JP2003530412A - 一酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なハロゲン化２−アミノ−３，４−ヘプテン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なハロゲン化２−アミノ−３，４−ヘプテン酸誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野 本発明は、ハロゲン化アミジノ化合物および治療におけるそれらの使用、特に
、一酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。

【０００２】技術背景 アセチルコリンによって引き起こされる血管弛緩が血管内皮に依存することは
、１９８０年代の初期以来知られている。一酸化窒素（ＮＯ）であることが現在
知られている内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ
）によって血管内皮中で生じる。ＮＯの血管拡張薬としての活性は、知られるよ
うになってゆうに１００年以上経過している。さらに、ＮＯは亜硝酸アミル、三
硝酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張薬から誘導される活性成分である。Ｅ
ＤＲＦのＮＯとしての確認は、ＮＯが、酵素ＮＯシンターゼによりアミノ酸Ｌ−
アルギニンから合成される生化学経路の発見と同時であった。

【０００３】 一酸化窒素は可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質である。内皮依存
性弛緩の他に、ＮＯは、食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞対細胞
の連絡を含む多くの生物学的作用にかかわる。

【０００４】 次のような少なくとも３種のＮＯシンターゼがある： （ｉ） レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、内皮中にある
構成Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素。

【０００５】 （ｉｉ） レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯを放出する、脳の中にあ
る構成Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素。 （ｉｉｉ） 血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、および多くの他の細胞
の内毒素およびシトキンによる活性化の後に誘導されるＣａ⁺⁺非依存性酵素。発
現すると、この誘導一酸化窒素シンターゼ（以後、「ｉＮＯＳ」）はＮＯを長期
間連続的に産生する。

【０００６】 ２つの構成酵素の各々によって放出されるＮＯは、いくつかの生理学的反応を
生じる形質導入メカニズムとして作用する。誘導酵素によって産生されるＮＯは
、腫瘍細胞および侵入微生物にとって細胞毒性分子である。過剰なＮＯ産生の悪
影響、特に病理学的血管拡張および組織損傷が、ｉＮＯＳによって合成されるＮ
Ｏから主として生じることも明らかである。

【０００７】 ＮＯが関節炎のような特定の状態の結果として生じる軟骨の変性にかかわるこ
とがしだいに分かってきており、そしてＮＯの合成が慢性関節リウマチおよび変
形性関節症において増加することも分かっている。

【０００８】 治療に用いることが提案されているＮＯシンターゼ阻害剤のいくつかは非選択
的である；これらは構成および誘導ＮＯシンターゼの両者を阻害する。そのよう
な非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤の使用には、構成ＮＯシンターゼの過阻害によ
る潜在的に重大な結果、例えば高血圧並びに予想される血栓症および組織損傷を
避けるために多いに注意が必要である。特に、毒性ショック治療用のＬ−ＮＭＭ
Ａ（非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤）を治療に用いる場合、治療の間、患者の連
続血圧測定が奨められてきた。従って、非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤は適切な
予防措置がとられるならば治療に有用であるが、ＮＯシンターゼの構成異性体よ
りも誘導ＮＯシンターゼをかなりな程度まで阻害するという意味で選択的である
ＮＯシンターゼ阻害剤は、さらに大きな治療的利点および使い易さを有するはず
である（S. Moncada and E. Higgs, FASEB J., 9, 1319-1330, 1995）。

【０００９】 次の各刊行物には、一酸化窒素合成を阻害するおよび一酸化窒素シンターゼの
誘導異性体を選択的に阻害する化合物が開示されている： 国際公開公報第ＷＯ９６／３５６７７号 国際公開公報第ＷＯ９６／３３１７５号 国際公開公報第ＷＯ９６／１５１２０号 国際公開公報第ＷＯ９５／１１０１４号 国際公開公報第ＷＯ９５／１１２３１号 国際公開公報第ＷＯ９５／２５７１７号 国際公開公報第ＷＯ９５／２４３８２号 国際公開公報第ＷＯ９４／１２１６５号 国際公開公報第ＷＯ９４／１４７８０号 国際公開公報第ＷＯ９３／１３０５５号 ヨーロッパ特許出願第ＥＰ０４４６６９９Ａ１号 米国特許第５，１３２，４５３号 米国特許第５，６８４，００８号 米国特許第５，８３０，９１７号 米国特許第５，８５４，２５１号 米国特許第５、８６３，９３１号 米国特許第５，９１９，７８７号 米国特許第５，９４５，４０８号 米国特許第５，９８１，５１１号 国際公開公報第ＷＯ９５／２５７１７号には、特定のアミジノ誘導体が、誘導
一酸化窒素シンターゼの阻害に有用であると開示されている。

【００１０】 阻害剤の構造に１つ以上の剛性化部分を加えることによりＮＯＳ阻害剤の効力
および選択性を改善する様々な試みがなされてきた。Y. Lee等（Bioorg. Med. C
hem. 7, 1097(1999)）およびR. J. Young等（Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 59
7(2000)）による刊行物では、１つ以上の炭素−炭素二重結合で構造的剛性を加
えることは、ＮＯＳ阻害剤に選択性を付与する適した解決法ではないことを教示
している。本発明の概要 変形性関節症のモデルであるヒト軟骨外植片においてｉＮＯＳ阻害剤として非
常に効力があるという利点を有する化合物をこのたび見出した。

【００１１】 本発明は、ハロゲン化炭素−炭素二重結合が剛性化部分として用いうること、
並びに得られる化合物が予想外な効力および誘導ＮＯＳの選択的阻害性を有する
ことを証明している。

【００１２】 本発明の化合物は予想外に有効であり、かつ誘導一酸化窒素シンターゼの高度
に選択的な阻害剤であり、そして生体内で比較的長い半減期を示す。従って、本
発明の化合物は、１日おきにまたは週に２回のように有効的に分割投与してもよ
い。

【００１３】 広義の側面において、本発明は、新規な化合物、医薬組成物、並びにそのよう
な化合物および医薬組成物を、一酸化窒素シンターゼの構成異性体よりも一酸化
窒素シンターゼの誘導異性体を選択的に阻害または調節する化合物を投与するこ
とによって、一酸化窒素合成を阻害または調節する必要のある患者においてその
ような阻害または調節を行なう方法に関するものである。本発明の別の目的は、
一酸化窒素レベルを低下させる必要のある患者においてそのようなレベルを低下
させることである。本化合物は有用な一酸化窒素シンターゼ阻害活性を有し、一
酸化窒素の合成または過剰合成が一因となる病気または状態の治療および予防に
有用であることが期待される。

【００１４】 本発明の１つの態様では、本発明の化合物は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ：

【００１５】

【化８】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロよりな
る群から選択され、ここで、水素およびハロ以外の全ては１つ以上のヒドロキシ
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロで置換されてい
てもよく； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³
Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、 Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる
群から選択され；そして Ｒ⁴は、Ｈ、および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複
素原子が酸素、窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選
択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミ
ノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アル
カノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ
アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、
アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ア
リールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンア
ミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスル
ホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリー
ルスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールア
ミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル
、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカ
ノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジ
オキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シ
クロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、
ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、
アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複
素環、部分飽和複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー
ルオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアル
ケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カル
ボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアル
キル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロ
アルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボ
キサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアル
コキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル
、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノア
ルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシ
ホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミ
ノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアル
コキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミ
ジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよく； ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロゲンを含んでいなければならない
。

【００１６】 本発明の別の態様では、新規な中間体化合物は式ＩＶ：

【００１７】

【化９】 で表され、式中、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され； ただし、Ｒ⁵またはＲ⁶のいずれかはＦでなくてはならず； Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ³Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アル
キレニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され、Ｒ⁴は、Ｈ、および環
の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、窒素およ
び硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選択され、該複素環は、ヘ
テロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール
アミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコ
キシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキル
チオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノス
ルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミ
ドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジア
リールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリー
ルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールス
ルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイ
ル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレン
ジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、
低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロ
キシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘ
テロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオ
キシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素環、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール
アルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジ
カルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシ
アルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシク
ロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル
、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、
ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジア
ルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキ
ル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホ
スホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホス
ホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル
、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミ
ノで置換されていてもよく； Ｑは、Ｈ、または適切な窒素保護部分、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、２
−（４−ビフェニリル）プロピル（２）オキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−ニ
トロ−フェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）またはジチア−スクシオニルである。本発明を実施するための最良の方式 本発明は、ハロゲン化炭素−炭素二重結合を有する化合物を提供するものであ
り、これらの化合物は予想外により大きな効力および誘導ＮＯＳの阻害に対する
選択性を有する。

【００１８】 本発明の化合物は予想外に有効あり、誘導一酸化窒素シンターゼの高度に選択
的な阻害剤であり、公知の一酸化窒素シンターゼ阻害剤と比較して生体内で比較
的長い半減期を示す。

【００１９】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物は、とりわけ、炎症の治療
、または他の一酸化窒素シンターゼ仲介疾患の治療に、例えば、痛みおよび頭痛
の治療における鎮痛薬として有用である。本発明の化合物は、急性および慢性の
体細胞原性（侵害受容性またはニューロパシー性）の痛みを含めた痛みの治療に
有用であり、一般のＮＳＡＩＤまたはオピオイド鎮痛薬が伝統的に投与されてい
るニューロパシー性の痛みを含めた状態に用いられる。

【００２０】 本発明の化合物がＬ−アルギニンからのＮＯ産生の阻害において有用性をもた
らす状況として、関節炎の状態が含まれる。例えば、本発明の化合物は、これら
に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節
症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患に基づ
く関節炎、ニューロパシー性関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含め
た関節炎の治療に有用である。

【００２１】 本発明の化合物はさらに、ぜん息、気管支炎、月経性痙攣（例えば、月経困難
症）、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚に関係する状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、
日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、および術後炎症、例えば白内障および屈折性手術
のような眼の手術での炎症の治療に有用である。本発明の化合物は、胃腸の状態
、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大
腸炎の治療にも有用である。

【００２２】 本発明の化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形性
貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含めた神
経筋接合部疾患、多発性硬化症を含めた白質病、サルコイドーシス、ネフローゼ
症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に生
じる腫脹、心筋虚血等のような疾患における炎症および組織損傷の治療に有用で
ある。本化合物はまた、眼の病気、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎
、まぶしがり症、および眼の組織の急性損傷に関連する炎症および痛みの治療に
も有用である。本発明の化合物の使用の中で特に関心がもたれるものは、特に緑
内障の症状が、一酸化窒素仲介神経損傷のような一酸化窒素の産生に起因する、
緑内障の治療である。本化合物はまた、ウイルス感染症および嚢胞性線維症に関
連するような肺の炎症の治療にも有用である。本化合物はまた、特定の中枢神経
系疾患、例えばアルツハイマー病を含む皮質性痴呆、および発作、虚血および外
傷に起因する中枢神経系損傷の治療にも有用である。これらの化合物はまた、ア
レルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒性ショック症候群、およびアテローム性
動脈硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、これらに限定されな
いが、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、側頭下顎関節症候群に起因する痛み、および
癌に起因する痛みの治療にも有用である。本化合物は、アルツハイマー病のよう
な痴呆の予防に有用である。

【００２３】 ヒトの治療に有用であるばかりでなく、これらの化合物は、哺乳動物および他
の脊椎動物を含むペット、外来動物および牧畜動物の獣医学的治療にも有用であ
る。より好ましい動物にはウマ、イヌ、およびネコが含まれる。

【００２４】 本化合物はまた、他の一般的な抗炎症治療、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ
、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ₄アンタゴニストおよびＬＴＡ₄ヒドロラーゼ阻害
剤との同時治療、部分または完全代替治療に用いうる。

【００２５】 本発明の化合物がＮＯの阻害により有用性をもたらす他の状態には、心臓血管
虚血、糖尿病（ＩまたはＩＩ型）、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈
硬化症、片頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢胞
性線維症、肺気腫、ぜん息、気管支拡張症、痛覚過敏（異痛症）、大脳虚血（病
巣虚血、血栓性発作および全体虚血（例えば、心停止に付随的な））、多発性硬
化症、およびＮＯによって仲介される他の中枢神経系疾患、例えばパーキンソン
病が含まれる。ＮＯ阻害が有用なさらに別の神経変性疾患には、低酸素症、低血
糖症、てんかんのような疾患における、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（例え
ば、脊髄および頭部損傷）、高圧酸素痙攣および中毒、痴呆、例えば初老期痴呆
、およびＡＩＤＳ関連痴呆、悪液質、シドナム舞踏病、ハンティングトン舞踏病
、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、大脳血管疾患に関係する精神遅滞、睡眠
障害、統合失調症、うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、不安および敗血症ショッ
クに関連するうつ病または他の症状の場合における神経変性または神経壊死が含
まれる。

【００２６】 本発明の化合物での治療が有利なさらに別の疾患または状態には、アヘン鎮痛
薬の長期使用が必要な患者におけるアヘン耐性、ベンゾジアゼピンを服用する患
者におけるベンゾジアゼピン耐性、並びに他の嗜癖、例えばニコチン嗜癖、アル
コール中毒症、および摂食障害の治療または予防が含まれる。本発明の化合物お
よび方法はまた、薬物禁断症状の治療または予防、例えば、アヘン、アルコール
またはタバコ嗜癖からの禁断症状の治療または予防に有用である。本発明の化合
物はまた、抗菌もしくは抗ウイルス薬と組み合わせて治療するときの組織損傷を
妨げるのに有用である。

【００２７】 本発明の化合物はまた、広範囲な薬剤（ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２のよ
うなシトキン；および移植治療における短期免疫抑制補助薬）によって引き起こ
される敗血症性および／または毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧症を
含めた、Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の阻害に有用である。

【００２８】 本発明の化合物は、癌、例えば、結腸直腸癌、胸、肺、前立腺、膀胱、および
皮膚の癌の予防または治療に有用である。本発明はさらに、本発明の化合物の、
新形成の治療および予防への使用に関する。本発明の化合物および方法で治療ま
たは予防しうる新形成には、脳の癌、骨癌、白血病、例えば、慢性リンパ性白血
病、リンパ腫、上皮細胞誘導新形成（上皮癌）、例えば、基底細胞癌、腺癌、胃
腸癌、例えば、唇癌、口の癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀
胱癌、膵臓癌、尿生殖器癌、例えば、卵巣癌、子宮頚癌、外陰部癌、および肺癌
、乳癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞、黒色腫、および基底細胞癌、前立
腺癌、腎臓細胞癌、および体中の上皮細胞に生じる他の公知の癌が含まれる。本
発明の化合物は、間葉誘導新形成の治療にも効果的である。好ましくは、治療さ
れる新形成は、胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌
、外陰部癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば扁平上皮細胞および基底細胞癌か
ら選択される。本化合物および本方法はまた、放射線治療で生じる線維症の治療
に用いることができる。本化合物および本方法は、家族性腺腫様ポリープ（ＦＡ
Ｐ）を含めた腺腫様ポリープを有する患者の治療に用いることができる。さらに
、本化合物および本方法は、ＦＡＰのリスクを有する患者におけるポリープの形
成の予防に用いることができる。

【００２９】 本発明の化合物を別の抗新形成薬と共に用いる治療では、相乗効果が得られた
り、あるいは治療効果に必要な副作用を生じる薬剤の治療用量を減じることによ
り、または副作用を生じる薬剤の毒性副作用の症状を直接減じることにより、化
学療法に関連する毒性副作用が減少する。本発明の化合物はさらに、放射線治療
の添加剤として、副作用を減じたりまたは効果を高めるのに有用である。本発明
において、本発明の化合物と共に治療に用いうる別の薬剤には、酵素シクロオキ
シゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）を阻害することができるどのような治療薬も
含まれる。好ましくは、そのようなＣＯＸ−２阻害剤は、酵素シクロオキシゲナ
ーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）と比べて、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する。そのよ
うなＣＯＸ−２阻害剤は「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」として公知である。より好
ましくは、本発明の化合物はＣＯＸ−２選択的阻害剤と組み合わせて治療するこ
とができ、ここで、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１の阻害に対して、試
験管内テストで、ＣＯＸ−２を少なくとも１０：１、より好ましくは少なくとも
３０：１、さらにより好ましくは少なくとも５０：１の割合で選択的に阻害する
。本発明の化合物との組み合わせ治療に有用なＣＯＸ−２選択的阻害剤には、セ
レコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ
、ＡＢＴ−９６３（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキ
シ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＰＣＴ特許出願第WO ００／２４７１９に記載）ま
たはメロキシカムが含まれる。本発明の化合物はまた、ＣＯＸ−２選択的阻害剤
のプロドラッグ、例えばパレコキシブとの組み合わせ治療で有利に用いることが
できる。

【００３０】 本発明の化合物との組み合わせに有用な別の化学治療薬は、例えば、次の非包
括的かつ非限定的リストから選択することができる： α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン
、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナール
ナトリウム、カルモフール、チバ・ガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチ
ルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート
、リリーＤＡＴＨＦ、メレルダウＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン
、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウエ
ルカムＥＨＮＡ、メルク＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジ
ン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２´−フラニジ
ル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン
、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、
メトトレキセート、ウエルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ
−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１
、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー・ランバートＰＡＬＡ、ペントスタ
チン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８
８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモントＴＩＦ、トリメトレキセート、
チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、ウ
リシチン、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、
アナキシロン、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、
ブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、チノイン
−１３９、チノインー１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファ
ミド、アメリカン・サイアナミッドＣＬ−２８６５５８、サノフィＣＹ−２３３
、シプラテート、デグサＤ−１９−３８４、スミモトＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、
ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム細胞増殖抑制剤、エルバ ジスタマイ
シン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、エルバ
モントＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテ
ムスチン、ウニムドＧ−６−Ｍ、チノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファ
ム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミト
ラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ
ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニム
スチン、プロターＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン
ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬
ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン
、トリメラモール、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、
アクチノプラノン、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味
の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラ
サイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、ブリストール・マイヤーズＢ
Ｌ−６８５９、ブリストール・マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール・
マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール・マイヤーズＢＭＹ−２６６０５
、ブリストール・マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール・マイヤーズＢ
ＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンスルフェート、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ
−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノ
ルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ
、協和醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野
義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサ
ミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−
Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−
９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガ
チンーＡ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンス、カ
ズサマイシン、ケサリロジンス、協和醗酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ
−８６０２、協和醗酵ＫＴ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ
−６１４９、アメリカン・サイアナミッドＬＩ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２
３０３、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−Ｔ
ＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ
インターナショナルＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン
、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイ
シンＡ、トビシＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミ
シン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−
０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、
エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイ
シンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペン
テシン、トラジン、トリクロザリンＡ、アップジョンＵ−７３９７５、協和醗酵
ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、ゾルビシン
、αーカロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテ
ックＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニ
ル、アムサクリン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラスト
ンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオ
プラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジ
コリングリシネート、アスパラギナーゼ、アヴァロール、バッカリン、バトラシ
リン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン−ビューフォーＢＩＭ−２３０
１５、ビサントレン、ブリスト−ル・マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター
ボロン−１０、ブロモフォスファミド、ウエルカムＢＷ−５０２、ウエルカムＢ
Ｗ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスル
ファキノキサロン、ケメックスＣＨＸ−２０５３、ケメックスＣＨＸ−１００、
ワーナー・ランバートＣＩ−９２１、ワーナー・ランバートＣＩ−９３７、ワー
ナー・ランバートＣＩ−９４１、ワーナー・ランバートＣＩ−９５８、クランフ
ェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮコンパウンド１２５９、ＩＣＮコンパウンド
４７１１、コントラカン、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデ
ルム、チトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、メルツＤ−６０９、ＤＡＢＩ
Ｓマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポ
ルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋製
薬ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、エリプラビン
、エリプチニウム酢酸塩、ツムラＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エト
レチネート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、ガリウム硝酸塩、ゲンク
ワダフニン、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭ
Ｆ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、緑十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニ
ン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタ
ミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモットＫ−４７７、大塚Ｋ−７６
ＣＯＯＮａ、クレハ化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、アメ
リカン・サイアナミッドＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ランドベッ
クＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マ
リシン、メレルダウＭＤＬ−２７０４８、メドコＭＥＤＲ−３４０、メルバロン
、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュール・ジェネティ
クスＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール
、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製
粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−
１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、
ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳ
Ｃ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾ
Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン、ワーナー・ランバートＰＤ−１１１
７０７、ワーナー・ランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナー・ランバートＰＤ
−１３１１４１、ピエールファブレＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロ
キサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイック酸（polypreic acid）
、エファモルポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、イン
ビトロンプロテアーゼネクシンＩ、トビシＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロ
ビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチン酸、ローヌ・ポウレ
ンクＲＰ−４９５３２、ローヌ・ポウレンクＲＰ−５６９７６、スミスクライン
ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファー
ムＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマ
ニウム、ウニムド、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジ
オン、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシ
ドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−
０３０３、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９
、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和醗酵ＵＣＮ−０１、協
和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６
、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビ
ンオレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリド、山之内ＹＭ−
５３４、ウログアニリン、コムブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、
エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ
）−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（カンプトサール）、エキセメ
スタン、デカペプチル（トリプトレリン）、またはω−３脂肪酸。

【００３１】 本発明の化合物と組み合わせて治療に用いうる放射線保護薬の例は、ＡＤ−５
、アドチノン、アミフォスチン類似体、デトックス、ジメスマ、１−１０２、Ｍ
Ｍ−１５９、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ＴＧＦ−ジェネンテック、チプロ
チモード、アミフォスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフ
ェントランスデルマール、ナブメトン、スーパーオキシドジスムターゼ（チロン
）およびスーパーオキシドジスムターゼエンゾンである。

【００３２】 本発明の化合物はまた、アンギオテンシンが関係する疾患または状態、例えば
腫瘍成長、転移、黄斑変性、およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防に
有用である。

【００３３】 別の態様では、本発明はまた、緑内障のような眼の疾患または状態の治療また
は予防のための組み合わせ治療を提供する。例えば、本発明の化合物は、緑内障
の患者の眼内圧を減じる薬剤と組み合わせて治療に用いるのに有利である。その
ような眼内圧減少薬には、これらに限定されないが、ラタノプロスト、トラボプ
ロスト、またはウノプロストールがある。本発明の化合物と眼内圧減少薬との組
み合わせ治療は、各々が異なるメカニズムでその効果を達成すると考えられてい
るので有用である。

【００３４】 本発明の別の態様では、本発明の化合物は、抗高脂血またはコレステロール低
下薬、例えばベンゾチエピンまたはベンゾチアゼピン抗高脂血症薬との組み合わ
せ治療に用いることができる。本発明の組み合わせ治療において有用なベンゾチ
エピン抗高脂血症薬の例は、米国特許第５，９９４，３９１号(参照することに
よってここに記載されたものとする)に記載されている。いくつかのベンゾチア
ゼピン抗高脂血症薬はＷＯ ９３／１６０５５に記載されている。あるいは、本
発明の化合物との組み合わせに有用な抗高脂血症薬またはコレステロール低下薬
はＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤でもよい。本組み合わせ治療に有用なＨ
ＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の例には、個々に、ベンフルオレックス、フ
ルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタ
チン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ特許出願第Ｗ
Ｏ ９７／０６８０２号に記載されている）、ＺＤ−４５２２（カルシウム塩に
ついてはＣＡＳ第１４７０９８−２０−２号；ナトリウムカルシウム塩について
はＣＡＳ第１４７０９８−１８−８；ヨーロッパ特許出願第ＥＰ ５２１４７１
号に記載されている）、ＢＭＳ１８０４３１（ＣＡＳ第１２９８２９−０３−４
号）、またはＮＫ−１０４（ＣＡＳ第１４１７５０−６３−２）がある。本発明
の化合物と抗高脂血症薬またはコレステロール低下薬との組み合わせ治療は、例
えば、血管にアテローム性動脈硬化病変が形成される危険性を減じるのに有用で
ある。例えば、アテローム性動脈硬化病変は血管の炎症部位でしばしば起こる。
抗高脂血症薬またはコレステロール低下薬が血中脂質レベルを下げることによっ
て、アテローム性動脈硬化病変が形成される危険性を減じることは立証されてい
る。本発明を１つの作用メカニズムに限定するものではないが、１つは、本組み
合わせの化合物が協力して、例えば、血中脂質レベルを下げるのと同時に、血管
の炎症を減じることによって、アテローム性動脈硬化病変の抑制を高めると考え
られる。

【００３５】 本発明の別の態様では、本化合物は、片頭痛のような中枢神経の状態または疾
患の治療のための他の化合物または治療と組み合わせて用いることができる。例
えば、本化合物はカフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマ
トリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリ
プタン、もしくはフロバトリプタンのようなトリプタン）、ドパミンＤ４アンタ
ゴニスト（例えば、ソネピプラゾール）、アスピリン、アセトアミノフェン、イ
ブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジ
クロラールフェナゾン、ブタルビタール、麦角アルカロイド（例えば、エルゴタ
ミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビン、もしくはメチ
ルエルゴノビン）、３環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリンもしくはノルト
リプチリン）、セロトニン作動性アンタゴニスト（例えば、メチルセルギドもし
くはシプロヘプタジン）、β−アドレナリン作用性アンタゴニスト（例えば、プ
ロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロール、もしくはメトプロロ
ール）、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジンもしくは
イソカルボキサジド）との組み合わせ治療に用いることができる。別の態様は、
本発明の化合物とオピオイド化合物との組み合わせ治療を提供する。この組み合
わせに有用なオピオイド化合物には、限定されないが、モルフィン、メタドン、
ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、コデイ
ン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロ
コドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェ
ンタニル、スフェンタニル、ＤＡＭＧＯ、ブトルファノール、ブプレノルフィン
、ナロキソン、ナルトレキソン、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、β−フナルトレ
キサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロ
キソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０
，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ノル−ビナルトルフィミン、ナルト
リンドール、ＤＰＤＰＥ、［Ｄ−ｌａ²，ｇｌｕ⁴］デルトルフィン、ＤＳＬＥＴ
、メト−エンケファリン、ロイ−エンカファリン、β−エンドルフィン、ジノル
フィンＡ、ジノルフィンＢ、およびα−ネオエンドルフィンがある。本発明の化
合物とオピオイド化合物との組み合わせの利点は、本発明の化合物によってオピ
オイド化合物の用量の減少が可能となって、オピオイド嗜癖のようなオピオイド
副作用の危険性または重症度を減じることができることである。

【００３６】 単独または組み合わせて用いられる用語「アルキル」は、好ましくは１〜約１
０個、より好ましくは１〜約６個、さらにより好ましくは約１〜３個の炭素原子
を含む線状または分枝状の非環式アルキル基を意味する。「アルキル」はまた、
３〜約７個、好ましくは３〜５個の炭素原子を含む環式アルキル基も包含する。
該アルキル基は以下で定義される基で置換されていてもよい。そのような基の例
は、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル、アミノペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等である。

【００３７】 用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、線状または分枝状
の不飽和、非環式炭化水素基を意味する。そのような基は２〜約６個、好ましく
は２〜約４個、より好ましくは２〜約３個の炭素原子を含む。該アルケニル基は
以下で定義される基で置換されていてもよい。適したアルケニル基の例は、プロ
ペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン
−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキ
セン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、へプテン−１−イル、お
よびオクテン−１−イル等である。

【００３８】 用語「アルキニル」は、２〜約６個、好ましくは２〜約４個、より好ましくは
２〜約３個の炭素原子を含む、線状または分枝状の不飽和、環式炭化水素基を意
味する。該アルキニル基は、以下で定義される基で置換されていてもよい。適し
たアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン
−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４
−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−
イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１
−イル基等である。

【００３９】 用語「アルコキシ」は、１〜約６個、好ましくは１〜約３個の炭素原子のアル
キル部分を各々有する線状または分枝状オキシ含有基、例えばメトキシ基を包含
する。用語「アルコキシアルキル」はまた、１つ以上のアルコキシ基がアルキル
基に結合している、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアル
キル基を形成している、アルキル基を包含する。そのような基の例は、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシアルキルである。「アル
コキシ」基は、１つ以上のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモで
さらに置換されて、「ハロアルコキシ」基となっていてもよい。そのような基の
例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ
、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。

【００４０】 用語「アルキルチオ」は、２価硫黄原子に結合した１〜約６個の炭素原子の線
状または分枝状アルキル基を含む基を包含する。「低級アルキルチオ」の例はメ
チルチオ（ＣＨ₃−Ｓ−）である。

【００４１】 用語「アルキルチオアルキル」は、アルキル基に結合したアルキルチオ基を包
含する。そのような基の例はメチルチオメチルである。 用語「ハロ」は、フッ素原子、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン
を意味する。

【００４２】 用語「複素環」は、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯに入れ代わった
、飽和もしくは不飽和単環式または多環式炭素環を意味する。例えば、これは次
の構造を有する：

【００４３】

【化１０】 式中、Ｚ、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであり、ただし、Ｚ
、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³のうちの１つは、炭素以外のものであるが、二重結合によ
って別のＺ原子に結合しているとき、あるいは別のＯまたはＳ原子に結合してい
るとき、ＯまたはＳではない。さらに、任意の置換基は、各々がＣであるときの
み、Ｚ、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³に結合していると理解すべきである。用語「複素環
」にはまた、完全に飽和した環構造、例えば、ピペラジニル、ジオキサニル、テ
トラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、チアゾリジニル等が含まれる。用語「複素環」にはまた、部
分的に不飽和の環構造、例えば、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリ
ニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル等が含まれる。

【００４４】 用語「ヘテロアリール」は、完全に不飽和の複素環を意味する。 「複素環」または「ヘテロアリール」のいずれにおいても、関心のある分子へ
の結合個所は環内の複素原子または他の所である。

【００４５】 用語「シクロアルキル」は、各環が３〜約７個、好ましくは３〜約５個の炭素
原子を含む、単環式または多環式炭素環を意味する。そのような基の例は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニ
ル、およびシクロへプチルである。用語「シクロアルキル」はスピロ系をさらに
包含する。

【００４６】 用語「オキソ」は二重結合した酸素を意味する。 用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合しているアルキル基を含む基、例えば
、メトキシ基を意味する。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原
子を有する「低級アルコキシ」基である。さらにより好ましいアルコキシ基は１
〜約６個の炭素原子を有する。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシである。

【００４７】 用語「アリール」は完全不飽和単環式または多環式炭素環を意味し、限定され
ないが、置換または非置換フェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれ
る。

【００４８】 用語「組み合わせ治療」は、２種以上の治療薬を投与して、ここに記載の状態
または疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、痛み、炎症、片頭痛、新形成、
脈管形成関連状態もしくは疾患、または他を治療することを意味する。そのよう
な投与には、例えば、活性成分を一定割合で含む単一カプセルまたは各活性成分
を別々に含む多数のカプセルで、実質的に同時にこれらの治療薬を同時投与する
ことが包含される。さらに、そのような投与には、各タイプの治療薬を順次投与
する使用法も包含される。いずれの場合においても、本治療法はここに記載の状
態または疾患の治療において薬剤組み合わせの有益な効果をもたらす。

【００４９】 「治療に有効な」という表現には、組み合わせ治療における活性成分を一緒に
した量が含まれる。この一緒にした量で、標的状態を減じるまたはなくすという
、症状好転の目標が達成される。

【００５０】 その最も広義の態様では、本発明の化合物は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ：

【００５１】

【化１１】 で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、 Ｒ₁は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロよりなる群か
ら選択され、ここで、水素およびハロ以外の全ては、１つ以上のヒドロキシ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロで置換されていても
よく； Ｒ₂は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロよりなる群か
ら選択され、ここで、水素およびハロ以外の全ては、１つ以上のヒドロキシ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロで置換されていても
よく； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³
Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、 Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる
群から選択され；そして Ｒ⁴は、Ｈ、および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複
素原子が酸素、窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選
択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミ
ノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アル
カノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ
アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、
アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ア
リールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンア
ミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスル
ホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリー
ルスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールア
ミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル
、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカ
ノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジ
オキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シ
クロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、
ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、
アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複
素環、部分飽和複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー
ルオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアル
ケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カル
ボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアル
キル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロ
アルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボ
キサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアル
コキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル
、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノア
ルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシ
ホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミ
ノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアル
コキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミ
ジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよく； ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロを含んでいなければならない。

【００５２】 別の態様では、本発明の化合物は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物で
あり、式中、 Ｒ₁はハロであり；そして Ｒ₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロよりなる群から
選択され、ここで、水素およびハロ以外の全ては、１つ以上のヒドロキシ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロで置換されていてもよ
い。

【００５３】 本発明の別の態様には、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物が含まれ、
式中、 Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロよりなる群から
選択され、ここで、水素およびハロ以外の全ては、１つ以上のヒドロキシ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロで置換されていてもよ
く；そして Ｒ₂はハロである。

【００５４】 別の態様では、本発明は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物を含み、式
中、 Ｒ₁は、ハロまたはＨよりなる群から選択され； Ｒ₂は、ハロまたはＨよりなる群から選択され； ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロである。

【００５５】 別の態様では、本発明は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物を含み、式
中、 Ｒ₁はハロであり；そしてＲ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、およびハロよりなる
群から選択され、ここで、水素およびハロ以外の全ては、１つ以上のＣ₁−Ｃ₃ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、およびハロで置換されていてもよい。

【００５６】 Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、およびハロよりなる群から選択され、ここで
、Ｈおよびハロ以外の全ては、１つ以上のＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキ
シ、およびハロで置換されていてもよく；そしてＲ₂はハロである。

【００５７】 Ｒ₁は、ハロまたはＨよりなる群から選択され；Ｒ₂はハロまたはＨよりなる群
から選択され、ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロである。 Ｒ₁はハロであり；そしてＲ₂はハロである。

【００５８】 Ｒ₁はフッ素原子であり；そしてＲ₂はフッ素原子である。 式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用法には、治療に有効な量の本発明の化
合物を投与することにより、一酸化窒素合成の阻害を必要とする患者において、
一酸化窒素合成を阻害すること、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与すること
により、一酸化窒素合成の阻害を必要とする患者において、一酸化窒素シンター
ゼの構成形によって産生される一酸化窒素よりも誘導一酸化窒素シンターゼによ
って産生される一酸化窒素合成を選択的に阻害すること、治療に有効な量の式Ｉ
の化合物を投与することにより、一酸化窒素レベルの低下を必要とする患者にお
いて、一酸化窒素レベルを低下させること、治療に有効な量の式Ｉの化合物を含
む医薬組成物を投与することにより、一酸化窒素レベルの低下を必要とする患者
において、一酸化窒素レベルを低下させることが含まれる。

【００５９】 用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩の形成および遊離酸または
遊離塩基の付加塩の形成に一般に用いられる塩を包含する。薬学的に許容される
ものであれば、塩の性質は重要ではない。薬学的に許容される塩は、相当する親
または中性化合物に比べて水性溶解度がより高いので、本発明の方法の生成物と
して特に有用である。そのような塩は薬学的に許容される陰イオンまたは陽イオ
ンを有していなければならない。本発明の化合物の適した薬学的に許容される酸
付加塩は、無機酸または有機酸から製造しうる。そのような無機酸の例は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適した有
機酸には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、炭素環式およ
びスルホン系の有機酸が含まれ、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、
メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、
ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸
が含まれる。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩基付加塩には、アル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび
亜鉛からつくられる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コ
リン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン
(ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインからつくられる有機塩が含まれる。
本発明の化合物の適した薬学的に許容される酸付加塩には、可能ならば、無機酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硼酸、フルオロ硼酸、ホスホン酸、メタホスホン
酸、硝酸、炭酸（炭酸塩および炭酸水素塩陰イオンを含む）、スルホン酸、およ
び硫酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン
酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸
、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ
酢酸から誘導されるものが含まれる。適した薬学的に許容される塩基塩には、ア
ンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、並びにア
ルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムおよびカルシウム塩が含まれる。これら
の塩はいずれも、各々、適切な酸または塩基と本化合物のコンジュゲート塩基ま
たはコンジュゲート酸とを反応させることによって、本発明の化合物の相当する
コンジュゲート塩基またはコンジュゲート酸から一般的な方法により製造しうる
。別の薬学的に許容される塩は樹脂結合塩である。

【００６０】 本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、医
薬組成物とするのが好ましい。別の側面では、本発明は、本発明の化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上の薬学的に許容される
その担体および任意に１種以上の他の治療成分とを含む医薬組成物を提供する。
担体は、製剤の他の成分と適合性であり、それが投与される患者に悪影響を及ぼ
さないという点で、許容されるものでなければならない。

【００６１】 製剤には、例えば経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を
含む）、直腸および局所（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）投与に適したもの
が含まれるが、最も適したルートは、例えば患者の状態および疾患による。製剤
は単位投与形であるのが好都合であり、製薬分野で周知のどのような方法でも製
造しうる。いずれの方法にも、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物を、１種以上の添加成分を構成する担体と混合する工程が含ま
れる。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉砕固体担体またはこれら
両者と均質かつ緊密に混合し、次いで、必要ならば、生成物を望ましい製剤に成
形することによって製造される。

【００６２】 経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセ
ル、カシェ剤もしくは錠剤のような個々の単位として；粉剤もしくは顆粒剤とし
て；水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型
液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとしてもよい。活性成分は
ボーラス、舐剤またはペーストとしてもよい。

【００６３】 錠剤は、任意に１種以上の添加成分と共に、圧縮または成形することによって
つくりうる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活
性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような易流動形の活性成分を、
適当な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤
で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造しうる
。錠剤は被覆しても、刻み目をつけてもよく、中の活性成分が徐放出または調整
放出されるように配合してもよい。

【００６４】 非経口投与用製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を患者の血
液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；並
びに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含
まれる。製剤は単位投与量または多数回分投与量容器、例えば密閉アンプルおよ
びバイアルに入れてあってもよく、そして使用直前に食塩水、注射用水のような
滅菌液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵してもよい。即席注射溶液
および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造しうる
。

【００６５】 直腸投与用製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールのような通常
の担体と共に座薬にしうる。 頬または舌下のような口内局所投与用製剤には、サッカロースおよびアカシア
またはトラガカントのような風味のついた基剤中の活性成分を含むロゼンジ、お
よびゼラチンおよびグリシンまたはサッカロースおよびアカシアのような基剤中
の活性成分を含むトローチが含まれる。

【００６６】 好ましい単位投与製剤は、以下に示すような有効投与量のまたはその適切な割
合の活性成分を含有するものである。 上で詳述した成分の他に、本発明の製剤が、この種の製剤が含有する本技術分
野で一般的な他の薬剤を含みうること、例えば、経口投与に適したものが風味剤
を含みうることは無論のことである。

【００６７】 本発明の化合物は０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口または注
射投与しうる。成人の投与量範囲は０．００５〜１０ｇ／日である。ばらばらの
単位の錠剤または他の形は、そのような投与量でまたはその多数回分の投与量で
有効な量の本発明の化合物を含有する、例えば５〜５０ｍｇ、通常は約１〜２０
ｍｇを含有する単位であると好都合である。

【００６８】 式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は経口または注射（静脈内もしくは皮下）に
よって投与するのが好ましい。患者に投与する化合物の正確な量は担当医の責任
である。しかしながら、使用投与量は多くの要素、例えば患者の年令および性別
、治療する正確な疾患、並びにその重症度によって決まる。また、投与ルートは
状態およびその重症度によって変えうる。

【００６９】 本発明の化合物は互変異性、幾何学異性または立体異性形で存在することがで
きる。本発明では、シス−およびトランス−幾何学異性体並びにそれらの混合物
、Ｅ−およびＺ−幾何学異性体並びにそれらの混合物、Ｒ−およびＳ−光学異性
体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合物、およ
びそれらの他の混合物を含めたそのような全ての化合物が本発明の範囲に入るも
のと考える。そのような互変異性、幾何学異性または立体異性形の薬学的に許容
される塩も本発明に含まれる。

【００７０】 用語「シス」および「トランス」は、二重結合で結合している２つの炭素原子
が各々２つの最高ランクの基を二重結合の同じ側（「シス」もしくは「Ｚ」）ま
たは二重結合の反対側（「トランス」もしくは「Ｅ」）に有する、幾何学異性体
の形を意味する。記載のいくつかの化合物はアルケニル基を含んでおり、シスお
よびトランスまたは「Ｅ」および「Ｚ」幾何学異性形のいずれも含むことを意味
する。

【００７１】 記載のいくつかの化合物は１つ以上の立体中心を含み、存在する各立体中心に
対して、Ｒ、ＳおよびＲとＳとの混合物を含むことを意味する。記載のいくつか
の化合物は１つ以上の幾何学異性体を含み、Ｅ、Ｚ並びにＺおよびＥ異性体の混
合物を含むことを意味する。

【００７２】 次の一般的な合成順序は本発明を実施する上で有用である。 スキーム１：

【００７３】

【化１２】 スキーム２：

【００７４】

【化１３】 スキーム３：

【００７５】

【化１４】 本発明の新規な中間体化合物は式ＩＶ：

【００７６】

【化１５】 で表され、式中、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され、； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され、； ただし、Ｒ⁵またはＲ⁶のいずれかはＦでなければならず； Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³ Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキ
レニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；そしてＲ⁴は、Ｈ、およ
び環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、窒素
および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選択され、該複素環は
、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリ
ールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、ア
ルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、
ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アル
キルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミ
ノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル
アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、
ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、ア
リールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリー
ルスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、ア
ロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカ
ノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキ
レンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキ
ル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒ
ドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリー
ルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素
環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリ
ールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル
、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコ
キシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノ
シクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアル
キル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキ
ル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、
ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノア
ルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ
、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシ
ホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアル
キル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシル
アミノよりなる群から選択される部分で置換されていてもよく； Ｑは、Ｈ、または適切な窒素保護部分、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、２
−（４−ビフェニリル）プロピル（２）オキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−ニ
トロ−フェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）またはジチア−スクシオニルである。

【００７７】 次の実施例は本発明の説明のためのものであり、その範囲を限定するものでは
ない。次の製造手順の条件およびプロセスを変えてこれらの化合物を製造しうる
ことは、本技術分野における当業者にとって容易なことである。 実施例１： （２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミ
ノ］−３−ヘプテン酸二塩酸塩

【００７８】

【化１６】 実施例１ａ）

【００７９】

【化１７】 トリエチル−２−フルオロ−２−ホスホノアセテートのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を、Ｄ
ＢＵのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液と合わせる。この撹拌混合物に、上記Ｓ立体化学を有する
ガーナーのアルデヒドのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を、室温で滴加する。あるいは、Ｒ立体
化学を有するガーナーのアルデヒドを用いることによって、実施例１のＲ異性体
が、下記の手順に従って製造される。この反応混合物を室温で撹拌した後、全て
の溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。次に、この溶液をＫＨＳ
Ｏ₄およびブラインで洗浄し、その後、乾燥し、減圧下で全ての溶媒を除去する
。残留粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、表示のフルオロアセテート生成
物をＥおよびＺ異性体の混合物として得る。 実施例１ｂ）

【００８０】

【化１８】 実施例１ａの生成物のＴＨＦ溶液を氷浴中で冷却し、ＬｉＢＨ₄（ＴＨＦ中の
２Ｍ溶液）と反応させ、次いで、室温に温める。室温で撹拌した後、反応混合物
を１０％ＫＨＳＯ₄でクエンチし、全ての溶媒を除去する。ＥｔＯＡｃに溶解し
た残留物をＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄する。この溶液を乾燥した後、減圧
下で全ての溶媒を除去する。残留粗生成物混合物をクロマトグラフィーにかけて
、上記のＺおよびＥ異性体フルオロアルコールを得る。 実施例１ｃ）

【００８１】

【化１９】 実施例１ｂのＺ異性体生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液を氷浴中で冷却し、その後
、当量のトリエチルアミン、次いで当量の塩化メタンスルホニルで処理する。混
合物を一晩撹拌し、その後、後処理し、上記アリル塩化物生成物を得る。 実施例１ｄ）

【００８２】

【化２０】 フタルアミドエタノールのＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液を、四臭化炭素（ＣＢｒ₄）お
よびトリフェニルホスフィンで処理して、表示の臭化フタルアミドエチル生成物
を得る。 実施例１ｅ）

【００８３】

【化２１】 ＴＨＦ中の実施例１ｄの生成物を低温で、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムによ
り処理する。この溶液に、実施例１ｃの生成物を加え、反応混合物を室温に温め
、後処理した後、標題のフッ化フタルイミドビニルを得る。 実施例１ｆ）

【００８４】

【化２２】 水性酢酸に溶解した実施例１ｅの生成物を、全ての出発物質が加水分解される
まで、室温ないし４５℃で撹拌する。次に、全ての溶媒を除去し、残留物をクロ
マトグラフィーにかけて表題アルコールを得る。 実施例１ｇ）

【００８５】

【化２３】 ＤＭＦに溶解した実施例１ｆの生成物をジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）で
処理し、この混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、この混
合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機洗浄液を５％ＫＨＣＯ₃で抽出し、この溶液
を１Ｎ ＫＨＳＯ₄でｐＨ３の酸性にし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出する。この
溶液を乾燥し、全ての溶媒を減圧下で除去して、標題生成物の酸を得る。 実施例１ｈ）

【００８６】

【化２４】 実施例１ｇの生成物およびヒドラジン水和物のＥｔＯＨ溶液を一晩還流し、室
温に冷却し、そして全ての溶媒を窒素流の下で除去する。残留物を、氷酢酸でｐ
Ｈ４の酸性にした水と共に撹拌する。全ての溶媒を除去して、表題生成物を得る
。 実施例１ｉ）

【００８７】

【化２５】 ＤＭＦ中の実施例１ｈの生成物およびトリエチルアミンの溶液を、メチルアセ
トイミデート塩酸塩で処理する。溶液を１時間撹拌した後、第２の部分のイミデ
ートを加え、この混合物をさらに１時間撹拌し、その後、別の部分のイミデート
を加える。後処理する前に、この混合物をさらに３時間撹拌する、。残留粗生成
物混合物をクロマトグラフィーにかけて、表題のＢｏｃ保護アミノ酸生成物を得
る。 実施例１） 実施例１ｉの生成物のＨＯＡｃ中の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処
理し、室温で１時間撹拌し、次いで、全ての溶媒を窒素流の下で除去する。残留
物を水から凍結乾燥すると、標題化合物が生じる。 実施例２： （２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−７−［（１−イミノエチル)アミ
ノ］−３−ヘプテン酸二塩酸塩

【００８８】

【化２６】 実施例２ａ）

【００８９】

【化２７】 実施例１ｂのＥ異性体生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液を氷浴中で冷却し、その後
、当量のトリエチルアミン、次いで当量の塩化メタンスルホニルで処理する。混
合物を一晩撹拌し、その後、後処理して、標題アリル塩化物生成物を得る。 実施例２ｂ）

【００９０】

【化２８】 低温のＴＨＦ中の実施例１ｄの生成物をＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで処理
する。この溶液に実施例２ａの生成物を加え、反応混合物を室温に温め、後処理
して、標題生成物を得る。 実施例２ｃ）

【００９１】

【化２９】 水性酢酸に溶解した実施例２ｂの生成物を、全ての出発物質が加水分解される
まで、室温ないし４５℃で撹拌する。全ての溶媒を真空除去し、残留物をクロマ
トグラフィーにかけて、標題アルコールを得る。 実施例２ｄ）

【００９２】

【化３０】 ＤＭＦに溶解した実施例２ｃの生成物をジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）で
処理し、この混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、この混
合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機洗浄液を５％ＫＨＣＯ₃で抽出し、この溶液
を１Ｎ ＫＨＳＯ₄でｐＨ３の酸性にし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出する。この
溶液を乾燥し、全ての溶媒を減圧下で除去して、標題生成物を得る。 実施例２ｅ）

【００９３】

【化３１】 実施例２ｄの生成物およびヒドラジン水和物のＥｔＯＨ溶液を一晩還流し、室
温に冷却し、そして全ての溶媒を窒素流の下で除去する。残留物を、氷酢酸でｐ
Ｈ４の酸性にした水と共に混合する。全ての溶媒を除去して、表題のＢｏｃ保護
アミノ酸生成物を得る。 実施例２ｆ）

【００９４】

【化３２】 実施例２ｅの生成物およびトリエチルアミンのＤＭＦ中の溶液を、メチルアセ
トイミデート塩酸塩で処理する。溶液を１時間撹拌した後、第２の部分のイミデ
ートを加え、この混合物をさらに１時間撹拌し、その後、別の部分のイミデート
を加える。後処理する前に、この混合物をさらに３時間撹拌する。残留粗生成物
混合物をクロマトグラフィーにかけて、表題のＢｏｃ保護アミノ酸生成物を得る
。 実施例２） 実施例２ｆの生成物のＨＯＡｃ中の溶液をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理
し、室温で１時間撹拌し、その後、全ての溶媒を窒素流の下で除去する。残留物
を水から凍結乾燥して、標題化合物を得る。 実施例３： （３Ｚ）−２−アミノ−３−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−
３−ヘプテン酸二塩酸塩

【００９５】

【化３３】 実施例３ａ）

【００９６】

【化３４】 フタルイミド、１，４−ジヒドロキシ−２−ブテンおよびポリマーに担持され
たトリフェニルホスフィンのＴＨＦ中の溶液に、ジメチルアゾジカルボキシレー
トを滴加する。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析で出発物質が
残留していないことが分かるまで、室温で撹拌する。混合物をセライトに通して
濾過し、濾液を濃縮する。得られた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配する。
有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃
縮する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、目的のアルコールをＺ／Ｅ混合物として得る。 実施例３ｂ）

【００９７】

【化３５】 実施例３ａの生成物をＰｄ／Ｃ上で水素添加する。不均質反応混合物を濾過し
、全ての溶媒を減圧下で除去すると、飽和アルコールが生じる。さらに精製する
ことなくＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したこの物質を、塩化オキザリルおよびジメチルスル
ホキシドの冷混合物に加える。この混合物を３０分間撹拌した後、トリエチルア
ミンを加える。反応混合物を１時間撹拌し、その後、水で希釈し、層を分離する
。水性フラクションをヘキサンで洗浄し、一緒にした有機抽出物を５Ｎ ＨＣｌ
および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題アルデヒド生成物を
得る。 実施例３ｃ）

【００９８】

【化３６】 ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中の実施例３ｂの生成物を、実施例１ａの方法によりトリエチ
ル−２−フルオロ−２−ホスホノアセテートと反応させて、上記フルオロアセテ
ートのＺおよびＥ混合物を得る。これらの生成物はクロマトグラフィーによって
分離する。 実施例３ｄ）

【００９９】

【化３７】 ＴＨＦ中の実施例３ｃのＺ異性体生成物を、水素化ジイソブチルアルミニウム
（ＤＩＢＡＬ）で還元して標題アルデヒドを得る。 実施例３ｅ）

【０１００】

【化３８】 実施例３ｄのアルデヒド生成物を、ストレッカー合成の変形法によって上記ア
ミノ酸に合成して、ラセミまたは単一異性体アミノ酸を得る。 実施例３ｆ）

【０１０１】

【化３９】 実施例３ｅのアミノ酸生成物を、塩基の存在下でジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トを用いて、上記Ｂｏｃ誘導体に変える。 実施例３ｇ）

【０１０２】

【化４０】 実施例３ｆのＢｏｃフタルイミド生成物をエタノール中のヒドラジン水和物と
反応させると、遊離アミンが生じる。次に、この物質を水性ＨＣｌで処理して、
標題アミノ酸生成物を得る。 実施例３） 次に、実施例３ｇのアミノ酸生成物を実施例１ｉの方法によって標題生成物に
変える。 実施例４： （３Ｅ）−２−アミノ−３−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−
３−ヘプテン酸二塩酸塩

【０１０３】

【化４１】 実施例４ａ）

【０１０４】

【化４２】 ＴＨＦ中の実施例３ｃのＥ異性体生成物を水素化ジイソブチルアルミニウム（
ＤＩＢＡＬ）で還元して、図示したＥ配置のアルデヒドを得る。 実施例４ｂ）

【０１０５】

【化４３】 実施例４ａのアルデヒド生成物を、ストレッカー合成の変形法によって上記ア
ミノ酸に合成して、ラセミまたは単一異性体アミノ酸を得る。 実施例４ｃ）

【０１０６】

【化４４】 実施例４ｂのアミノ酸生成物を、塩基の存在下でジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トを用いて、上記Ｂｏｃ誘導体に変える。 実施例４ｄ）

【０１０７】

【化４５】 実施例４ｃのＢｏｃフタルイミド生成物をエタノール中のヒドラジン水和物で
処理すると、遊離アミンが生じる。次に、この物質を水性ＨＣｌで処理して、標
題アミノ酸二塩酸塩生成物を得る。 実施例４） 次に、実施例４ｄのアミノ酸生成物を実施例１ｉの方法によって標題生成物に
変える。 実施例５： （３Ｅ）−２−アミノ−３，４−ジフルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミ
ノ］−３−ヘプテン酸二塩酸塩

【０１０８】

【化４６】 実施例５ａ）

【０１０９】

【化４７】 実施例３ａの生成物をＰｄ／Ｃ上で水素添加する。不均質反応混合物を濾過し
、全ての溶媒を減圧下で除去すると、飽和アルコールが生じる。さらに精製する
ことなくＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したこの物質を、トリフェニルホスフィンおよび四臭
化炭素で処理する。この反応混合物を、ＴＬＣにより反応が完了するまで撹拌し
て、標題臭化物生成物を得る。 実施例５ｂ）

【０１１０】

【化４８】 不活性雰囲気下のＴＨＦ中の実施例５ａの生成物を冷却し、その後、ｓｅｃ−
ブチルリチウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジドで処理する。この溶液に
、トリフルオロアクリル酸メチルを加える。反応混合物を室温に温め、標題のＥ
およびＺ異性体生成物の混合物をクロマトグラフィーによって分離する。 実施例５ｃ）

【０１１１】

【化４９】 実施例５ｂのＥ異性体生成物を、実施例３ｄの方法によって、ＤＩＢＡＬと反
応させて、標題アルデヒドを得る。 実施例５ｄ） （３Ｅ）−２−アミノ−３，４−ジフルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミ
ノ］−３−ヘプテン酸二塩酸塩

【０１１２】

【化５０】 実施例５ｃの生成物を、実施例３ｅに記載のかつそこで用いた方法によって、
標題アミノ酸に変える。 実施例５ｅ）

【０１１３】

【化５１】 実施例５ｄの生成物を、実施例３ｆに記載の方法によって、Ｂｏｃ標題物質に
変える。 実施例５ｆ）

【０１１４】

【化５２】 実施例５ｅの標題生成物を、実施例３ｇに記載の方法によって、標題物質に変
える。 実施例５） 実施例５ｆのアミノ酸生成物を、実施例１ｉの方法によって、標題生成物に変
える。 実施例６： （３Ｅ）−２−アミノ−３，４−ジフルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミ
ノ］−３−ヘプテン酸二塩酸塩

【０１１５】

【化５３】 実施例６ａ）

【０１１６】

【化５４】 実施例５ｂのＺ異性体生成物を、実施例３ｄの方法によりＤＩＢＡＬと反応さ
せて、標題アルデヒドを得る。 実施例６ｂ）

【０１１７】

【化５５】 実施例６ａの生成物を、実施例３ｅに記載し用いた方法によって、標題アミノ
酸に変える。 実施例６ｃ）

【０１１８】

【化５６】 実施例６ｂの生成物を、実施例３ｆに記載の方法によって、Ｂｏｃ標題物質に
変える。 実施例６ｄ）

【０１１９】

【化５７】 実施例６ｃの生成物を、実施例３ｇに記載の方法によって、標題物質に変える
。 実施例６） 実施例６ｄのアミノ酸生成物を、実施例１ｉの方法によって、標題生成物に変
える。 本発明の新規な中間体化合物は式ＩＶ：

【０１２０】

【化５８】 で表され、式中、 Ｒ₅は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され、； Ｒ₆は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され、； ただし、Ｒ₅またはＲ₆のいずれかはＦでなければならず； Ｊは、ヒドロキシ、カルボキシル、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴よりなる群から選
択され、ここで、Ｒ₃は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アル
キニルよりなる群から選択され；そしてＲ₄は、Ｈ、および環の少なくとも１員
が炭素であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、窒素および硫黄から独立し
て選択される複素環よりなる群から選択され、該複素環は、ヘテロアリールアミ
ノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アル
キルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラ
ルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、
チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ア
リールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミド
スルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モ
ノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスル
ホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、
アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテ
ロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイ
ル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケ
ニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル
、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、
ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキ
シ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素環、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シア
ノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドア
ルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカル
ボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カル
ボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキ
シシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキ
シシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノ
アルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシ
ホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ
、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミ
ノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシ
ホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノよりなる群から
選択される部分で置換されていてもよく； Ｚは、適切な窒素保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−ビフ
ェニリル）プロピル（２）オキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−ニトロフェニル
スルフェニル（Ｎｐｓ）またはジチア−スクシオニルである。本発明において有
用な多数の保護アミノ基については、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wu
ts (Protective Groups in Organic Synthesis , 第３版, John Wiley & Sons,
ニューヨーク, 1999, pp.494-653) が説明している。例えば、ＮＺは４−クロロ
ベンジルイミノ基でもよい。本発明の１つの態様では、保護アミノ基は、シッフ
塩基を形成するアルデヒドと相当するアミノ基との反応から生じるような基であ
る。多くの様々な脱保護試薬は、中間体を望ましい化合物に変えるのに、本発明
で有利に用いることができる。多くのそのような脱保護試薬については、上記Gr
eeneおよびWutsが説明している。例えば、保護アミノ基が４−クロロベンジルイ
ミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であるとき、脱保護試薬は酸であ
るのが好ましい。有用な酸脱保護剤のいくつかには、これらに限定されないが、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、亜リン酸、および酢酸が
ある。

【０１２１】生物学的データ 上に挙げた化合物の活性は次の分析で測定することができる： 一酸化窒素シンターゼのシトルリン分析 一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性は、［³Ｈ］−アルギニンの［³Ｈ］−シ
トルリンへの変換を調べることによって測定される（Bredt および Snyder, Pro
c. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685, 1990 並びに Misko 等, Eur. J. P
harm., 233, 119-125, 1993）。ヒト誘導ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成
ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒトニューロン構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）は、
ヒト組織から抽出されるＲＮＡから各々クローンされる。ヒト誘導ＮＯＳ（ｈｉ
ＮＯＳ）のｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎の患者の結腸試料から抽出されるＲＮＡか
らつくられるラムダｃＤＮＡライブラリーから単離される。ヒト内皮構成ＮＯＳ
（ｈｅｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出
されるＲＮＡからつくられるラムダｃＤＮＡライブラリーから単離され、そして
ヒトニューロン構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは、死体から得たヒトの
小脳から抽出されるＲＮＡからつくられるラムダｃＤＮＡライブラリーから単離
される。組換え酵素は、バキュロウイルスベクターを用いてＳｆ９昆虫細胞に発
現される（Rodi 等, The Biology of Nitric Oxide, Pt.4: Enzymology, Bioche
mistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E.
編集；Portland Press Ltd.: ロンドン, 1995; pp.447-450）。酵素活性は可溶
性細胞抽出物から単離され、ＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフィーによっ
て部分精製される。ＮＯＳ活性の測定には、１０μＬの酵素を４０μＬの５０ｍ
Ｍトリス（ｐＨ７．６）に、試験化合物の存在下または不在下で加え、５０ｍＭ
トリス（ｐＨ７．６）、２．０ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、２．０ｍＭ Ｄ
ＴＴ、４．０ｍＭ ＣａＣｌ₂、２０μＬ ＦＡＤ、１００μＭ テトラヒドロ
ビオプテリン、０．４〜２．０ｍＭ ＮＡＤＰＨ、および０．９μＣｉのＬ−［
２，３−³Ｈ］−アルギニンを含有する６０μＭのＬ−アルギニンを含む反応混
合物５０μＬを加えることによって反応を開始する。分析におけるＬ−アルギニ
ンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳの場合、カル
モジュリンは４０〜１００ｎＭの最終濃度で含まれる。３７℃で１５分間培養し
た後、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ５．５および１ｍＭ
シトルリンを含有する冷い停止緩衝液３００μＬを加えることによって反応を
停止する。［３Ｈ］−シトルリンは、ダウエックス５０Ｗ Ｘ−８陽イオン交換
樹脂上でのクロマトグラフィーによって分離され、放射活性は液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定される。結果はｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳおよびｈｎｃＮ
ＯＳの化合物のＩＣ₅₀値として記録する。

【０１２２】生体内分析 ラットを１０〜１２．５ｍｇ／ｋｇのエンドトキシン（ＬＰＳ）の腹腔内注射
で処理して、誘導一酸化窒素シンターゼの全身性発現を誘導し、血漿亜硝酸塩／
硝酸塩レベルを著しく高くする。ＬＰＳを投与する１時間前に化合物を経口投与
し、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルをＬＰＳ投与の５時間後に測定する。

【０１２３】未処理細胞亜硝酸塩分析 未処理の２６４．７細胞を９６穴組織培養プレート上で平板培養し、一晩（１
７時間）ＬＰＳの存在下で成長させてＮＯＳを誘導する。３〜６個の穴の１列は
未処理のままにし、非特異的バックグラウンドの引き算のための対照とする。培
地を各穴から取り出し、細胞を２ｍｇ／ｍｌのグルコースを含むKreb-Ringers-H
epes（２５ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。次に細胞を氷の上に置き、Ｌ−
アルギニン（３０ｍＭ）＋／−阻害剤を含有する緩衝液５０ｍＬで１時間培養す
る。プレートを水浴中で１時間、３７℃に温めることによって分析を開始するこ
とができる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩は時間と共に直線的に産生される。
細胞分析を停止するために、細胞のプレートを氷の上に置き、亜硝酸塩含有緩衝
液を取り出し、すでに公開されている亜硝酸塩蛍光測定を用いて亜硝酸塩につい
て分析する。T. P. Misko等, Analytical Biochemistry, 214, 11-16(1993)。

【０１２４】ヒト軟骨外植片分析 骨片をダルベコーのリン酸塩緩衝食塩水（GibcoBRL)で２回、ダルベコーの調
整イーグルス培地（GibcoBRL)で１回すすぎ、フェノールレッド非含有ミニマム
エッセンシャル培地（ＭＥＭ）（GibcoBRL)の入ったペトリ皿に置く。関節を重
量約２５〜４５ｍｇの小さい外植片にカットし、１つの穴当たり１または２つの
外植片を、１つの穴当たり５００μＬの培地の入った４８穴培養プレートに置く
。培地は、Ｌ−アルギニン（シグマ）、Ｌ−グルタミンおよびフェノールレッド
のいずれも含まずに製造したイーグル塩（GibcoBRL)を含むミニマムエッセンシ
ャル培地（イーグル）の注文調整したものであり、使用前に１００μＭ Ｌ−ア
ルギニン（シグマ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１Ｘ ＨＬ−１ サプリメント
（Bio Whittaker）、５０ｍｇ／ｍｌ アスコルビン酸（シグマ）および１５０
ｐｇ／ｍｌ 組換えヒトＩＬ−１β（ＲＤシステム）を補充して、一酸化窒素シ
ンターゼを誘導する。次に、化合物を１０μＬアリコートに加え、外植片を５％
ＣＯ₂で１８〜２４時間、３７℃で培養する。その日の古い上澄みを捨て、ヒト
組換えＩＬ−１βおよび化合物を含有する新しい培地に代え、さらに２０〜２４
時間培養する。この上澄みを蛍光測定分析（Misko 等, Anal. Biochem., 214, 1
1-16, 1993）で亜硝酸塩について分析する。全試料を４組づつ行なう。外植片の
重量を測定し、亜硝酸塩レベルの重量を調べる。刺激を加えない対照は、組換え
ヒトＩＬ−１βが不在の培地で培養する。ＩＣ₅₀値は、６つの異なる濃度の阻害
剤での亜硝酸塩産生阻害率（％）をプロットしたものから判定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 27/12 27/12 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウェバー，ロナルド・キース アメリカ合衆国ミズーリ州63304，セン ト・チャールズ，ウルフラム・ウェイ 5379 (72)発明者 トス，ミハリー・ヴイ アメリカ合衆国ミズーリ州63122，セン ト・ルイス，クラリッジ・プレイス 1031 (72)発明者 アワスシ，アロク・ケイ アメリカ合衆国イリノイ州60076，スコキ ー，キーストーン・アベニュー 9438 (72)発明者 トリヴェディ，マヒマ アメリカ合衆国イリノイ州60025，グレン ビュー，ゴルフ・ロード 2600，ナンバー 410 (72)発明者 マニング，パメラ・ティー アメリカ合衆国ミズーリ州63055，ラバデ ィー，ハイウェイ・ティー 3539 (72)発明者 シコースキ，ジェームズ・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63122，カーク ウッド，ウエスト・アダムス 1400 Ｆターム(参考） 4C204 BB04 CB02 DB30 EB03 FB16 FB23 GB01 4C206 AA01 AA03 HA10 KA14 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB31 ZB33 ZB35 ZC20 ZC54 4H006 AA01 AA03 AB22 BM10 BM71 BS10

Claims (78)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物、またはその薬学的に許容される塩 （式中、Ｒ₁は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアル
   キルよりなる群から選択され； Ｒ₂は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
   りなる群から選択され； ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロを含み； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシ、カルボアルコキシル、およびＣ（Ｏ）
   ＮＲ³Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、Ｒ₃は、Ｈ、低級アルキル、低級ア
   ルキレニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；そしてＲ₄は、Ｈ、
   および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、
   窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選択され、該複素
   環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロ
   アリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ
   、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキ
   シ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、
   アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、ア
   ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキル
   アミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアル
   キルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミ
   ド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル
   、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロア
   リールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル
   、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロア
   ルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロア
   ルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルア
   ルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ
   、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
   ロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ア
   リールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和
   複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキ
   ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
   アリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアル
   キル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボア
   ルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシ
   アノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロ
   アルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロア
   ルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキ
   ル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホ
   ノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコ
   キシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコ
   キシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノ
   アルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびア
   シルアミノで置換されていてもよい。）。
2. 【請求項２】 式ＩＩ： 【化２】 に相当する構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
   る塩 （式中、Ｒ₁は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアル
   キルよりなる群から選択され； Ｒ₂は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
   りなる群から選択され； ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロを含み； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）
   ＮＲ³Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、Ｒ₃は、Ｈ、低級アルキル、低級ア
   ルキレニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；そしてＲ₄は、Ｈ、
   および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、
   窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選択され、該複素
   環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロ
   アリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ
   、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキ
   シ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、
   アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、ア
   ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキル
   アミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアル
   キルアミドスルホニル、モノアルコキシアリールアミドスルホニル、アリールス
   ルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミド
   スルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ
   、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、ア
   ルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイ
   ル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキ
   シ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロ
   アルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロ
   アルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアル
   キル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラ
   ルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環
   、部分飽和複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオ
   キシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニ
   ル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキ
   サミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル
   、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアル
   キル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサ
   ミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキ
   シシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、ア
   シルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキ
   ル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホス
   ホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、
   ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキ
   シホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ
   、およびアシルアミノで置換されていてもよい。）。
3. 【請求項３】 式ＩＩＩ： 【化３】 に相当する構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
   る塩 （式中、Ｒ₁は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアル
   キルよりなる群から選択され； Ｒ₂は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
   りなる群から選択され； ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも１つはハロを含み； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、カルボキシル、ヒドロキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³ Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、Ｒ₃は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキ
   レニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；そしてＲ₄は、Ｈ、およ
   び環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、窒素
   および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選択され、該複素環は
   、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリ
   ールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、ア
   ルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、
   ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アル
   キルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキ
   ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミ
   ノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル
   アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、
   ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、ア
   リールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリー
   ルスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、ア
   ロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカ
   ノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキ
   レンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキ
   ル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒ
   ドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
   シヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリー
   ルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素
   環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、
   アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリ
   ールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル
   、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコ
   キシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノ
   シクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアル
   キル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキ
   ル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、
   ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノア
   ルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ
   、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシ
   ホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアル
   キル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシル
   アミノで置換されていてもよい。）。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が、Ｈ、および１つ以上のハロで置換されていてもよい
   Ｃ₁−Ｃ₃アルキルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁がＨであり；そしてＲ₂がフッ素原子である、請求項１に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁がハロであり；そしてＲ₂がハロである、請求項１に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁がフッ素原子であり；そしてＲ₂がフッ素原子である、請
   求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₁がフッ素原子であり；そしてＲ₂がＨである、請求項１に
   記載の化合物。
9. 【請求項９】 化合物がＳ光学異性体である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 化合物がＲ光学異性体である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 化合物がＥ異性体である、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 化合物がＺ異性体である、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 下記の化合物： （２Ｓ，３Ｚ）−２−アミノ−４−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）ア
    ミノ］−３−へプテン酸二塩酸塩； （２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−４−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）ア
    ミノ］−３−へプテン酸二塩酸塩； （３Ｚ）−２−アミノ−３−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］
    −３−へプテン酸二塩酸塩； （３Ｅ）−２−アミノ−３−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］
    −３−へプテン酸二塩酸塩； （３Ｅ）−２−アミノ−３，４−ジフルオロ−７−［（１−イミノエチル）ア
    ミノ］−３−へプテン酸二塩酸塩；および （３Ｚ）−２−アミノ−３，４−ジフルオロ−７−［（１−イミノエチル）ア
    ミノ］−３−へプテン酸二塩酸塩 よりなる群から選択される化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与すること
    による、一酸化窒素合成の阻害を必要とする被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）における
    一酸化窒素合成の阻害方法。
16. 【請求項１６】 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与すること
    によって、一酸化窒素の選択的阻害を必要とする被験者において、一酸化窒素シ
    ンターゼの構成形により産生される一酸化窒素よりも誘導一酸化窒素シンターゼ
    により産生される一酸化窒素を選択的に阻害する方法。
17. 【請求項１７】 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与すること
    によって、一酸化窒素レベルを下げる必要のある被験者において、一酸化窒素レ
    ベルを下げる方法。
18. 【請求項１８】 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成
    物を投与することによって、一酸化窒素レベルを下げる必要のある被験者におい
    て、一酸化窒素レベルを下げる方法。
19. 【請求項１９】 化合物が薬学的に許容される塩の形である、請求項１に記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】 少なくとも１つのアニオン性対イオンを有する請求項１９
    に記載の薬学的に許容される塩。
21. 【請求項２１】 アニオン性対イオンが、ハロゲン化物、カルボン酸塩、ス
    ルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、樹脂結合陰イオン、および硝酸
    塩よりなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的に許容される塩。
22. 【請求項２２】 アニオン性対イオンがハロゲン化物である、請求項２１に
    記載の薬学的に許容される塩。
23. 【請求項２３】 ハロゲン化物が塩化物である、請求項２２に記載の薬学的
    に許容される塩。
24. 【請求項２４】 アニオン性対イオンがカルボン酸塩である、請求項２１に
    記載の薬学的に許容される塩。
25. 【請求項２５】 カルボン酸塩が、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリ
    フルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−ア
    スパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミ
    ン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、
    ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）−マンデル酸塩、（Ｒ）
    −（−）−マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、ムチン
    酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ
    酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、ヘミ−リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダ
    マンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホノ酢酸塩、（±）−乳酸塩、（
    Ｌ）−（＋）−乳酸塩、、（Ｄ）−（−）−乳酸塩、パモエ酸塩、Ｄ−α−ガラ
    クツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−システン酸塩（ＤＬ−ｃｙｓｔａｔｅ）
    、Ｄ−システン酸塩、Ｌ−システン酸塩、ＤＬ−ホモシステン酸塩、Ｄ−ホモシ
    ステン酸塩、Ｌ−ホモシステン酸塩、ＤＬ−システイン酸塩、Ｄ−システイン酸
    塩、Ｌ−システイン酸塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シクロプロパ
    ン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−ジメチルマロン酸塩、スクアレート、チ
    ロシン陰イオン、プロリン陰イオン、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフト
    エ酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、
    ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩、およびＬ−ピログルタミ
    ン酸塩よりなる群から選択される、請求項２４に記載の薬学的に許容される塩。
26. 【請求項２６】 アニオン性対イオンがスルホン酸塩である、請求項２１に
    記載の薬学的に許容される塩。
27. 【請求項２７】 スルホン酸塩が、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン
    酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、エタンスルホ
    ン酸塩、（±）−カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１Ｒ−（
    −）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、２−
    メシチレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタン
    ジスルホン酸塩、１，３−プロパンジスルホン酸塩、３−（Ｎ−モルホリノ)プ
    ロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩、および１−ヒ
    ドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸塩よりなる群から選択される、請求項２６
    に記載の薬学的に許容される塩。
28. 【請求項２８】 アニオン性対イオンが硫酸塩である、請求項２１に記載の
    薬学的に許容される塩。
29. 【請求項２９】 硫酸塩が、硫酸塩、硫酸モノカリウム塩、硫酸モノナトリ
    ウム塩、および硫酸水素塩よりなる群から選択される、請求項２８に記載の薬学
    的に許容される塩。
30. 【請求項３０】 アニオン性対イオンがスルファミン酸塩である、請求項２
    １に記載の薬学的に許容される塩。
31. 【請求項３１】 アニオン性対イオンがリン酸塩である、請求項２１に記載
    の薬学的に許容される塩。
32. 【請求項３２】 リン酸塩が、リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸水素カリ
    ウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リ
    ン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、およびヘキサ
    フルオロリン酸塩よりなる群から選択される、請求項３１に記載の薬学的に許容
    される塩。
33. 【請求項３３】 アニオン性対イオンがホスホン酸塩である、請求項２１に
    記載の薬学的に許容される塩。
34. 【請求項３４】 ホスホン酸塩が、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエ
    チルホスホン酸塩およびフェニルホスホン酸塩よりなる群から選択される、請求
    項３３に記載の薬学的に許容される塩。
35. 【請求項３５】 アニオン性対イオンが樹脂結合陰イオンである、請求項２
    １に記載の薬学的に許容される塩。
36. 【請求項３６】 樹脂結合陰イオンが、ポリアクリレートを含む樹脂および
    スルホン化ポリ(スチレンジビニルベンゼン）を含む樹脂よりなる群から選択さ
    れる、請求項３５に記載の薬学的に許容される塩。
37. 【請求項３７】 アニオン性対イオンが硝酸塩である、請求項２１に記載の
    薬学的に許容される塩。
38. 【請求項３８】 陰イオンが、ＤＬ−アスコルビン酸塩、Ｄ−アスコルビン
    酸塩、およびＬ−アスコルビン酸塩よりなる群から選択される、請求項２０に記
    載の薬学的に許容される塩。
39. 【請求項３９】 少なくとも一つのカチオン性対イオンを有する、請求項１
    ９に記載の薬学的に許容される塩。
40. 【請求項４０】 カチオン性対イオンが、アンモニウム陽イオン、アルカリ
    金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、遷移金属陽イオン、および樹脂結合
    陽イオンよりなる群から選択される、請求項３９に記載の薬学的に許容される塩
    。
41. 【請求項４１】 カチオン性対イオンがアンモニウム陽イオンである、請求
    項４０に記載の薬学的に許容される塩。
42. 【請求項４２】 アンモニウム陽イオンが、アンモニウム、メチルアンモニ
    ウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニ
    ウム、エタノールアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、グアニジニウ
    ム、およびエチレンジアンモニウム陽イオンよりなる群から選択される、請求項
    ４１に記載の薬学的に許容される塩。
43. 【請求項４３】 カチオン性対イオンがアルカリ金属陽イオンである、請求
    項４０に記載の薬学的に許容される塩。
44. 【請求項４４】 アルカリ金属陽イオンが、リチウム陽イオン、ナトリウム
    陽イオン、カリウム陽イオン、およびセシウム陽イオンよりなる群から選択され
    る、請求項４３に記載の薬学的に許容される塩。
45. 【請求項４５】 カチオン性対イオンがアルカリ土類金属陽イオンである、
    請求項４０に記載の薬学的に許容される塩。
46. 【請求項４６】 アルカリ土類金属陽イオンが、ベリリウム陽イオン、マグ
    ネシウム陽イオン、およびカルシウム陽イオンよりなる群から選択される、請求
    項４５に記載の薬学的に許容される塩。
47. 【請求項４７】 カチオン性対イオンが遷移金属陽イオンである、請求項４
    ０に記載の薬学的に許容される塩。
48. 【請求項４８】 遷移金属陽イオンが亜鉛陽イオンである、請求項４７に記
    載の薬学的に許容される塩。
49. 【請求項４９】 カチオン性対イオンが樹脂結合陽イオンである、請求項４
    ０に記載の薬学的に許容される塩。
50. 【請求項５０】 樹脂結合陽イオンが陽イオン性官能化ポリ(スチレンジビ
    ニルベンゼン)樹脂である、請求項４９に記載の薬学的に許容される塩。
51. 【請求項５１】 樹脂結合陽イオンがアミノ化ポリ(スチレンジビニルベン
    ゼン)樹脂である、請求項５０に記載の薬学的に許容される塩。
52. 【請求項５２】 樹脂結合陽イオンが陽イオン性官能化ポリアクリル樹脂で
    ある、請求項４９に記載の薬学的に許容される塩。
53. 【請求項５３】 樹脂結合陽イオンがアミノ化ポリアクリル樹脂である、請
    求項４９に記載の薬学的に許容される塩。
54. 【請求項５４】 式ＩＶ： 【化４】 の化合物 （式中、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｆ、およびメチルよりなる群から選択され； ただし、Ｒ⁵またはＲ⁶のいずれかはＦでなくてはならず； Ｊは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびＮＲ³Ｒ⁴よりなる群から選択され
    、ここで、Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニル
    よりなる群から選択され；そしてＲ⁴は、Ｈ、および環の少なくとも１員が炭素
    であり、そして１〜約４個の複素原子が酸素、窒素および硫黄から独立して選択
    される複素環よりなる群から選択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ
    −アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルア
    ミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキ
    シ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、
    ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール
    アミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホ
    ニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリ
    ールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル
    、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリー
    ルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリ
    ールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    ラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルア
    ルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒド
    ロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロア
    ルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ア
    リールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素環、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロア
    リールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアル
    キル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル
    、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアル
    コキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサ
    ミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシア
    ノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシク
    ロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキ
    ル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホ
    ノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジア
    ルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホ
    スホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホ
    ノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよ
    く； Ｑは、Ｈ、または適切な窒素保護部分である。）。
55. 【請求項５５】 炎症に関係のある状態の治療または予防を必要とする被験
    者のそのような治療または予防法であって、そのような治療または予防を必要と
    する被験者に、 治療または予防に有効な量の式Ｉ： 【化５】 の化合物、またはその薬学的に許容される塩 （式中、 Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
    りなる群から選択され； Ｒ²は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
    りなる群から選択され； ただし、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つはハロを含み； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³
    Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、 Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる
    群から選択され；そして Ｒ⁴は、Ｈ、および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複
    素原子が酸素、窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選
    択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミ
    ノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アル
    カノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ
    アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラル
    キルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
    キルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、モノアル
    キルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミドスル
    ホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル
    モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
    ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル
    、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、
    ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、カルボキシル、アルコキシカ
    ルボキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル
    、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド
    ロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
    ヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリール
    オキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素環
    、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリー
    ルアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、
    ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボキシアル
    コキシアルキル、ジカルボキシアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジ
    シアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシク
    ロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロ
    アルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアル
    キル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホス
    ホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアル
    コキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラル
    コキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホ
    ノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、および
    アシルアミノよりなる群から選択される部分で置換されていてもよい） を投与することを含む方法。
56. 【請求項５６】 炎症に関係のある状態が関節炎の状態である、請求項５５
    に記載の方法。
57. 【請求項５７】 関節炎の状態が変形性関節症である、請求項５６に記載の
    方法。
58. 【請求項５８】 関節炎の状態が慢性関節リウマチである、請求項５６に記
    載の方法。
59. 【請求項５９】 炎症に関係のある状態が術後性炎症である、請求項５５に
    記載の方法。
60. 【請求項６０】 術後性炎症が眼の手術に関連する、請求項５９に記載の方
    法。
61. 【請求項６１】 眼の手術が白内障手術である、請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 炎症に関係のある状態が感染症に関連する、請求項５５に
    記載の方法。
63. 【請求項６３】 感染症が敗血症である、請求項６２に記載の方法。
64. 【請求項６４】 感染症がウイルスに起因する、請求項６０に記載の方法。
65. 【請求項６５】 炎症に関係のある状態が炎症性腸症候群である、請求項５
    ５に記載の方法。
66. 【請求項６６】 炎症に関係のある状態が損傷に起因する、請求項５５に記
    載の方法。
67. 【請求項６７】 炎症に関係のある状態が肺の炎症である、請求項５５に記
    載の方法。
68. 【請求項６８】 肺の炎症が嚢胞性線維症に起因する、請求項６７に記載の
    方法。
69. 【請求項６９】 悪性新形成の治療または予防を必要とする被験者のそのよ
    うな治療または予防法であって、そのような治療または予防を必要とする被験者
    に、 治療または予防に有効な量の式Ｉ： 【化６】 の化合物、またはその薬学的に許容される塩 （式中、 Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
    りなる群から選択され； Ｒ²は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
    りなる群から選択され； ただし、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つはハロを含み； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³
    Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、 Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる
    群から選択され；そして Ｒ⁴は、Ｈ、および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複
    素原子が酸素、窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選
    択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミ
    ノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アル
    カノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ
    アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラル
    キルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
    キルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、モノアル
    キルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミドスル
    ホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル
    モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
    ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル
    、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、
    ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、カルボキシル、アルコキシカ
    ルボキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル
    、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド
    ロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
    ヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリール
    オキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素環
    、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリー
    ルアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、
    ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボキシアル
    コキシアルキル、ジカルボキシアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジ
    シアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシク
    ロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロ
    アルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアル
    キル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホス
    ホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアル
    コキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラル
    コキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホ
    ノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、および
    アシルアミノよりなる群から選択される部分で置換されていてもよい） を投与することを含む方法。
70. 【請求項７０】 癌が上皮細胞誘導新形成である、請求項６９に記載の方法
    。
71. 【請求項７１】 上皮細胞誘導新形成が胃腸癌である、請求項７０に記載の
    方法。
72. 【請求項７２】 上皮細胞誘導新形成が結腸癌である、請求項７１に記載の
    方法。
73. 【請求項７３】 上皮細胞誘導新形成が肺癌である、請求項７１に記載の方
    法。
74. 【請求項７４】 上皮細胞誘導新形成が前立腺癌である、請求項７０に記載
    の方法。
75. 【請求項７５】 上皮細胞誘導新形成が子宮頚癌である、請求項７０に記載
    の方法。
76. 【請求項７６】 上皮細胞誘導新形成が乳癌である、請求項７０に記載の方
    法。
77. 【請求項７７】 悪性新形成が誘導された間葉組織である、請求項６９に記
    載の方法。
78. 【請求項７８】 嗜癖の治療を必要とする被験者のそのような治療法であっ
    て、そのような治療を必要とする被験者に、 治療に有効な量の式Ｉ： 【化７】 の化合物、またはその薬学的に許容される塩 （式中、 Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
    りなる群から選択され； Ｒ²は、Ｈ、ハロ、および１つ以上のハロで置換されていてもよいアルキルよ
    りなる群から選択され； ただし、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つはハロを含み； Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシおよびアルコキシよりなる群から選択され； Ｊは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ³
    Ｒ⁴よりなる群から選択され、ここで、 Ｒ³は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルよりなる
    群から選択され；そして Ｒ⁴は、Ｈ、および環の少なくとも１員が炭素であり、そして１〜約４個の複
    素原子が酸素、窒素および硫黄から独立して選択される複素環よりなる群から選
    択され、該複素環は、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミ
    ノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アル
    カノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ
    アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラル
    キルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
    キルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、モノアル
    キルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミドスル
    ホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル
    モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
    ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル
    、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、
    ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、カルボキシル、アルコキシカ
    ルボキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル
    、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド
    ロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
    ヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリール
    オキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環、部分飽和複素環
    、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリー
    ルアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、
    ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボキシアル
    コキシアルキル、ジカルボキシアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジ
    シアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシク
    ロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロ
    アルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアル
    キル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホス
    ホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアル
    コキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラル
    コキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホ
    ノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、および
    アシルアミノよりなる群から選択される部分で置換されていてもよい） を投与することを含む方法。