JP2004509095A

JP2004509095A - 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用な２−アミノ−２−アルキル−４ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体

Info

Publication number: JP2004509095A
Application number: JP2002526758A
Authority: JP
Inventors: ハンセン，ドナルド，ジュニアー; トリヴェディ，マヒマ; トス，ミハリー・ヴイ; ウェバー，ロナルド・キース; ピッツェル，バーネット・エス; アワスシ，アロク・ケイ; シコースキ，ジェームズ; ムーアマン，アラン・イー
Original assignee: ファルマシア・コーポレーション
Priority date: 2000-09-15
Filing date: 2001-09-15
Publication date: 2004-03-25
Also published as: MXPA03002211A; US20020103398A1; WO2002022557A2; WO2002022557A3; EP1317418A2; NZ524561A; AR035585A1; AU2001289077A1; CA2420529A1

Abstract

本発明は、２−アミノ−２−アルキル−４−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体；および、それらの治療における使用、特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。

Description

【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２０００年９月１５日に出願した米国予備出願シリアルＮｏ．６０／２３２，６７４の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、２−アミノ−２−アルキル−４−ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体；および、それらの治療における使用；特に、酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００３】
関連技術
アセチルコリンによって生ずる血管の弛緩が血管内皮に依存することは１９８０年代早期から公知である。内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、現在、酸化窒素（ＮＯ）であることが公知であり、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）により血管内皮において発生する。血管拡張剤としてのＮＯの活性は、１００年以上にわたって公知である。また、ＮＯは、アミルニトリル、ニトログリセリンおよびその他のニトロ血管拡張剤から誘導される活性種である。ＥＤＲＦがＮＯであることの同定は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される生物化学的な経路の発見と符合している。
【０００４】
酸化窒素は、溶解性のグアニレートサイクラーゼの内因性刺激剤である。内皮依存性の弛緩以外に、ＮＯは、食細胞の細胞障害作用および中枢神経系における細胞間連絡を含め、多数の生物学的作用に関与する。
【０００５】
以下のように、少なくとも３つのタイプのＮＯが存在する：
（ｉ）　内皮に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放出する構成Ｃａ^＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
【０００６】
（ｉｉ）　脳に局在し、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放出する構成Ｃａ^＋＋／カルモジュリン依存性酵素。
【０００７】
（ｉｉｉ）　血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞およびその他多数の細胞のエンドトキシンおよびサイトカインによる活性化後に誘発されるＣａ^＋＋独立性酵素。一度、発現されると、この誘発性の酸化窒素シンターゼ（以降、“ｉＮＯＳ”と称す）は、長期間継続してＮＯを発生する。
【０００８】
２つの構成酵素の各々によって放出されるＮＯは、数種の生理学的応答に基くエネルギー変換機構として作用する。誘発性の酵素により生産されるＮＯは、腫瘍細胞および侵入微生物に対する細胞毒性分子である。過剰のＮＯ生産の副作用、特に、異常な血管拡張および組織損傷も、また、大部分、ｉＮＯＳにより合成されるＮＯから生ずるようである。
【０００９】
ＮＯがある種の状態、例えば、関節炎の結果として生ずる軟骨の退化に関与するかもしれないという証拠が多数存在し、ＮＯ合成が慢性関節リウマチおよび骨粗しょう症において増大することもまた公知である。
【００１０】
治療用途に提案されているＮＯシンターゼ阻害剤の幾つかは、非選択的であり；それらは、構成および誘発性ＮＯシンターゼの両方を阻害する。このような非選択的なＮＯシンターゼ阻害剤の使用は、構成ＮＯシンターゼの過剰阻害の潜在的に重要な結果、例えば、高血圧および血栓崩壊の恐れならびに組織損傷を含む結果を回避するために多大な注意を払う必要がある。特に、トキシックショック（ｔｏｘｉｃ　ｓｈｏｃｋ）の治療のためのＬ−ＮＭＭＡ（非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤）の治療用途の場合、患者は、治療の期間中連続した血圧モニターリングに賦す必要があることが推奨されている。かくして、非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤は、適当な予防措置を払う限り、治療用途を有し、ＮＯシンターゼの構成イソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）よりもかなり大きい程度、それらが誘発性のＮＯシンターゼを阻害する意味において選択的であるＮＯシンターゼ阻害剤がなお大きい治療有益性を有し、使用しやすいであろう（Ｓ．Ｍｏｎｃａｄａ　ａｎｄ　Ｅ．Ｈｉｇｇｓ，ＦＡＳＥＢ　Ｊ．，９，１３１９−１３３０，１９９５）。
【００１１】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＮｏ．ＷＯ９３／１３０５５およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，１３２，４５３は、そこに記載されている場合に、その開示をここでそれらの全体を参考とすることによって本明細書に組込むが、酸化窒素合成を阻害し、酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害する化合物を開示している。
【００１２】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＮｏ．ＷＯ９５／２５７１７は、誘発性の酸化窒素シンターゼを阻害するのに有用であるある種のアミジノ誘導体を開示している。阻害剤の構造に１つ以上の剛性化要素（ｒｉｇｉｄｉｆｙｉｎｇ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ）を加えることによってＮＯＳ阻害剤の効力および選択性を改善する試みが多数なされている。Ｙ．Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ．，（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，１０９７（１９９９））およびＲ．Ｊ．Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，５９７（２０００））による刊行物は、１つ以上の炭素−炭素二重結合によりコンホメーションに剛性を課すことは、ＮＯＳ阻害剤に選択性を付与するための好ましいアプローチではないことを教示している。
【００１３】
発明の概要
さて、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定に非常に有効な利点を有する化合物が見出された。
【００１４】
本発明は、炭素−炭素二重結合が剛性化要素として使用することができ、生ずる化合物が誘発性のＮＯＳの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【００１５】
さらに、Ｙ．Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，１０９７（１９９９））は、炭素−炭素二重結合がアルギニン骨格を拘束するために使用される時、炭素骨組みをｃｉｓまたはＺ配向に位置させる幾何異性体がＮＯＳとあまり好ましい相互作用を生じないことを教示している。対照的に、ｔｒａｎｓまたはＥコンフィギュレーションに炭素骨組みを位置させるアルギニンのオレフィン誘導体は、良好な基質である。本発明は、炭素−炭素二重結合が誘発性のＮＯＳに好ましい相互作用を付与し、生ずる化合物が構成イソフォームに優り誘発性のＮＯＳの阻害に対して予想だにしえなかった潜在能および選択性を有することを立証する。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、骨粗しょう症のモデルであるヒト軟骨体外移植組織検定においてｉＮＯＳ阻害剤として非常に有効な利点を有する。それと同時に、本発明の化合物は、特に、ＷＯ９３／１３０５５の化合物との比較において、驚くべきことに、試験システムのある種の非標的器官に侵入しにくい。標的器官（軟骨）とその他の器官との間で予想されるアクセスにおけるこの驚くべ差異は、本発明の化合物の予想だにしえなかった利点である。
【００１７】
広い態様において、本発明の化合物は、式：
【００１８】
【化１０】

【００１９】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
によって表される。
【００２０】
式Ｉによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００２１】
【化１１】

【００２２】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；　Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００２３】
式ＩＩによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００２４】
【化１２】

【００２５】
〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００２６】
式ＩＩＩによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００２７】
【化１３】

【００２８】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００２９】
式ＩＶによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００３０】
【化１４】

【００３１】
〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３２】
式Ｖによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００３３】
【化１５】

【００３４】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３５】
式ＶＩによって表される実施態様において、本発明は、式：
【００３６】
【化１６】

【００３７】
〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００３８】
広い態様において、本発明は、新規化合物；医薬組成物；新規化合物を製造するための方法；医薬組成物を製造するための方法；および、酸化窒素シンターゼの構成イソフォームに優り酸化窒素シンターゼの誘発性イソフォームを優先的に阻害または調節する化合物を投与することによりこのような阻害または調節を必要とする患者において酸化窒素合成を阻害または調節するために前記化合物および組成物を使用する方法に係る。本発明のもう１つの目的は、そのような低下させる必要のある患者において酸化窒素レベルを低下させることである。本化合物は、活性を阻害する有用な酸化窒素シンターゼを有し、酸化窒素の合成または過剰合成が寄与する部分を形成する病気または状態の治療または予防において有用であることが期待される。
【００３９】
本発明の化合物は、とりわけ、患者の炎症を治療するため、または、その他の酸化窒素シンターゼ媒介疾患、例えば、痛みおよび頭痛の治療における鎮痛剤として有用であろう。本発明の化合物は、急性および慢性の両方の細胞起源（侵害受容または神経疾患のいずれか）を含め痛みを治療するのに有用であり、そのために、一般的なＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤またはある種の抗痙攣剤が従来投与されている神経障害性痛みを含む状況において使用することができる。
【００４０】
本発明の化合物を合成するために有用な新規中間体も本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明の化合物がＬ−アルギニンからのＮＯ生産を阻害するのに利点を提供するであろう状態としては、関節炎状態が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、関節炎、例えば、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経性関節炎、乾癬性関節炎および化膿性関節炎を治療するのに有用であろうが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の化合物は、さらに、ぜん息；気管支炎；月経性痙攣（例えば、月経困難）；早期分娩；腱炎；滑液嚢炎；皮膚関連状態、例えば、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎；膵炎；肝炎；および、手術後の炎症、例えば、白内障手術および屈折性手術のような眼の手術による炎症等の治療において有用である。本発明の化合物は、また、胃腸管状態、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸炎症候群および潰瘍性結腸炎を治療するために有用であろう。
【００４３】
本発明の化合物は、血管疾患；片頭痛；動脈周囲炎；甲状腺炎；再生不良性貧血；ホジキン病；硬皮症；リウマチ熱；タイプＩ糖尿病；神経筋接合部疾患、例えば、重症筋無力症；白質疾患、例えば、多発硬化症；サルコイドーシス；ネフローゼ症候群；ベーチェット症候群；多発筋炎；歯ぎん炎；腎炎；過敏症；手術後に生ずる腫脹；心筋虚血等の炎症および組織損傷を治療するのに有用であろう。
【００４４】
本化合物は、また、眼の病気、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症；および、眼組織の急性損傷に伴う炎症および痛みの治療においても有用であろう。本発明の化合物の使用のうち、緑内障、特に、緑内障が酸化窒素の生産によって生ずる、例えば、酸化窒素媒介神経損傷の治療が特に重要である。本化合物は、また、肺の炎症、例えば、ウイルス感染および膵嚢胞性繊維炎に伴う肺炎症の治療において有用であろう。本化合物は、また、ある種の神経系疾患、例えば、アルツハイマー病を含め皮質性痴呆；および、発作、虚血および外傷により生ずる中枢神経系損傷の治療のために有用であろう。これら化合物は、また、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群およびアテローム性動脈硬化症の治療において有用であろう。本化合物は、また、痛み、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、側頭下顎関節疼痛機能不全症候群によって生ずる痛み、癌によって生ずる痛み等の治療においても有用であろう。本化合物は、痴呆、例えば、アルツハイマー病の予防に対して有用であろう。
【００４５】
ヒト治療に対して有用である以外に、これら化合物は、また、哺乳動物およびその他の脊椎動物を含め、ペット動物、外来動物および家畜動物の獣医学的治療のために有用である。さらに好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【００４６】
本化合物は、また、一部または完全に、その他の慣用的な抗炎症療法の代わりに、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２選択性阻害剤、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ_４アンタゴニストおよびＬＴＡ_４加水分解酵素阻害剤とともに、同時療法において使用することができる。
【００４７】
本発明の化合物がＮＯ阻害を阻害するのに利点を提供するであろうその他の状態としては、心臓血管虚血；糖尿病（タイプＩまたはタイプＩＩ）；うっ血性心不全；心筋炎；アテローム性動脈硬化症；片頭痛；緑内障；大動脈動脈瘤；逆流食道炎；下痢；刺激性腸炎症候群；嚢胞性繊維症；気腫；ぜん息；気管支炎；痛覚過敏（異痛）；大脳虚血（巣状虚血、血栓性発作）；およびグローバルな虚血（例えば、心動停止に対して２次）；多発硬化症；および、ＮＯにより媒介されるその他の中枢神経系疾患、例えば、パーキンソン病が挙げられる。ＮＯ阻害が有用でありうるさらなる神経退化疾患としては、例えば、低酸素症、低血糖症、てんかんのような疾患における神経退化または神経壊死が挙げられ、中枢神経系（ＣＮＳ）の場合においては、外傷（例えば、脊髄および頭部損傷）；高圧酸素痙攣および毒性；痴呆、例えば、初老期痴呆およびＡＩＤＳ−関連痴呆；悪液質；シドナム舞踏病；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化；コルサコフ病；脳血管障害に関連する精神薄弱；不眠症；精神分裂症；うつ病；月経前症候群（ＰＭＳ）に付随するうつ病またはその他の症状が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物により有益に治療されるであろうなおその他の疾患または状態としては、遅延アヘン誘導体鎮痛剤を必要とする患者におけるアヘン誘導寛容；および、ベンゾジアゼピンを服用している患者におけるベンゾジアゼピン寛容；その他の中毒性の挙動、例えば、ニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害の予防治療が挙げられる。本発明の化合物および方法は、また、薬剤禁断症状の治療または予防において、例えば、アヘン、アルコールまたは煙草中毒の禁断症状の治療または予防において有用である。本化合物は、また、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療上組合せる時、組織損傷を予防するのに有用となりうる。
【００４９】
本発明の化合物は、また、多種多様な薬剤によって誘発される敗血症性および／または毒性出血促進性のショック；サイトカイン、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２による治療に付随する全身性低血圧症を含め、Ｌ−アルギニンからのＮＯ生産の阻害において；および、移植治療における短期間の免疫抑制に対するアジュバントとして有用であろう。
【００５０】
本発明の化合物は、癌、例えば、結腸直腸癌；および、胸部、肺、前立腺、嚢、頚および皮膚癌の予防または治療のために有用である。本発明は、さらに、新生物形成治療および予防のための本発明の化合物の使用に係る。本発明の化合物および方法によって治療可能かまたは予防可能であろう新生物形成としては、脳癌；骨癌；白血病、例えば、慢性リンパ球白血病；リンパ腫；上皮細胞誘導新生物（上皮カルチノーマ）、例えば、基底細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ；胃腸管癌、例えば、口唇癌、口内癌；食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌；肝臓癌；膀胱癌；膵臓癌；尿生殖器癌、例えば、卵巣癌、子宮癌、陰門癌；および、肺癌、胸部癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌、黒色腫および基底細胞癌；前立腺癌；腎臓細胞カルチノーマ；および、身体全体の上皮細胞に影響を及ぼすその他公知の癌が挙げられる。本発明の化合物は、間葉誘導新生物の治療に対して同様に有効であろう。好ましくは、治療される新生物は、胃腸管癌；肝臓癌；膀胱癌；膵臓癌；卵巣癌；前立腺癌；子宮癌；陰門癌；肺癌；胸部癌および皮膚癌；例えば、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌から選択される。本化合物および方法は、また、放射線療法で生ずる繊維症を治療するために使用することもできる。本化合物および方法は、家族性腺腫ポリープ症（ＦＡＰ）にかかった患者を含め、腺腫ポリープを有する患者を治療するために使用することができる。また、本化合物および方法は、ＦＡＰの危険性のある患者にポリープが形成されるのを予防するために使用することができる。
【００５１】
本発明化合物のもう１つの抗新生物形成剤との共同治療は、治療効能に必要とされる副作用を生ずる薬剤の治療用量を低下させることによるかまたは副作用を生ずる薬剤によって生ずる毒性副作用の症状を直接低下させることにより、相乗効果を生ずるか、あるいは、化学療法に伴う毒性副作用を低下させるであろう。本発明の化合物は、さらに、副作用を低下させるかまたは効能を高めるために放射線療法に対しての補助として有用であろう。本発明において、本発明の化合物と治療上組合せることのできるもう１つの薬剤としては、酵素シクロオキシゲナーゼ−２（“ＣＯＸ−２”）を阻害することのできるいずれの治療剤をも挙げられる。好ましくは、このようなＣＯＸ−２阻害剤は、酵素シクロオキシゲナーゼ−１（“ＣＯＸ−１”）に関して選択的にＣＯＸ−２を阻害する。このようなＣＯＸ−２阻害剤は、“ＣＯＸ−２選択的阻害剤”として公知である。さらに好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と治療上組合せることができ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、インビトロ試験において、ＣＯＸ−１の阻害に関して少なくとも１０：１の比でＣＯＸ−２を阻害し、さらに好ましくは、少なくとも３０：１、なおさらに好ましくは、少なくとも５０：１で阻害する。本発明の化合物と治療上組合せて有用なＣＯＸ−２選択的阻害剤としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ＰＣＴ特許出願Ｎｏ．ＷＯ００／２４７１９に記載されているＡＢＴ−９６３（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−〔４−（メチルスルホニル）フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン；または、メロキシカムが挙げられる。本発明の化合物は、また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグ、例えば、パレコキシブとの治療上の組合せにおいて使用して有益である。
【００５２】
本発明の化合物との組合せにおいて有用であろうもう１つの化学療法剤は、例えば、以下の非包括的および非限定的リストから選択することができる。
アルファー−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役体、Ｌｉｌｌｙ　ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＥＨＮＡ，Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロキスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ　ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピルトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＰＬ−ＡＣ，Ｔａｋｅｄａ　ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント　ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ　ＵＦＴ、ウリシチン、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｈｅｉｍ　ＢＢＲ−２２０７、ベスタブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ　ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ　ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ　Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）_２、ジフェニルスピロムスチン、二白金シトスタチック、Ｅｒｂａ　ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ　ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ　Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ　ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫ−１２１、ＮＣＩ　ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ　ＰＣＮＵ，プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ　ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＳＮ−２２、スピロムス−チン、Ｔａｎａｂｅ−Ｓｅｉｙａｋｕ　ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、Ｔａｉｈｏ　４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシン　Ｄ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｓｏｄａ　アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンサルフェート、ブリョスタチン−１、Ｔａｉｈｏ　Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルバイシン　Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ　ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｉｓａｗａ　ＦＫ−９７３、フォストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンス、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ　Ｂｒｅｗｅｒｙ　ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａ　ＭＥ　２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｋａｙａｋｕ　ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル　ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシン　Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ　ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ　Ｂｒａｎｄ　ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−２１０２０、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン　Ｂ、Ｔａｉｈｏ　４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ　ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリン　Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ　Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｙ−２５０２４ゾルビシン、アルファー−カロテン、アルファー−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック　ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ　ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクライン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン　Ａ１０、アンチネオプラストン　Ａ２、アンチネオプラストン　Ａ３、アンチネオプラストン　Ａ５、アンチネオプラストン　ＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ　ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ　ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｅｙｅｒｓ　ＢＭＹ−４０４８１、ベスターボロン−１０、ブロモフォスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ　ＣＨＲ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、Ｙａｋｕｌｔ　Ｈｏｎｓｈａ　ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム、シトカラシン　Ｂ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ　Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ　マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ディデムニン−Ｂ、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ　ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ　Ｐｈａｒｍａｒ　ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ　Ｓｅｉｙａｋｕ　ＤＮ−９６９３、エリプラビン、エリプチニウムアセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ　ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポサイド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ　ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフィニン、Ｃｈｕｇａｉ　ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ　ＧＲ−６３１７８、グリフフォラン　ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ　ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ　ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ　Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕｋａ　Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ　Ｃｏｒｐ　ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｌ−６２３、ロイコレグニン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ　ＫＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ　ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）　ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ　Ｄｏｗ　ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ　ＲＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｕｅｃｕｌａｒ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ　Ｋｏｇｙｏ　ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ　Ｆｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化されたデヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ　ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、ＮＣＩ　ＮＣＳ−１４５８１３、ＮＣＩ　ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ　ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ　ＮＳＣ９５５８０、オクトレオチド、Ｏｎｏ　ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ　Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−ｌａｍｂｅｒｔ　ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ　ｆａｂｒｅ　ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチド　Ｄ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ　ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ　Ｂｒｅｗｅｒｙ　ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ　ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ　５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ　ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ　ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ　ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジノン、Ｓｕｎｔｏｒｙ　ＳＵＮ　０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ　ＳＵＮ　２０７１、スーパーオキシドディスミュターゼ、Ｔｏｙａｍａ　Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ　Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ　ＴＥＩ−０３０３、テニポサイド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ　ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ　ＵＣＮ−１０２８、ウクレイン、Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　ＵＳＢ−００６、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラアミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイタノリド、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ　ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレラスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファアミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エグゼメスタン、デカペプチル（トリプトレリン）またはオメガ−３−脂肪酸。
【００５３】
本発明の化合物との組合せ療法で使用することのできる放射線保護剤の例としては、ＡＤ−５、アドクノン、アミホスチン類縁体、デトックス、ジメスナ、Ｉ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化された−デヒドロアラニン、ＴＧＦ−ジェネンテック、チプロチモド、アミホスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェントランスダーマール、ナブメトン、スーパーオキシドジスミュターゼ（Ｃｈｉｒｏｎ）およびスーパーオキシドジスミュターゼエンゾンが挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物は、また、血管形成関連疾患または状態、例えば、腫瘍成育、転移、黄斑退化およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防において有用であろう。
【００５５】
さらなる実施態様において、本発明は、また、眼の病気または状態、例えば、緑内障の治療または予防のための治療組合せを提供する。例えば、本化合物は、緑内障にかかった患者の眼圧を低下させる薬剤と治療上の組合せにおいて使用するのが有益であろう。このような眼圧を低下させる薬剤としては、ラタノプロスト、トラボプラスト、ビマトプロストまたはウノプロストールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物プラス眼圧を低下させる薬剤との治療上の組合せは、各々、種々の機構に影響を及ぼすことによってその効果を達成すると考えられるので有用であろう。
【００５６】
本発明のもう１つの組合せにおいて、本化合物は、抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤、例えば、ベンゾチエピンまたはベンゾチアゼピン抗高脂血症剤との治療組合せに使用することができる。本治療組合せにおいて有用なベンゾチエピン抗高脂血症剤の例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，９９４，３９１に見ることができ、この特許は、参考とすることによって本明細書に組込む。幾つかのベンゾチアゼピン抗高脂血症剤は、ＷＯ９３／１６０５５に記載されている。あるいは、本発明の化合物との組合せに有用な抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤は、ＨＭＧ　Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤であってもよい。本治療組合せに有用なＨＭＧ　Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の例としては、個々に、ベンフルオレックス、フルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、アトバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ特許出願Ｎｏ．ＷＯ９７／０６８０２に記載されている）、ＺＤ−４５２２（カルシウム塩についてＣＡＳＮｏ．１４７０９８−２０−２で；ナトリウム塩についてＣＡＳＮｏ．１４７０９８−１８−８で；ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ５２１４７１に記載されている。）；ＢＭＳ　１８０４３１（ＣＡＳ　Ｎｏ．１２９８２９−０３−４）；または、ＮＫ−１０４（ＣＡＳＮｏ．１４１７５０−６３−２）が挙げられる。本発明の化合物プラス抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤の治療組合せは、例えば、血管のアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下させるのに有用であろう。例えば、アテローム性動脈硬化症の損傷は、血管の炎症部位で開始されることが多い。抗高脂血症剤またはコレステロール低下剤が血液中の脂質レベルを低下させることによりアテローム性動脈硬化性損傷形成の危険性を低下するということが立証されている。本発明を１つの作用機構に限定する積もりはないが、その１つとして、本組合せの化合物は、例えば、血液脂質レベルを低下させるのと協働して血管の炎症を軽減することによりアテローム性動脈硬化性損傷のコントロールを改善するために協働して作用するであろう。
【００５７】
本発明のもう１つの実施態様において、本化合物は、中枢神経の状態または疾患、例えば、片頭痛の治療のためのその他化合物または治療法との組合せで使用することができる。例えば、本化合物は、カフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマイトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンのようなトリプタン）、ドーパミンＤ４アンタゴニスト（例えば、ソネピプラゾール）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、エルゴットアルカロイド（例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビンまたはメチルエルゴノビン）、三環式抗うつ剤（例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン）、セロトニン作動アンタゴニスト（例えば、メチセルギドまたはシプロヘプタジン）、ベータ−アンドレン作動アンタゴニスト（ｂｅｔａ−ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロールまたはメトプロロール）またはモノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、フェネルジンまたはイソカルボキサジド）との治療組合せにおいて使用することができる。
【００５８】
さらなる実施態様は、本発明の化合物のオピオイド化合物との治療組合せを提供する。この組合せに有用なオピオイド化合物としては、モルフィネ、メタドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニール、スフェンタニール、ＤＡＭＧＯ、ブトルファノール、ブプレノフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、ベータ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ノル−ビナルトルフィミン、ナルトリンドール、ＤＰＤＰＥ、〔Ｄ−ｌａ^２，ｇｌｕ^４〕デルトフィン、ＤＳＬＥＴ、メト−エンケファリン、ロイ−エンケファリン、ベータ−エンドルフィン、ジノルフィン　Ａ、ジノルフィン　Ｂおよびアルファ−ネオエンドロフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のオピオイド化合物との組合せの利点は、本化合物がオピオイド化合物の投薬量を低下させ、それによって、オピオイド副作用、例えば、オピオイド嗜癖の危険性または重度を低下させることである。
【００５９】
発明の詳細な説明
式Ｉにより表される実施態様において、本発明は、
【００６０】
【化１７】

【００６１】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００６２】
式Ｉにより表される本発明の１つの実施態様において、化合物は、Ｚ異性体である。
式Ｉにより表されるもう１つの実施態様において、化合物は、Ｅ異性体である。
【００６３】
式Ｉにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【００６４】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【００６５】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００６６】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００６７】
式Ｉにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはハロであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはフッ素であり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００６８】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはフッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００６９】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、フッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、ハロであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００７０】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、ハロであり；Ｒ^２は、ハロであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、フッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００７１】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、水素またはハロであり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００７２】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【００７３】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ^３は、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【００７４】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素またはフッ素であり；Ｒ^２は、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【００７５】
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｆであり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_２Ｆであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００７６】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メトキシメチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【００７７】
式Ｉにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、メトキシメチルであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メトキシメチルである。
【００７８】
式ＩＩにより表される実施態様において、本発明は、
【００７９】
【化１８】

【００８０】
〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００８１】
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のフッ素により置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
【００８２】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである。
【００８３】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、アルコキシにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^３は、メトキシメチルである。
【００８４】
式ＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、メチルである。
【００８５】
式ＩＩＩにより表される実施態様において、本発明は、
【００８６】
【化１９】

【００８７】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；　Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【００８８】
式ＩＩＩにより表される本発明の１つの実施態様において、化合物は、Ｚ異性体である。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、化合物は、Ｅ異性体である。
【００８９】
式ＩＩＩにより表されるなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【００９０】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【００９１】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００９２】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００９３】
式ＩＩＩにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはハロであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはフッ素であり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００９４】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはフッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００９５】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、フッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、ハロであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【００９６】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、ハロであり；Ｒ^２は、ハロであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、フッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００９７】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【００９８】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【００９９】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ^３は、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【０１００】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素またはフッ素であり；Ｒ^２は、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１０１】
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｆであり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_２Ｆであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１０２】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メトキシメチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１０３】
式ＩＩＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、メトキシメチルであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式ＩＩＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メトキシメチルである。
【０１０４】
式ＩＶによって表される実施態様において、本発明は、
【０１０５】
【化２０】

【０１０６】
〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１０７】
式ＩＶにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＩＶにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のフッ素により置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
【０１０８】
式ＩＶにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式ＩＶにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＩＶにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである。
【０１０９】
式ＩＶにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、アルコキシにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＩＶにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^３は、メトキシメチルである。
【０１１０】
式ＩＶにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＩＶにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、メチルである。
【０１１１】
式Ｖによって表される実施態様において、本発明は、
【０１１２】
【化２１】

【０１１３】
〔式中、Ｒ^１は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；および、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；または、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１１４】
式Ｖにより表される本発明の１つの実施態様において、化合物は、Ｚ異性体である。
式Ｖにより表されるもう１つの実施態様において、化合物は、Ｅ異性体である。
【０１１５】
式Ｖにより表されるなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
【０１１６】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい。
【０１１７】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【０１１８】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【０１１９】
式Ｖにより表される本発明のなおさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはハロであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはフッ素であり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
【０１２０】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素またはフッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２１】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、フッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、ハロであり；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである。
【０１２２】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、ハロであり；Ｒ^２は、ハロであり；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、フッ素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２３】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、フッ素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２４】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２５】
式Ｖにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ^２は、水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；Ｒ^３は、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである。
【０１２６】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素またはフッ素であり；Ｒ^２は、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２７】
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｆであり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_２Ｆであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２８】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、メトキシメチルであり；Ｒ^３は、メチルである。
【０１２９】
式Ｖにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^１は、メトキシメチルであり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メチルである。
式Ｖにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、メトキシメチルである。
【０１３０】
式ＶＩによって表される実施態様において、本発明は、
【０１３１】
【化２２】

【０１３２】
〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
【０１３３】
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＶＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のフッ素により置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
【０１３４】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のハロにより置換されたメチルである。
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである。式ＶＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである。
【０１３５】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、アルコキシにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＶＩにより表される本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^３は、メトキシメチルである。
【０１３６】
式ＶＩにより表される本発明のなおもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである。
式ＶＩにより表される本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^３は、メチルである。
【０１３７】
本発明は、また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を含む医薬組成物を包含する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を使用する方法としては、そのような阻害を必要とする患者に本化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素合成を阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素シンターゼの構成形によって生ずる酸化窒素に優る誘発性酸化窒素シンターゼによって生ずる酸化窒素合成を選択的に阻害する使用、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによる酸化窒素レベルを低下させる使用、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を含む医薬組成物の治療学的に有効な量を投与することにより酸化窒素レベルを低下させる使用が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物は、また、第２の薬学的に活性な物質との組合せにおいて、特に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の誘発性イソフォームの選択的な阻害剤との組合せにおいて、使用して有益である。かくして、本発明のさらなる態様において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を治療するためのＣＯＸ−２阻害剤との組合せにおける使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患に苦しむヒトにおける炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患の危険性を治療または軽減する方法であり、その方法が、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量をＣＯＸ−２阻害剤との組合せでヒトに投与することを含む方法も提供する。ＣＯＸ−２阻害剤は、例として、セレコキシブビオックスを挙げることができるが、これに限定されるものではない。ＮＯＳ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤は、単一投与単位で投与するための同医薬組成物と合せて配合することもでき、または、各成分を個々に配合させて、個々の投薬量を同時または逐次投与することもできる。
【０１３９】
“アルキル”という用語は、単独または組合せにおいて、１〜５個、または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した非環式アルキル基を意味する。前記アルキル基は、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。
【０１４０】
“アルコキシ”という用語は、各々、１〜５個の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有基を包含し、例えば、メトキシ基である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシアルキルが挙げられる。
【０１４１】
“ハロ”という用語は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の族には、その薬学的に許容可能な塩も含まれる。“薬学的に許容可能な塩”という用語は、アルカリ金属塩を形成させるためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩類を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または、有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適した有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラルキル、ヘテロ環式、カルボン酸；および、有機酸のスルホン酸類から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パーモエ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物の適した薬学的に許容可能な塩基塩類としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属性塩；または、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロケイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロケインからなる有機塩が挙げられる。これら塩は、全て、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される対応する化合物から、例えば、適当な酸または塩基を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物と反応させることにより慣用的な手段で製造することができる。
【０１４２】
窒素保護基は、例として、ｔ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ＢＯＣを示すが、いずれの適当な窒素保護基も本発明の化合物の合成において代替することができる。本発明で有用な多数の保護されたアミノ基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ　ｅｄ．Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．４９４−６５３）に記載されている。例えば、ＮＺは、４−クロロベンジルイミノ基であってもよい。本発明の１つの実施態様において、保護されたアミノ基は、アルデヒドの対応するアミノ基との反応でシッフ塩基を形成することによって生ずるいずれかのこのような基である。大多数の脱保護試薬が、中間体の所望される化合物への転化を行うために本発明において使用して有益である。多くのこのような脱保護試薬は、Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｔｓ，ｓｕｐｒａにより記載されている。例えば、保護されたアミノ基が４−クロロベンジルイミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である時、好ましくは、脱保護試薬は、酸である。幾つかの有用な酸保護剤としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ホスフィン酸、リン酸および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４３】
化合物を構造と名称との両方で記載する時、名称は、示した構造に対応することを意図し、同様に、構造は、示した名称に対応することを意図する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物を原薬品として投与することも可能であるものの、それらを医薬組成物として与えることが好ましい。さらなる態様に従えば、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物をその１つ以上の薬学的に許容可能な担体；および、場合によっては、１つ以上のその他の治療成分とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、調剤のその他の成分と相溶性であり、その受容体に有害でないという意味において許容可能である必要がある。
【０１４４】
調剤としては、経口投与、非経口投与（皮下、内皮、筋肉内、静脈内および耳介内を含む）、大腸内投与および局所投与（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）に適したものが挙げられるが、最も適したルートは、例えば、受容体の状態および疾患によるのがよい。調剤は、便宜上、単位投薬形態で与えるのがよく、当業者に周知の方法のいずれかによって製造するのがよい。方法は、全て、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を担体と結合させる工程を含み、担体は、１つ以上の副成分を構成する。概して、調剤は、活性成分を液体の担体または微細に分散された固体担体またはその両方と均一かつ緊密に結合させることによって製造され、ついで、必要とあらば、製品を所望される調剤に造形する。
【０１４５】
経口投与に適した本発明の調剤は、各々、活性成分の予め決められた量を含有する別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または、水中油液体乳濁液または油中水乳濁液として与えるのがよい。活性成分は、また、巨丸、舐剤またはペーストとして与えるのがよい。
【０１４６】
錠剤は、場合によっては、１つ以上の副成分と圧縮または成形することによって製造するのがよい。圧縮された錠剤は、適当な機械中で、サラサラした形の活性成分、例えば、粉末または顆粒を、場合によっては、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより製造するのがよい。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造するのがよい。錠剤は、場合によっては、被覆または刻み目を入れるのがよく、その中の活性成分を遅延または調節しつつ放出するように配合するのがよい。
【０１４７】
非経口投与のための調剤としては、抗酸化剤；緩衝液；静菌薬；および、意図する受容体の血液と調剤とを等張にする溶質；ならびに、懸濁剤と増粘剤とを含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液が挙げられる。調剤は、使用直前に、単位用量または多用量容器、例えば、シールしたアンプルおよびバイアルで与えられ、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥した）状態で貯蔵するのがよい。即時調合注射溶液または懸濁液は、前述記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１４８】
大腸投与用の調剤は、通常の担体、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールとともに坐剤として提供することができる。
口、例えば、頬または舌下局所投与するための調剤としては、香味基材、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；および、基材、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【０１４９】
好ましい単位投薬調剤は、本明細書の以下に記載するように、活性成分の有効な用量またはその適当な画分を含有する調剤である。
特に上記した成分以外に、本発明の調剤は、当該調剤のタイプに関係する当分野で慣用的なその他の薬剤を含むことに注意する必要があり、例えば、経口投与に適した成分としては、香味剤が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物は、０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口または注射により投与することができる。ヒト成人の用量範囲は、概して、０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または提供のその他の形は、便宜上、このような投薬または多数回投薬にて有効な本発明の化合物の量、例えば、０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、通常、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇを含有する単位を含有するのがよい。
【０１５１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩで表される化合物は、好ましくは、経口または注射（静脈内または皮下）により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の裁量であろう。しかし、使用される用量は、多数の因子、例えば、患者の年齢および性別、治療される確かな疾患およびその重度に依存するであろう。また、投与ルートは、状態およびその重度に応じて変えるのがよい。
【０１５２】
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体形で存在することができる。本発明は、このような化合物全部、例えば、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体およびそれらの混合物；Ｅ−およびＺ−幾何異性体およびそれらの混合物；Ｒ−およびＳ−エナンチマー；ジアステレオマー；ｄ−異性体；ｌ−異性体；それらのラセミ混合物；および、それらのその他の混合物が本発明の範囲内に入ると考える。このような互変異性体、幾何および立体異性体形の薬学的に許容可能な塩もまた本発明に入る。
【０１５３】
“ｃｉｓ”および“ｔｒａｎｓ”という用語は、各々、二重結合により結合された２つの炭素原子が二重結合の同一側に（“ｃｉｓ”または“Ｚ”）または二重結合の反対側に（“ｔｒａｎｓ”または“Ｅ”）２つの最も等級の高い基を有するであろう幾何異性体形を表す。記載する化合物の幾つかは、アルケニル基を含有し、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両方または“Ｅ”および“Ｚ”幾何異性体形を包含することを意味する。本発明のその他の化合物としては、ｃｉｓ／Ｚおよびｔｒａｎｓ／Ｅ異性体の両方の混合物が挙げられる。
【０１５４】
記載する化合物は、立体中心を含有し、Ｒ；Ｓ；および、ＲおよびＳ形の混合物を含むことを意味する。記載する化合物の幾つかは、幾何異性体を含有し、存在する各立体中心に対してＥ；Ｚ；および、ＥおよびＺの混合物を含むことを意味する。
【０１５５】
以下の概略的な合成順序は、本発明をなすのに有用である。
【０１５６】
【化２３】

【０１５７】
（ａ）ＫＯＨ
（ｂ）ＭｅＩ
（ｃ）ＴＢＳＣｌ
（ｄ）ＤＩＢＡＬ
（ｅ）ＭｓＣｌ／ピリジンまたはイミダゾール
（ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−ｔ−ブチル−４−メチル−１，３−オキサゾリン−５−オン、ＫＨＭＤＳ
（ｇ）ＡｃＯＨ
（ｈ）Ｔｆ_２Ｏ
（ｉ）３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンカリウム塩
（ｊ）ＨＣｌ
【０１５８】
【化２４】

【０１５９】
ｉ）オゾン
ｉｉ）ウイティヒ反応
ｉｉｉ）ＬｉＢＨ_４
ｉｖ）塩化メシル
ｖ）塩基
ｖｉ）フルオライド
ｖｉｉ）塩化メシル
ｖｉｉｉ）ＤＭＦ
ｉｘ）加水分解
ｘ）Ｚｎ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ
【０１６０】
【化２５】

【０１６１】
ｉ）ウイティヒ
ｉｉ）ＬｉＢＨ_４
ｉｉｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
ｉｖ）ＬＡＨ
ｖ）Ｂｏｃ_２Ｏ
ｖｉ）フルオライド
ｖｉｉ）塩化メシル
ｖｉｉｉ）塩基
ｉｘ）Ｈ^＋
ｘ）エチルアセトアミド
ｘｉ）酸加水分解
【０１６２】
【化２６】

【０１６３】
（ａ）ＫＯＨ
（ｂ）ＭｅＩ
（ｃ）ＴＢＳＣｌ
（ｄ）ＤＩＢＡＬ
（ｅ）ＭｓＣｌ／ピリジンまたはイミダゾール
（ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−ｔ−ブチル−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン，ＫＨＭＤＳ
（ｇ）ＡｃＯＨ
（ｈ）Ｔｆ_２Ｏ
（ｉ）３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンカリウム塩
（ｊ）ＨＣｌ
【０１６４】
【化２７】

【０１６５】
（ａ）ＫＯＨ
（ｂ）ＭｅＩ
（ｃ）ＴＢＳＣｌ
（ｄ）ＤＩＢＡＬ
（ｅ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ_３Ｎ：
（ｆ）ＮａＨ
（ｇ）１Ｎ　ＨＣｌ
（ｈ）Ｂｏｃ_２Ｏ，ＫＨＣＯ_３
（ｉ）ＰＰｈ_３Ｂｒ_２，ピリジン
（ｊ）３−メチル−１，２，４−オキサゾリジン−５−オンカリウム塩
（ｋ）１Ｎ　ＨＣｌ
（ｌ）Ｐｄ／ＣａＣＯ_３，ＨＣＯＯＨ
（ｍ）１Ｎ　ＨＣｌ，還流
以下の実施例は、例を示すものであり、本発明の範囲を何ら限定する意図はない。
【０１６６】
実施例　１
【０１６７】
【化２８】

【０１６８】
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０１６９】
【化２９】

【０１７０】
実施例　１ａ）　５，６ジヒドロピラン−２−オン（４９．０５ｇ，０．５ｍｏｌ）を水２００ｍＬに溶解させた。水酸化カリウム（３５ｇ，０．６２５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。溶剤を減圧で除去すると、無色のガラス状固体（６５ｇ，８４％）を与え、これをＮＭＲにより特性決定すると、標題化合物のｃｉｓ異性体が主であった。
【０１７１】
【化３０】

【０１７２】
【化３１】

【０１７３】
実施例　１ｂ）　実施例１ａの生成物をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解させた。ヨウ化メチル（５２ｍＬ，０．８４ｍｏｌ）をついで加えると、４０℃まで発熱した。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、酢酸エチル／ジエチルエーテル２０／８０比１５０ｍＬと氷水との間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル１００ｍＬで再抽出した。有機層を合せ、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、濾過し、溶剤を全部ストリッピングすると、所望されるメチルエステル生成物（４０ｇ，７１％）を生成した。この物質を塩化メチレン２００ｍＬに溶解させ、その溶液を０℃まで冷却した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を室温まで緩やかに暖め、窒素下で１０時間攪拌した。反応物を１Ｎの硫酸水素カリウム水溶液で抽出した。有機層を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、ついで、３×１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、濾過し、ストリッピングすると、標題物質４２ｇ（５６％）を生成した。
【０１７４】
【化３２】

【０１７５】
【化３３】

【０１７６】
実施例　１ｃ）　実施例１ｂからの物質をトルエン２５ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した。温度５〜−１０℃に維持しつつ、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍ，３２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６〜−８℃の間で１．５時間攪拌し、それから、それを−２５℃まで冷却した。この混合物に、０．５Ｎの酒石酸ナトリウムカリウム１００ｍＬを加えた。反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。ゼラチン状の沈殿物が形成され、これを濾過した。水層を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、減圧で濃縮すると、標題生成物（３．４５ｇ，６６％）を無色のオイルとして生成した。
【０１７７】
【化３４】

【０１７８】
【化３５】

【０１７９】
実施例　１ｄ）　実施例１ｃからの生成物（８ｇ，３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライドを加え、この混合物を５分間攪拌した。トリエチルアミンをついで加えた。前述の試薬を加える間、温度を０〜−１０℃に維持した。続いて、反応混合物を室温まで暖め、２４時間攪拌した。ついで、それを炭酸水素ナトリウム５０％水溶液１００ｍＬで抽出した。有機層をブライン飽和水溶液１００ｍＬで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、減圧でストリッピングすると、標題物質（８．２ｇ，９４％）を生成した。
【０１８０】
【化３６】

【０１８１】
【化３７】

【０１８２】
実施例　１ｅ）　テトラヒドロフラン５９ｍＬに溶解させたＮ−ｐ−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル（８．８５ｇ，３４ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンでパージした。ＮａＨ（１．６４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えると、溶液がオレンジ色に変わり、続いて、深赤色に変わった。実施例１ｄからの標題物質（８ｇ，３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を上記アニオン性溶液に加えた。発熱が観測され、温度がほぼ４０℃まで上昇した。反応混合物を４８から−５２℃の間に２時間維持した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧でストリッピングすると、標題物質（８．４ｇ，５０％粗製収率）を黄色のオイルとして生成した。
【０１８３】
【化３８】

【０１８４】
【化３９】

【０１８５】
実施例　１ｆ）　実施例１ｅからの標題物質（８．４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸１２５ｍＬで処理し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を２×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した後、水層を減圧５６℃でストリッピングすると、標題物質（１００％粗製収率）４ｇを生成した。
【０１８６】
【化４０】

【０１８７】
【化４１】

【０１８８】
実施例　１ｇ）　実施例１ｆの標題生成物（１．９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジオキサンと８ｍＬの水との混合物に溶解させた。ついで、固体の炭酸水素カリウムを発泡させないように注意しながら加えた。反応混合物を１０分間攪拌してから、無水ｔ−ブチルオキシカルボニルを小分けしつつ加え、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水とで希釈してから、それを分液ロートに注いだ。有機層を分離し、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、濾過し、ストリッピングすると、標題物質を無色のオイル（１．９ｇ，７８％粗製収率）として生成した。
【０１８９】
【化４２】

【０１９０】
実施例　１ｈ）　実施例１ｆからの標題物質のもう１．９ｇ試料を実施例１ｇの方法によって実施例１ｇの標題生成物の粗製Ｚ／Ｅ混合物に転化させた。この物質をさらに、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンの８０／２０比の溶剤系で精製して、小量のＥ−異性体および大量のＺ−異性体を得た。
【０１９１】
【化４３】

【０１９２】
実施例　１ｉ）　実施例１ｈからの標題Ｚ−異性体（１．８ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。ついで、ピリジン（０．７６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、固体のジブロモトリフェニルホスホラン（３．４６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を小分けしつつ１０分かけて加えた。反応混合物をアルゴン下室温で２４時間攪拌した。形成される沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると、２．８ｇのオイルを与え、これをシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンの溶剤系６０／４０比を使用して精製した。１．１ｇの標題物質（５０％）をＮＭＲにより特性決定した。
【０１９３】
【化４４】

【０１９４】
【化４５】

【０１９５】
実施例　１ｊ）　実施例ｈからの標題物質（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍＬに溶解させた。３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンのカリウム塩（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５２℃まで加熱し、攪拌しつつその温度に１８時間維持した。ついで、それを室温まで冷却してから、ＤＭＦを減圧６０℃でストリッピングした。残渣をシリカゲル上で６０／４０〜９０／１０酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製すると、標題物質３００ｍｇ（９５％）を生成した。
【０１９６】
【化４６】

【０１９７】
【化４７】

【０１９８】
実施例　１ｋ）　実施例１ｊの生成物（３００ｍｇ）を０．０５ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、この溶液を３０分間攪拌した。溶剤を減圧で除くと、所望される物質をほぼ定量的な収率で与えた。
【０１９９】
【化４８】

【０２００】
【化４９】

【０２０１】
実施例　１ｌ）　実施例１ｋからの標題物質（１９８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶解させた。ついで、ギ酸（４０ｍｇ）を加え、続いて、パラジウム担持炭酸カルシウム（４００ｍｇ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ内で攪拌しつつ６５℃まで加熱した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、標題物質１１５ｍｇ（７５％）を生成した。
【０２０２】
【化５０】

【０２０３】
実施例　１）　実施例１ｌからの標題物質（７５ｍｇ）を２Ｎ塩酸１５ｍＬに溶解させた。反応混合物を加熱還流し、６時間攪拌してから、それを室温まで冷却した。溶剤を減圧で除いた。残渣を水２５ｍＬに溶解させ、ロータリーエバポレータでストリッピングして、過剰の塩酸を除いた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥すると、標題物質７６ｍｇ（〜１００％）を与えた。
【０２０４】
【化５１】

【０２０５】
実施例　２
【０２０６】
【化５２】

【０２０７】
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２０８】
【化５３】

【０２０９】
実施例　２ａ）　アセトニトリルに溶解させた実施例１ｈの標題ｔｒａｎｓ−異性体を０℃まで冷却した。ついで、ピリジンを加え、続いて、固体のジブロモトリフェニルホスホランを小分けしつつ１０分間かけて加えた。反応混合物をアルゴン下室温で２４時間攪拌した。形成される沈殿を濾去した。濾液を減圧で濃縮すると、オイルを与え、これをシリカゲル上酢酸エチル／ヘキサン６０／４０比の溶剤溶離系を使用して精製した。標題生成物をＮＭＲにより特性決定した。
【０２１０】
【化５４】

【０２１１】
実施例　２ｂ）　実施例１ｊの方法により、実施例２ａからの標題物質を本標題物質に転化する。
【０２１２】
【化５５】

【０２１３】
実施例　２ｃ）　実施例１ｋの方法により、実施例２ｂからの標題物質を本標題物質に転化する。
【０２１４】
【化５６】

【０２１５】
実施例　２ｄ）　実施例１ｌの方法により、実施例２ｃからの標題物質を本標題物質に転化する。
【０２１６】
実施例　２）　実施例１の方法により、実施例２ｄからの標題物質を本標題物質に転化する。
【０２１７】
実施例　３
【０２１８】
【化５７】

【０２１９】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例１ｊからのラセミ標題物質をそのＳおよびＲ異性体に分離する。実施例１ｊ、１ｋおよび１ｌの方法により、実施例１ｊのＳ異性体を本標題物質に転化する。
【０２２０】
実施例　４
【０２２１】
【化５８】

【０２２２】
（２Ｒ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例１ｊからのラセミの標題物質をそのＳおよびＲ異性体に分離する。実施例１ｊ、１ｋおよび１ｌの方法により、実施例１ｊのＲ異性体を本標題物質に転化する。
【０２２３】
実施例　５
【０２２４】
【化５９】

【０２２５】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例２ｂからのラセミの標題物質をそのＳおよびＲ異性体に分離する。実施例１ｊ、１ｋおよび１ｌの方法により、実施例２ｂのＲ異性体を本標題物質に転化する。
【０２２６】
実施例　６
【０２２７】
【化６０】

【０２２８】
（２Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
キラルクロマトグラフィーにより、実施例２ｂからのラセミの標題物質をそのＳおよびＲ異性体に分離する。実施例１ｊ、１ｋおよび１ｌの方法により、実施例２ｂのＳ異性体を本標題物質に転化する。
【０２２９】
実施例　７
【０２３０】
【化６１】

【０２３１】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２３２】
実施例　８
【０２３３】
【化６２】

【０２３４】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２３５】
実施例　９
【０２３６】
【化６３】

【０２３７】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２３８】
実施例　１０
【０２３９】
【化６４】

【０２４０】
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸・２塩酸塩
【０２４１】
実施例　１１
【０２４２】
【化６５】

【０２４３】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２４４】
実施例　１２
【０２４５】
【化６６】

【０２４６】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２４７】
実施例　１３
【０２４８】
【化６７】

【０２４９】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２５０】
実施例　１４
【０２５１】
【化６８】

【０２５２】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２５３】
実施例　１５
【０２５４】
【化６９】

【０２５５】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２５６】
実施例　１６
【０２５７】
【化７０】

【０２５８】
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２５９】
実施例　１７
【０２６０】
【化７１】

【０２６１】
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２６２】
実施例　１８
【０２６３】
【化７２】

【０２６４】
（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸・２塩酸塩
【０２６５】
実施例　１９
【０２６６】
【化７３】

【０２６７】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，５−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２６８】
実施例　２０
【０２６９】
【化７４】

【０２７０】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２７１】
実施例　２１
【０２７２】
【化７５】

【０２７３】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２７４】
実施例　２２
【０２７５】
【化７６】

【０２７６】
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２７７】
実施例　２３
【０２７８】
【化７７】

【０２７９】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
【０２８０】
実施例　２４
【０２８１】
【化７８】

【０２８２】
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・２塩酸塩
（ｉ）　生物学的データ
以下の検定の幾つかまたは全ては、本発明の化合物の酸化窒素シンターゼ阻害活性を立証し、有用な薬理学的特性を立証するために使用する。
【０２８３】
酸化窒素シンターゼについてのシトルリン検定
Ｌ−〔２，３−^３Ｈ〕アルギニンのＬ−〔２，３−^３Ｈ〕シトルリンへの転化をモニターすることによって、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性を測定することができる（Ｂｒｅｄｔ　ａｎｄ　Ｓｎｙｄｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８７，６８２−６８５，１９９０およびＭｏｏｒｅ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，６６９−６７２，１９９６）。ヒト誘発性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒト神経構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）をヒト組織から抽出したＲＮＡから各々クローンする。ヒト誘発性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）についてのｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎の患者からの結腸試料から抽出されるＲＮＡからなるλｃＤＮＡライブラリーから単離される。ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）についてのｃＤＮＡは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出されるＲＮＡからなるλｃＤＮＡライブラリーから単離され、ヒト神経構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）についてのｃＤＮＡは、死骸から得られるヒト小脳から抽出されるＲＮＡからなるλｃＤＮＡから単離される。組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを使用し、Ｓｆ９昆虫細胞において発現される（Ｒｏｄｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｎｉｔｒｉｃ　Ｏｘｉｄｅ，Ｐｔ．４：Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．，Ｆｅｅｌｉｓｃｈ，Ｍ．，Ｂｕｓｓｅ，Ｒ．，Ｈｉｇｇｓ，Ｅ．Ｅｄｓ．；Ｐｏｒｔｌａｎｄ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｔｄ．：Ｌｏｎｄｏｎ，１９９５；ｐｐ４４７−４５０にて）。溶解性の細胞抽出物から単離し、ＤＥＡＥセファロースクロマトグラフィーにより部分的に精製することによって、酵素活性を得る。ＮＯＳ活性を測定するためには、１０μＬの酵素を試験化合物の存在または不在において、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）の４０μＬに加え、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）；２．０ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン；２．０ｍＭ　ＤＴＴ；４．０ｍＭ　ＣａＣｌ_２；２０μＭ　ＦＡＤ；１００μＭ　テトラヒドロバイオプテリン；０．４ｍＭ　ＮＡＤＰＨ；および、Ｌ−〔２，３−３Ｈ〕アルギニンの０．９μＣｉを含有する６０μＣｉを含有する反応混合物５０μＬの添加によって、反応が開始される。検定におけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについては、カルモジュリンが、最終濃度４０〜１００ｎＭで含まれる。３７℃、１５分間のインキュベーションに続き、１０ｍＭ　ＥＧＴＡ、１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ５．５および１ｍＭ　Ｌ−シトルリンを含有する停止緩衝液中Ｄｏｗｅｘ，５０Ｗ　Ｘ−８カチオン交換樹脂（ナトリウム型）の懸濁液４００μＬを添加することによって反応を終了させる。混合後、樹脂を沈降させ、液体シンチレーションカウンターにより上澄み液のアリコートをカウントすることによって、Ｌ−〔２，３−^３Ｈ〕シトルリン形成を測定する。幾つかの濃度で各化合物を試験することによって、ＩＣ_５０値を決定することができる。ｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳおよびｈｎｃＮＯＳについての化合物のＩＣ_５０値として、結果を表Ｉに報告する。
【０２８４】
【表１】

【０２８５】
インビボ検定
誘発性酸化窒素シンターゼの全身発現を誘発するために、エンドトキシン（ＬＰＳ）１〜１２．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内静注することによって、ラットを処置し、極めて高い血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルを生ずることができる。ＬＰＳ投与前０．５〜１時間に、化合物を経口投与し、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルを、ＬＰＳ投与に続き、５時間測定する。その結果は、酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与が血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルの上昇を低下させ、エンドトキシンによって誘発される酸化窒素生産の信頼あるインジケータであることを示すために使用することができる。血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルにおけるＬＰＳ−誘発増加の阻害についてのＥＤ_５０値（ｍｇ／ｋｇ）を決定することができる。
【０２８６】
原細胞亜硝酸塩検定
ＮＯＳを誘発するために、ＬＰＳの存在で一晩（１７時間）成育させた９６穴組織培養板上で、原２６４．７細胞（ＲＡＷ２６４．７　Ｃｅｌｌ）を入れて合流させることができる。３〜６穴の列を未処置のまま残し、非特異的なバックグランドを差引くための対照として使用する。各穴から培地を取出すことができ、２ｍｇ／ｍｌのグルコースを含むクレーブス−リンゲル−ヘペス液（２５ｍＭ，ｐＨ７．４）で２回細胞を洗浄する。ついで、細胞を氷上に置き、Ｌ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する５０μＬの緩衝液で１時間インキュベートする。プレートを水浴で３７℃まで１時間暖めることによって、検定を開始することができる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の生産は、時間に対して直線的となるであろう。細胞検定を終了するために、細胞プレートを氷上に置き、亜硝酸塩含有緩衝液を取出し、先に公開されている亜硝酸塩についての蛍光測定を使用し、亜硝酸塩について分析することができる（Ｔ．Ｐ．Ｍｉｓｋｏ　ｅｔ　ａｌ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１４，１１−１６，１９９３）。
【０２８７】
ヒト軟骨外植検定
骨片をダルベコのリン酸塩緩衝サリン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回、ダルベコ改良イーグル培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で１回濯ぎ、フェノールレッドを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を入れたペトリ皿に入れる。軟骨をほぼ１５−４５ｍｇ重量の小さな外植片に切断し、１穴当たり２００〜５００μＬの培養液を入れた９８または４８穴板に、１穴当たり１または２個の外植片を入れる。培地は、Ｌ−アルギニンなし、Ｌ−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製したアール塩を含む最小必須培地（イーグル）の慣用的な改良型であるか、または、Ｌ−アルギニンなし、インシュリンなし、アスコルビン酸なし、Ｌ−グルタミンなし、フェノールレッドなしで調製した血清なしのニューマンおよびチテル（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）培地の慣用的な改良型である。両者とも、使用前に、酸化窒素シンターゼを誘発するために、１００μＭ　Ｌ−アルギニン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１Ｘ　ＨＬ−１追加（Ｂｉｏ　Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）、５０ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｐｇ／ｍｌ組換えヒトＩＬ−１β（ＲＤ　Ｓｙｓｔｅｍ）を補給する。ついで、化合物を１０μＬのアリコートに加え、外植片を５％ＣＯ_２とともに３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２８８】
ついで、１日経った上澄み液を廃棄し、組換えヒトＩＬ−１βと化合物とを含有する新しい培地と置換し、もう２０〜２４時間インキュベートする。蛍光検定で、亜硝酸塩についてこの上澄み液を分析する（Ｍｉｓｋｏ　ｅｔ　ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１４，１１−１６，１９９３）。全ての試料について４回行う。組換えヒトＩＬ−１βの不在で、刺激していない対照を培地中で培養する。阻害剤の６つの異なる濃度で亜硝酸塩生産のパーセント阻害をプロットすることによりＩＣ_５０値を決定する。
【０２８９】
時間依存阻害についての検定
シトルリン酵素検定成分、（−）Ｌ−アルギニンの存在中０〜６０分の範囲で、３７℃で酵素とともに化合物をプレインキュベートすることによって、ヒトＮＯＳイソフォームの時間依存阻害について化合物を評価する。０分、１０分、２１分および６０分にアリコート（１０μＬ）を取出し、Ｌ−〔２，３−^３Ｈ〕−アルギニンを含有するシトルリン検定酵素反応混合物に直ちに加え、１００μＬの最終体積中最終Ｌ−アルギニン濃度３０μＭとする。反応を３７℃で１５分間進行させ、シトルリンＮＯＳ検定について上記したように、Ｄｏｗｅｘ　５０ＷＸ−８カチオン交換イオン樹脂の懸濁液を添加することによって停止する。阻害剤によるＮＯＳ活性の％阻害を阻害剤の存在なしで同時間プレインキュベートした対照酵素と比較して活性のパーセント阻害とする。プレインキュベーション時間が長くなるにつれ阻害が増加することにより、時間依存阻害を立証することができる。

Claims

式Ｉ：

〔式中、Ｒ^１は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
化合物がＺ異性体である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシにより置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、ハロであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ^３が、１つ以上のアルコキシまたはハロにより置換されていてもよいメチルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メトキシメチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^１が、メトキシメチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項２２に記載の化合物。
化合物がＥ異性体である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、ハロであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項４２に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項４５に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、アルコキシまたは１つ以上のハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^２が、１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メトキシメチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^１が、メトキシメチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項５０に記載の化合物。
式ＩＩ：

〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルはハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のフッ素により置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項５９に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項６１に記載の化合物。
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項６１に記載の化合物。
Ｒ^３が、アルコキシにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項６４に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
Ｒ^３が、メチルである、請求項６５に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

〔式中、Ｒ^１は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
化合物がＺ異性体である、請求項６８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項７５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項７６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項７７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項７８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項７８に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、ハロであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項８１に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８２に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８１に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８４に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、１つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項６９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^２が、１つ以上のハロによって置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項９０に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項８９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メトキシメチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
Ｒ^１が、メトキシメチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項８９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項８９に記載の化合物。
化合物がＥ異性体である、請求項６８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項９７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルが１つ以上のフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１０５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１０６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１０６に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、ハロであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１０に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１０９に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１２に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項９８に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、１つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項９７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１８に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項１１７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メトキシメチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
Ｒ^１が、メトキシメチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１１７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項１１７に記載の化合物。
式ＩＶ：

〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１２５に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のフッ素により置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項１２６に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項１２８に記載の化合物。
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項１２８に記載の化合物。
Ｒ^３が、アルコキシにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項１３１に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１２６に記載の化合物。
Ｒ^３が、メチルである、請求項１３２に記載の化合物。
式Ｖ：

〔式中、Ｒ^１は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシによって置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロによって置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
化合物がＺ異性体である、請求項１３５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１３６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、フッ素により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１３６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１４２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１４３に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１４４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１４５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１４５に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、ハロであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１４９に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１４８に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５１に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１３７に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ^３が、アルコキシまたは１つ以上のハロにより置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１３６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５７に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項１５９に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メトキシメチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５９に記載の化合物。
Ｒ^１が、メトキシメチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１５６に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項１５６に記載の化合物。
化合物がＥ異性体である、請求項１３５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルが１つ以上のハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１６４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシが１つ以上のハロによって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがハロまたはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、フッ素によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがフッ素またはアルコキシによって置換されていてもよい、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびハロからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１７０に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１７１に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７２に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７３に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロであり；
Ｒ^２が、ハロであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１７６に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、フッ素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７７に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７６に記載の化合物。
Ｒ^１が、フッ素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１７９に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、メチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルがアルコキシまたは１つ以上のフッ素によって置換されていてもよく；
Ｒ^３が、１つ以上のアルコキシまたはハロによって置換されていてもよいメチルである、請求項１６４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびフッ素からなる群より選択され；
Ｒ^２が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１８５に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１８５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項１８４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、メトキシメチルであり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
Ｒ^１が、メトキシメチルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メチルである、請求項１８４に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項１８４に記載の化合物。
式ＶＩ：

〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、前記Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、ハロまたはアルコキシにより置換されていてもよく、前記アルコキシは、１つ以上のハロにより置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、１つ以上のハロにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１９２に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のフッ素により置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のハロにより置換されたメチルである、請求項１９３に記載の化合物。
Ｒ^３が、１つ以上のフッ素により置換されたメチルである、請求項１９５に記載の化合物。
Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、請求項１９５に記載の化合物。
Ｒ^３が、アルコキシにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
Ｒ^３が、メトキシメチルである、請求項１９８に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１９３に記載の化合物。
Ｒ^３が、メチルである、請求項１９９に記載の化合物。
式：

から選択される新規中間体化合物。
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，５−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−フロロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，５−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；および、
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
からなる群より選択される化合物。
メチル−７−［〔ｔ−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ］−２−［〔（１Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチリデン〕アミノ］−２−メチルヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチルヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−ヒドロキシ−２−メチルヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−ブロモ−２−メチルヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘプト−４−エノエート・塩酸塩；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテノエート酸・二酢酸塩；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−ブロモ−２−メチルヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘプト−４−エノエート；
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ヘプト−４−エノエート・塩酸塩；および、
メチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテノエート・二塩酸塩；
からなる群より選択される新規中間体化合物。
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，５−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−エチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−フロロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプチン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，５−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２，４−ジメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−５−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；および、
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−４−フルオロメチル−７−〔（１−イミノエチル）アミノ〕−４−ヘプテン酸・二塩酸塩；
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。