmol)을 6N HCl (100mL) 와 N2 하에서 교반하였고, 2일간 격렬하게 환류시켰다. 용액을 냉각하였고, EtOAc 로 세척하였고, 증발시켜 생성물 (2R) 2-메틸-시스테인 히드로클로라이드 (3.79 g, 95%)를 옅은 황색 분말로 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1. 48 (s, 3H,) 2. 82 (t, 1H), 2. 96 (bs, 2H), 8. 48 (s, 3H). MS m/z (전기분무) 136 [M+H+].
실시예-lD) S-[2-[[(1, 1-디메틸에톡시) 카르보닐] 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 트리플루오로아세테이트
수소화 나트륨 (2.6 g, 미네랄 오일내 60%, 65 mmol)를 산소가 없고 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL)을 함유하는 오븐 건조된 진공 냉각된 RB 플라스크에 첨가하였다. 그 혼합물을 -10℃ 로 냉각하였고, N2 하에서 교반하였다. 산소가 없는 1-메틸-2-피롤리디논 (25 ml)에 용해된 실시예-1C의 생성물, 2-메틸 L-시스테인 히드로클로라이드(3.6 g, 21.0 mmol)를 부분 첨가하였다. 모든 H2 발생이 종료후, 산소가 없는 1-메틸-2-피롤리디논 (15 mL)내의 2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-아미노] 에틸 브롬화물 (4.94 g, 21 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 실온까지 가열하면서 반응을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl로 중화하였고, 1-메틸-2-피롤리디논을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 0. 05% 수성 트리플루오로 아세트산 용액내의 1 - 20% 아세토니트릴로 역상 크로마토그래피로 표제 화합물(5.9 g)을 얻었고, 동결 건조에 적당한 부분을 수집하였다. ¹H NMR (DMSO-d6/D0)δ 1. 31 (s, 9H), 1. 39 (s, 3H), 2. 55 (m, 2H), 2. 78 (d, 1H), 3. 04 (d, 1H), 3. 06 (t, 2H). C11H22N2O4S에 대한 HRMS 계산치: 279. 1375 (M+H+), 실측치 279. 1379.
실시예-1E) S-(2-아미노에틸)-2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드
실시예-lD, S-[2-[[(1, 1-디메틸에톡시) 카르보닐] 아미노] 에틸]-2메틸-L-시스테인 트리플루오로아세테이트 생성물(5.5 g, 14.0 mmol)을 1 N HCl (100 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 용액을 동결 건조하여 제거하여, 표제의 S- (2-아미노에틸)-2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드를 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6D2O) δ 1. 43 (s, 3H), 2. 72 (m, 2H), 2. 85 (d, 1 H), 2. 95 (t, 2H), 3. 07 (d, 1H). m/z [M+H+] 179.
실시예-lE의 생성물을 H2O 에 용해시켰고, 1 N NaOH로 pH 를 10으로 조절하고, 에틸 아세티미데이트 히드로클로라이드 (1.73 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 15 - 30 분 교반하였고, pH 를 10으로 올리고, 이 과정을 3 회 반복하였다. HCl로 pH 를 3으로 조절하고, 그 용액을 세척된 DOWEX 50WX4-200 칼럼에 장입하였다. 그 칼럼을 H2O 과 0.25 M NH40H, 그 후, 0.5 M NH40H로 세척하였다. 0.5 M NH40H 세척 부분을 즉시 얼리고, 결합하고, 동결 건조하여 1N HC1에 용해된 오일을 얻고, 증발시켜서 표제 화합물을 흰색 고체(2.7 g)로 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6/D0) δ 1. 17 (s, 3H), 2. 08 (s, 3H), 2. 52 (d, 1H), 2. 68 (m, 2H), 2. 94 (d, 1H), 3. 23 (t, 2H). C8H18N302S에 대한 HRMS 계산치: 220. 1120 [M+H+], 실측치 220.1133.
실시예 2
2-[[[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸] 티오] 메틸]-O-메틸-D-세린, 디히드로클로라이드
이 실시예에 사용된 과정 및 방법은 실시예-lB 에서 요오드화 메틸 대신에 요오드화 메톡시메틸을 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다.
이 과정으로 표제 생성물을 흰색 고체(2. 7 g)로 얻었다. ¹H NMR (D20) δ 2. 06 (s, 3H), 2. 70 (m, 3H), 3. 05 (d, 1H), 3. 23 (s, 3H), 3. 32 (t, 2H), 3. 46 (d, 1H), 3. 62 (d, 1H). C9H20N303S에 대한 HRMS 계산치: 250.1225 [M+H+], 실측치 250.1228.
실시예 3
S- [ (lR)-2- [ (1-이미노에틸) 아미노]-l-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
실시예-3A) (S)-1-[(벤질옥시카르보닐) 아미노]-2-프로파놀
무수 벤젠 (60 mL)내의 (S)-1-아미노-2-프로파놀 (9.76 g, 130 mmol)용액에 0℃에서 무수 벤젠 (120 mL)내의 벤질 클로로포르메이트 (10.23 g, 60 mmol) 를 천천히, 부분으로, 질소분위기 하에서, 격렬하게 교반하면서 20 분간 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가열하였고, 2시간 동안 더욱 교반하였다. 혼합물을 물(2X)과 소금물(2X)로 세척하였고, 그 후 유기 층을 무수 MgSO4 로 건조하였다. 모든 용매를 증발시켜 표제 생성물을 오일로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1. 22 (d, 3H,) 2. 40 (bs, 1H), 3. 07 (m, 1H), 3. 37 (m, 1H)), 3. 94 (m, 1H), 5. 16 (s, 2H), 5. 27 (m, 1H), 7. 38 (m, 5H). MS m/z (전기분무) 232 [M+23]+ (100%), 166 (96).
실시예-3B) (S)-l-[(벤질옥시카르보닐) 아미노]-2-프로파놀토실레이트
염화 메틸렌 (60 mL)내의 실시예-3A, (S)-1-[(벤질옥시카르보닐) 아미노]-2프로파놀, (9.74 g, 46.7 mmol) 및 트리에틸아민 (7.27 g, 72 mmol) 생성물 용액에 염화 메틸렌 (18 mL) 내의 염화 톨루엔 술포닐(9. 15 g, 48 mmol)을 0℃에서 천천히, 부분으로, 질소하에서 격렬하게 교반하면서 20 분간 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가열하고, 질소하에서 36 시간 동안 더 교반하였다. 유기 층을 1N HCl, 물, 5% NaHCO3 용액, 물 및 소금물로 세척하였고, 그 후 무수 MgS04 로 건조하였다. 모든 용매를 증발시켜 흰색 고체를 얻고, 그것을 실리카 플러그를 통과시켜 에틸 아세테이트/헥산 (1 : 4)로, 과잉 톨루엔 술포닐 클로라이드를 제거하고, 그 후 에틸 아세테이트/헥산 (1 : 3)으로 표제 화합물을 흰색 결정으로 얻는다. 이 재료를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 흰색 침상 결정(10. 8 g)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1. 22 (d, 3H,) 2. 39 (s, 3H), 3. 20 (m, 1H), 3. 43 (dd, 1H)), 4. 66 (m, 1H), 5. 02 (m, 1H), 5. 04 (ABq, 2H), 7. 34 (m, 7H), 7. 77 (d, 2H). MS m/z (전기분무) 386 [M+23]+ (100%), 320 (66). 생성물을 이소프로파놀/헥산 이동상 및 10% 이소프로파놀 성분을 5 분 동안, 그 후 10 내지 40% 이소프로파놀을 25 분 동안 사용하고, UV 및 Laser Polarimetry 탐지기를 사용하는 Regis Technologies Inc. Perkle Covalent (R, R) β-GEM1 HPLC 칼럼으로 검사하였다. 보유 시간 주된 피크: 22. 2 분, > 98 % ee.
실시예-3C) S-[(lR)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 트리플루오로아세테이트
실시예-1C, 2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드, (1 g, 6.5 mmol) 생성물을 오븐 건조된, N2 충전된 RB 플라스크에 첨가하고, 산소가 없는 1-메틸-2피롤리디논 (5 mL)에 용해시켰고, 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (0.86 g, 미네랄 오일내의 60%, 20.1 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 산소가 없는 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)에 용해된 실시예-3B, (2S)-1-[(N-벤질옥시카르보닐) 아미노]-2-프로파놀 토실레이트 (2.5 g, 7 mmol)를 10 분 동안 첨가하였다. 0℃에서 15 분후, 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 그 후 1N HCl로 pH 4 로 산성화시키고, 1-메틸-2-피롤리디논을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 0.05% 수성 트리플루오로 아세트산 용액내에서 20-40 % 아세토니트릴로 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.57g)을 얻고, 동결 건조하여 수집하였다. H NMR (H₂O, 400MHz) δ 1. 0 (d, 3H), 1. 4 (s, 3H), 2. 6 (m, 2H), 2. 8 (m, 1H), 3. 1 (m, 2H), 3. 6 (s, 1H), 5. 0 (ABq, 2H), 7. 3 (m, 5H). MS m/z (전기분무) : 327 [M+H] (100%), 238 (20), 224 (10), 및 100 (25).
실시예-3D) S-[(lR)-2-아미노-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드
실시예-3C, S-[(lR)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 트리플루오로아세테이트, (0.5 g, 1.14 mmol)의 생성물을 6N HCl에 용해시키고, 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 그 후 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 진공에서 농축시켜 표제 생성물 (2R, 5R)-S- (1-아미노2-프로필)-2-메틸-시스테인 히드로클로라이드 (0.29 g)를 얻었고, 그것을 더 이상의 정제없이 사용하였다. ¹H NMR (H₂O, 400 MHz) δ 1. 2 (m, 3H), 1. 4 (m, 3H), 2. 7 (m, 1H), 2. 8-3. 2 (m, 2H), 3. 4 (m, 1 H). (회전이성질체 형태로 인해 약간의 피크의 이중화). MS m/z (전기분무): 193 [M+H+] (61%), 176 (53), 142 (34), 134 (100), 및 102 (10).
실시예-3D, S-[(lR)-2-아미노-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드, (0.2 g, 0.76 mmol)의 생성물을 2 mL H₂O에 용해시키고, 1N NaOH로 pH 를 10.0으로 조절하고, 에틸 아세티미데이트 히드로클로라이드 (0.38 g, 3 mmol)를 10 분 동안 4 부분으로 첨가하였고, 필요한 만큼의 1N NaOH로 pH 를 10.0 으로 조절하였다. 1 시간 후, 1N HCl로 pH 를 3 으로 조절하였다. 용액을 물로 세척된 DOWEX 50WX4-200 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 H₂O 및 0.5N NH40H로 세척하였다. 염기성 부분을 모아 응축시켜 진공에서 건조하였다. 잔기를 1N HCl 로 산성화시키고, 농축시켜 실시예 3 의 표제 생성물 (49 mg)을 얻었다. ¹H NMR (H₂O, 400 MHz) δ 1. 3-1. 0 (m, 3H), 1. 5 (m, 3H), 2. 1-1. 8 (m, 3H), 3. 4-2. 6 (m, 5H), 3. 6 (m, 1H) (회전이성질체 관찰됨). MS m/z (전기분무) : 234 [M+H+] (100%), 176 (10), 및 134 (10).
실시예 4
S-[(lS)-2-[(l-이미노에틸) 아미노]-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
여기에 사용된 과정 및 방법은, 표제 재료 S-[(lS)-2-[(1-이미노에틸) 아미노]-1-메틸에틸]-2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드를 얻기 위해 실시예-3A 단계에서 (S)-1-아미노-2-프로파놀 대신에 (R)-1-아미노-2-프로파놀을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하였다. ¹H NMR (H₂O, 400 MHz) δ 3. 6 (m, 1H), 3. 4-2. 6 (m, 5H), 2. 1-1. 8 (m, 3H), 1. 5 (m, 3H), and 1. 3-1. 0 (m, 3H). C9H19N302S에 대한 HRMS 계산치 [M+H+]: 234. 1276. 실측치 : 234. 1286.
실시예 5
S-[(1R/S)-2-[(1-이미노에틸)아미노]-1-에틸에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
여기에 사용된 과정 및 방법은, 표제 재료 S-[(lS)-2-[(1-이미노에틸) 아미노]-1-메틸에틸]-2- 메틸-L-시스테인 히드로클로라이드를 얻기 위해 실시예-3A 단계에서 (S)-1-아미노-2- 프로파놀 대신에 (R/S)-1-아미노-2-프로파놀을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 6
S-[(lS)-2-[(1-이미노에틸) 아미노]-1-(플루오로메틸) 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
2-[(2R)-옥시라닐메틸]-lH-이소인돌-1,3-디온 (G. Alexander et al. Tetrahedron Asymmetry, 7, 1641-8, 1996) 샘플을 불화 수소 칼륨으로 처리하여 2-[(2R)-3-플루오로-2-히드록시프로필]-lH-이소인돌-1,3-디온을 nBu4NH2F3 촉매 존재하에서 처리하였다. 이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 생성물을 얻기 위해 실시예-3B 단계에서 (S)-1-아미노-2- 프로파놀 대신에 2-[(2R)-3-플루오로-2-히드록시프로필]-lH- 이소인돌-1, 3-디온을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 7
S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-에틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 요오드화 메틸 대신에 에틸 트리플레이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다.
물내의 10-40% 아세토니트릴 성분을 사용하는 역상 크로마토그래피를 표제 생성물 정제에 사용하였다(20% 수율). ¹H NMR (D20) δ 0. 83 (t, 3H), 1. 80 (m, 2H), 2. 08 (s, 3H), 2. 68 (m, 1H), 2. 78 (m, 1H), 2. 83 (m, 1H), 3. 11 (m, 1H), 3. 36 (t, 2H). C9H20N302S에 대한 HRMS 계산치: 234. 1276 [M+H+], 실측치 234. 1284.
실시예 8
S-[(lR)-2-[(l-이미노에틸)아미노]-1-메틸에틸]-2-에틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 요오드화 메틸 대신에 실시예-lB에서 에틸 트리플레이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다. 그러므고, 제조된 2-에틸-L-시스테인 히드로클로라이드를 실시예 3C-3E의 절차와 방법에 기술된 대로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
S-[(1R/S)-2-[(1-이미노에틸) 아미노]-1-에틸에틸]-2-에틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 화합물을 얻기 위해, 2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드 대신에 (실시예 7에서 제조된)2-에틸-L-시스테인 히드로클로라이드를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하였다.
실시예 10
S-[(lS)-2-[(1-이미노에틸) 아미노]-1-플루오로메틸에틸]-2-에틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 화합물을 얻기 위해, (2R)-2-메틸 시스테인 히드로클로라이드 대신에 (실시예 7에서 제조된)(2R)-2-에틸 시스테인 히드로클로라이드를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 6와 동일하였다.
실시예 11
2-[[[[2-(1-이미노에틸) 아미노] 에틸] 티오] 메틸]-D-발린, 디히드로클로라이드
실시예-lla) 이소프로필 트리플레이트
디에틸 에테르 (300 mL)내에서 교반된 은 트리플레이트 (25.25 g, 98.3 mmol)를 질소하에서 에테르 (200 mL)내의 이소프로필 요오디드 (16.54 g, 98.5 mmol)로 15 분이상 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였고, 그 후 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류시켰다. 증류된 것을 다시 대기압에서 증류시켜 대부분의 디에틸 에테르를 제거하고, 표제 이소프로필 트리플레이트-디에틸 에테르를 무색 액체로 남긴다(84:16 중량) (15.64 g, 70% 교정됨). ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1. 52 (d, 6H), 5. 21 (칠중선, 1H).
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 실시예 1B에서 요오드화 메틸 대신에 이소프로필 트리플레이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하였다. 미정제 표제 생성물을 물내의 10-40% 아세토니트릴 용출 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (H₂O, 400 MHz) δ 0. 94 (dd, 6H), 2. 04 (칠중선, 1H), 2. 10 (s, 3H), 2. 65, 2. 80 (d m, 2H), 2. 85, 3. 10 (dd, 2H), 3. 37 (t, 2H). C10H22N302S에 대한 HRMS 계산치: 248. 1433 [M+H +], 실측치 248. 1450.
실시예 12
2-[[[(1R)-2-[(1-이미노에틸)아미노]-1-메틸에틸]티오]메틸]-D-발린, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 화합물을 얻기 위해, 요오드화 메틸 대신에 (실시예-11A에서 제조된) 이소프로필 트리플레이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 13
2-[[[(lR/S)-2-(1-이미노에틸) 아미노)-1-에틸에틸]-티오] 메틸]-D-발린, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 화합물을 얻기 위해, 요오드화 메틸 대신에 (실시예-11A에서 제조된) (2R)-2-이소프로필 트리플레이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하였다.
실시예 14
2-[[[(1S)-2-[(1-이미노에틸)아미노]-1-플루오로메틸에틸]티오]메틸]-D-발린, 디히드로클로라이드
이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 화합물을 얻기 위해, 요오드화 메틸 대신에 (실시예-11A에서 제조된) (2R)-2-이소프로필 트리플레이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하였다.
실시예 15
S-[(R/S)-2-[(1-이미노에틸) 아미노]-1-(트리플루오로메틸) 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
t-부틸-N- (2-옥소에틸) 카르바메이트를 1,1,1-트리플루오로에틸 마그네슘 브롬화물로 처리하여 (R/S)-1-[(1, 1-디메틸에톡시카르보닐)] 아미노-4,4,4-트리플루오로-2-부타놀을 얻었다. 이 합성에 사용된 과정 및 방법은, 표제 화합물을 얻기 위해, (S)-1-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-프로파놀 대신에 (R/S)-l-[(l, l-디메틸에톡시) 카르보닐] 아미노-4, 4, 4-트리플루오로-2-부타놀을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 16
S- [2- (1-이미노에틸아미노) 에틸]-2-메틸- (D/L)-시스테인, 비스트리플루오로아세테이트
실시예-16A) S-(2-아미노에틸)-L-시스테인, 메틸 에스테르
S- (2-아미노에틸)-L-시스테인 10 g (50 mmol) 샘플을 400 mL 메탄올에 용해시켰다. 이 냉각된 용액으로 무수 HCl 을 30 분 동안 버블링하였다. 실온에서 밤새 교반후, 용액을 농축시켜 12.7 g 표제 화합물을 얻었다.
실시예-16B) N-{4-클로로페닐) 메틸렌]-S-[2-[[(4클로로페닐) 메틸렌] 아미노] 에틸]-L-시스테인, 메틸 에스테르
실시예-16A, S-(2-아미노에틸)-L-시스테인 메틸 에스테르, 생성물의 12.7 g (50 mmol) 샘플을 아세토니트릴에 용해시켰고, 이 용액에 12. 2 g (100 mmol)의 무수 MgSO4, 14g (100 mmol) 4-클로로벤즈알데히드 및 100 mmol 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 화합물을 12 시간 동안 교반하였고, 작은 부피로 농축시켰고, 500 mL 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 (0.1 %) NaHC03, (2N) NaOH, 및 소금물 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 7.5g의 표제 화합물을 얻었다. [M + H+] = 179.
실시예-16C) N-[4-클로로페닐)메틸렌]-S-[2-[[(4클로로페닐) 메틸렌] 아미노] 에틸]-2-메틸-D/L-시스테인 메틸 에스테르
무수 THF 내의 실시예-16B, N- {4-클로로페닐) 메틸렌]-S- [2- [ [ (4- 클로로페닐) 메틸렌] 아미노] 에틸]-L-시스테인 메틸 에스테르 (7.5 g, 17 mmol)의 생성물의 샘플을 질소하, -78℃에서 17 mmol 나트륨 비스 (트리메틸실일) 아미드로 처리하고, 2.4g (17 mmol) 요오드화 메틸로 처리하였다. 용액을 -78℃로 4시간 동안 유지하고, 계속 가열하면서 실온까지 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 소금물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수상을 3x EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층을 10 % KHS04, 물, 및 소금물로 세척하였고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예-16D) S- (2-아미노에틸)-2-메틸-D/L-시스테인, 히드로클로라이드
실시예-16C, N-[4-클로로페닐) 메틸렌]-S-[2-[[(4 클로로페닐) 메틸렌] 아미노] 에틸]-2-메틸-D/L-시스테인 메틸 에스테르 (4.37 g, 10 mmol)의 생성물의 샘플을 2N HCl 와 함께 밤새 교반하였고, 가열(60 ℃)하였고, 용액을 (3X) 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 용액을 동결 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예-16D, S-(2-아미노에틸)-2-메틸-D/L-시스테인 디히드로클로라이드 (2. 5 g (10 mmol)의 생성물의 샘플을 H₂O 에 용해시켰고, pH 를 1 N NaOH로 10 으로 조절하였다. 에틸 아세티미데이트 히드로클로라이드(1.24 g, 10.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 15 - 30 분 가열하고, pH 를 10으로 올리고, 이 과정을 3회 반복하였다. pH 를 HCl 용액으로 4 로 낮추고, 용액을 증발시켰다. 잔기를 0.05% 트리플루오로아세트산을 이동상으로 함유하는 H₂O로 역상 HPLC로 정제하여, 실시예 16 표제 생성물을 얻었다. M + H = 220.
실시예 17
S [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-플루오로메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
에피브로모히드린을 HF-피리딘으로 처리하여, 디할로겐화된 알코올을 얻고, 그것을 K2Cr207 로 산화시켜 1-브로모-3-플루오로아세톤을 얻었다. 이 생성물을 NaOH 의 존재하에서 (1, 1-디메틸에톡시)-N- (2-술패닐에틸) 카르복사미드로 처리하여, (1, 1-디메틸에톡시)-N- [2- (3-플루오로-2-옥소프로필티오) 에틸] 카르복사미드를 얻었다. 이것을 환류 에탄올내에서 NaCN 및 (NH4)2CO3 에 의해 라세미체 히단토인에 대해 반복하고, 거울상 이성질체를 키랄 크로마토그래피로 분리한다. S-거울상 이성질체를 뜨거운 48% HBr 용액으로 처리하여 S- (2-아미노에틸)-2-플루오로메틸-L-시스테인 디히드로클로라이드를 얻고, 그것을 염기의 존재하에서 에틸 아세티미데이트로 처리하여 표제 화합물로 전환시킨다.
실시예 18
(2R)-2-아미노-3 [[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸] 술피닐]-2-메틸프로판산, 디히드로클로라이드
3 mL 물내의 S-[2-l (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드 (실시예 1, 0.2g, 0.73 mmol)를 교반하고, 0℃로 냉각하고, 포름산 (0.4 mL, 0.73 mmol)내의 3% H₂O2 (0.8 mL, 0.73 mmol)를 0.3 mL 부분으로 첨가하였다. 차가운 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, 다시 농축시켜 미정제 술폰을 얻는다. 이 잔기를 크로마토그래피하여(C-18 역상, 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상 H₂O로), 순수 술폰을 얻는다. 술폰을 1M HCl (10 mL)로 처리하였고, 진공에서 농축시켜 140 mg 의 표제 화합물의 2 부분입체 이성질체 혼합물을 HCl 염의 무색 오일로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, D20) δ 1. 5 (s, 2H), 1. 6 (s, 1H), 2. 0 (s, 3H), 3. 1 (m, 2H), 3. 3 (m, 2H) 3. 6 (m, 2H). C8H18N303S에 대한 HRMS 계산치: 236. 1069 [M+H+], 실측치: 236. 1024.
실시예 19
(2R)-2-아미노-3 [[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸] 술포닐]-2-메틸프로판산 디히드로클로라이드
2 mL 물내의 S- [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 디히드로클로라이드, 실시예 1의 생성물, (0.15 g, 0.54 mmol)용액을 0℃로 냉각하고, 포름산 (0.8mL, 14.6 mmol)내의 3% H₂O2 (1.6 mL, 1.46 mmol) 용액을 첨가하였다. 차가운 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 10 mL 물로 희석시키고, 다시 농축시켜 미정제 술폭시드를 얻었다. 잔기를 4 mL 물로 희석시키고, 2.5 N NaOH로 pH 9 로 조절하고, 아세톤 (5 mL)을 첨가한 후, Boc20 (0.2 g)을 첨가하고, 반응을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 pH 6 으로 조절하고, 진공에서 농축시켰다. 이 잔기를 크로마토그래피(C-18 역상 ; 40 내지 50% ACN : H₂O, 0.05% TFA)하여, 순수한 Boc 보호 재료를 얻었다. 부분을 진공에서 농축시키고, 잔기를 1N HCl (3 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 용액을 농축시켜, 30 mg 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, D2O) δ 4. 0 (d, IH), 3. 7 (d, 1H), 3. 6 (t, 2H), 3. 5 (t, 2H), 2. 1 (s, 3H), 및 1. 5 (s, 3H) ppm. C8H18N3O4S에 대한 HRMS 계산치: 252. 1018 [M + H+], 실측치 : 252. 0992.
실시예 20
S [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인
유리 크로마토그래피 칼럼(38 X 560 mm)내의 DOWEX 50WX4-200 (250 g)를 용리액 pH가 6일 때까지 물로 세척한다. 물에 용해된 실시예 1, S[2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 디히드로클로라이드 (6 g)의 생성물의 용액을 칼럼에 넣고, 그것을 pH 가 6으로 돌아올 때까지 물로 세척한다. 칼럼을 그 후 0.07 M NH40H (흐름속도 ~15mL/분) 로 세척하고, 염기성 부분을 즉시 드라이 아이스/아세톤 욕에 넣는다. 그 부분을 모으고, 농축시켜, 친지질화에 의해 건조하여, 표제 화합물을 얻는다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3. 4 (m, 1H), 3. 3 (m, 1H), 3. 0 (d, 1H), 2. 7 (m, 1H), 2. 4 (m, 1H), 2. 3 (d, 1H), 2. 1 (s, 3H), 및 1. 1 (s, 3H). C8Hl7N302S + 0.6 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 41.76, H 7.97, N 18.26 ; 실측치 C 41. 43, H 7. 47, N 17. 96, Cl 흔적.
실시예 21
S-12-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
실시예-21A) (2R, 4R)-메틸-2-tert-부틸-1, 3-티아졸린-3-포르밀-4-카르복실레이트
표제 재료를 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991 p 2291 및 Tetrahedron 1993 p 2131에 따라 제조하였다. 환류 응축기, Dean-Stark 트랩, 오버헤드 교반기 및 열전쌍과 함께 고정된 2 L RB 플라스크에 700 mL 톨루엔에 용해된 피발알데히드 (23.7 g, 0.275 몰)를 첨가하였다. 교반을 시작하고, L-시스테인 히드로클로라이드 메틸 에스테르 (45 g, 0.262 몰)를 교반 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (29. 2 g, 0. 288 몰)을 흐름내에 있는 배치에 몇 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 물을 제거하였다. 배치를 총 3 시간 동안 가열하였고, 냉각 및 여과하였다. 염 케이크를 250mL 신선한 톨루엔으로 세척하고, 세척한 것을 결합한다. 포름산 (24.1 g, 0.524 몰) 및 고체 나트륨 포르메이트(19.6 g, 0.288 몰) 를 그 후 첨가하고, 결과된 현탁액을 -5 ℃로 냉각한다. 배치를 5℃이하로 유지하면서, 아세트 무수물(53.5 g, 0.524 몰)을 주의깊게 혼합물에 첨가하였다. 첨가후, 반응을 실온으로 가열하고, 18 시간 동안 계속 교반한다. 그 동안 생성물이 침전한다. 미 정제 생성물을 여과하고, 400 mL EtOAc에 재용해시키고, 여과하여 불용성 나트륨염을 제거한다. 유기 용액을 그 후 200 mL 포화 나트륨 비카르보네이트 용액으로 중화하고, 최종 수성층은 거의 pH 7 이었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 응축시켜, 미정제 생성물(60.2 g)을 천천히 결정화하여 흰색 고체로 되는 점성이 있는 오일로 얻었다. 고체를 4% 2-프로파놀을 함유하는 시클로헥산으로 세척하여 41.01 g의 표제 생성물을 GC로 결정되듯이 순도는> 99.5% 이고, 수율은 67.8%로 얻었다. 바람직한 표제 생성물 시스 이성질체는 98% 이상으로 존재하였다.
실시예-21B) (2R, 4R)-메틸-2-tert-부틸-1, 3-티아졸린-3-포르밀-4-메틸-4-카르복실레이트
투명한 용액을 얻을 때까지, 무수 염화 리튬 (43.0 g, 0.102 몰)을 300 mL 디메톡시에탄 및 500 mL THF과 혼합하였다. 실시예-21A (50.0 g, 0.216 몰)의 생성물의 THF 용액을 첨가하였고, 질소 분위기 하에서 -65℃로 냉각하였다. THF로 희석된 요오도메탄 (45.0 g, 0.316 몰)을 첨가하였고, 230 mL 1.O M 리튬 비스-트리메틸실일아미드의 THF용액을 첨가하였다. 반응을 -65℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 배치를 600 mL 물내의 30 g 아세트산으로 급냉시켰고, 500 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하였고, 응축시켜 51.22 g (96%)의 표제 생성물을 옅은 갈색 고체로 얻었다.
실시예-21C) (2R) 2-메틸-L-시스테인 히드로클로라이드
실시예-21B (20 g, 83 몰)의 생성물의 샘플을 오버헤드 교반기 및 환류 응축기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 고체에 100 mL 의 응축된 염산을 첨가하였다. 반응을 서서히 95 ℃로 7 일간 가열하였다. 반응은 그 후 250 mL 톨루엔 으로 처리하여 비극성 유기 불순물을 제거하였다. 수성 용액을 그 후 응축시켰다. 미정제 표제 생성물을 14 g의 황색 수지로 얻었다. 수지를 에틸에테르/메틸렌 염화물하에서 제분하고, 여과하여 13 g 의 표제 재료를 엷은 갈색의 흡습성 분말로 얻었다. ¹H NMR (D0) δ 4. 70 (s, HDO 교환), 3. 08 (d, 1H), 2. 80 (d, 1H), 1. 48 (s, 3H).
실시예-21D) 2- [ (I, I-디메틸에톡시카르보닐)-아미노] 에틸 브롬화물
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소 삽입물을 갖춘 5 L RB 플라스크를 3 리터의 에틸 아세테이트로 채우고, 교반하기 시작한다. 이 것에 디-tert부틸디카르보네이트 (545 g, 2.50 몰) 및 2-브로모에틸아민 히드로브롬화물 (553.7 g, 2.70 몰)을 질소 블랭킷하에서 첨가하였다. 배치를 얼음 욕에서 5℃로 냉각하였고, N-메틸모르폴린 (273 g, 2.70 몰)을 약 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 마친후, 배치를 밤새 교반하고, 주위 온도로 가열하였다. 16 시간후, 배치를 1.5L DI 물을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 상을 희석 HCl, 나트륨 비카르보네이트 용액으로 세척하였고, 그 후 소금물로 세척하였다. 건조된 유기 용액의 용매를 제거하여 엷은 황색 고체로 얼은 오일을 얻었다. 총 496 g (88% 수율) 의 표제 생성물을 대략 순도 96 %로 얻었다.
실시예-21E) S-[2-[[(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐] 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 아세테이트
435 g 메탄올로 채워진 3 L 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍을 설치하고, N2 퍼지하에서 유지하였다. 반응 플라스크에 150.0 g (0.804 몰) 실시예-21C의 생성물을 용해되도록 주의깊게 교반하면서 첨가하였다. 154.7 g의 고체 KOH를 840 mL의 탈기된 메탄올에 용해시켜 KOH 용액을 반응 용액에 온도를 20 - 30 ℃로 유지하면서 적가하였다. 실시예-21C (180.2g, 0.804 몰)의 생성물을 375 ml 메탄올 에 용해시키고, 이 용액을 10 - 12 ℃에서 1 시간 동안 차가운 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 종결되면, 배치는 pH 5로 조절된다. 반응 혼합물을 그 후 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 여액을 응축시켜 454 g의 갈색 고체 생성물을 얻었다. 이 표제 생성물을 에틸 아세테이트와 혼합하여 299 g의 회색을 띤 백색 고체를 얻었다. 미정제의 표제 생성물 고체를 더이상의 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. ¹H NMR 아세테이트 (D2O) δ 4. 68 (s, D20 교환), 3. 12 (m, 3H), 2. 68 (m, 3H), 1. 83 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 32 (s, 9H).
실시예-21F) S- (2-아미노에틸)-2-메틸-L-시스테인
오버헤드 교반기 및 질소 퍼지가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 150 mL 37% 염산을 첨가하였다. 교반을 시작하고, 150 mL의 물을 용기에 첨가한 후, 173 g의 실시예-21E 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하고, 투명한 갈색 용액 배치를 응축시켜 표제 생성물의 미정제 디-HCl 염을 갈색 시럽(약 157 g)으로 얻었다. 이것을 물 200 mL에 용해시키고, 숯으로 탈색시켰다. 용액을 Dowex 수지 칼럼을 통해 통과시키고, 중성의 표제 생성물을 수성 수산화암모늄으로 용출시켜, 순도가 대략 94% 인 64% 이 재료를 얻었다. ¹H NMR (D20, 300MHz) δ 4.68 (s, D20 교환), 2. 9 (m, 3H), 2. 6 (m, 3H), 1. 20 (s, 3H).
폴리머 결합 트리아자비시클로 [4. 4. 0] 덱-5-엔 수지(Fluka), 38 g을 둥근 바닥 플라스크내의 160 mL 에탄올에 현탁시켰다. 40 mL 에탄올내의 실시예-21F의 아미노산 생성물을 교반 수지 슬러리에 첨가하였다. 에틸 아세티미데이트 6. 5 g (53 mmol) 을 반응에 부분첨가하였다. 반응을 질소하에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 반응을 질소하에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, lOmL 농축 HCl을 함유하는 100 mL 에탄올로 필터상에서 세척하였다. 결합된 여액을 응축시켜 12 g의 표제 생성물을 엷은 갈색의 점성이 있는 반고체로 얻었다. 수율은 대략 60-70% 였고, 표제 생성물을 90% 의 순도를 보였다. 표제 생성물을 역상 크로마토그래피로 더욱 정제하였다. ¹H NMR (D2O)δ 4. 74 (s, D20 교환), 3. 37 (t, 2H), 3. 08 (d, 1H), 2. 93 (d, 1H), 2. 74 (m, 2H), 2. 06 (s, 3H), 1. 48 (s, 3H).
실시예 22
S [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 디히드로클로라이드
실시예-22A) N-Boc-시스테아민
3L 4-구 RB 플라스크를 질소로 20분간 퍼지하였고, 그 후 2-아미노에탄티올 히드로클로라이드 (113.6 g, 1 몰), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (218.3 g, 1 몰) 및 500 mL 톨루엔으로 순차적으로 채워넣는다. 혼합물을 얼음물 욕으로 냉각시키고, 질소로 10분간 정화하였다. 수산화 나트륨 (2.5 N, 880 mL, 2.2 몰)을 1.5 시간안에 0 내지 15℃의 온도에서 교반 혼합물에 첨가하였다. 수산화나트륨 첨가가 끝난후, 냉각 욕을 제거하고, 결과된 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이것은 표제 생성물 용액을 제공하였다.
실시예-22B)
실시예-22A 의 생성물 용액을 얼음물 욕으로 냉각하였다. 클로로아세톤 샘플(101.8 g, 1.1 몰) 을 격렬하게 혼합된 반응 혼합물에 약 50 분 동안 8 내지 11℃에서 첨가하였다. 클로로아세톤 첨가를 마친후, 냉각 욕을 제거하고, 결과된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 물(250 mL)로 세척하고, 대기압 후 진공에서, 85℃ 하에서, 회전식 증발기에서 농축시킨 후, 미정제 표제 화합물 (225.7 g, 96.7 %)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4. 95 (bs, 1H), 3. 20 (m, 4H), 2. 54 (t, 2H), 2. 20 (s, 3H), 1. 35 (s, 9H).
실시예-22C) [2-[[(4-메틸-2, 5-디옥소-4-이미다졸리디닐) 메틸] 티오] 에틸] 카르밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르
비어있는 플라스크 및 가성 트랩에 연결되어 있는 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 응축기를 설치한 3L 4-구 RB 플라스크에 실시예-22B (70 g, 0.3 몰)의 생성물, 순수 에탄올 (80 mL), 시안화 나트륨 (19.1 g, 0.39 몰), 암모늄 카르보네이트 (43.3 g, 0.45 몰) 및 물(720 mL) 을 순서대로 첨가하였다. 플라스크의 4번째 구멍을 마개로 막았다. 결과된 반응 혼합물을 67 내지 68℃로 6 시간 동안 가열하였다. 그 후, 거의 투명한 갈색 용액을 실온으로 냉각하였다. 냉각하면서, 고체가 형성되기 시작하고, 불균질한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 12% 염산으로 -2 내지 2 ℃에서 약 1 시간내에 pH 2 로 산성화하였다. 차가운 반응 혼합물을 pH 2 에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 그 후 여과하였다. 플라스크를 증류수 (2 x 250 mL)로 헹구고, 각 린스제는 고체 케이크를 세척하는데 사용되었다. 고체를 증류수 (2 x 250 mL) 로 다시 헹구고, 그 후 4 일 동안 공기 건조하였다. 건조된 고체를 200 mL 톨루엔으로 0.5 시간 동안 빻았다. 그 슬러리를 여과하였다. 그 고체를 톨루엔 (50 mL) 및 1:4 비율의 톨루엔/헥산(100 mL)으로 순차적으로 헹구고, 실온에서 밤새 공기건조하여, 83.1% 수율의 표제 화합물을 얻었다. m. p. 134-136℃.¹H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 10. 62 (s, 1H), 7. 85 (s, 1H), 6. 83 (m, 0. 9H), 6. 48 (bs, 0. 1H), 3. 29 (s, 2H), 2. 99 (m, 2H), 2. 71 (s, 2H), 2. 95 (m, 2H), 1. 32 (s, 9H), 1. 24 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSOd6, 400 MHz), 8 178. 1, 157. 1, 156. 1, 78. 4, 63. 7, 40. 7, 39. 4, 33. 2, 28. 9, 23. 8.
C12H21N3O4S에 대한 계산치 분석 : C, 47.51 ; H, 6. 98 ; N, 13. 85 ; S, 10. 57. 실측치 : C, 47. 76 ; H, 6. 88 ; N, 13. 77 ; S, 10. 75.
실시예-22D) R 및 S-[2-[[(4-메틸-2, 5-디옥소-4이미다졸리디닐) 메틸] 티오] 에틸] 카르밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르
실시예-22C의 반응 생성물을 메탄올로 용출하는 ChiralpakAD 칼럼상에서 R 및 S 거울상 이성질체로 분리하였다. S 이성질체를 최초로 용출시키고, 그것의 R 거울상이성질체를 용출시켰다. 두 이성질체를 이후의 변형에 사용하였다.
S 거울상 이성질체: 25℃ MeOH 내 [α] = +43.0 (365 nm). ¹HNMR : (400mHz, CD30D)δ1. 49 (s, 9H), 2. 05 (s, 3H), 2. 65 (t, 2H), 2. 9 (q, 2H, d), 3. 20 (m, 2H). IR : λcm-1= 1772, 1709.
C12H21N3O4S에 대한 계산치 분석 (식량 = 303. 38) : C 47.51, H 6.98, N 13. 85. 실측치 : C 47. 39, H 6. 62, N 13. 83. M+H = 304.
R 거울상 이성질체 : 25℃ MeOH 내 [α] = -46. 3 (365 nm). ¹HNMR : (400mHz, CD30D) δ 1. 48 (s, 9H), 2. 05 (s, 3H), 2. 65 (t, 2H), 2. 85 (q, 2H, d), 3. 18 (m, 2H). IR : λcm-1 = 1770, 1711.
C12H21N304S에 대한 계산치 분석 (식량 = 303. 38) : C 47. 51, H 6. 98, N 13. 85. 실측치 : C 48. 15, H 7. 04, N 14. 37. M+H = 304.
실시예-22E) S- (2-아미노에틸)-2-메틸-L-시스테인
산 가수분해 방법:
증류 응축기를 설치한 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 실시예-22D의 R-이성질체 생성물(45.8 g, 150.9 mmol)로 채워넣고, 48% 수성 HBr (160 mL)로 실온에서 교반하면서 부분첨가 처리하였다. 기체 발생이 멈춘후, 혼합물을 가열 맨틀로 포트 온도가 126℃가 되고, 휘발성 t-부틸 브롬화물 (bp 72 - 74 ℃) 및 그 후 소량의 수성 HBr (대략 15 mL)가 증발해 없어질 때까지 가열하였다. 증류 응축기를 환류 응축기에 재위치시키고, 혼합물을 30시간 동안 환류시 가열하였다. 용액을 응축시키고, 잔기를 물(250 mL)에 용해시키고, Dowex 50WX4-200 이온-교환 수지(8.5 x 11 cm)에 장입시키고, 물 (2L)로 용출후 희석 수성 수산화 암모늄(물 3L로 1000 mL로 희석된 28-30% 수산화 암모늄 30 mL)으로 용출되었다. 원하는 생성물을 함유하는 부분을 결합하고, 농축시키고, 75 - 80 ℃에서 2 시간 동안 진공하에 건조하여, 22.1 g (82%)의 표제 생성물, S- (2-아미노에틸)-2-메틸-L-시스테인을 흰색 고체로 얻었다. 양성자 및 C-13 NMR 스펙트럼은 표제 생성물과 일치하였다. Mp 157℃. ¹H NMR (400MHz, D20)δ1.19 (3H, s), 2. 53 (1H, d, J= 13. 6 Hz), 2. 57-2. 72 (2H, m), 2. 92 (1H, d, J= 13. 6 Hz), 2. 92 (2H, t, J= 6. 8 Hz) ;13C NMR (100 MHz, D20) δ 24. 7, 31. 3, 38. 9, 40. 9, 59. 6, 180. 7.
C6H14N202S + 0.1 H₂O 에 대한 계산치 분석: C, 40. 02 ; H, 7. 95 ; N, 15. 56 ; S, 17. 81. 실측치 : C, 39. 93 ; H, 7. 98 ; N, 15. 38 ; S, 17. 70.
염기 가수분해 방법:
교반기를 갖춘 스텐레스강 오토클레이브에 실시예-22D의 24.2 g (0.08 몰) R-이성질체 생성물을 첨가하였다. 그 장치를 질소로 퍼지한 후, 128g (0.32 몰) 의 10% 가성을 첨가하여 용액을 발생시킨다. 오토클레이브를 밀봉시키고, 120℃로 30시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 오토클레이브의 증기를 빼어 142 ml (151 g)의 표제 생성물의 수성 나트륨 염 용액을 얻었다. H13NMR (HCl로 산성화되고, D20로 희석된 샘플, 400 MHz) :δ 1. 47 (s, 3H), 2. 75 (m, 2 H), 2. 90 (d, lH, J = 14. 8 Hz), 3. 06 (t, 2H, J = 6. 4 Hz), 3. 14 (d, 1H, J = 14. 8 Hz). C13NMR (HCl로 산성화되고, D20로 희석된 샘플, 100 MHz) : 8 172. 9, 60. 8, 39. 1, 39. 0, 30. 4, 22. 2. MS (MS/CI-LC) M+1 179.
DBU (218 L ; 1. 46 mmol) 및 에틸 아세티미데이트 히드로클로라이드 (171 mg ; 1. 34 mmol)를 실온(~20℃)에서, 25 mL, 1구 둥근바닥 플라스크내의 에탄올 (6 mL)에 첨가하였다. 실시예-22E (200 mg ; 1. 12 mmol)을 이 용액에 한부 첨가하였다. 그 혼합물을 실시예-22E의 표제 생성물이 소모될 때까지(1-2 시간)교반하였다. 그 혼합물을 얼음 욕으로 냉각시켰고, 그 후 6M HCl (830 L)로 처리하였다. ¹HNMR 분석은 95 몰% 이상의 화학적 수율을 보여준다. 용매를 증발시키고, 실시예-22의 표제 생성물을 역상 또는 이온교환 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예-22E의 염기성 가수분해 반응 생성물의 표제 생성물 20g을 함유하는 210 gm 용액을 500 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 그 장치에 기계적 교반기, Dean-Stark 장치 (20 mL의 콕을 갖춘), 응축기, 및 온도 조절기를 설치한다. 물(140 mL)을 혼합물로 부터 증류해 내었다. 1-부타놀 (150 mL)을 포트에 첨가하고, 잔류하는 물(37 mL)을 공비적으로 증류하였다. 추가적으로 1-부타놀(13 mL)을 포트 온도가 117 ℃가 될때까지 증류하여 제거하였다. 부타놀 슬러리를 실온으로 냉각시켰고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 염을 1-부타놀 (2 x 20 mL)로 세척해내고, DBU (21.8 L ; 146 mmol) 및 에틸 아세티미데이트 히드로클로라이드 (17.1 mg ; 134 mmol)를 실온에서 500 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크내의 1-부타놀 (40 mL)에 용해시켰다. 그 장치에 기계적 교반기, 추가 깔때기, 및 온도 탐침을 설치하였다. 실시예-22E/1-부타놀 용액의 표제 생성물을 추가 깔때기에 넣고, 포트 온도를 25℃이하로 유지하면서, 에틸 아세티미데이트/DBU 용액에 첨가하였다. 혼합물을 시작 물질이 소모될때 까지 (2 - 3 시간) 교반하였다. 농축 HCl (94 mL) 및 물(100 mL)의 용액을 1 L의 3-구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 0℃로 냉각하였다. 그 장치에 기계적 교반기, 추가 깔때기, 및 온도 탐침을 설치한다. 반응 혼합물을 추가 깔때기에 넣었다. 그 반응 혼합물을 온도를 25℃이하로 유지하면서 수성 HCl 용액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 용액에 첨가하고, 그 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (lOOmL)로 한 번 더 세척하였다. ¹HNMR 분석은 95 몰% 이상의 화학 수율을 보인다. 실시예-22의 표제 생성물을 역상 또는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (400MHz, D20) 1. 49 (3H, s), 2. 08 (3H, s), 2. 74 (2H, m), 2. 91 (1H, d), 3. 17 (1H, d), 3. 35 (2H, t).
실시예 23
5-[2-1 (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 메틸 에스테르, 디히드로클로라이드
무수 메탄올 (40ml)에 용해된 실시예 22의 생성물(1.0 g, 3.42 mmol)을 마그네틱 교반기와 열전쌍이 있는 500 ml 3-구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 질소하의 이 반응을 0℃로 냉각하였다. HCl 기체를 1 분 동안 반응 용액으로 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하였고, 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물에서 샘플을 채취하고, 농축시켰다. NMR 및 질량 분광기는 시작 물질 및 생성물을 보여준다.
그 용매를 스트립하였고, 오일 잔기를 무수 메탄올 (40 ml)에 재용해시켜, 0℃로 냉각시키고, HCl 기체를 1 분 동안 용액으로 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에서 샘플을 채취하고 농축시켰다. NMR 및 질량 분광기는 최소의 시작 물질 및 대수의 생성물을 보여준다. 용매를 스트립하였고, 오일 잔기를 무수 메탄올 (40 ml)에 재-용해시키고, 0℃로 냉각시키고, HCl 기체를 1 분 동안 용액으로 다시 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 샘플을 반응 혼합물에서 채취하고, 농축시켰다. NMR 및 질량 분광기는 원하는 표제 생성물만을 보여준다. 반응 혼합물을 농축시켜, 1.01 g 의 옅은 황색 오일, 97% 수율을 얻었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (50 ml)하에서 3 시간 동안 교반하였고, 표제 생성물을 흰색의 고은 분말로 회수하였다, 484 mg. 질량 분광기 : (ZMD Waters Micromass, 전기분무), M+H 234.2에서 ¹HNMR : (400 mHz, D20) δ 1. 51 (s, 3H), 2. 09 (s, 3H), 2. 72 (t, 2H), 2. 97 (d, 1H), 3. 19 (d, 1H), 3. 36 (t, 2H), 3. 73 (s, 3H). 13C NMR : 8 18. 58, 21. 69, 30. 79, 37. 79, 41. 58, 54. 24, 60. 75, 165. 41, 171. 35.
C9H19N302S + 2 HCl + 0.3 H₂O (311. 66)에 대한 계산치 분석 : C 34. 68, H 6. 98, N 13. 48, Cl 22. 75, S 10. 29. 실측치 : C 34. 51, H 6. 99, N 13. 75, Cl 22. 75, S 10. 43.
실시예 24
2-메틸-S [2- (3-메틸-5-옥소-1, 2, 4-옥사디아졸-4 (5H)-일) 에틸]- L-시스테인, 모노트리플루오로아세테이트
실시예-24A) N-히드록시에타니미다미드
3L 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (1.2 L)내의 히드록실아민 히드로클로라이드 (138.98 g, 2.0 몰)를 첨가하였고, 그 후 나트륨 에톡시드 (136.1 g, 2.0 몰)를 천천히 첨가하였다. 온도를 25℃ 내지 30℃로 유지하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 NaCl을 여과해내고, 에탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여액내의 히드록실아민 유리 염기를 3L 플라스크 및 아세토니트릴 (112.75 g, 2.75 몰)에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공에서 주의 깊게 제거하여 최초 부피의 50%로 되었다. 그 후 반응을 얼음 욕에 넣고, 결정이 생성되고, 여과하였다. 여액을 주의깊게 최초 부피의 50%로 농축하였다. 반응을 얼음에 넣고, 결과된 결정을 다시 여과하여 분리해내어 52 g (35%) 표제 생성물을 얻었다.
실시예-24B) 칼륨 3-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸린-5-오네이트
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예-24A의 생성물(1 g, 0.013 몰), 칼륨 t-부톡시드 (1.59 g, 0.013 몰) 및 디에틸 카르보네이트 (8.18 mL. 0.067 몰)를 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 재환류시켰다. 용매를 제거하고, 결과된 고체를 염화메틸렌 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 고체 표제 생성물을 그 후 고진공하에서 건조하여 1.57 g (87%)을 얻었다. ¹H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1. 69 (bs, 3H). 13C NMR (d6-DMSO, 99MHz) δ 13. 26, 166. 54, 173. 99.
실시예-24C) 3-메틸-l- (1-브로모에틸)-2, 4-옥사디아졸린-5-원
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예-24B의 표제 생성물, (lOOmL)내의 칼륨 3-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸린-5-오네이트(10. 13 g, 0. 0734 몰)를 첨가하였다. 슬러리에 1, 2-디브로모 에탄 (31. 54 mL, 0. 366 몰)을 첨가하였다. 반응물을 오일 욕에서 2 시간 동안 130℃에서 가열하였다. 오일 욕을 제거하고, 반응물을 냉각시키고, 그 후 물(200 mL) 및 에틸 아세테이트 (5O mL)를 첨가하였다. 유기물을 수집하고 3 X 100 mL 소금물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조하고, 그 후 진공에서 농축시켜 9.1 g (60%) 의 표제 화합물을 얻었다.
¹H NMR (CDC1₃, 300MHz) δ 2. 21 (s, 3H), 3. 12 (t, 2H), 3. 91 (t, 2H).
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 75mL 메탄올을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈산소화시켰다. 50 mL 의 이 메탄올에 NaOH (1.6 g, 0.040 몰)을 첨가하였다. 현탁액을 오일 욕에서 45℃에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 NaOH를 용해시켰다. 결과된 용액을 실온으로 냉각시키고, 알파메틸 시스테인 (1.72 g, 0.010 몰)을 10 mL 탈산소화된 메탄올에 첨가하였다. 반응물을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물에 탈산소화된 메탄올 10 mL내의 실시예-24C (2.07 g, 0.010 몰) 생성물을 첨가하였다. 밤새 교반 후 질량 스펙트럼 분석으로 나타나듯이 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g (93%)의 실시예 24의 표제 생성물을 그것의 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다. M. S. M+H+ (262. 0), M+Na+ (282. 0). ¹H NMR (CD30D, 300MHz) δ 1. 39 (s, 3H), 2. 23 (s, 3H), 2. 74 (m, 2H), 2. 84 (m, 2H), 3. 72 (t, 2H).
실시예 25
2-[[[(4R)-4-메틸-2, S-디옥소-4-이미다졸리디닐] 메틸] 티오] 에틸] (l-N- 이미노에틸) 아민
[2-[[[(4R)-4-메틸-2, 5-디옥소-4-이미다졸리디닐] 메틸] 티오] 에틸] 카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 실시예-22D의 이성질체 생성물 (2.05 g, 6.5 mmol)을 디옥산내의 25mL 4.0 N HCl에 용해시키고, 10 분 동안 교반하였다. 2N HCl (5 mL)을 첨가후, 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 1.68 g 의 적갈색의 검 고체를 얻었다. 이 물질에 25 mL의 탈이온화된 물을 흡수시키고, pH를 2N NaOH로 8.4로 조절하였다. pH를 8.4로 유지하면서, 에틸아세티미데이트 히드로클로라이드 (2.39 g, 0.019 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 실온에서 1 시간 동안 pH 8.4에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 는 적당량의 1 N HCl를 첨가하여 3.5 로 조절하고, 또 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 Gilson 제조용 HPLC로 정제한 미정제 생성물을 얻기위해, 로터리 증발기에서 농축시켜, 원하는 생성물을 수율 70%의 흰색의 흡습성 고체로 얻었다. 질량 M+l= 245. 25℃에서 H₂O내의 [α]=-37. 6 (365 nm).
C9H16N4O2S + 1.0 HCl + 1.3 H₂O (식량 = 304. 20)에 대한 계산치 분석 : C 35. 54, H 6. 49, N 18. 42, Cl 11. 65, S 10. 54. 실측치: C 35. 83, H 6. 08, N 18. 55, Cl 11. 19, S 10. 63.
실시예 26
[2-[[[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐]메틸] 티오] 에틸] (1-N-이미노에틸) 아민 히드로클로라이드
실시예-26A) (5S)-5-[[(2-아미노에틸) 티오] 메틸]-5-메틸-2, 4-이미다졸리딘디온, 모노히드로클로라이드
[2-[[[(4S)-4-메틸-2, 5-디옥소-4-이미다졸리디닐] 메틸] 티오] 에틸] 카르밤산, 실시예 22D의 1,1- 디메틸에틸 에스테르 이성질체 생성물을 톨루엔내의 66 % 에틸 아세테이트, Biotage Flash 75 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 물질의 샘플(5.9 g, 16.5 mmol, 25℃에서 MeOH 내의 [α] = + 45. 7, 365 nm)을 그 후 165 mL THF에 용해시키고, 4.125 mL 4.0 N 디옥산내 HCl로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링 하였다. 유리 아민 생성물을 그 후 역상 매질(YMC-ODS-AQ)을 사용하여 정제하여 수율 4.8 g의 표제 물질을 얻었다.
실시예-26A의 3.5 g (17. 2 mmol) 샘플을 pH 9 - 10로 10 % NaOH 용액으로 처리하였다. 이 용액에 10 % NaOH 용액을 추가하여 pH를 9로 조절하면서, 4.26 g 에틸 아세티미데이트 히드로클로라이드를 첨가하였다. pH 9 에서 2시간 동안 교반한 후, pH 를 적당량의 0.1 N HCl를 첨가하여 7.5로 조절하였다. 이 용액을 2 시간 동안 더 교반한 후, 0.1 N HCl를 첨가하여 pH 를 4.5로 조절하였다. 이 용액을 10 시간 동안 교반한 후, 물을 감압(11 mbar) 및 47℃ 수욕하에서 제거하였다. 미정제 표제 생성물을 역상 매질 (YMC-ODS-AQ)을 사용하여 크로마토그래피하여 156 mg의 표제 물질을 얻었다. 25℃에서의 H₂O 내의 [α] = +54. 8 (365 nm).
C9H16N4O2S + 1.0 HCl + 0. 85 H₂O (식량 = 296. 09)에 대한 계산치 분석 : C 36. 51, H 6. 37, N 18. 92, Cl 11. 97, S 10. 83. 실치치 : C 36. 69, H 6. 32, N 18. 85, Cl 11. 46, S 11. 12.
실시예 27
N-(에톡시카르보닐)-S-[2(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 모노히드로클로라이드
실시예 1 (3.22 g, 0.01 몰)의 생성물 샘플에 50 mL 의 탈이온화된 물을 흡수시키고, 이것에 K2CO3 (2.76 g)를 첨가한 후, 에틸클로로포르메이트를 첨가하였다(1.08 g, 0.01 몰). 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였고, 로터리 증발기에서 농축시켜 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
질량 M+1= 292
실시예 28
S- (2-아미노에틸)-2-메틸-D-시스테인 디히드로클로라이드
[2-[[[(4S)-4-메틸-2, 5-디옥소-4이미다졸리디닐] 메틸] 티오] 에틸] 카르밤산, 실시예 22D의 1, l-디메틸에틸 에스테르 생성물 (1.025 g, 3.25 mmol)을 35mL 농축 HCl에 용해시키고, 46시간 동안 환류온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 감압하에서 농축시켜 900 mg의 적갈색 검 고체를 얻었다. 이 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 순수한 S- (2-아미노에틸)-2-메틸-D-시스테인 디히드로클로라이드 (800 mg, 98% 수율)를 얻었다. 질량 M+1 = 179.25 ℃에서의 H₂O 내의 [α] = - 85. 6 (365 nm).
C6H14N2O2S + 2HCl + 1H₂O + 1.6 NH4C1 (식량 356. 39 ; 정확한 질량 178. 07)에 대한 계산치 분석 : C 20. 22, H 7. 35, N 14. 15, Cl 35. 81, S 9. 00. 실측치 : C 20. 09, H 6. 95, N 14. 55, Cl 36. 15, S 9. 56.
실시예 29
[2- (l-이미노에틸아미노) 에틸]-2-메틸-D-시스테인 히드로클로라이드
실시예 28의 생성물 샘플(1.25 g, 0.005 몰)에 20 mL의 탈이온화된 물을 흡수시키고, pH 를 0.1 N NaOH 로 8.5 내지 9로 조절하였다.
pH 를 8.5로 유지하면서, 에틸아세티미데이트 히드로클로라이드 (2.39 g, 0. 019 몰)를 그 후 교반된 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 25℃, 8.5 pH 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 를 그 후 적당량의 0.1 N HCl를 첨가하여 4.0 으로 조절하였다. 반응 혼합물을 그 후 로터리 증발기에서 농축시키고, 미정제 생성물의 잔기를 Gilson HPLC 시스템에서 YMC AQ 컬럼으로 0.1 % AcOH/CH3CN/H₂O로 정제하여 원하는 생성물을 잴수있는 양의 수율로 얻었다.
질량 M+1= 220.25 ℃에서의 H₂O 내의 [α] = - 134.5 (365 nm).
C8Hl7N302S + 1.2 HCl + 2H₂O (식량 299. 09 ; 정확한 질량 219. 10)에 대한 계산치 분석 : C 32. 13, H 7. 48, N 14. 05, Cl 14. 22, S 10. 72. 실측치 : C 32. 39, H 7. 26, N 14. 05, Cl 14. 33, S 10. 42.
실시예 30
S- [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 아세테이트
아세테이트 형태 (300 g, 960 meqv.)내의 Bio-Rad AG 1 x 8 수지, 200 - 400 메시를 HPLC 단계 물에 혼합하였고, 직경 8 cm 칼럼에 장입시켰다. 물을 칼럼 꼭대기로 배출시키고, 10 mL 물에 용해된 실시예 1의 생성물 37 g (116 mmol)을 칼럼에 장입시켰다. 물질을 1 L 물로 장입시켰다. 첫 번째 200 mL 부분은 생성물을 포함하지 않지만, 이 후의 500 mL는 30 g 의 원하는 표제 생성물을 흰색의 유리같은 고체로, 감압하에서 물을 제거한 후에 얻었다.
C8N17N3O2S + CH3COOH + 1.3 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 39.67, H 7.86, N 13.88. 실측치 : C 39. 96, H 7. 87, N 13. 69.
실시예 31
S [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-D-시스테인, 아세테이트
모노 히드로클로라이드 염으로서의 실시예 29의 생성물의 샘플(101 mg, 0. 33 mmol)을 실시예 30의 방법을 사용하여 표제 모노 아세테이트로 전환하였다.
C8H17N302S.CH3COOH + 0.05 HCl + 2. 2 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 37.41, H 8. 01, N 13. 2, Cl 0. 56. 실측치 : C 37. 30, H 7. 92, N 13. 17, Cl 0. 41.
실시예 32
S-[2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인, 모노히드로클로라이드
이 물질을 실시예 28에 기술된 방법으로 실시예 1의 생성물을 역상 칼럼을 통과시켜 제조하였다.
C8H17N302S + 1.05 HCl + 0.8 H₂O에 대한 계산치 분석 : C 35. 35, H 7. 36, N 15. 44, Cl 13. 65. 실측치 : C 35. 33, H 7. 28, N 15. 45, Cl 13. 68.
실시예 33
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 D-갈락투론산 염
실시예 30의 아세테이트 염 생성물의 교반된 10 mL 용액에 D-갈락투론산 모노히드레이트(0.21 g, 0.001 몰)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 표제 갈락투론산 염을 10 mL 물에 용해시키고, 친지질화시켰다.
실시예 34
S-[2-[(l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-D-시스테인의 숙신산 염
표제 물질을 숙신산과 실시예 31의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C8H17N3O2S + C4H6O4 + 1.5 H₂O에 대한 계산치 분석: C 39. 55, H 7. 19, N 11. 53. 실측치 : C 39. 24, H 6. 04, N11. 41.
실시예 35
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 숙신산 염
표제 물질을 숙신산과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C8H17N3O2S + C4H6O4 + 1.1 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 39. 99, H 7. 40, N 12. 33. 실측치 : C 40. 35, H 7. 11, N 11. 76.
실시예 36
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 에탄올아민
표제 물질을 에탄올 아민과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C8H17N3O2S + C2H7NO + 2HCl + 1. 3 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 31. 73, H 7. 67, N 14. 80, Cl 18. 73. 실측치 : C 31. 41, H 7. 60, N 15. 00, Cl 19. 12.
실시예 37
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 에틸렌 디아민 염
표제 물질을 에탄올 디아민과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C8H17N3O2S + 2HCl + C2H8N2 + 1.2 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 32. 12, H 7. 92, N 18. 73, Cl 18. 96. 실측치 : C 31. 90, H 9. 19, N 18. 08, Cl 19. 11.
실시예 38
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 DL-아스파르트산 염
표제 물질을 DL-아스파르트산과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C12H24N4O6S + 1. 8 H₂O + 0. 4 HOAc (식량 = 408. 86) 에 대한 계산치 분석:C 37. 60, H 7. 20, N 13. 70. 실측치 : C 37. 59, H 7. 66, N 13. 73.
실시예 39
S- [2-1 (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 D-글루탐산 염
표제 물질을 D-글루탐산과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C13H26N4O6S + 1.8 H₂O +0.3 HOAc (식량 = 416. 88) 에 대한 계산치 분석: C 39. 18, H 7. 45, N 13. 44. 실측치 : C 39. 47, H 7. 52, N 13. 29.
실시예 40
5-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 시트르산
표제 물질을 시트르산과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
Cl4H25N3O9S + 0. 5 H₂O + 0. 1 HOAc + 0. 15 EtOH (식량 = 433. 36) 에 대한 계산치 분석: C 40. 19, H 6. 35, N 9. 70. 실측치 : C 40. 32, H 5. 74, N9. 58.
실시예 41
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2- 메틸-L-시스테인의 DOWEX 50WX4-400 이온 교환 수지 염
DOWEX5OWX4-400 (3g, 1. 6 meq/mL, 4.8 meq/g)을 탈이온화된 물(본 실험에서 사용된 물은 모두 탈이온화되었다)로 pH 6으로 세척하였다. 수지를 실온에서 한시간 동안 건조시켰다. 30 mL 물내의 실시예 30 (0. 6 g)의 생성물을 DOWEX 수지 (0.2 g)에 첨가하였다. 그 현탁액을 ORBITTM 교반기를 사용하여 주위 온도에서 3시간 동안 교반하여, 스트립하여 건조하였다. 각각의 반응 혼합물을 농축시킨 후에, 이 과정을 신선한 30 mL의 물로 3회 반복하였다. 신선한 물의 최종 부분과 함께 슬러리를 밤새 주위 온도에서 교반하였다.
반응물을 스트립하여 건조시킨 후, 15 mL의 물을 첨가하였다. 수지를 여과하였고, 추가적으로 15 mL의 물로 3회 세척하였다. 여액이 농축되었고(몇 방울의 아세트산이 첨가됨), 진공하에서 건조되어 0.4 g 의 시작 SC-84250를 얻고, 그것을 ¹H NMR (D20)로 확인한다. 장입된 수지를 주위온도에서 벤치 위에서 건조 후, 1시간 동안 진공하에 두고, 0.3 g 장입된 수지를 얻었다. 이 수지의 샘플 및 미 반응 세척 DOWEX 50WX4-400 샘플을 질소 연소 분석하였다. 미처리 수지의 결과는 질소 0 % 였고; 장입된 수지에 대해서, N 9.72 % 였다.
실시예 42
S- [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 칼륨 히드로겐 술페이트산 염
표제 물질을 0.001 몰 KHS04 과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
C8H17N302S + KHSO4 + 2H₂O에 대한 계산치 분석 : C 24. 75, H 5. 68, N 10. 90, S 16. 00. 실측치 : C 24. 54, H 5. 66, N 10. 73, S 16. 38.
실시예 43
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L 시스테인의 칼륨 히드로겐 술페이트산 염
표제 물질을 0.001 몰 KHS04 과 실시예 30의 생성물로 부터 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
실시예 44
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 히드로겐 술페이트산 염
교반된 실시예 30의 생성물의 10 mL 용액에 2 mL 0.505 N H2S04 를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 그 용액을 진공에서 농축시켰다. 결과된 염을 10 mL 물에 용해시켰고, 친지질화시켰다.
C8H17N302S + 0.5 H2SO4 + 1.5 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 32. 58, H 7. 23, N 14. 75, S 16. 42. 실측치 : C 32. 53, H 7. 17, N 14. 23, S 16. 28.
실시예 45
S [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 글리세레이트 염
S-글리세르산의 칼슘 염으로 부터 Dowex 50W 수지의 산 형태로 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 수지를 여과하였고, H₂O로 세척하였다. 결과된 여액을 농축시키고, 진공하에서 건조하였다.
C3H604 에 대한 계산치 분석: C31. 31, H 6. 13. 실측치 : C 31. 29, H6. 19.
0.001 몰 S-글리세르산으로 시작하여 실시예 30의 생성물로 부터 S-글리세르산을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C11H23N306S + 1.5 H₂O 에 대한 계산치 분석: C 37. 49, H 7. 44, N 11. 92, S 9. 10. 실측치 :C 37. 49, H 7. 31, N 11. 73, S 9. 22.
실시예 46
S-[2-[(l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 말레이트염
0.001 몰 말산으로 시작하여 실시예 30의 생성물로 부터 말산을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N3O2S + 1.33 H₂O + C4H6O5 에 대한 계산치 분석: C 38. 20, H 6. 85, N 11. 15. 실측치 : C 38. 37, H 6. 51, N 11. 09.
실시예 47
S [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 헤미-말레이트 염
0.0005 몰 말산으로 시작하여 실시예 30의 생성물로 부터 말산을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N302S + 1.75 H₂O + 0.5 C4H60 5 에 대한 계산치 분석: C 37. 92, H 7. 48, N 13. 22. 실측치 : C 37. 92, H 7. 88, N 13. 03.
실시예 48
S [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L 시스테인의 칼륨 디히드로겐 포스페이트 염
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N3O2S + KH2PO4 + 2.5 H₂O + 0.66 HOAc 에 대한 계산치 분석:
C 25.44, H 6. 10, N 9. 55. 실측치 : C 25. 27, H 5. 95, N 9. 80.
실시예 49
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L 시스테인의 나트륨 디히드로겐 포스페이트 염
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N302S + NaH2PO4 + 2H₂O + 0.3 HOAc 에 대한 계산치 분석: C 26. 26, H 6. 20, N 10. 68. 실측치 : C 26. 57, H 6. 25, N 10. 72.
실시예 50
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L- 시스테인의 칼슘 디히드로겐 포스페이트 염
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N3O2S + 2NaH2PO4 + 2H₂O 에 대한 계산치 분석: C 19. 40, H 5. 09, N 8. 48. 실측치 :C 19. 34, H 5. 10, N8. 56.
실시예 51
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 인산 칼슘 염
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N302S + Ca(H2PO4)2 + 0.2 HOAc 에 대한 계산치 분석: C 19. 96, H 4. 35, N, 8. 31. 실측치 : C 20. 14, H 5. 73, N 8. 80.
실시예 52
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L- 시스테인의 칼슘 히드로겐 포스페이트 염
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N302S + CaHPO4 + 2.2 HCl + H₂O 에 대한 계산치 분석: C 21. 18, H 4. 93, N 9. 26. 실측치 : C 21. 20, H 5. 28, N 9. 37.
실시예 53
인산 칼슘, 제 3 S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L- 시스테인 염 (1.62 : 1)
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N3O2S + Ca3(PO4)2 + HOAc + 3H₂O에 대한 계산치 분석 : C 14. 37, H 2. 77, N 5. 03. 실측치 : C 14. 13, H 3. 01, N 4. 71.
실시예 54
인산 칼슘, 제 3 S [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L 시스테인 염 (1 : 1)
실시예 30의 생성물로 부터 표제 염을 제조하는데 실시예 33에 기술된 방법이 사용되었다.
C8H17N302S·Ca3 (PO4)2 + 2.2 HCl + 2H₂O 에 대한 계산치 분석: C 14. 88, H 3. 62, N 6. 51. 실측치 : C 15. 09, H 3. 85, N 6. 23.
실시예 55
S- [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 Bio-Rex 70 염
실시예 1의 생성물의 중성 형태의 Bio-Rex 70 염을 제조하는데 실시예 41에 기술된 방법이 사용되었다.
실시예 56
S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 IPR (앰버라이트)-69 염
실시예 1 의 생성물의 중성 형태의 IPR-69 염을 제조하는데 수지를 H+ 형태로 전환시키기 위해 최초로 1 N HCl로 처리하였다는 것을 제외하고는 실시예 41 에 기술된 방법이 사용되었다. 이 수지는 Dowex-50과 같은 폴리스티렌디비닐벤젠 술폰산 수지이다. 그러나, 이 수지는 GMP 특성을 갖지만, 더 넓은 메시 크기를 포함한다. 그것은 Dowex에 비해 덜 착색된다. 세척 후, 및 화합물 장입 전에, 그 수지를 H₂O 내에서 혼합하고, 맨 위로 올라온 고은 입자들을 가만히 따라낸다. 이 반응으로 부터, 염 4.9 g 을 회수하였다. 7.69 % N (또는, 0. 401 g SC-84250/g 수지).
실시예 57
IPR (앰버라이트)-69 salt of S- [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인
실시예 1 의 생성물의 중성 형태의 IPR-64 염을 제조하는데 실시예 56에 기술된 고은 입자를 가만히 따라내는 실시예 41 에 기술된 방법이 사용되었다. 이 수지는 GMP 특성을 갖는다는 것을 제외하고 Bio-Rex 70와 동일하다. 유일한 변형은 밤새 교반후에, 추가적으로 중간의 스트립을 2회 교반한다는 것이다. 이 반응으로 부터 4.3 g을 회수하였다. 6.20 % N (0.346 g 화합물/g 수지)
실시예 58
디히드로클로라이드로 부터 모노히드로클로라이드의 제조.
S-[2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인의 염
3 ml DMF 내의 실시예 1의 생성물 120 mg 을 용해한다. 1 ml 산화프로필렌 추가 및 교반한다. 생성물은 침전할 것이다. 에테르로 세척한다. 생성물을 물에 용해시키고, 동결 건조한다. 표 1 은 성분 분석을 보여준다.
실시예 59
AgCl 침전에 의한 S-[2-[(1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L 시스테인 염의 단일치환 염 제조
실시예 58 의 생성물의 물에의 용해. 은 염의 화학 양론적 양 첨가. 고체 여과. 잔류 용액 동결 건조. 표 2 는 성분 분석을 보여주고, n 은 물의 몰수를 나타낸다.
실시예 60
AgCl 침전에 의한 S-[2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 염의 인산 염 제조.
실시예 1 의 생성물의 물에의 용해. 실시예 1의 생성물 1 몰당 Ag3PO4 2 몰 첨가 및 혼합. 고체 여과. 결과 용액 동결 건조. 결과된 물질 분석, 및 H3PO4 로 인 함량 조절. 표 3 은 성분 분석을 보여주고, x 는 인산의 몰수를 나타낸다.
실시예 61
S-[2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 모노히드로클로라이드로 부터 혼합 염의 제조
실시예 58 의 생성물의 물에의 용해. 시약 (R)의 화학 양론적 양 첨가. 표 4 는 성분 분석을 보여주고, x는 R의 몰수를 나타낸다.
실시예 62
S-[2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 디히드로클로라이드로 부터 혼합 염의 제조
실시예 1 의 생성물의 물에의 용해. pH 가 6 이 될때 까지 염기 첨가. 표 5 는 성분 분석을 보여준다.
실시예 63
S [2- [ (l-이미노에틸) 아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인 디히드로클로라이드로 부터 아연 염의 제조
실시예 1 의 생성물의 물에의 용해. 과잉의 산화 아연과 혼합. 결과된 용액의 여과 및 동결 건조. 표 6 은 성분 분석을 보여준다.
실시예 64
S- [2- [ (1-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 중성 화합물로 부터 혼합 염의 제조
실시예 20 의 생성물의 중성 형태의 물에의 용해. 원하는 시약과의 혼합 및 동결 건조. 표 7은 성분 분석을 보여주고, 여기에서 x 는 MA, 금속 양이온 및 반대 음이온의 몰 수를 나타낸다.
실시예 65
S [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2-메틸-L-시스테인 중성 화합물로 부터 염의 제조.
다음 표 8 은 본 출원에 기술된 다양한 방법중에 하나를 사용하여 실시예 1의 생성물로 부터 제조된 염 및 그것들의 성분 분석을 나열한다. 표 8 은 이들 염의 성분 분석을 보여주고, 여기에서 D는 C8H17N302S의 화학식인 S- [2- [ (l-이미노에틸) 아미노] 에틸]-2메틸-L-시스테인을 나타니고, A 는 지시된 산 또는 반대 이온 공급원의 실험식이다.
생물학적 데이터
본 발명 화합물의 산화 질소 신타아제 억제 활성을 증명하고, 유용한 제약학적 특성을 증명하는데 사용되었다.
산화 질소 합성을 위한 시트룰린 시험
산화 질소 신타아제 (NOS) 활성은 L-[2,3-3H]-아르기닌의 L-[2,3-3H]-시트룰린으로의 전환을 관찰하여 측정될 수 있다(Bredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685, 1990 및 Moore 등, J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996). 인간 유도 NOS (hiNOS), 인간 내피 구성 NOS (hecNOS) 및 인간 뉴런 구성 NOS (hncNOS)를 인간 조직으로 부터 추출된 RNA로 부터 각각 클로닝한다. 인간 유도 NOS (hiNOS)에 대한 cDNA 는 궤양성 대장염에 걸린 환자의 클론 샘플로 부터 추출된 RNA로 부터 만들어진 λcDNA 도서관으로 부터 분리한다. 인간 내피 구성 NOS (hecNOS)에 대한 cDNA 는 인간 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC) 로 부터 추출된 RNA로 부터 만들어진 λcDNA 도서관으로 부터 분리하고, 인간 뉴런 구성 NOS (hncNOS)에 대한 cDNA 는 사람의 시체에서 얻은 인간의 소뇌에서 추출된 RNA로 부터 만들어진 λcDNA 도서관으로 부터 분리한다. 재조합 효소는 베큘로바이러스 벡터를 사용하여 Sf9 곤충 세포에서 발현된다(Rodi et al, The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4 : Enzymoleogy, Biochemistry and Immunology: Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.: London, 1995 ; pp 447-450). 효소 활성은 가용성 세포 추출물로 부터 분리되며, 부분적으로 DEAE-Sepharose 크로마토그래피로 정제된다. NOS 활성을 측정하기 위해, 시험 화합물의 존재하, 또는 부재하에서 10 ㎶ 효소를 40 uL 50 mM 트리스 (pH 7.6)에 첨가하고, 반응은 50mM 트리스 (pH 7. 6), 2. 0 mg/mL 소의 혈청 알부민을 함유하는 반응 혼합물 50 ㎕, 2.0 mM DTT, 4.0 mM CaCl2, 20 μM FAD, 100 μM 테트라히드로바이오프테린, 0.4 mM NADPH 및 0.9 μCi L- [2,3-3H]-아르기닌을 함유하는 60 μM L-아르기닌을 첨가하여 개시된다. 시험에서의 L-아르기닌의 최종 농도는 30 μM이다. hecNOS 또는 hncNOS에 대해서는, 칼모듈린은 40 - 100 nM의 최종 농도로 포함된다. 그 후, 15 분 동안 37℃에서 배양하고, 반응을 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5.5 및 1 mM L-시트룰린을 함유하는 정지 완충액내의 Dowex 50W X-8 양이온 교환 수지의 400 μL 현탁액(1 부 수지, 3 부 완충액)을 첨가하여 끝마친다. 혼합 후, 수지가 가라앉게 하고, L-[2,3-3H]-시트룰린이 형성되는 것은 분별된 상청액을 액체 형광 계수기로 세어 결정한다. 결과를 hiNOS, hecNOS 및 hncNOS에 대한 화합물의 IC50 치로서 표 1에 기록한다.
생체내 시험
래트를 산화 질소 신타아제 억제제를 경구적 투여하여, 또는 경구적 투여하지 않은 채, 1 - 12.5 mg/kg 내독소(LPS)를 복막내 주사로 처리하였다. 혈장 아질산염/질산염 수준은 치료 후 5 시간내에 결정할 수 있다. 산화 질소 신타아제 억제제를 투여하면, 내독소에 의해 유도되는 산화질소 생성의 믿을 만한 지시물인 혈장 아질산/질산 수준의 증가를 감소시킨다는 것을 보여주는데에 결과물을 사용할 수 있다.
RAW 세포 아질산염 시험
NOS를 유도하기 위해 LPS의 존재하에서 밤새(17 시간)배양된 96 웰 조직 배양 플레이트 상에서, RAW 264.7 세포가 융합되도록 플레이팅될 수 있다. 3 - 6웰의 열을 미처리로 남겨둘 수 있고, 비특이적 백그라운드을 빼기 위해 대조표준으로 할 수 있다. 배지를 각 웰에서 제거할 수 있고, 세포를 2 mg/ml 글루코스가 있는 Kreb-Ringers-Hepes(25 mM, pH 7. 4)로 2회 세척한다. 그 후, 세포를 얼음 위에 놓고, L-아르기닌 (30 uM) +/- 억제제를 함유하는 완충제 50 μL로 1시간 동안 배양한다. 세포내 iNOS 에 의한 아질산염의 생성은 시간에 대한 구배는 선형일 것이다. 세포 시험을 종결시키기 위해, 세포의 플레이트를 얼음 위에 놓고, 완충제를 함유하는 아질산염을 제거하고, 앞서 공개된 아질산염 발광성 결정 방법을 사용하여 아질산염에 대해 분석할 수 있다. T. P. Misko et al, Analytical Biochemistry, 214, 11-16 (1993).
인간 연골 이식 시험
뼈 조각을 Dulbecco의 Phosphate Buffered Saline (GibcoBRL)으로 2회 헹구고, Dulbecco의 Modified Eagles Medium (GibcoBRL)으로 1 회 헹군고, 페놀 레드가 없는 Minimum Essential Medium (MEM) (GibcoBRL)을 가지고 있는 페트리 접시에 넣었다.
연골을 대략 질량이 15 - 45 mg 인 이식편으로 자르고, 각 웰에 하나 또는 두 개의 이식편을 웰당 200 - 500 μL 의 배양 배지를 갖는 96 또는 48 웰 배양 플레이트에 넣었다. 배양 배지는 L-아르기닌, L-글루타민 및 페놀 레드없이 제조된 Earle 염 (GibcoBRL)을 갖는 Minimum Essential Medium (Eagle)의 통상적인 변형물, 또는 L-아르기닌, 인슐린, 아스코르브산, L-글루타민 및 페놀 레드 없이 제조된 혈청이 없는 Neuman and Tytell (GibcoBRL) 배지의 통상적인 변형물이었다. 산화 질소 신타아제를 유발시키기 위해, 두가지 모두 100 μM L-아르기닌 (Sigma), 2 mM L-글루타민, 1X HL-1 보충물 (BioWhittaker), 50 mg/ml 아스코르브산 (Sigma) 및 150 μg/ml 재조합 인간 IL-1β(RD Systems)를 사용 전에 보충하였다. 그 후, 화합물을 10 μL 알리쿼트로 첨가하고, 그 이식편을 5% C02 로 18 - 24 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 그 날, 오래된 상청액을 버리고, 재조합 인간 IL-1β 및 화합물을 함유하는 신선한 배양 배지로 교체하고, 20 - 24 시간 동안 또 배양하였다. 이 상청액을 형광분석 시험으로 아질산염에 대해 분석한다(Misko et al, Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993). 모든 샘플은 네배로 행해졌다. 자극되지 않은 대조군은 재조합 인간 IL-lβ 없이 배지에서 배양된다. IC50 값 (표 1)은 6 개의 다른 억제제 농도에서 아질산염 생성물의 억제율을 플롯하여 결정한다.
표 9 는 몇몇의 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활성의 예를 보여준다.
앞서의 설명으로 부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 그 것의 정신 및 범주에서 벗어남 없이 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 용도 및 조건에 맞추기 위해 가할 수 있다.

Claims (39)

  1. S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 그 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 적어도 하나의 음이온성 반대이온을 가지는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 할라이드, 카르복실레이트, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 포스포네이트, 수지-결합 음이온, 옥사이드, 및 니트레이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 할라이드인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4 항에 있어서, 할라이드는 염화물인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 카르복실레이트는
    포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 살리실레이트, DL-아스파르테이트, D-아스파르테이트, L-아스파르테이트, DL-글루타메이트, D-글루타메이트, L-글루타메이트, 글리세레이트, 숙시네이트, 스테릭, DL-타르타레이트, D-타르타레이트, L-타르타레이트, (±)-만델레이트, (R)-(-)-만델레이트, (S)-(+)-만델레이트, 시트레이트, 무케이트, 말레에이트, 말로네이트, 벤조에이트, DL-말레이트, D-말레이트, L-말레이트, 헤미-말레이트, 1-아다만탄아세테이트, 1-아다만탄카르복실레이트, 플라비아네이트, 술포노아세테이트, (±)-락테이트, L-(+)-락테이트, D-(-)-락테이트, 파모에이트, D-알파-갈락투로네이트, 글리세레이트, DL-시스테이트, D-시스테이트, L-시스테이트, DL-호모시스테이트, D-호모시스테이트, L-호모시스테이트, DL-시스테에이트, D-시스테에이트, L-시스테에이트, (4S)-히드록시-L-프롤린, 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트, 2,2-디메틸말로네이트, 스쿠아레이트, 티로신 음이온, 프롤린 음이온, 푸마레이트, l-히드록시-2-나프토에이트, 포스포노아세테이트, 카르보네이트, 비카르보네이트, 3-포스포노프로피오네이트, DL-피로글루타메이트, D-피로글루타메이트, 또는 L-피로글루타메이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 술포네이트인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, 술포네이트는 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트, 에탄술포네이트, (±)- 캄포술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 1R-(-)-캄포술포네이트, 1S-(+)-캄포술포네이트, 2-메시틸렌술포네이트, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 1, 2-에탄디술포네이트, 1, 3-프로판디술포네이트, 3-(N-모르폴리노) 프로판 술포네이트, 비페닐술포네이트, 이세티오네이트, 또는 1-히드록시-2-나프탈렌술포네이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 술페이트인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 4 항에 있어서, 술페이트는 술페이트, 제 1 황산 칼륨, 제 1 황산 나트륨, 및 히드로겐 술페이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 포스페이트인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 4 항에 있어서, 포스페이트는 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 인산 수소 칼륨, 제 2 인산 칼륨, 인산 칼륨, 인산 수소 나트륨, 제 2 인산 나트륨, 인산 나트륨, 칼슘 디히드로겐 포스페이트, 인산 칼슘, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 제 3 인산 칼슘 또는 헥사플루오로포스페이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 포스포네이트인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 4 항에 있어서, 포스포네이트는 비닐포스포네이트, 2-카르복시에틸포스포네이트, 또는 페닐포스포네이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 수지-결합 음이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 4 항에 있어서, 수지-결합 음이온은 폴리아크릴레이트 또는 술폰화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 수지로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 18 항에 있어서, 수지-결합 음이온은 폴리아크릴레이트를 포함하는 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서, 수지-결합 음이온은 디비닐벤젠으로 가교된 폴리아크릴레이트를 포함하는 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 18 항에 있어서, 수지-결합 음이온은 술폰화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 수지를 포함하는 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 21 항에 있어서, 수지-결합 음이온은 디비닐벤젠으로 가교된 술폰화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠)을 포함하는 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 4 항에 있어서, 음이온성 반대이온은 니트레이트인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 4 항에 있어서, 적어도 하나의 양이온성 반대이온을 가지는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 24 항에 있어서, 양이온성 반대이온은 암모늄 양이온, 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 및 수지-결합 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 25 항에 있어서, 양이온성 반대이온은 암모늄 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서, 암모늄 양이온은 암모늄, 메틸 암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 에탄올암모늄, 디시클로헥실암모늄, 구아디늄, 또는 에틸렌디암모늄 양이온으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 25 항에 있어서, 양이온성 반대이온은 알칼리 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 28 항에 있어서, 알칼리 금속 양이온은 리튬 양이온, 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 세슘 양이온으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 25 항에 있어서, 양이온성 반대이온은 알칼리 토금속 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 30 항에 있어서, 알칼리 토금속 양이온은 베릴륨 양이온, 마그네슘 양이온, 또는 칼슘 양이온으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 25 항에 있어서, 양이온성 반대이온은 전이 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 32 항에 있어서, 전이 금속 양이온은 아연 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 25 항에 있어서, 양이온성 반대이온은 수지-결합 양이온인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 34 항에 있어서, 수지-결합 양이온은 양이온적으로 작용화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 34 항에 있어서, 수지-결합 양이온은 아민화된 폴리(스티렌 디비닐벤젠) 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 34 항에 있어서, 수지-결합 양이온은 양이온적으로 작용화된 폴리아크릴 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 34 항에 있어서, 수지-결합 양이온은 아민화된 폴리아크릴 수지인 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용가능한 염.
  39. S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인
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