ES2238477T3 - Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y heptinoico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa. - Google Patents

Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y heptinoico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.

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ES2238477T3 ES01970937T ES01970937T ES2238477T3 ES 2238477 T3 ES2238477 T3 ES 2238477T3 ES 01970937 T ES01970937 T ES 01970937T ES 01970937 T ES01970937 T ES 01970937T ES 2238477 T3 ES2238477 T3 ES 2238477T3
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Donald Hansen, Jr.
Ronald Keith Webber
Barnett S. Pitzele
James Sikorski
Mark A. Massa
Timothy J. Hagen
Margaret Grapperhaus
Lijuan Jane Wang
Arija A. Bergmanis
Steven W. Kramer
E. Ann Hallinan
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Abstract

Un compuesto de Fórmula VI: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1- C5, estando dicho alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1- C5, estando dicho alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R3 es alquilo C1-C5, estando dicho alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1- C5, estando dicho alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y R5 se selecciona entre halógeno y alquilo C1-C5, estando dicho alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi,estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y en el que alcoxi significa alcoxi C1- C10.

Description

Derivados de los ácidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y heptinoico útiles como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Remisión a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica los beneficios de la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/232.683, presentada el 15 de septiembre de 2000.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de los ácidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y -heptinoico y su uso en terapia, en particular su uso como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Técnica relacionada
Desde principios de los 80 se sabe que la relajación vascular provocada por la acetilcolina depende del endotelio vascular. El factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), que ahora se sabe que es el óxido nítrico (NO) se genera en el endotelio vascular por la óxido nítrico sintasa (NOS). La actividad del NO como vasodilatador se conoce desde hace unos 100 años. Además, el NO es la especie activa derivada del amilnitrito, gliceriltrinitrato y otros nitrovasodilatadores. La identificación del EDRF como NO ha coincidido con el descubrimiento de la ruta bioquímica mediante la cual se sintetiza el NO a partir del aminoácido L-arginina por la enzima NO sintasa.
El óxido nítrico es un estimulador endógeno de la guanilato ciclasa soluble. Además de la relajación dependiente del endotelio, el NO está implicado en una serie de acciones biológicas que incluyen la citotoxicidad de células fagocíticas y la comunicación célula a célula en el sistema nervioso central.
Existen al menos los siguientes tres tipos de NO sintasa:
(i)
una constitutiva, enzima dependiente de Ca^{++}/calmodulina, localizada en el endotelio, que libera NO en respuesta a una estimulación física o del receptor.
(ii)
una constitutiva, enzima dependiente de Ca^{++}/calmodulina, localizada en el cerebro, que libera NO en respuesta a una estimulación física o del receptor.
(iii)
una enzima independiente de Ca^{++} que se induce después de la activación del músculo liso vascular, los macrófagos, las células endoteliales, y una serie de células diferentes mediante endotoxinas y citoquinas. Una vez expresada, esta óxido nítrico sintasa inducible (en lo sucesivo "iNOS") genera NO continuamente durante periodos prolongados.
El NO liberado por cada una de las dos enzimas constitutivas actúa como un mecanismo de transducción que subyace en numerosas respuestas fisiológicas. El NO producido por la enzima inducible es una molécula citotóxica para células tumorales y microorganismos invasores. También parece que los efectos adversos de la producción excesiva de NO, en particular la vasodilatación patológica y el daño tisular, pueden provenir mayormente del NO sintetizado por la iNOS.
Hay una serie de evidencias cada vez mayores de que el NO puede estar involucrado en la degeneración del cartílago que tiene lugar como resultado de ciertas dolencias tales como la artritis, y también se sabe que la síntesis de NO está incrementada en la artritis reumatoide y en la osteoartritis.
Algunos de los inhibidores de la NO sintasa propuestos para uso terapéutico son no selectivos; inhiben tanto la NO sintasa constitutiva como la inducible. El uso de dicho inhibidor no selectivo de la NO sintasa requiere que se tomen grandes precauciones para evitar las consecuencias potencialmente graves de la sobreinhibición de la NO sintasa constitutiva, incluyéndose entre dichas consecuencias hipertensión y posible trombosis y daño tisular. En particular, en el caso del uso terapéutico del L-NMMA (un inhibidor no selectivo de la NO sintasa) para el tratamiento del choque séptico se ha recomendado que el paciente debe estar sometido a monitorización continua de la presión sanguínea durante todo el tratamiento. Así, aunque los inhibidores no selectivos de la NO sintasa tienen utilidad terapéutica siempre que se tomen las precauciones apropiadas, los inhibidores de la NO sintasa que son selectivos en el sentido que inhiben la NO sintasa inducible en un grado considerablemente superior que las isoformas constitutivas de la NO sintasa tendrían un efecto terapéutico incluso superior y serían más fáciles de usar (S. Moncada y E. Higgs, FASEB J., 9, 1319-1330, 1995).
La publicación internacional PCT nº WO 93/13055 y la patente de EE.UU. nº 5.132.453 describen compuestos que inhiben la síntesis de óxido nítrico y que inhiben preferentemente la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa.
La publicación internacional PCT nº WO 95/25717 describe ciertos derivados amidino que son útiles en la inhibición de la óxido nítrico sintasa inducible.
La patente de EE.UU. nº 5.854.251 describe ciertos derivados aminotetrazol que se describen como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
La patente de EE.UU. nº 5.945.408 describe ciertos derivados hidroxiamidino que se dice que son útiles como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Se han llevado a cabo varios intentos para mejorar la potencia y selectividad de los inhibidores de la NOS añadiendo uno o más elementos enrigidecedores a la estructura del inhibidor. Las publicaciones de Y. Lee y colaboradores (Bioorg. Med. Chem., 7, 1097 (1999)) y R. J. Young y colaboradores (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 597 (2000)) enseñan que la imposición de rigidez conformacional con uno o más dobles enlaces carbono-carbono no es una aproximación favorable para impartir selectividad a los inhibidores de la NOS.
Resumen de la invención
Ahora se han encontrado compuestos que tienen la ventaja de ser muy eficaces en el ensayo de explante de cartílago humano, un modelo para la osteoartritis.
La presente invención demuestra que se puede usar como elemento enrigidecedor un doble enlace carbono-carbono, y los compuestos resultantes presentan una potencia y selectividad inesperadas para la inhibición de la NOS inducible.
Además, la publicación de Y. Lee y colaboradores (Bioorg. Med. Chem., 7, 1097 (1999)) enseña que cuando se usa un doble enlace carbono-carbono para constreñir el esqueleto arginina, el isómero geométrico que dispone la estructura carbonada en una orientación cis o Z produce una interacción menos favorable con la NOS. En contraste, los derivados olefínicos de arginina que disponen la estructura carbonada en la configuración trans o E son mejores sustratos. La presente invención demuestra que un doble enlace carbono-carbono imparte una interacción favorable con la NOS inducible, de manera que los compuestos resultantes tienen una potencia y selectividad inesperadas para la inhibición de la NOS inducible sobre las isoformas constitutivas.
Además, los compuestos de la presente invención presentan la ventaja de ser muy eficaces como inhibidores de la iNOS en el ensayo de explante de cartílago humano, un modelo para la osteoartritis. Al mismo tiempo los compuestos de la presente invención sorprendentemente son menos capaces de penetrar en ciertos órganos no diana en sistemas de prueba, especialmente en comparación a los compuestos del documento WO 93/13055. Esta diferenciación sorprendente en el acceso esperado entre el órgano diana (cartílago) y otros órganos es una ventaja inesperada en la técnica para los compuestos de la presente invención.
En un aspecto amplio, los compuestos descritos en esta invención están representados mediante:
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1 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula I, la invención está representada por un compuesto de fórmula I:
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2 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula II, la invención se refiere a:
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3 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula III, la invención se refiere a:
4
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula IV, la invención se refiere a:
5
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula V, la invención se refiere a:
6
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para la preparación de nuevos compuestos, procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas, y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones para la inhibición o modulación de la síntesis de óxido nítrico en un sujeto que necesite de dicha inhibición o modulación mediante la administración de un compuesto que preferentemente inhibe o modula la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa sobre las isoformas constitutivas de la óxido nítrico sintasa. También es otro objeto de la presente invención disminuir los niveles de óxido nítrico en un sujeto que necesite de dicha disminución. Los presentes compuestos poseen actividad de inhibición de la óxido nítrico sintasa útil, y se espera que sean útiles en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o dolencia en la cual la síntesis o sobre-síntesis del óxido nítrico forma una parte contributiva.
Los compuestos de la presente invención serán útiles para el tratamiento, entre otras cosas, de la inflamación en un sujeto, o para el tratamiento de otros trastornos mediados por la óxido nítrico sintasa, tales como, un anlagésico en el tratamiento del dolor y migrañas. Los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento del dolor incluyendo somatogénico (cualquiera de los dos nociceptivo o neuropático), tanto agudo como crónico, y se podrían usar en una situación que incluye dolor neuropático para la cual se administrarían tradicionalmente AINE comunes, analgésicos opiáceos o ciertos anti-convulsivos.
Las dolencias en las cuales los compuestos de la presente invención proporcionarán una ventaja en la inhibición de la producción de NO a partir de L-arginina incluyen dolencias artríticas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención serán útiles para tratar la artritis, incluyendo pero no limitado a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis de la gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, artritis reumatoide aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis psoriática, y artritis piogénica.
Los compuestos de la invención además serán útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, molestias menstruales (por ejemplo, dismenorrea), parto prematuro, tendinitis, bursitis, dolencias relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczemas, quemaduras, quemaduras solares, dermatitis, pancreatitis, hepatitis, e inflamación post-quirúrgica incluyendo inflamación en cirugía oftálmica tales como cirugía de cataratas y cirugía refractiva. Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar dolencias gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa.
Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación y el daño tisular en enfermedades tales como enfermedades vasculares, migrañas, dolores de cabeza, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de las conexiones neuromusculares incluyendo miastemia gravis, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón post-quirúrgica, isquemia de miocardio, y similares. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de la inflamación y el dolor asociado a lesiones agudas del tejido del ojo. De particular interés entre los usos de los compuestos de la presente invención es el tratamiento del glaucoma, especialmente cuando los síntomas del glaucoma están provocados por la producción de óxido nítrico, tales como en el daño del nervio mediado por óxido nítrico. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como aquella asociada a infecciones víricas y fibrosis císticas. Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, y daños del sistema nervioso central producto de un ictus, isquemia y trauma. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de depresión respiratoria, síndrome de choque endotoxínico, y ateroesclerosis. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado a dolor post-quirúrgico, dolor dental, dolor muscular, dolor provocado por el síndrome de unión temperoramandibular, y dolor provocado por el cáncer. Los compuestos serían útiles para la prevención de demencias, tales como enfermedad de Alzheimer.
Además de ser útil para el tratamiento en humanos, estos compuestos también son útiles para tratamientos veterinarios de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos y otros vertebrados. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias, parcial o completamente, en lugar de otras terapias antiinflamatorias convencionales, tales como junto con esteroides, AINE, inhibidores selectivos de la COX-2, inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
Otras dolencias en las cuales los compuestos de la presente invención proporcionarán una ventaja inhibiendo la producción de NO incluyen isquemia cardiovascular, diabetes (tipo I o tipo II), fallo congestivo del corazón, miocarditis, ateroesclerosis, migraña, glaucoma, aneurisma aórtico, esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome de intestino irritable, fibrosis cística, enfisema, asma, bronquiestasis, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (tanto isquemia focal, ictus trombótico e isquemia global (por ejemplo, secundaria al paro cardiaco), esclerosis múltiple y otros trastornos del sistema nervioso central mediados por el NO, por ejemplo enfermedad de Parkinson. Trastornos neurodegenerativos adicionales en los cuales la inhibición de NO puede ser útil incluyen degeneración nerviosa o necrosis nerviosa en trastornos tales como hipoxia, hipoglicemia, epilepsia, y en casos de traumas del sistema nervioso central (CNS) (tales como lesión de la cabeza y de la espina dorsal), convulsiones de oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, tales como, por ejemplo demencia pre-senil, y demencia relacionada con el SIDA, caquexia, corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Korsakoff, imbecilidad relacionada con trastornos en los vasos cerebrales, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, u otros síntomas asociados al síndrome premenstrual (PMS), ansiedad y choque séptico.
Aún otros trastornos o dolencias que serán tratadas ventajosamente mediante los compuestos de la presente invención incluyen el tratamiento de prevención de tolerancia a opiáceos en pacientes que necesiten analgésicos opiáceos prolongados, y tolerancia a la benzodiacepina en pacientes que tomen benzodiacepinas, y otros comportamientos adictivos, por ejemplo, adicción a la nicotina, alcoholismo, y trastornos de la alimentación. Los compuestos y procedimientos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento o prevención de síntomas de abstinencia de drogas, por ejemplo el tratamiento o la prevención de síntomas de abstinencia de adicción a opiáceos, alcohol, o tabaco. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para prevenir el daño tisular cuando se combinan terapéuticamente con agentes antibacterianos o antivíricos.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en la inhibición de producción de NO a partir de L-arginina incluyendo hipotensión sistémica asociada a choque hemorrágico tóxico y/o séptico inducido por una amplia variedad de agentes; terapia con citoquinas tales como TNF, IL-1 e IL-2; y como adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en terapia de trasplantes.
Los compuestos de la invención son útiles para la prevención o tratamiento del cáncer, tal como cáncer colorrectal, y cáncer de pecho, pulmón, próstata, vejiga, cérvix y piel. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento y prevención de neoplasias. Las neoplasias que serán tratables o prevenibles por los compuestos y procedimientos de la presente invención incluyen cáncer cerebral, cáncer de huesos, una leucemia, tal como, por ejemplo leucemia linfocítica crónica, un linfoma, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cánceres urogenitales, tales como cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de vulva, y cáncer de pulmón, cáncer de pecho y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas, melanoma, y cánceres de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que se producen en células epiteliales de todo el cuerpo. Los compuestos de la presente invención también serán eficaces para el tratamiento de neoplasias derivadas mesenquimales. Preferentemente, la neoplasia a tratar se selecciona entre cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de vulva, cáncer de pulmón, cáncer de pecho y cáncer de piel, tales como cánceres de células basales y células escamosas. Los presentes compuestos y procedimientos también se pueden usar para tratar la fibrosis que se produce con la terapia de radiación. Los presentes compuestos y procedimientos se pueden usar para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, los presentes compuestos y procedimientos se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
El tratamiento conjunto de un compuesto de la presente invención con otro agente antineoplástico producirá un efecto sinérgico o alternativamente reducirá los efectos secundarios tóxicos asociados a la quimioterapia mediante la reducción de la dosis terapéutica del agente causante de los efectos secundarios necesario para la eficacia terapéutica o reduciendo directamente los síntomas de los efectos secundarios tóxicos provocados por el agente causante de los efectos secundarios. Un compuesto de la presente invención además será útil como un adjunto a la terapia de radiación para reducir los efectos secundarios o potenciar la eficacia. En la presente invención, otro agente que se puede combinar terapéuticamente con un compuesto de la presente invención incluye cualquier agente terapéutico que sea capaz de inhibir la enzima ciclooxigenasa-2 ("COX-2"). Preferentemente dichos agentes que inhiben la COX-2 inhiben selectivamente la COX-2 en relación a la enzima ciclooxigenasa-1 ("COX-1"). Dicho inhibidor de la COX-2 es conocido como un "inhibidor selectivo de la COX-2". Más preferentemente, un compuesto de la presente invención se puede combinar terapéuticamente con un inhibidor selectivo de la COX-2 en el que el inhibidor selectivo de la COX-2 inhibe selectivamente la COX-2 en una relación de al menos 10:1 en relación a la inhibición de la COX-1, más preferentemente de al menos 30:1, y aún más preferentemente de al menos 50:1 en una prueba in vitro. Los inhibidores selectivos de la COX-2 útiles en combinación terapéutica con los compuestos de la presente invención incluyen el celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ABT-963 (2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil-3(2H)-piridacinona; descrita en la solicitud de patente PCT nº WO 00/24719), o meloxicam. Un compuesto de la presente invención también se puede usar ventajosamente en combinación terapéutica con un profármaco de un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo parecoxib.
Otro agente quimioterapéutico que será útil en combinación con un compuesto de la presente invención se puede seleccionar, por ejemplo, de la siguiente lista no limitante y no exhaustiva:
Alfa-difluorometilornitina (DFMO), 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolicina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la tirosin protein quinasa, Taiho UFT, uricitina, Shionogi 254-S, análogos de la aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatin, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de la Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatin, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivados del aeroplisinin, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-micin-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Brislol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicin-fibrinógeno, elsamicin-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicin-AI, esperamicin-AIb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, tracina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN- 10028A, Fujisawa WF-3405, Zorubicina Yoshitomi Y-25024, alfa-caroteno, alfa-diflurometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-I, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbacina, dateliptinio, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross H0-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kurcha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de la merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, aminoácidos N-(retinoil), Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivados del nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, pancratistatina, paceliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido ICRT D, piroxantrona, polihemataporfirina, ácido polipreico, porfirina Efamol, probimano, procarbacina, proglumida, proteasa nexin I Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados del espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinona, Stipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas, Yamanouchi YM-534, uroguanilina, combretastatina, dalastatina, idarubicina, epirubicina, estramustina, ciclofosfamida, 9-amino-2-(S)-camptotecina, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestano, decapeptilo (triptorelin), o un ácido graso
omega-3.
Ejemplos de agentes radioprotectores que se pueden usar en una terapia de combinación con los compuestos de esta invención incluyen AD-5, adchnon, análogos de la amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, dehidroalaninas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, cetoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
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Los compuestos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o dolencias relacionadas con la angiogénesis, por ejemplo, crecimiento de tumores, metástasis, degeneración macular, y ateroesclerosis.
En una forma de realización adicional, la presente invención también proporciona combinaciones terapéuticas para el tratamiento o prevención de dolencias o trastornos oftálmicos tales como glaucoma. Por ejemplo los compuestos de la presente invención se usarán ventajosamente en combinación terapéutica con un fármaco que reduce la presión intraocular de pacientes afectados de glaucoma. Dichos fármacos para la reducción de la presión intraocular incluyen sin limitación: latanoprost, travoprost, bimatoprost, o unoprostol. La combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco para la reducción de la presión intraocular será útil debido a que se cree que cada uno consigue sus efectos afectando a mecanismos diferentes.
En otra combinación de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación terapéutica con fármacos antihiperlipidémicos o de disminución del colesterol tales como un fármaco antihiperlipidémico benzotiacepina o benzotiepina. Ejemplos de fármacos antihiperlipidémicos benzotiepina útiles en la combinación terapéutica de la presente invención se pueden encontrar en la patente de EE.UU. nº 5.994.391, incorporada en esta invención por referencia. En el documento WO 93/16055 se describen algunos fármacos antihiperlipidémicos benzotiacepina. Alternativamente, el fármaco para la disminución del colesterol o antihiperlipidémico útil en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Ejemplos de inhibidores de la HMG Co-A reductasa útiles en la presente combinación terapéutica incluyen, individualmente, benfluorex, fluvastatina, lovastatina, provastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, ZD-9720 (descrito en la solicitud de patente PCT nº WO 97/06802), ZD-4522 (CAS nº 147098-20-2 para la sal de calcio; CAS nº 147098-18-8 para la sal de sodio; descrita en la patente europea nº EP 521471), BMS 180431 (CAS nº 129829-03-4), o NK-104 (CAS nº 141750-63-2). La combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco para la disminución del colesterol o antihiperlipidémico será útil, por ejemplo, en la reducción del riesgo de formación de lesiones ateroescleróticas en los vasos sanguíneos. Por ejemplo, las lesiones ateroescleróticas a menudo se inician en zonas inflamadas de los vasos sanguíneos. Está establecido que los fármacos para la disminución del colesterol o antihiperlipidémicos reducen el riesgo de formación de lesiones ateroescleróticas disminuyendo los niveles de lípidos en sangre. Sin limitar la invención a un único mecanismo de acción, se cree que los compuestos de la presente combinación funcionarán conjuntamente para proporcionar un control mejorado de las lesiones ateroescleróticas mediante, por ejemplo, la reducción de la inflamación de los vasos sanguíneos junto con la disminución de los niveles de lípidos en sangre.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros compuestos o terapias para el tratamiento de trastornos o dolencias del sistema nervioso central tales como migrañas. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar en combinación terapéutica con cafeína, un agonista del 5-HT-1B/1D (por ejemplo, un triptano tal como sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, rizatriptano, almotriptano, o frovatriptano), un antagonista de la dopamina D4 (por ejemplo, sonepiprazol), aspirina, acetaminofen, ibuprofeno, indometacina, naproxeno sódico, isomethepteno, dicloralfenazona, butalbital, un alcaloide ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, bromocriptina, ergonovina, o metil ergonovina), un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina o nortriptilina), un antagonista serotonérgico (por ejemplo, metisergida o ciproheptadina), un antagonista beta-andrenérgico (por ejemplo, propranolol, timolol, atenolol, nadolol, o metprolol), o un inhibidor de la monoamino oxidasa (por ejemplo, fenelcina o isocarboxazid).
Una forma de realización adicional proporciona una combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención con un compuesto opiáceo. Los compuestos opiáceos útiles en esta combinación incluyen sin limitación morfina, metadona, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, codeína, dihidrocodeína, dihidrohidroxicodeinona, pentazocina, hidrocodona, oxicodona, nalmefeno, etorfina, levorfanol, fentanilo, sufentanil, DAMGO, butorfanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, CTOP, diprenorfina, beta-funaltrexamina, naloxonacina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, naloxona benzoilhidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50.488, U69.593, espiradolina, nor-binaltorfimina, naltrindol, DPDPE, [D-la^{2},glu^{4}]deltorfina, DSLET, met-encefalina, leu-encefalina, beta-endorfina, dinorfina A, dinorfina B, y alfa-neoendorfina. Una ventaja a la combinación de la presente invención con un compuesto opiáceo es que los compuestos de la presente invención permitirán una reducción en la dosis de los compuestos opiáceos, reduciendo por lo tanto el riesgo o gravedad de los efectos secundarios de los opiáceos, tal como adicción a los opiáceos.
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Descripción detallada de la invención
En un aspecto amplio, los compuestos descritos en esta invención están representados mediante:
7
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula I, la invención está representada por un compuesto de fórmula I:
8
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, el compuesto es el isómero Z.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, el compuesto es el isómero E.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por flúor o alcoxi.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En todavía una forma de realización más de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o flúor; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es halógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es halógeno; R^{2} es halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es flúor; R^{2} es flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es flúor; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es flúor; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es metilo; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es metilo; R^{2} es metilo; y R^{3} es metilo.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más fluoros; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más fluoros; y R^{3} es metilo opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi o halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno o flúor; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o más halógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es CH_{2}F; y R^{3} es metilo.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es CH_{2}F; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es metoximetilo; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es metoximetilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula I, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metoximetilo.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula II, la invención se refiere a:
9
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, el compuesto es el isómero Z.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, el compuesto es el isómero E.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por flúor o alcoxi.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En todavía una forma de realización más de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o flúor; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es halógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es halógeno; R^{2} es halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es flúor; R^{2} es flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es flúor; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es flúor; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es metilo; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es metilo; R^{2} es metilo; y R^{3} es metilo.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más fluoros; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más fluoros; y R^{3} es metilo opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi o halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno o flúor; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o más halógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es CH_{2}F; y R^{3} es metilo.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es CH_{2}F; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representadamediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es metoximetilo; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es metoximetilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula II, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metoximetilo.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula III, la invención se refiere a:
10 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por uno o más fluoros.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es metilo sustituido por uno o más halógeno.
En todavía una forma de realización más de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es metilo sustituido por uno o más fluoros. En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{3} es CH_{2}F.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es metoxi metilo.
En todavía otra forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula III, R^{3} es metilo.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula IV, la invención se refiere a:
11
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, el compuesto es el isómero Z.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, el compuesto es el isómero E.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}- C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por flúor o alcoxi.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En todavía una forma de realización más de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o flúor; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es halógeno; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es halógeno; R^{2} es halógeno; y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es flúor; R^{2} es flúor; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es flúor; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es flúor; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es metilo; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es metilo; R^{2} es metilo; y R^{3} es metilo.
\newpage
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más fluoros; R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más fluoros; y R^{3} es metilo opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi o halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno o flúor; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o más halógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es CH_{2}F; y R^{3} es metilo.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es CH_{2}F; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es metoximetilo; y R^{3} es metilo.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es metoximetilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula IV, R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es metoximetilo.
En una forma de realización representada mediante la Fórmula V, la invención se refiere a:
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi o uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por uno o más fluoros.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es metilo sustituido por uno o más halógeno.
En todavía una forma de realización más de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es metilo sustituido por uno o más fluoros.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es CH_{2}F.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es metoxi metilo.
En todavía otra forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula V, R^{3} es metilo.
Otra forma de realización de la presente invención reside en un compuesto de Fórmula VI:
13
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}- C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y halógeno; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En todavía otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es flúor.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es halógeno; y
R^{5} es halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es flúor.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VI:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es metilo.
Otra forma de realización de la presente invención reside en un compuesto de Fórmula VII:
14 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y halógeno; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
\newpage
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es flúor.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es halógeno; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es flúor.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es metilo.
Otra forma de realización de la presente invención reside en un compuesto de Fórmula VIII:
15
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}- C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y halógeno; y
R^{5} se selecciona del grupo compuesto por halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es flúor.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es CH_{2}F.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es halógeno; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es flúor.
En otra forma de realización de la presente invención representada mediante la Fórmula VIII:
R^{1} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es metilo.
La presente invención también incluye las composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII.
Los procedimientos de uso de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII incluyen el uso de la inhibición de síntesis de óxido nítrico en un sujeto que necesite de dicha inhibición mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto, inhibiendo selectivamente la síntesis de óxido nítrico producido por la óxido nítrico sintasa inducible sobre el óxido nítrico producido por las formas constitutivas de la óxido nítrico sintasa en un sujeto que necesite de dicha inhibición mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, o V disminuyendo los niveles de óxido nítrico en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII disminuyendo los niveles de óxido nítrico en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, u VIII.
Los compuestos de la presente invención serán útiles para el tratamiento, entre otras cosas, de la inflamación en un sujeto, o para el tratamiento de otros trastornos mediados por la óxido nítrico sintasa, tales como, como analgésico en el tratamiento del dolor y migrañas, o como antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención serán útiles para tratar la artritis, incluyendo pero no limitado a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis de la gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, artritis reumatoide aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis psoriática, y artritis piogénica. Las dolencias en las cuales los compuestos de la presente invención proporcionarán una ventaja en la inhibición de la producción de NO a partir de L-arginina incluyen las dolencias artríticas.
Los compuestos de la invención además serán útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, molestias menstruales (por ejemplo, dismenorrea), parto prematuro, tendinitis, bursitis, dolencias relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczemas, quemaduras, quemaduras solares, dermatitis, pancreatitis, hepatitis, e inflamación post-quirúrgica incluyendo inflamación en cirugía oftálmica tales como cirugía de cataratas y cirugía refractiva. Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar dolencias gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención serían útiles para la prevención o tratamiento de cáncer, tal como cáncer colorectal, y cáncer de pecho, pulmón, próstata, vejiga, cérvix y piel. Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación y el daño tisular en enfermedades tales como enfermedades vasculares, migrañas, dolores de cabeza, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de las conexiones neuromusculares incluyendo miastemia gravis, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón post-quirúrgica, isquemia de miocardio, y similares. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de la inflamación y el dolor asociado a lesiones agudas del tejido del ojo. De particular interés entre los usos de los compuestos de la presente invención es el tratamiento del glaucoma, especialmente cuando los síntomas del glaucoma están provocados por la producción de óxido nítrico, tales como en el daño del nervio mediado por óxido nítrico. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como aquella asociada a infecciones víricas y fibrosis císticas. Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, y daños del sistema nervioso central producto de un ictus, isquemia y trauma. Los compuestos de la invención son útiles como agentes anti- inflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener unos efectos secundarios significativamente menos perjudiciales. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de depresión respiratoria, síndrome de choque endotoxínico, y ateroesclerosis. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado a dolor post-quirúrgico, dolor dental, dolor muscular, y dolor provocado por el cáncer. Los compuestos serían útiles para la prevención de demencias, tales como enfermedad de Alzheimer.
Además de ser útil para el tratamiento en humanos, estos compuestos también son útiles para tratamientos veterinarios de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias, parcial o completamente, en lugar de otras terapias antiinflamatorias convencionales, tales como junto con esteroides, AINE, inhibidores selectivos de la COX-2, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
Otras dolencias en las cuales los compuestos de la presente invención proporcionarán una ventaja inhibiendo la producción de NO incluyen isquemia cardiovascular, diabetes (tipo I o tipo II), fallo congestivo del corazón, miocarditis, ateroesclerosis, migraña, glaucoma, aneurisma aórtico, esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome de intestino irritable, fibrosis cística, enfisema, asma, bronquiestasis, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (tanto isquemia focal, ictus trombótico e isquemia global (por ejemplo, secundaria al paro cardiaco), esclerosis múltiple y otros trastornos del sistema nervioso central mediados por el NO, por ejemplo enfermedad de Parkinson. Trastornos neurodegenerativos adicionales en los cuales la inhibición de NO puede ser útil incluyen degeneración nerviosa o necrosis nerviosa en trastornos tales como hipoxia, hipoglicemia, epilepsia, y en casos de traumas del sistema nervioso central (CNS) (tales como lesión de la cabeza y de la espina dorsal), convulsiones de oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, por ejemplo demencia pre-senil, y demencia relacionada con el SIDA, caquexia, corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Korsakoff, imbecilidad relacionada con trastornos en los vasos cerebrales, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, u otros síntomas asociados al síndrome premenstrual (PMS), ansiedad y choque séptico.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento del dolor incluyendo somatogénico (cualquiera de los dos nociceptivo o neuropático), tanto agudo como crónico. Se podría usar un inhibidor del óxido nítrico en cualquier situación que incluya dolor neuropático para la cual se administrarían tradicionalmente AINE comunes o analgésicos opiáceos.
Aún otros trastornos o dolencias que serán tratadas ventajosamente mediante los compuestos de la presente invención incluyen el tratamiento de prevención de tolerancia a opiáceos en pacientes que necesiten analgésicos opiáceos prolongadamente, y tolerancia a la benzodiacepina en pacientes que tomen benzodiacepinas, y otros comportamientos adictivos, por ejemplo, adicción a la nicotina, alcoholismo, y trastornos de la alimentación. Los compuestos y procedimientos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento o prevención de síntomas de abstinencia de drogas, por ejemplo en el tratamiento o la prevención de síntomas de abstinencia de adicción a opiáceos, alcohol, o tabaco. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para prevenir el daño tisular cuando se combinan terapéuticamente con agentes antibacterianos o antivíricos.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en la inhibición de producción de NO a partir de L-arginina incluyendo hipotensión sistémica asociada a choque hemorrágico tóxico y/o séptico inducido por una amplia variedad de agentes; terapia con citoquinas tales como TNF, IL-1 e IL-2; y como adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en terapia de trasplantes.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento y prevención de neoplasias. Las neoplasias que serán tratables o prevenibles por los compuestos y procedimientos de la presente invención incluyen cáncer cerebral, cáncer de huesos, una leucemia, un linfoma, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de pecho y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y cánceres de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que se producen en células epiteliales de todo el cuerpo. Preferentemente, la neoplasia se selecciona entre cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de pecho y cáncer de piel, tales como cánceres de células basales y células escamosas. Los presentes compuestos y procedimientos también se pueden usar para tratar la fibrosis que se produce con la terapia de radiación. Los presentes compuestos y procedimientos se pueden usar para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, los presentes compuestos y procedimientos se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
El tratamiento conjunto de un compuesto de la presente invención con otro agente antineoplástico producirá un efecto sinérgico o alternativamente reducirá los efectos secundarios tóxicos asociados a la quimioterapia mediante la reducción de la dosis terapéutica del agente causante de los efectos secundarios necesarios para la eficacia terapéutica o reduciendo directamente los síntomas de los efectos secundarios tóxicos provocados por el agente causante de los efectos secundarios. Un compuesto de la presente invención además será útil como un adjunto a la terapia de radiación para reducir los efectos secundarios o potenciar la eficacia. En la presente invención, otro agente que se puede combinar terapéuticamente con un compuesto de la presente invención incluye cualquier agente terapéutico que sea capaz de inhibir la enzima ciclooxigenasa-2 ("COX-2"). Preferentemente dichos agentes que inhiben la COX-2 inhiben selectivamente la COX-2 en relación a la enzima ciclooxigenasa-1 ("COX-1"). Dicho inhibidor de la COX-2 es conocido como un "inhibidor selectivo de la COX-2". Más preferentemente, un compuesto de la presente invención se puede combinar terapéuticamente con un inhibidor selectivo de la COX-2 en el que el inhibidor selectivo de la COX-2 inhibe selectivamente la COX-2 en una relación de al menos 10:1 en relación a la inhibición de la COX-1, más preferentemente de al menos 30:1, y aún más preferentemente de al menos 50:1 en una prueba in vitro. Los inhibidores selectivos de la COX-2 útiles en combinación terapéutica con los compuestos de la presente invención incluyen el celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ABT-963 (2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil-3(2H)-piridacinona; descrita en la solicitud de patente PCT nº WO 00/24719), o meloxicam. Un compuesto de la presente invención también se puede usar ventajosamente en combinación terapéutica con un profármaco de un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo parecoxib.
Otro agente quimioterapéutico que será útil en combinación con un compuesto de la presente invención se puede seleccionar, por ejemplo, de la siguiente lista no limitante y no exhaustiva:
Alfa-difluorometilornitina (DFMO), 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolicina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la tirosin protein quinasa, Taiho UFT, uricitina, Shionogi 254-S, análogos de la aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatin, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de la distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatin, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivados del aeroplisinin, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-micin-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Brislol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicin-fibrinógeno, elsamicin-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicin-AI, esperamicin-AIb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, tracina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN- 10028A, Fujisawa WF-3405, Zorubicina Yoshitomi Y-25024, alfa-caroteno, alfa-diflurometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-I, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbacina, dateliptinio, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross H0-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kurcha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de la merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, aminoácidos N-(retinoil), Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivados del nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, pancratistatina, paceliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido ICRT D, piroxantrona, polihemataporfirina, ácido polipreico, Porfirina Efamol, probimano, procarbacina, proglumida, proteasa nexin I Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados del espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinona, Stipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas, Yamanouchi YM-534, uroguanilina, combretastatina, dalastatina, idarubicina, epirubicina, estramustina, ciclofosfamida, 9-amino-2-(S)-camptotecina, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestano, decapeptilo (triptorelin), o un ácido graso omega-3.
Ejemplos de agentes radioprotectores que se pueden usar en una terapia de combinación con los compuestos de la invención incluyen AD-5, adchnon, análogos de la amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, dehidroalaninas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, cetoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o dolencias relacionadas con la angiogénesis, por ejemplo, crecimiento de tumores, metástasis, degeneración macular, y ateroesclerosis.
En una forma de realización adicional, la presente invención también proporciona combinaciones terapéuticas para el tratamiento o prevención de dolencias o trastornos oftálmicos tales como glaucoma. Por ejemplo los compuestos de la presente invención se usarán ventajosamente en combinación terapéutica con un fármaco que reduce la presión intraocular de pacientes afectados de glaucoma. Dichos fármacos para la reducción de la presión intraocular incluyen sin limitación: latanoprost, travoprost, bimatoprost, o unoprostol. La combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco para la reducción de la presión intraocular será útil debido a que se cree que cada uno consigue sus efectos afectando a mecanismos diferentes.
En otra combinación de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación terapéutica con fármacos antihiperlipidémicos o de disminución del colesterol tales como un fármaco antihiperlipidémico benzotiacepina o benzotiepina. Ejemplos de fármacos antihiperlipidémicos benzotiepina útiles en la combinación terapéutica de la presente invención se pueden encontrar en la patente de EE.UU. nº 5.994.391. En el documento WO 93/16055 se describen algunos fármacos antihiperlipidémicos benzotiacepina. Alternativamente, el fármaco para la disminución del colesterol o antihiperlipidémico útil en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Ejemplos de inhibidores de la HMG Co-A reductasa útiles en la presente combinación terapéutica incluyen, individualmente, benfluorex, fluvastatina, lovastatina, provastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, ZD-9720 (descrito en la solicitud de patente PCT nº WO 97/06802), ZD-4522 (CAS nº 147098-20-2 para la sal de calcio; CAS nº 147098-18-8 para la sal de sodio; descrita en la patente europea nº EP 521471), BMS 180431 (CAS nº 129829-03-4), o NK-104 (CAS nº 141750-63-2). La combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco para la disminución del colesterol o antihiperlipidémico será útil, por ejemplo, en la reducción del riesgo de formación de lesiones ateroescleróticas en los vasos sanguíneos. Por ejemplo, las lesiones ateroescleróticas a menudo se inician en zonas inflamadas de los vasos sanguíneos. Está establecido que los fármacos para la disminución del colesterol o antihiperlipidémicos reducen el riesgo de formación de lesiones ateroescleróticas disminuyendo los niveles de lípidos en sangre. Sin limitar la invención a un único mecanismo de acción, se cree que los compuestos de la presente combinación funcionarán conjuntamente para proporcionar un control mejorado de las lesiones ateroescleróticas mediante, por ejemplo, la reducción de la inflamación de los vasos sanguíneos junto con la disminución de los niveles de lípidos en
sangre.
En otra forma de realización de la invención, los presentes compuestos se pueden usar en combinación con otros compuestos o terapias para el tratamiento de trastornos o dolencias del sistema nervioso central tales como migrañas. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar en combinación terapéutica con cafeína, un agonista del 5-HT-1B/1D (por ejemplo, un triptano tal como sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, rizatriptano, almotriptano, o frovatriptano), un antagonista de la dopamina D4 (por ejemplo, sonepiprazol), aspirina, acetaminofen, ibuprofeno, indometacina, naproxeno sódico, isomethepteno, dicloralfenazona, butalbital, un alcaloide ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, bromocriptina, ergonovina, o metil ergonovina), un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina o nortriptilina), un antagonista serotonérgico (por ejemplo, metisergida o ciproheptadina), un antagonista beta-andrenérgico (por ejemplo, propranolol, timolol, atenolol, nadolol, o metprolol), o un inhibidor de la monoamino oxidasa (por ejemplo, fenelcina o isocarboxazid).
Una forma de realización adicional proporciona una combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención con un compuesto opiáceo. Los compuestos opiáceos útiles en esta combinación incluyen sin limitación morfina, metadona, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, codeína, dihidrocodeína, dihidrohidroxicodeinona, pentazocina, hidrocodona, oxicodona, nalmefeno, etorfina, levorfanol, fentanilo, sufentanil, DAMGO, butorfanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, CTOP, diprenorfina, beta-funaltrexamina, naloxonacina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, naloxona benzoilhidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50.488, U69.593, espiradolina, nor-binaltorfimina, naltrindol, DPDPE, [D-la^{2},glu^{4}]deltorfina, DSLET, met-encefalina, leu-encefalina, beta-endorfina, dinorfina A, dinorfina B, y alfa-neoendorfina. Una ventaja a la combinación de la presente invención con un compuesto opiáceo es que los compuestos de la presente invención permitirán una reducción en la dosis de los compuestos opiáceos, reduciendo por lo tanto el riesgo o gravedad de los efectos secundarios de los opiáceos, tal como adicción a los opiáceos.
Definiciones
El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alifático acíclico, lineal o ramificado, que contiene preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono aproximadamente y más preferentemente que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se define a continuación. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado, lineal o ramificado, en tanto que contiene al menos un doble enlace. Dichos radicales contienen entre 2 y 6 átomos de carbono aproximadamente, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono aproximadamente, más preferentemente entre 2 y 3 átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se define a continuación. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropilenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, 3-hidroxihexen-1-ilo, hepten-1-ilo, y octen-1-ilo, y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado, lineal o ramificado, en tanto que contiene uno o más triples enlaces, dichos radicales contienen entre 2 y 6 átomos de carbono aproximadamente, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono aproximadamente, más preferentemente entre 2 y 3 átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos como se define a continuación. Ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo y similares.
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente enlazado.
El término "alcoxi" significa un radical que comprende un radical alquilo que está unido a un átomo de oxígeno, tal como un radical metoxi. Los radicales alcoxi contemplados en esta invención son radicales "alcoxi inferiores" que tienen entre 1 y 10 átomos de carbono. Radicales alcoxi aún más preferidos tienen entre uno y seis átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y tert-butoxi.
La frase "opcionalmente sustituidos" significa que el radical indicado puede, pero no necesariamente está sustituido por hidrógeno. Así, la frase "opcionalmente sustituido por uno o más" significa que si se introduce una sustitución en la fracción indicada, también está contemplada más de una sustitución. En este aspecto, si existe más de un sustituyente opcional, se puede seleccionar cualquier sustituyente, o se puede seleccionar una combinación de sustituyentes, o se puede seleccionar más de uno del mismo sustituyente. A modo de ejemplo, y no de limitación, la frase "alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por uno o más halógeno o alcoxi" se debe interpretar que significa, por ejemplo, que el metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo pueden tener en todas las posiciones sustituibles: hidrógeno, flúor, cloro u otro halógeno, metoxi, etoxi, propoxi, iso-butoxi, tert-butoxi, pentoxi u otros radicales alcoxi, y sus combinaciones. Ejemplos no limitantes incluyen: propilo, iso-propilo, metoxipropilo, fluorometilo, fluoropropilo, 1-fluoro-metoximetilo y similares.
Aunque se muestren de manera ilustrativa grupos nitrógeno protectores como t-butoxicarbonilo, o t-BOC, se podrían sustituir por cualquier grupo nitrógeno protector adecuado en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Numerosos grupos amino protectores útiles para la presente invención están descritos por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, págs. 494-653). Por ejemplo NZ puede ser un grupo 4-clorobencilimino. En una forma de realización de la presente invención, el grupo amino protector es cualquier grupo que resulte de la reacción de un aldehído con el grupo amino correspondiente para formar una base de Schiff. En la presente invención se pueden usar de manera ventajosa una gran variedad de reactivos desprotectores para llevar a cabo la conversión del compuesto intermedio al compuesto deseado. Muchos de dichos reactivos desprotectores están descritos por Greene y Wuts, supra. Por ejemplo, cuando el grupo amino protector es un grupo 4-clorobencilimino o un grupo t-butoxicarbonilamino, el reactivo desprotector preferentemente es un ácido. Algunos agentes desprotectores ácidos útiles incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fosforoso, y ácido
acético.
Cuando un compuesto está descrito tanto por una estructura como por un nombre, se pretende que el nombre corresponda a la estructura indicada, y de manera similar se pretende que la estructura se corresponda con el nombre indicado.
El término "terapia de combinación" significa la administración de uno o más agentes terapéuticos para tratar una dolencia o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción, por ejemplo ateroesclerosis, dolor, inflamación, migraña, neoplasia, trastornos o dolencias relacionadas con la angiogénesis, u otras dolencias indicadas. Dicha administración engloba la coadministración de dos o más agentes terapéuticos de manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula (u otro medio de administración) que tiene una relación fija de los componentes activos o en cápsulas múltiples separadas (u otro medio de administración) para cada componente activo. Además, dicha administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las dolencias o trastornos descritos en esta invención.
La frase "terapéuticamente eficaz" en el contexto de la terapia de combinación se pretende que califique la cantidad combinada de componentes activos en la terapia de combinación. Esta cantidad combinada conseguirá el objetivo de reducir o eliminar la dolencia indicada, o aliviar los síntomas de la dolencia indicada.
Ejemplos ilustrativos
Los siguientes esquemas de síntesis y ejemplos se muestran con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten en ninguna forma el alcance de la invención. Cuando los isómeros no estén definidos, la utilización de los procedimientos de cromatografía apropiados dará los isómeros únicos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema general 1
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16 
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a)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2}
b)
1. NMP, BTPP, un N-[(3,4-diclorofenil)metilen]alaninato de metilo apropiado
2. HCl acuoso
c)
Cromatografía quiral
d)
Zn en polvo, ácido acético, agua, calor
e)
HCl acuoso, calor
f)
NaOH acuoso
g)
Catalizador de Lindlar con H_{2} o catalizador de Lindlar, MeOH o Pd negro, MeOH o Zn, HOAc.
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Esquema 2
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17
a)
2-Fluorofosfonoacetato de trietilo, n-butil litio, THF y hexano
b)
NaBH_{4}, metanol, agua
c)
Trifenilfosfina soportada sobre polímero, 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, dietilazodicarboxilato, THF
d)
Ácido acético:THF:H_{2}O (3:1:1)
e)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2}
f)
(3S,6R)-6-isopropil-3-metil-5-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2- ona, BEMP, 1-metil-2-pirrolidinona
g)
Catalizador de Lindlar, metanol, calor.
h)
HCl acuoso, calor
Ejemplo 1
18
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico
19
Ejemplo 1A
A una disolución fría (-78ºC) de 2-fluorofosfonoacetato de trietilo (25,4 g, 105 mmol) en 100 ml de THF se añadió n-butil litio (63 ml de 1,6 M en hexano, 101 mmol). Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 20 min produciendo una disolución amarilla brillante. A continuación se añadió gota a gota una disolución de 3-[(tert-butildimetilsilil)oxi]propanal (J. Org. Chem., 1994, 59, 1139-1148) (20,0 g, 105 mmol) en 120 ml de THF durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78ºC, tiempo tras el cual el análisis mediante cromatografía de capa fina (acetato de etilo al 5% en hexano) mostró que no quedaba material de partida. La reacción se inactivó a -78ºC con NH_{4}Cl acuoso saturado (150 ml). Se recogió la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (300 ml). La mezcla de extractos orgánicos se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material en bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice (150 g) eluyendo con hexano (2 l) para dar 14,38 g (52%) del producto deseado etil éster del ácido (2E)-5-[[(1,1-dimetiletil)di-metilsilil]oxi]-2-fluoro-2-pentenoico en forma de un aceite claro. La RMN ^{1}H y la RMN ^{19}F indicaron que el producto aislado tenía una relación E:Z aproximada 95:5.
HRMS calculado para C_{13}H_{26}FO_{3}Si: m/z = 277,1635 [M + H]^{+}, hallado: 277,1645.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,31 (c, 2H), 6,0 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -129,78 (d, 0,05 F, J = 35 Hz, 5% de isómero Z), -121,65 (d, 0,95 F, J = 23 Hz, 95% de isómero E).
20
Ejemplo 1B
A una disolución del Ejemplo 1A (6,76 g, 24,5 mmol) en 100 ml de metanol a temperatura ambiente se añadió NaBH_{4} sólido (4,2 g, 220 mmol) en porciones de 1,4 g durante tres horas. Después de 3,5 horas se añadió agua (10 ml). Se añadió NaBH_{4} (4,2 g, 220 mmol) adicional en porciones de 1,4 g durante tres horas. La reacción se inactivó con 150 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con dietiléter (2 x 250 ml). Las fases orgánicas se mezclaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material en bruto, 4,81 g de un aceite claro, se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar 2,39 g (42%) del producto deseado (2E)-5-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-fluoro-2-penten-1-ol en forma de un aceite claro, que contenía una relación aproximada de E:Z de 93:7 por RMN ^{19}F.
HRMS calculado para C_{11}H_{24}FO_{2}Si: m/z = 235,1530 [M + H]^{+}, hallado: 235,1536.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,35 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,19 (dd, 2H), 5,2 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -120,0 (dt, 0,07 F, 7% de isómero Z), -109,82 (c, 0,93 F, J = 21 Hz, 93% de isómero E).
21
Ejemplo 1C
A una mezcla del Ejemplo 1B (2,25 g, 9,58 mmol), trifenilfosfina soportada sobre polímero (3 mmol/g, 1,86 g, 15 mmol) y 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona (1,25 g, 12,5 mmol) en 60 ml de THF se añadió gota a gota dietilazadicarboxilato (2,35 ml, 14,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se añadió 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona (0,30 g, 3,0 mmol) adicional. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El aceite amarillo resultante se trituró con dietiléter (30 ml) y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, se trituró con hexano (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite que se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano para dar 1,83 g (60%) del producto deseado 4-(2E)-5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-fluoro-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona en forma de un aceite claro, que contenía solamente el isómero E deseado por RMN ^{19}F.
HRMS calculado para C_{14}H_{26}FN_{2}O_{3}Si: m/z = 317,1697 [M + H]^{+}, hallado: 317,1699.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,32 (d, 2H), 5,4 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -110,20 (c, 1 F, J = 21 Hz).
22
Ejemplo 1D
Una disolución del Ejemplo 1C (1,83 g, 5,78 mmol) en una mezcla de ácido acético (6 ml), THF (2 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La disolución resultante se concentró sobre vacío hasta un aceite que se disolvió en dietiléter (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). La mezcla de fases orgánicas se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 1,15 g (98%) del producto deseado 4-[(2E)-2-fluoro-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona en forma de un aceite incoloro.
HRMS calculado para C_{8}H_{12}FN_{2}O_{3}: m/z = 203,0832 [M + H]^{+}, hallado: 203,0822.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H), 2,4 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 5,42 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -110,20 (c, 1 F, J = 21 Hz).
23 
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Ejemplo 1E
A una disolución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) e imidazol (92 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se añadió yodo sólido (230 mg, 0,91 mmol), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la suspensión amarilla resultante se añadió una disolución del Ejemplo 1D (0,15 g, 0,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). La suspensión se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un aceite. La adición de dietiléter (10 ml) al aceite dio un precipitado blanco que se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta un aceite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar 0,18 g (78%) del producto deseado 4-[(2E)-2-fluoro-5-yodo-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona en forma de un aceite claro, que solidificó al dejarlo en reposo.
P.f.: 58,1-58,6ºC.
Análisis calculado para C_{8}H_{10}FIN_{2}O_{2}: C, 30,79; H, 3,23; N, 8,98. Hallado: C, 30,83; H, 3,11; N, 8,85.
HRMS calculado para C_{8}H_{11}FIN_{2}O_{2}: m/z = 330,0115 [M + H]^{+}, hallado: 330,0104.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (s, 3H), 2,75 (c, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,31 (d, 2H), 5,39 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -108,21 (c, 1 F, J = 21 Hz).
24
Ejemplo 1F
A una disolución de (3S,6R)-6-isopropil-3-metil-5-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (Synthesis, 1999, 4, 704-717) (1,10 g, 4,76 mmol), LiI (0,63 g, 4,76 mmol) y del Ejemplo 1E (0,85 g, 2,72 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (12 ml) en baño de hielo se añadió 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,38 ml, 4,76 mmol). La disolución amarilla se volvió naranja tras la adición de la base, y la disolución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un aceite amarillo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar 0,64 (57%) del producto alquilado deseado en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta: 0,57 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 4,88 (dt, vinilo, 1H), 5,49 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,6 (m, 2H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -110,37 (c, 1 F, J = 21 Hz).
25
Ejemplo 1G
A una disolución del Ejemplo 1F (0,13 g, 0,31 mmol) en metanol (20 ml) se añadió catalizador de Lindlar (1,0 g). La suspensión agitada se calentó a 60ºC durante 1 hora, y se añadió catalizador de Lindlar adicional (0,30 g). La suspensión se agitó durante 1 hora más a 60ºC, y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el filtrado se limpió para dar 0,58 g (100%) del producto amidina desprotegida deseado en forma de un aceite amarillo pálido.
MS: m/z = 374,2 [M + H]^{+}.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 0,77 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 5H), 3,83 (d, 2H), 5,20 (dt, vinilo, 1H), 5,69 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (m, 2H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -109,4 (m, 1 F, J = 21 Hz).
Ejemplo 1
Una disolución del producto del Ejemplo 1G (0,58 g, 1,54 mmol) en HCl 1,5 N (25 ml) se lavó con dietiléter (2 x 20 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el éster del aminoácido en bruto se disolvió en HCl 6 N (15 ml) y se calentó a reflujo. Después de seis horas, el disolvente se eliminó sobre vacío, y la espuma resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0-40% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,25% de ácido acético) en 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron hasta una espuma. El producto se disolvió en HCl 1 N y el disolvente se eliminó sobre vacío (2x) para dar 0,15 g (29%) del producto deseado diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico.
HRMS calculado para C_{10}H_{19}FN_{3}O_{2}: m/z = 232,1461 [M + H]^{+}, hallado 232,1485.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 1,43 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 4H), 3,98 (d, 2H), 5,29 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -109,97 (c, 1 F, J = 21 Hz).
Esquema 3
26
a)
2-Fluorofosfonoacetato de trietilo, DBU, LiCl, THF, -78ºC
b)
RED-AL, THF, -5ºC
c)
1. MsCl, Et_{3}N, 5-10ºC
2. Sal de potasio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, DMSO, 50ºC
d)
Ácido acético:THF:H_{2}O (3:1:1)
e)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2} o 1. MsCl, Et_{3}N 2. NaI
f)
1. NMP, BTPP, N-[(3,4-diclorofenil)metilen]alaninato de metilo
2. HCl acuoso
g)
Cromatografía quiral (tal como ChiralPak-AD, 100% de acetonitrilo)
h)
Zn en polvo, ácido acético, agua, calor o alternativamente, catalizador de Lindlar, ácido fórmico, metanol
i)
HCl acuoso, calor.
Ejemplo 2 
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27 
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Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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28 
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Ejemplo 2A
A una disolución de N-[(3,4-diclorofenil)metilen]alaninato de metilo (748,5 g, 2,88 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (7500 ml) en nitrógeno se añadió LiI (385,5 g, 2,88 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 20 minutos aproximadamente para dar una disolución clara. El sólido del Ejemplo 1E (750 g, 2,40 mol) se añadió a continuación y la disolución resultante se enfrió en baño de hielo a 0ºC. Se añadió gota a gota BTPP neto (900 g, 2,88 mol) durante 25 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. Después de agitar durante 1,5 horas más a 5ºC, se determinó que la reacción se había completado mediante HPLC. En ese momento, se añadió 7500 ml de metil t-butil éter (MTBE) seguido de la adición de 9750 ml de una mezcla de agua/hielo picado. La temperatura subió hasta 20ºC durante esta operación. Después de agitar vigorosamente durante 5-10 minutos, las fases se separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con 6000 ml de MTBE. Las fases de MTBE se mezclaron y se lavaron dos veces con 7500 ml de agua. La disolución de MTBE resultante a continuación se concentró hasta \sim5000 ml, se trató con 11.625 ml de HCL 1,0 N, y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con 7500 ml de MTBE. Se añadió 1 kg de cloruro de sodio aproximadamente a la fase acuosa y la mezcla resultante se agitó hasta que toda la sal se hubo disuelto. En ese momento, se añadió 7500 ml de acetato de etilo, la mezcla resultante se enfrió a 10ºC, y se añadió 2025 ml de hidróxido sódico 6,0 N con buena agitación. El pH resultante debería ser de 9 aproximadamente. Las fases se separaron y la fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo de nuevo con 7500 ml de acetato de etilo. Los extractos mezclados de acetato de etilo se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta un aceite claro. Nótese que el acetato de etilo no se eliminó completamente. Con agitación, a continuación se añadió 3000 ml de hexano para generar una suspensión que se enfrió a 10ºC. El sólido granular se recogió por filtración y se lavó con 1500 ml de hexano. Se obtuvo 564 g (rendimiento del 82%) aproximadamente del aminoéster deseado puro (>95% puro mediante HPLC) en forma de un sólido blanco, p.f. 82,9-83,0ºC.
LCMS: m/z = 288,2 [M + H]^{+}.
HPLC quiral (columna de fase normal Chiralpak-AD, 100% de acetonitrilo, 210 nm, 1 ml/min): dos picos principales a 4,71 y 5,36 min (1:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (s, 3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0 (sa, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,34 (dd, 2H), 5,33 (dt, 1H).
29 
\newpage
Ejemplo 2B
La separación de los enantiómeros individuales del producto del Ejemplo 2A se llevó a cabo a escala preparativa usando cromatografía HPLC quiral (ChiralPak-AD, columna de fase normal, 100% de acetonitrilo) para dar el producto del título (2S)-2-metil amino éster puro deseado. ChiralPak-AD, columna de fase normal, 100% de acetonitrilo, 210 nm, 1 ml/min: 5,14 min (99%).
30
Ejemplo 2C
Una suspensión del producto del Ejemplo 2B (2,30 g, 8,01 mmol) en NaOH 0,993 M (30,0 ml, 29,79 mmol) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la disolución incolora clara resultante se añadió HCl 1,023 M (29,10 ml, 29,76 mmol). La disolución clara resultante se concentró hasta que empezó a formarse un precipitado (30 ml aproximadamente). La suspensión se calentó para dar una disolución clara que se dejó en reposo a temperatura ambiente durante toda noche. El precipitado se aisló por filtración. El sólido se lavó con agua fría (2 x 10 ml), metanol frío (2 x 10 ml) y Et_{2}O (2 x 20 ml). El sólido blanco se secó sobre vacío a 40ºC durante 4 horas para dar 1,04 g (53%) del producto ilustrado N-hidroxi deseado. P.f = 247,2ºC.
Análisis calculado para C_{10}H_{18}FN_{3}O_{3}: C, 48,57; H, 7,34; N, 16,99; Cl, 0,0. Hallado: C, 48,49; H, 7,37; N, 16,91; Cl, 0,0.
HRMS calculado para C_{10}H_{19}FN_{3}O_{3}: m/z = 248,1410 [M + H]^{+}, hallado: 248,1390.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 1,35 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 4H), 3,87 (d, 2H), 5,29 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -112,51 (c, 1 F, J = 21 Hz).
Ejemplo 2
A una disolución del Ejemplo 2C en metanol se añadió catalizador de Lindlar. La suspensión agitada se calentó a reflujo durante 2 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el filtrado se limpió. El sólido resultante se disolvió en agua y se concentró repetidamente en HCl de 1,0 N para dar el producto deseado diclorhidrato del ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico.
31 
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Ejemplo 2D
Una disolución de 73,5 g (0,3 mol) del producto del Ejemplo 2B se disolvió en 300 ml de metanol y se añadió gota a gota a una mezcla preformada de 13,7 g de catalizador de Lindlar y 73,5 g de ácido fórmico (1,53 mol) en 312 ml de metanol mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 22ºC y 26ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante \sim15 horas más, se determinó que la reacción se había completado mediante RMN ^{19}F. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de Celite y el Celite se lavó tres veces con 125 ml de metanol. Los filtrados de metanol se mezclaron y se concentraron para generar 115 g del producto del título amidina deseado en forma de un aceite viscoso.
MS: m/z = 246 [M + H]^{+}.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,6 (s, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (dt, vinilo), 8,4 (s, 3H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta: -110,4 (c, J = 21 Hz), -111,7 (c, J = 21 Hz).
Para eliminar las trazas de plomo, el producto en bruto se disolvió en 750 ml de metanol y se añadió 150 g de una resina basada en tiol (Deloxan THP 11). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó dos veces con 500 ml de metanol. Los filtrados se recogieron y se concentraron hasta 99 g del producto del título amidina deseado en forma de un aceite viscoso.
Alternativamente
Se mezcló un total de 5,0 g del producto del Ejemplo 2B (0,0174 mol, 1,0 eq) con 5,0 g de cinc en polvo (0,0765 mol, 4,39 eq) en 40 ml de 1-butanol y 10 ml de ácido acético. Después de agitar durante 5 horas a 50ºC, los análisis de LC indicaron que la reacción se había completado. Los sólidos se filtraron fácilmente. El filtrado, después de enfriar en agua helada a 7ºC, se trató con una porción de 30 ml de NaOH 6 N (0,180 mol) con agitación vigorosa. Después de enfriar la mezcla de reacción de 33ºC a 20ºC, la fase clara de butanol se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 40 ml de 1-butanol. Los extractos de butanol se mezclaron, se lavaron con 30 ml de salmuera seguido de 10 ml aproximadamente de HCl 6 N. Después de concentrar a 70ºC, dio un cristal claro que se identificó como el producto del título amidina deseado.
Ejemplo 2
Se calentó a reflujo una disolución de 99 g del producto del Ejemplo 2D en HCl 6 N durante una hora, tras la cual los análisis de LC indicaron que la reacción se había completado. El disolvente se eliminó sobre vacío para dar 89,2 g de un aceite vítreo que se disolvió en una mezcla de 1466 ml de etanol y 7,5 ml de agua desionizada. Se añadió THF a temperatura ambiente a esta disolución agitada hasta que se alcanzó el punto de niebla (5,5 litros). Se añadió 30 ml adicionales de agua desionizada y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión resultante se filtró y se lavó con 200 ml de THF para dar 65 g de un sólido blanco identificado como el compuesto deseado del título.
[\alpha]_{D}^{25} = +7,2 (c = 0,9, H_{2}O)
P.f. = 126-130ºC.
MS: m/z = 232 (M + H)^{+}.
Análisis calculado para C_{10}H_{22}N_{3}FO_{3}Cl_{2}: C, 37,28; H, 6,88; N, 13,04; Cl, 22,01. Hallado: C, 37,52, H, 6,84, H, 13,21, Cl, 21,81.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 1,4 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 5,3 (dt, vinilo, 1H).
RMN ^{19}F (D_{2}O) \delta: -109,6 (c, J = 21 Hz), -112,1 (c, J = 21 Hz).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
32
a)
2-Fluorofosfonoacetato de trietilo, DBU, LiCl, THF, -78ºC
b)
RED-AL, THF, -5ºC
c)
1. MsCl, Et_{3}N, 5-10ºC
2. Sal de potasio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, DMSO, 50ºC
d)
Ácido acético:THF:H_{2}O (3:1:1)
e)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2} o 1. MsCl, Et_{3}N 2. NaI
f)
1. NMP, BTPP, N-[(3,4-diclorofenil)metilen]alaninato de metilo
2. HCl acuoso
g)
Cromatografía quiral (tal como ChiralPak-AD, 100% de acetonitrilo)
h)
Zn en polvo, ácido acético, agua, calor o alternativamente, catalizador de Lindlar, ácido fórmico, metanol
i)
HCl acuoso, calor.
Ejemplo 3 
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33 
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Diclorhidrato del ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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34 
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Ejemplo 3A
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La separación de los enantiómeros individuales del producto del Ejemplo 2A se llevó a cabo a escala preparativa usando cromatografía HPLC quiral para dar el producto (2R)-2-metil amino éster puro deseado.
35 
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Ejemplo 3B
El producto del Ejemplo 3A se disolvió en agua y ácido acético. Se añadió cinc en polvo, y la mezcla se calentó a 60ºC hasta que el análisis por HPLC mostró que quedaba poco del material de partida. El Zn se filtró a través de Celite de la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC en columna de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron dando el producto (2R)-2-metil acetamidina deseado.
Ejemplo 3
Se calentó a reflujo durante 2 horas una disolución del Ejemplo 3B en HCl 2,0 N. El disolvente se eliminó sobre vacío. El sólido resultante se disolvió en agua y se concentró repetidamente en HCl 1,0 N para dar el producto diclorhidrato del ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico deseado.
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Esquema 5
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36 
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a)
1. NMP, BEMP, N-[(3,4-diclorofenil)metilen]glicinato de metilo
2. HCl acuoso
b)
4-clorobenzaldehído, CH_{2}Cl_{2}, MgSO_{4}
c)
1. NMP, BTPP, yoduro de metilo, bromuro de O(9)-alil-N-(9- antracenilmetil)cinconidinio
2. HCl acuoso
d)
Zn en polvo, ácido acético, agua, calor
e)
HCl acuoso, calor.
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Ejemplo 4 
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37
Diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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38 
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Ejemplo 4A
A una disolución de N-[(4-clorofenil)metilen]-glicinato de metilo (0,33 g, 1,6 mmol), LiI (0,20 g, 1,0 mmol) y una muestra del producto del Ejemplo 1E (0,30 g, 0,96 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) en baño de hielo se añadió 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (0,433 ml, 1,5 mmol). La disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar la imina alquilada racémica del título deseada en bruto en forma de un aceite amarillo.
El material en bruto se disolvió el acetato de etilo (10 ml) y se añadió HCl 1 N (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 0,13 g del producto amino éster racémico del título deseado en forma de un aceite amarillo. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: m/z = 288,2 [M + H]^{+}.
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39 
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Ejemplo 4B
A una disolución del Ejemplo 4A (1,36 g, 4,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió 4-clorobenzaldehído (0,70 g, 5,0 mmol) y MgSO_{4} (\sim5 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtró, y el filtrado se limpió para dar 1,98 g (100%) del producto imina del título deseado en forma de un aceite amarillo pálido. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}) \delta: 1,34 (s, 3H), 2,0 (ma, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,83 (t, 1H), 4,98 (dt, vinilo, 1H).
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40 
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Ejemplo 4C
A una disolución del Ejemplo 4B (0,25 g, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió yoduro de metilo (0,200 ml, 3,23 mmol) y bromuro de O(9)-alil-N-(9-antracenilmetil)cinconidinio (40 mg, 0,066 mmol). La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió BTPP neto (0,289 ml, 0,95 mmol). La disolución naranja resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas y se dejó alcanzar los -50ºC. Después de 2 horas a -50ºC, la disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar la imina alquilada racémica deseada en bruto en forma de un aceite amarillo.
El material en bruto se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió HCl 1 N (10 ml). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 0,16 g del producto 2-metilamino éster racémico deseado en forma de un aceite amarillo. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: m/z = 288,2 [M + H]^{+}.
41
Ejemplo 4D
El producto racémico del Ejemplo 4C se disolvió en agua y ácido acético. Se añadió cinc en polvo, y la mezcla se calentó a 60ºC hasta que el análisis por HPLC mostró que quedaba poco del material de partida. El Zn en polvo se filtró a través de Celite de la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC en columna de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron dando el producto acetamidina deseado.
Ejemplo 4
Se calentó a reflujo durante 1 h una disolución del Ejemplo 4D en HCl 2,0 N. El disolvente se eliminó sobre vacío. El sólido resultante se disolvió en agua y se concentró repetidamente en HCl 1,0 N para dar el producto del título diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico deseado.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 6
42 
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a)
2-Fluorofosfonoacetato de trietilo, n-butil litio, THF y hexano
b)
DIBAL-H, THF
c)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2}
d)
Zn/Cul/CuCN, THF; (S)-2-yodometil-N-Boc-alaninato de metilo
e)
Ácido acético:THF:H_{2}O (3:1:1)
f)
Trifenilfosfina soportada sobre polímero, 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, dietilazodicarboxilato, THF
g)
Cromatografía quiral
h)
Zn en polvo, ácido acético, metanol, agua, calor
i)
HCl acuoso, calor.
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Esquema 7
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43
a)
DBU, CH_{2}Cl_{2}
b)
LiBH_{4} (2 M en THF)
c)
PPh_{3}Br_{2}, piridina
d)
Mg, DMF
e)
LiBH_{4} (2 M en THF)
f)
PPh_{3}Br_{2}, piridina
g)
NaH, THF
h)
HCl 1 N
i)
Etilacetamida, CuCO_{3}
j)
HCl 1 N, reflujo.
Ejemplo 5 
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44
Diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico
45
Ejemplo 5A
Se disolvió fosfono fluoroacetato (10,75 ml, 53 mmol) en 90 ml de cloruro de metileno y se enfrió a 0ºC en argón. Se añadió DBU (8 ml, 53 mmol). Se observó una exotermia que incrementó la temperatura a 5ºC. La reacción se agitó entre 5-10ºC durante 10 minutos. A continuación se volvió a enfriar hasta -5ºC. A la disolución aniónica anteriormente mencionada se le añadió gota a gota butiloxicarbonil glicinal N-terciario (7 g, 44 mmol) disuelto en 90 ml de cloruro de metileno. La temperatura se mantuvo entre 0-5ºC durante la adición. La mezcla de reacción alcanzó lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla resultante se extrajo con 175 ml de una disolución acuosa de bisulfato potásico 0,5 N. La fase orgánica se lavó con una disolución de cloruro sódico al 50%, se secó (sulfato sódico), se filtró y se limpió sobre vacío para dar un aceite oscuro que era el material del título (10 g, rendimiento en bruto de 92%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,3-1,4 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,95-4,0 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,0-6,2 (m, 1H).
46
Ejemplo 5B
El material del título del Ejemplo 5A (8,1 g, 33 mmol) disuelto en tetrahidrofurano en argón se enfrió hasta 0ºC. A continuación se añadió gota a gota borohidruro de litio en tetrahidrofurano (20 ml, 39,6 mmol) a esta disolución manteniendo la temperatura entre 0-5ºC. La mezcla de reacción alcanzó lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó sobre vacío. A continuación el residuo se disolvió en 150 ml de cloruro de metileno y esta disolución se extrajo con 100 ml de una disolución acuosa de bisulfato potásico 0,5 N. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se limpió sobre vacío para dar 13 g de un aceite oscuro que se purificó en gel de sílice para dar los dos isómeros Z y E del material del título en una relación 60/40 y un rendimiento global (incluyendo el solapado) del 97%.
Isómero Z:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,4-1,5 (s, 9H), 3,75-3,85 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, 1H).
Isómero E:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,4-1,5 (s, 9H), 3,75-3,78 (m, 2H), 4,1-4,15 (m, 2H), 4,95-5,1 (m, 1H).
47
Ejemplo 5C
El isómero E del Ejemplo 5B se disolvió en acetonitrilo y se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió piridina (1,5 eq) seguido de dibromotrifenilfosforano (1,3 eq) sólido añadido de forma fraccionada durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó en argón durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró. El filtrado se concentró sobre vacío para dar un aceite que se purificó en gel de sílice para dar el material del título.
48 
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Ejemplo 5D
El compuesto del Ejemplo 5B se disolvió en tetrahidrofurano seco. A continuación se añadió virutas de magnesio (2 eq) al vaso de reacción. A continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 1 h. Se añadió N,N-dimetilformamida (2 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas más antes de que se enfriase hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se limpió sobre vacío para dar el material del título.
49 
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Ejemplo 5E
El producto del Ejemplo 5D se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a 0ºC en nitrógeno. A continuación se añadió lentamente borohidruro de litio en THF (1,05 eq) manteniendo la temperatura entre 0-5ºC. A continuación la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó sobre vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo con una disolución acuosa de bisulfato potásico 0,5 N. La fase orgánica se lavó con un una disolución de cloruro sódico al 50%, se secó (sulfato sódico) y se limpió para dar el material del título.
50 
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Ejemplo 5F
El producto del Ejemplo 5E se disolvió en acetonitrilo. Esta disolución se enfrió a 0ºC antes de que se añadiese piridina (1,5 eq). A continuación se añadió dibromotrifenilfosforano (1,3 eq) sólido de forma fraccionada durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó en argón durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró y el filtrado se concentró sobre vacío para dar un aceite que se purificó en gel de sílice para dar el derivado de bromo deseado.
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51
Ejemplo 5G
Se disolvió el éster metílico de N-p-cloro fenilimin alanina en tetrahidrofurano y esta disolución se purgó con argón. A continuación se añadió NaH (1,2 eq) y acto seguido la disolución se volvió naranja brillante y posteriormente rojo intenso. Se añadió una disolución del material del título del Ejemplo 5F en tetrahidrofurano a la disolución aniónica anterior. Se esperaba una exotermia que incrementase la temperatura hasta cerca de 40ºC. La mezcla de reacción se mantuvo entre 48-52ºC durante 2 horas antes de que se enfriase a temperatura ambiente y se filtrase. El filtrado se limpió sobre vacío para dar el material del título.
52
Ejemplo 5H
El producto del Ejemplo 5G se trató con ácido clorhídrico 1 N y la disolución se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Esta disolución se extrajo con acetato de etilo y la fase acuosa se limpió sobre vacío a 56ºC para dar el material del título.
53
Ejemplo 5I
El producto del Ejemplo 5H se disolvió en agua destilada y a continuación se añadió carbonato de cobre (0,5 eq) después de que el pH se ajustase a 7 con NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. A continuación se añadió clorhidrato de acetamidato de etilo (1,1 eq) de forma fraccionada a este filtrado con agitación y ajustando el pH a 8,5 después de añadir cada porción. A continuación la mezcla de reacción se agitó durante una hora antes de que se pasase por una columna de resina de intercambio catiónico y se eluyese con amoniaco acuoso 0,8 N. El amoniaco se eliminó del eluyente sobre vacío. Posteriormente el eluyente se acidificó con ácido clorhídrico 2 N hasta pH 2 y se concentró hasta sequedad. A continuación el residuo se purificó en HPLC de fase inversa para dar el material del título.
Ejemplo 5
El producto del Ejemplo 5I se disolvió en ácido clorhídrico 2 N. Esta mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 6 horas antes de que se enfriase hasta temperatura ambiente. A continuación el disolvente se eliminó sobre vacío. El residuo se disolvió en agua y posteriormente se limpió en un evaporador rotatorio para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se disolvió de nuevo en agua y se liofilizó para dar el producto del título isómero E.
Ejemplo 6
54
Diclorhidrato del ácido (2R/S,5Z)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico
55
Ejemplo 6A)
El isómero Z del Ejemplo 5B se disolvió en acetonitrilo y esta disolución se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió piridina (1,5 eq) seguido de dibromotrifenilfosforano (1,3 eq) sólido añadido de forma fraccionada durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó en argón durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró. A continuación el filtrado se concentró sobre vacío para dar un aceite que se purificó en gel de sílice para dar el material del título.
56
Ejemplo 6B
El compuesto del Ejemplo 6A se disolvió en tetrahidrofurano seco. A continuación se añadió virutas de magnesio (2 eq) a la disolución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 1 h. A continuación, se añadió N,N-dimetilformamida (2 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se limpió sobre vacío para dar el material del título.
57
Ejemplo 6C
El producto del Ejemplo 6B se disolvió en tetrahidrofurano y esta disolución se enfrió a 0ºC en nitrógeno. A continuación se añadió lentamente borohidruro de litio en THF (1,05 eq) manteniendo la temperatura entre 0-5ºC. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementó hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó sobre vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo con una disolución acuosa de bisulfato potásico 0,5 N. La fase orgánica se lavó con un una disolución de cloruro sódico al 50%, se secó (sulfato sódico) y se limpió para dar el material del título.
58
Ejemplo 6D
El producto del Ejemplo 6C se disolvió en acetonitrilo y la disolución se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió piridina (1,5 eq) seguido de dibromotrifenilfosforano (1,3 eq) sólido de forma fraccionada. La mezcla de reacción se agitó en argón durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró. El filtrado se concentró sobre vacío para dar un aceite que se purificó en gel de sílice para dar el derivado de bromo del título deseado.
59
Ejemplo 6E
Se disolvió el éster metílico de N-p-cloro fenilimin alanina en tetrahidrofurano y esta disolución se purgó con argón. A continuación se añadió NaH (1,2 eq) y acto seguido la disolución se volvió naranja brillante y posteriormente rojo intenso. Se añadió una disolución del producto del Ejemplo 6D disuelto en tetrahidrofurano a la disolución aniónica anterior. Se observó una exotermia y la mezcla de reacción se mantuvo entre 48-52ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se limpió sobre vacío para dar el material del título.
60
Ejemplo 6F
El producto del Ejemplo 6E se trató con ácido clorhídrico 1 N y la disolución se agitó durante una hora a temperatura ambiente antes de que se extrajese con acetato de etilo. La fase acuosa se limpió sobre vacío a 56ºC para dar el material del título.
61
Ejemplo 6G
El producto del Ejemplo 6F se disolvió en agua destilada. Se añadió carbonato de cobre (0,5 eq) después de que el pH se ajustase a 7 con NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. A continuación se añadió clorhidrato de acetamidato de etilo (1,1 eq) de forma fraccionada a este filtrado con agitación y ajustando el pH a 8,5 después de añadir cada porción. La mezcla de reacción se agitó durante una hora antes de que se pasase por una columna de resina de intercambio catiónico, eluyendo con amoniaco acuoso 0,8 N. El amoniaco se eliminó del eluyente sobre vacío. Posteriormente el eluyente se acidificó con ácido clorhídrico 2 N hasta pH 2 y se concentró hasta sequedad. A continuación el residuo se purificó en HPLC de fase inversa para dar el material del título.
Ejemplo 6
Una disolución del producto del Ejemplo 6G disuelta en 15 ml de ácido clorhídrico 2 N se calentó a reflujo y se agitó durante 6 horas. Después de enfriar esta disolución hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó sobre vacío. El residuo se disolvió en 25 ml de agua y se limpió en un evaporador rotatorio para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se disolvió en agua y se liofilizó para dar el producto del título isómero Z.
Ejemplo 7
62
Diclorhidrato del ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 8
63
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
\newpage
Esquema 8
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64 
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a)
1. DAST
2. NBS, peróxido de benzoilo
b)
Sal de potasio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, DMSO, calor
c)
DIBAL-H, THF
d)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2}
e)
Zn/CuI/CuCN, THF; (S)-2-yodometil-N-Boc-alaninato de metilo
f)
Zn en polvo, ácido acético, agua, calor
g)
HCl acuoso, calor.
\newpage
Ejemplo 9 
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65 
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Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 10 
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66 
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Diclorhidrato del ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 11 
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67 
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Diclorhidrato del ácido (2R/S,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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Esquema 9
68
a)
2-Fluorofosfonoacetato de trietilo, DBU, THF y hexano
b)
NaBH_{4}, metanol, agua
c)
Trifenilfosfina soportada sobre polímero, 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, dietilazodicarboxilato, THF
d)
Ácido acético:THF:H_{2}O (3:1:1)
e)
Cloruro de metileno, PPh_{3}, imidazol, I_{2}
f)
1. NMP, BEMP, N[(4-clorofenil)metilen]alaninato de metilo
2. HCl acuoso
g)
1. CH_{2}Cl_{2}, carbonato de di-t-butilo, trietilamina
2. Cromatografía quiral
h)
Zn en polvo, ácido acético, metanol, agua, calor
i)
HCl acuoso, calor.
Ejemplo 12
69
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico
Esquema 10
70
a)
KOH
b)
Mel
c)
TBSCl
d)
DIBAL
e)
MsCl
f)
Sal potásica de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona
g)
AcOH
h)
Tf_{2}O
i)
KHMDS/(2S,4S)-3-benzoil-2-t-butil-4-metil-1,3-oxadiazolin-5-ona
j)
Catalizador de Lindlar
k)
HCl 6 N
Ejemplo 13 
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71 
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Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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72
Ejemplo 13A
El compuesto del título, (Z)-5-t-butildimetilsililoxi-2-penten-1-ol, se preparó a partir de 5,5-dihidro-2-pirona (Aldrich) mediante el método de Harold, Mohr y Tamm, Helvetica Chimica Acta, 66, 2, 1983, 744-754.
73
Ejemplo 13B
A una disolución del Ejemplo 13A (720 mg, 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió Et_{3}N (525 mg, 5,3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (561 mg, 4,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a continuación a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional. La disolución se extrajo con NaHCO_{3} y salmuera antes de que se secase para dar 790 mg de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en DMF (20 ml) y se añadió la sal de sodio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona (513 mg, 3,7 mmol) a la mezcla de reacción. La disolución resultante se agitó a 50ºC durante 16 h. El disolvente se eliminó sobre vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con éter:hexano (1:1) para dar 780 mg (79%) del producto amidina cíclico Z-alílico protegido deseado en forma de un aceite claro que contenía por RMN ^{1}H sólo el isómero Z deseado.
74
Ejemplo 13C
Una disolución del Ejemplo 13B (100 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de ácido acético (1 ml), THF (3 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución resultante se concentró sobre vacío hasta un aceite que se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 80 mg (cuant.) del producto alcohol del título deseado en forma de un aceite incoloro claro.
75
Ejemplo 13D
A una disolución del Ejemplo 13C (80 mg, 0,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió Et_{3}N (44 mg) y anhídrido tríflico (146 mg, 0,52 mmol) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1,5 h. La disolución se concentró sobre vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (1:1) para dar 62 mg (44%) del producto triflato deseado en forma de un aceite claro.
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76 
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Ejemplo 13E
A una disolución de (2S,4S)-3-benzoil-2-t-butil-4-metil-1,3-oxadiazolin-5-ona (Ref.) (532 mg, 2,04 mmol) a -78ºC en THF (10 ml) se añadió KHMDS (4,48 ml, 2,2 mmol, 0,5 M en THF). La disolución de color naranja resultante se agitó durante 15 minutos seguido de la adición del producto del Ejemplo 13D (580 mg, 1,8 mmol). La disolución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente seguido de la adición de KHSO_{4} (10%, 1,5 ml), salmuera y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró sobre vacío para dar 960 mg de un aceite amarillo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (1:1) para dar 138 mg (18%) del producto alquilado del título deseado en forma de un aceite
claro.
Ejemplo 13
A una disolución del Ejemplo 13E (138 mg, 0,32 mmol) en metanol (10 ml) se añadió catalizador de Lindlar (260 mg). La suspensión agitada se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y el filtrado se limpió para dar el producto amidina desprotegida deseado en forma de un aceite amarillo pálido. Se calentó a reflujo una disolución del aceite amarillo en HCl (6 N, 10 ml) durante 1,75 horas. El disolvente se eliminó sobre vacío, y la espuma resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa eluyendo con un gradiente de 0-40% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,25% de ácido acético) en 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron hasta una espuma para dar 34 mg (20%) del producto del título.
MS calculado para C_{10}H_{19}N_{3}O_{2}: m/z = 214 [M + H]^{+}, hallado: 214 (100%).
El producto monoclorhidrato se disolvió en HCl 1 N y el disolvente se eliminó sobre vacío (2x) para dar el producto diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico deseado.
MS calculado para C_{10}H_{19}N_{3}O_{2}: m/z = 214 [M + H]^{+}, hallado: 214 (100%).
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 1,40 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, vinilo, 1H), 5,30-5,45 (m, vinilo, 1H).
\newpage
Esquema 11
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
3,4-dihidro-2-H-pirano, HCl concentrado
b)
EtMgCl, (CH_{2}O)_{n}, THF
c)
Lindlar/H_{2}
d)
MsCl, Et_{3}N, THF
e)
Sal de sodio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona, DMF
f)
PTSA, MeOH
g)
MsCl, Et_{3}N, THF
h)
NaI, acetona
i)
Éster metílico del ácido 2-[(3,4-dicloro-benciliden)-amino]-propiónico, Cs_{2}CO_{3}, DMF, 2-PTSA
j)
Separación quiral
k)
Catalizador de Lindlar, ácido fórmico
i)
HCl
Ejemplo 14 
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78 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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79 
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4-[(Tetrahidropiranil)oxi]butino
Ejemplo 14A
Una mezcla de 4-dihidro-2H-piridina (293,2 g, 3,5 mol) y HCl concentrado (1,1 ml) se enfrió a 5ºC. Mientras se continuaba enfriando externamente, se añadió 3-butin-1-ol (231,5 g, 3,3 mol) durante un periodo de 30 minutos dejando que la temperatura alcanzase los 50ºC. La reacción se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas antes de que se diluyese con MTBE (1,0 L). La mezcla resultante se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar 500 g del producto (rendimiento en bruto del 98%); % de área GC del 96%.
80
5-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-in-1-ol
Ejemplo 14B
A una disolución del producto 4-[(tetrahidropiranil)oxi]butino del Ejemplo 14A (50,0 g, 0,33 mol) en THF (125 ml). Se añadió una disolución de EtMgCl 2 N en THF (242 ml, 0,48 mol) en atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 30 minutos, permitiendo que la temperatura se incrementase hasta 48ºC. La mezcla se calentó adicionalmente hasta 66ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió paraformaldehído (14,5 g, 0,48 mol) (se observó una pequeña exotermia) y la mezcla resultante se calentó a 45ºC. Después de 1 hora de controlar la temperatura entre 45-55ºC, la mezcla se volvió clara. En este punto, la mezcla se calentó hasta 66ºC y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente cloruro de amonio saturado (125 ml) durante 30 minutos (se observó una fuerte exotermia) manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La fase líquida se separó por decantación; se añadió acetato de etilo (250 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 51 g de un aceite de color ligeramente amarillo (rendimiento en bruto del 85%); % de área GC = 88% del producto del título, 6% del material de partida.
81
5-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ol 
\newpage
Ejemplo 14C
Una botella Parr de 500 ml, en atmósfera de nitrógeno, se cargó con el producto 5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-in-1-ol del Ejemplo 14B (40,2 g, 0,22 mol), catalizador de Lindlar (2,0 g), etanol (120 ml), hexano (120 ml), y 2,6-lutidina (457 mg). La mezcla de reacción se purgó cinco veces con nitrógeno e hidrógeno gaseoso cada vez. La botella Parr se presurizó con hidrógeno a 34 kPa y se agitó hasta que se hubo consumido el 98% del hidrógeno teórico. El hidrógeno se descargó del reactor y la reacción se purgó con nitrógeno cinco veces. La mezcla se filtró a través de un lecho de Solka Floc y el catalizador se enjuagó con etanol (2 x 50 ml). El filtrado y los enjuagues se mezclaron y se concentraron a presión reducida para dar 40,3 g (rendimiento del 99%) del material del título en forma de aceite de color amarillo (% de área GC = 96%).
82
3-Metil-4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-enil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Ejemplo 14D
A una disolución del producto 5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ol del Ejemplo 14C (11,8 g, 0,063 mol) en tolueno (42 ml) se añadió trietilamina (6,4 g, 0,063 mol). La mezcla se enfrió a -5ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,3 g, 0,63 mol) mediante una jeringa a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura del rector por debajo de 10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La mezcla se filtró por succión y se enjuagó en el filtró con tolueno (2 x 20 ml). El filtrado y los lavados se añadieron a una mezcla de la sal de sodio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona (8,6 g, 0,063 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó con un agitador mecánico y se calentó a 45ºC durante 5 horas. Se añadió agua (40 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación las fases se separaron. La fase con tolueno se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar 16,5 g (97,3%) de un producto en bruto de color naranja (% de área de GC compuesta del 71% del producto del título, 18% de tolueno y 4% de impurezas).
83
4-(5-Hidroxi-pent-2-enil]-3-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Ejemplo 14E
A una disolución del producto 3-metil-4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-enil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona del Ejemplo 14D (16 g, 0,06 mol) en metanol (48 ml) se añadió ácido p-toluensulfónico (0,34 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió bicarbonato sódico (0,27 g, 3,0 mmol) y la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos se mezclaron y se lavaron con agua (2 x 25 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para dar 8,4 g del producto del título en bruto, un aceite de color naranja (% de área GC = 80%).
84
Éster del ácido 5-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-pent-3-enil metanosulfónico 
\newpage
Ejemplo 14F
A una disolución del producto 4-(5-hidroxi-pent-2-enil]-3-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona del Ejemplo 14E (8,27, 0,045 mol) en cloruro de metileno (33 ml) se añadió trietilamina (5,0 g, 0,49 mol). La mezcla se enfrió a -5ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,5 g, 0,048 mol) a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura por debajo de 8ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 3 horas hasta que se calentó a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar un residuo de color ámbar claro. El residuo se disolvió en acetato de etilo (8 ml) y se mantuvo a 5ºC durante toda la noche. Los sólidos precipitados se filtraron por succión y se enjuagaron sobre el filtro con el volumen mínimo de acetato de etilo y a continuación se secaron al aire sobre el filtro para dar 6,8 g (rendimiento del 58%) del producto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,76 (dtt, J = 10,9, 7,5, 1,5 Hz, 1H), \delta 5,59 (dtt, J = 10,9, 7,0, 1,5 Hz, 1H), \delta 4,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), \delta 4,27 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H), \delta 3,04 (s, 3H), 2,67 (c, J = 6,7 Hz, 2H), \delta 2,28 (s, 3H.)
^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 159,0, 156,3, 129,9, 125,1, 68,4, 38,9, 37,2, 27,5, 10,2.
IR (cm^{-1}): 1758, 1605, 1342, 1320, 1170.
Análisis calculado para C_{9}H_{14}N_{2}O_{5}S: C, 41,21; H, 5,38; N, 10,68. Hallado: C, 41,15; H, 5,41; N, 10,51.
85
4-(5-Yodo-pent-2-enil)-3-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Ejemplo 14G
A una disolución del producto éster del ácido 5-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-pent-3-enil metanosulfónico del Ejemplo 14F (20,0 g, 0,076 mol) en acetona (160 ml) se añadió yoduro sódico (17,15 g, 0,114 mol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. Se detuvo el calentamiento externo y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración y se enjuagaron sobre el filtro. El filtrado y los lavados se mezclaron y se concentraron y el residuo heterogéneo se extrajo con acetato de etilo (120 ml). La fase orgánica se lavó con agua (60 ml), una disolución acuosa de tiosulfato sódico al 15% (60 ml) y agua (60 ml); se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar 22,1 g (rendimiento del 98%) del producto oleoso del título.
86
Éster metílico del ácido 2-[(3,4-dicloro-benciliden)amino]-propiónico
Ejemplo 14H
A una suspensión agitada mecánicamente de clorhidrato de metil éster de L-alanina (200,0 g, 1,43 mol) en cloruro de metileno (2,1 L) en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (199,7 ml, 1,43 mol) en 12 minutos (durante la adición los sólidos se disolvieron parcialmente y a continuación reprecipitaron). Después de 10 minutos, se añadió 3,4-diclorobenzaldehído (227,5 g, 1,30 mol) y sulfato de magnesio (173,0 g, 1,43 mol) (la temperatura aumentó 6ºC en 30 minutos). Después de 2,5 h, la mezcla se filtró. El filtrado se lavó con agua (1 x 1 L) y salmuera (1 x 500 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 313,3 g, rendimiento del 92,4% del producto oleoso.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,53 (d, 3H).
Análisis calculado para C_{11}H_{11}Cl_{2}NO_{2}: C, 50,79; H, 4,26; Cl, 27,26; N, 5,38. Hallado: C, 50,37; H, 4,10; Cl, 26,87; N, 5,38.
87
Éster metílico del ácido Rac-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico
Ejemplo 14I
Procedimiento A
Una disolución del producto del Ejemplo 14G (114,2 g, 0,39 mol) y el producto del Ejemplo 14H (151,5 g, 0,58 mol) en dimetilformamida (1,4 L) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a -8ºC. A continuación se añadió yoduro de litio (78,1 g, 0,58 mol) en 3 porciones iguales durante 19 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos a
-7ºC y a continuación se añadió (tert-butilimino)-tris(pirrolidino)fosforano (194,0 ml, 0,62 mol) durante 36 minutos (temperatura máxima = -2,6ºC). Después de 10 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación la mezcla se echó en agua helada (1,4 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 L). La mezcla de fases orgánicas se lavó con agua (2 x 400 ml) y salmuera. La fase con acetato de etilo se trató con HCl 1 N (780 ml) y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml) y a continuación se neutralizó con bicarbonato sódico (110 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y a continuación se trató con metil t-butil éter para dar un producto cristalino: primera recolección 14,4 g; segunda recolección 6,6 g (pureza GC = 96,2 y 91,9%, respectivamente). La fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml). La mezcla de fases orgánicas se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y a continuación se trató con metil t-butil éter para dar un producto cristalino: primera recolección 33,4 g; segunda recolección 10,8 g (pureza GC = 89,6 y 88,8%, respectivamente). Rendimiento total en bruto 65,2 g, 62,4%.
Procedimiento B
A una disolución del producto del Ejemplo 14G (20,7 g, 0,070 mol) y el producto del Ejemplo 14H (22,9 g, 0,088 mol) en dimetilformamida (207 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de cesio (29,8 g, 0,092 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La mezcla de fases con acetato de etilo se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera y a continuación se trató con HCl 1 N (184 ml). Después de 1 h, las fase se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y a continuación se neutralizó con bicarbonato sódico (15,5 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 ml). La fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La mezcla de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, 11,9 g, 62,9%; pureza GC = 96,6%. El producto en bruto se recristalizó en metil t-butil éter o acetato de etilo caliente.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,68 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (sa, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,36 (3H).
RMN ^{13}C (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 177,60, 159,01, 156,10, 135,12, 121,82, 57,48, 52,29, 40,12, 39,00, 26,62, 22,56, 10,41.
88
Ácido Rac-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4)oxadiazol-4-il)hept-5-enoico
Ejemplo 14J
El producto del Ejemplo 14J (0,269 g, 1 mmol) se disolvió en 5 ml de HCl 2 N y se calentó a reflujo en argón. Después de mantener a reflujo durante 6 h seguido de agitación a temperatura ambiente durante 72 horas, se retiró una alícuota y se verificó mediante RMN ^{1}H. El 6% aproximadamente del éster de partida sin reaccionar permanecía junto con el producto deseado (verificado mediante LC-MS). La porción acuosa se eliminó sobre vacío, dejando 0,38 g de un aceite ámbar espeso. Después de la purificación mediante cromatografía de fase inversa, seguido de liofilización, se obtuvo 0,23 g, 90,2% del compuesto del título en forma de sólidos blancos no delicuescentes.
Análisis calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O_{4}\cdot0,77H_{2}O: C, 49,09; H, 6,94; N, 15,61. Hallado: C, 48,71; H, 6,94; N, 15,98.
Espectro de masas: M + 1= 256.
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89 
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Éster metílico del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4)oxadiazol-4-il)hept-5-enoico
Ejemplo 14K
El compuesto del título (827,3 g) se separó de su enantiómero R mediante cromatografía quiral preparativa usando un instrumento Novaprep 200 con opción de reciclaje de estado constante. El material se disolvió en etanol absoluto a una concentración de 40 mg/ml y se cargó en una columna de acero inoxidable Chiral Technologies preempaquetada de 50 x 500 mm. El adsorbente era 20\mu ChiralPak AD. La fase móvil era etanol/trietilamina 100/0,1; la velocidad de flujo se igualó a 125 ml por minuto. La disolución en bruto (25 ml) se cargó en la columna cada 12 minutos. Se usó una técnica de reciclaje de estado constante. El disolvente se eliminó usando un rotoevaporador. El producto final se aisló en forma de un aceite dorado que solidificó al dejarlo en reposo; 399,0 g (recuperación del 96,4%).
^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 5,68 (dtt, 1H, J_{olef} = 10,7 Hz), 5,43 (dtt, J_{olef} = 10,7 Hz), 4,82 (sa, 2H), 4,28 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,82 (ddd, 1H, J = 13,6, 11,3, 5,4 Hz), 1,67 (ddd, 1H, J = 13,6, 11,2, 5,5 Hz), 1,34 (s, 3H).
RMN ^{13}C (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 178,49, 161,13, 158,70, 135,92, 123,47, 58,55, 52,77, 41,38, 39,96, 26,23, 23,47,10,23.
Análisis calculado para C_{12}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 53,52; H, 7,11; N, 15,60. Hallado: C, 52,35; H, 7,20; 25 N, 15,60.
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90 
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Éster metílico del ácido (2S,5Z)-7-acetimidoilamino-2-amino-2-metil-hept-5-enoico, diclorhidrato hidratado
Ejemplo 14L
A una disolución del producto del Ejemplo 14K (114,5 g, 0,425 mol) en metanol (2,4 L) se añadió ácido dibenzoil-L-tartárico sólido (152,5 g, 0,425 mol) y ácido fórmico al 88% (147 ml, 3,428 mol) a temperatura ambiente. Se preparó una suspensión de catalizador de Lindlar, paladio sobre carbonato de carbono al 5% en peso dopado con acetato de plomo (37,9 g), en metanol (200 ml) en nitrógeno. A continuación la disolución del material de partida se añadió a la suspensión del catalizador gris claro a temperatura ambiente seguido de un enjuague con metanol (200 ml). La mezcla de reacción heterogénea se calentó a 45ºC durante 1,5 horas. Se observó una evolución del gas constante comenzando a 40ºC aproximadamente, que indicó la reacción en curso. La mezcla se enfrió en baño de hielo/agua y a continuación se filtró a través de un lecho de Supercell HyFlo. La disolución amarilla se concentró sobre vacío para dar un aceite viscoso, que se disolvió y se repartió entre HCl acuoso 2 N (2 L) y acetato de etilo (0,8 L). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó una vez con acetato de etilo (0,8 L). El disolvente y los volátiles se eliminaron sobre vacío a temperaturas elevadas (70ºC). El producto intermedio se usó en la siguiente etapa sin caracterización o purificación adicional. LC-MS [M + H]^{+} = 228.
Ejemplo 14
El producto en bruto del Ejemplo 14L (170 g) se disolvió en HCl acuoso 2 N (1 L). La disolución naranja resultante se calentó a reflujo durante toda la noche antes de que se dejase enfriar de nuevo hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta 1/3 de su volumen aproximadamente, y la disolución ácida se pasó a través de un cartucho de extracción de fase sólida (25 g de sílice C18) para eliminar el color y otras impurezas. El disolvente se eliminó sobre vacío (70ºC) para dar 208 g del producto en bruto en forma de una goma amarillenta.
La goma en bruto (31,3 g) se limpió en agua (250 ml) y el material se cargó en una columna de intercambio iónico pretratada empaquetada con la resina ácida Dowex 50WX4-400 (600 g aproximadamente). La resina primero se lavó con agua (1 L), y a continuación con HCl acuoso diluido (1 L de 10/90 v/v de HCl concentrado/agua). El producto se eluyó de la resina con HCl acuoso de mayor fuerza iónica (1,5 L de 20/90 v/v a 25/75 v/v de HCl concentrado/agua). El disolvente acuoso se eliminó sobre vacío (70ºC), y el residuo gomoso se limpió en ácido trifluoroacético acuoso al 4% en volumen (100 ml). El disolvente acuoso se eliminó sobre vacío (70ºC), y el procedimiento se repitió una vez más. A continuación el residuo se secó sobre alto vacío para dar 32,2 g de goma en forma de sal del ácido tri-
fluoroacético.
El hidrato de la sal del ácido ditrifluoroacético del ácido (2S,5Z)-7-acetimidoilamino-2-amino-2-metil-hept-5-enoico en bruto (32,2 g) se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa. El producto en bruto se disolvió en TFA acuoso al 0,1% (50 ml) y se cargó en una columna de acero inoxidable de 5,08 cm x 1 metro empaquetada con adsorbente (BHK polar W/S, 50 \mu, 1,16 kg). El producto se eluyó a una velocidad de flujo de 120 ml/minuto con una etapa de gradiente de TFA acuoso al 0,1% a 25/75/0,1 de acetonitrilo/agua/TFA. La relación de carga fue de 36:1 p/p de sílice a la muestra. El disolvente se eliminó sobre vacío, y el material se convirtió a la sal de HCl mediante enjuagues repetidos con HCl acuoso diluido y el disolvente se eliminó sobre vacío. El secado sobre alto vacío dio 27,4 g del diclorhidrato hidratado del título en forma de goma amarillenta.
LC-MS [M + H]^{+} = 214,16 Da
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta): 1,48 (s, 3H), 1,8-1,9 (AB, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01-2,12 (AB, 2H), 3,78 (d, 2H), rotámero 3,87 (d, 2H), 5,6/5,5 (dt, 2H, 11 Hz).
RMN ^{13}C (D_{2}O) \delta: 18,7, 21,5, 21,6, 36,4, 39,1, 59,8, 122,6, 134,3, 164,5, 173,7.
Análisis elemental calculado para C_{10}H_{19}N_{3}O_{2}\cdot2,2HCl\cdot2H_{2}O: C, 36,21; H, 8,33; N, 12,67; Cl 23,51. Hallado: C, 36,03; H, 7,72; N, 12,67; Cl, 23,60.
Ejemplo 15 
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91 
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Diclorhidrato del ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico
El enantiómero R aislado durante la separación descrita en el Ejemplo 14K (1,13 g, 4,2 mmol) se disolvió en 11 ml de ácido acético acuoso al 25% y se calentó a 60ºC. A continuación se añadió cinc en polvo (1,10 g) en 4 porciones iguales en intervalos de 30 minutos. Después de calentar durante un total de 3 horas, se retiró una alícuota y se verificó mediante LC-MS, que indicó sólo trazas del material de partida remanente sin reaccionar, junto con el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se limpió sobre vacío, dejando 2,31 g de un sólido blanco fangoso. El metil éster se hidrolizó con HCl caliente diluido para dar el compuesto del título. Después de la purificación mediante cromatografía de fase inversa seguida de liofilización, se obtuvo 0,31 g del compuesto del título en forma de sólido vítreo.
Análisis calculado para C_{10}H_{19}N_{3}O_{2}\cdot1,22HCl\cdot1,15H_{2}O: C, 46,13; H, 8,15; N, 15,09; Cl, 15,53. Hallado: C, 46,38; H, 8,51; N, 15,13; Cl, 15,80.
Espectro de masas: M + 1 = 214.
Ejemplo 16 
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92 
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Diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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93 
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Ejemplo 16A
Se preparó una muestra de (E/Z)-5-t-butildimetilsililoxi-2-penten-1-ol a partir de 5,5-dihidro-2-pirona (Aldrich) mediante el método de Harold, Mohr y Tamm, Helvetica Chimica Acta, 66, 2, 1983, 744-754.
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94 
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Ejemplo 16B
A una disolución del producto del Ejemplo 16A (17,7 g, 81,8 mmol) en THF (230 ml), a 0ºC se añadió Et_{3}N (12,4 g, 122,7 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (11,25 g, 98,2 mmol), de manera que \DeltaT< +10ºC (\sim30 minutos). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a 0ºC. A continuación se añadió una alícuota de 25 ml de KHCO_{3} saturado seguido de 25 ml de DIH_{2}O. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 25 ml de una disolución de ácido cítrico al 5% seguido de 25 ml de salmuera. A continuación la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y a continuación se concentró sobre vacío para dar 23,3 g (79,1 mmol) de un aceite amarillo. La RMN ^{1}H indicó el alcohol mesilado en una relación 2:1 (E:Z). Este aceite se disolvió en DMF (225 ml) y a esta disolución se añadió la sal de sodio de 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-ona (17,7 g, 118,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h. A continuación la mezcla se concentró y se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se separó y a continuación se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La suspensión se filtró y se concentró sobre vacío para dar 23 g del producto alquilado deseado (2:1, E:Z, por RMN ^{1}H). Este material se purificó mediante columna cromatográfica (IPA:heptano al 5%) para dar 3 gramos del isómero E del título deseado puro por RMN ^{1}H.
95
Ejemplo 16C
A una disolución del producto del Ejemplo 16B (3 g) en THF (6 ml), se añadió ácido acético glacial (6 ml) y 5 ml de H_{2}O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de ser concentrada sobre vacío para dar 2,25 g del material deseado como indica la RMN ^{1}H. A continuación se prosiguió con el material en bruto sin purificación.
96
Ejemplo 16D
A una disolución de imidazol (1,49 g, 21,96 mmol) y trifenilfosfina (3,84 g, 14,65 mmol) a -10ºC en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió yodo (3,71 g, 14,65 mmol). A esta mezcla se añadió, gota a gota, una disolución del Ejemplo 16C (2,25 g, 12,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. A continuación esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla en bruto se echó en un lecho de sílice de 5 x 10 cm, y el producto se eluyó con EA:hexano al 20%. A continuación los extractos orgánicos se concentraron para dar 3,6 g del derivado oleoso de yodo. A continuación se disolvió yoduro de litio (2,46 g, 18,36 mmol) en DMF (30 ml) y se enfrió a -10ºC. A esta disolución se añadió el producto del Ejemplo 14H (4,8 g, 18,36 mmol), seguido del compuesto de yodo (3,6 g, 12,2 mmol). A continuación se añadió gota a gota BTTP (6,1 g, 19,5 mmol). Después de agitar durante 18 h entre -10ºC y temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con 120 ml de EA. La fase orgánica se lavó con 80 ml de H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se sometió a CIV para dar 4,1 g de producto. La RMN ^{1}H indicó que éste era el compuesto deseado que se usó en la reacción posterior.
97
Ejemplo 16E
El producto del Ejemplo 16D (4,1 g) se disolvió en 15 ml de EA. A éste se añadió 50 ml de HCl 1 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se separó la fase ácida. La fase orgánica se lavó con 15 ml de HCl 1 N y la mezcla de fases acuosas se ajustó a pH \sim7,5 con KHCO_{3}. La base libre se aisló lavando la fase acuosa 3 veces con 50 ml de cloruro de metileno. Ésta se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se sometió a CIV para dar 3,2 g. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener 1 g del compuesto del título E deseado puro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,33 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,95-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,12 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,45-5,55 (m, 1H), 5,65-5,75 (m, 1H).
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98 
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Ejemplo 16F
A un tubo de reacción se añadió 180 mg del producto del Ejemplo 16E en 10 ml de metanol. A esta disolución se añadió 360 mg de catalizador de Lindlar (200% molar) y 300 \mul de ácido fórmico. El tubo se selló y se calentó a 60ºC durante 18 h. La reacción se dejó enfriar y se filtró a través de Celite. Se añadió 2 ml de HCl 1 N al filtrado y se sometió a CIV para dar 150 mg del producto del título. La RMN ^{1}H indicó la conversión deseada a amidina. Se prosiguió con este material en la siguiente reacción sin purificación.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,5 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,55-5,65 (m, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H).
Ejemplo 16
El producto del Ejemplo 16F (100 mg) se disolvió en 10 ml de HCl 2 N y se calentó a reflujo durante 24 horas. La RMN ^{1}H de la alícuota indicó hidrólisis completa. Por lo tanto, y se sometió a CIV para dar 90 mg del aminoácido en bruto. Este material se purificó en HPLC de fase inversa para dar 78 mg del isómero E del título deseado puro.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,5 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 3,95 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,55-5,65 (m,1H), 5,70-5,80 (m, 1H).
Análisis elemental (para el compuesto deseado que contiene 2,3 mol de HCl y 0,5 mol de H_{2}O): C%(calc.) 39,23, (hallado) 39,21; H%(calc.) 7,34, (hallado) 7,51; N%(calc.) 13,73, (hallado) 13,48.
Esquema 13
99
a)
Li/NH_{3}
b)
BrCH_{2}CH_{2}Cl
c)
Boc_{2}O
d)
N-(difenilmetilen)-L-alaninato de metilo
e)
HCl
f)
Clorhidrato de etilacetimidato
g)
HCl
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Ejemplo 17 
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100 
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Diclorhidrato del ácido (2R/S)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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Ejemplo 18
101
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-etil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 19
102
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metoximetil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 20
103
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-fluorometil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 21
104
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2,5-dimetil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 22
105
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-5-fluorometil-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
\newpage
Ejemplo 23
106
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2,6-dimetil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 24
107
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-6-fluorometil-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 25
108
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-etil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 26
109
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metoximetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 27
110
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-fluorometil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
\newpage
Ejemplo 28
111
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 29
112
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-5-fluorometil-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5- heptenoico Ejemplo 30
113
Diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico Ejemplo 31
114
Diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluorometil-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5- heptenoico Ejemplo 32
115
Diclorhidrato del ácido (2S)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico 
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Nuevos intermedios
Los nuevos intermedios útiles en la síntesis de compuestos de la presente invención incluyen:
4-[(2E)-5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-fluoro-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
116
4-[(2E)-2-fluoro-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
117
4-[(2E)-2-fluoro-5-yodo-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
118
(3S,6R)-3-[(3E)-4-fluoro-5-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-3-pentenil]-3,6-dihidro-3-metil-6-(1-metiletil)-5-fenil-2H-1,4-oxazin-2-ona;
119
N-[(2E)-5-[(3S,6R)-3,6-dihidro-3-metil-6-(1-metiletil)-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-oxazin-3-il]-2-fluoro-2-pentenil]-etanimidamida;
120
Éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
121
Éster metílico del ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
122
Ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluoro-7[[(1E)-1-(hidroxiimino)-etil]amino]-2-metil-5-heptenoico,
123
Éster metílico del ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluoro-7[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico;
124
Éster metílico del ácido (2R,5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
125
Éster metílico del ácido (2R,5E)-2-amino-6-fluoro-7[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico;
126
Éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
127
Éster metílico del ácido (5E)-2-[[(1Z)-(4-clorofenil)metiliden]amino]-6-fluoro-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
128
Éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
129
Éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico;
130
(5E)-7-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-[[(1Z)-(2,4-diclorofenil)metiliden]amino]-5-fluoro-2-metil-hept-5-enoato
de metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
131
Éster metílico del ácido (5E)-2,7-diamino-5-fluoro-2-metil-5-heptenoico, diclorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
132
Éster metílico del ácido (5E)-2-amino-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico, monoclorhidrato;
\vskip1.000000\baselineskip
133 
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Éster metílico del ácido (5Z)-2-[[(1E)-(2,4-diclorofenil)metiliden]amino]-7-[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]-5-fluoro-2-metil-5-heptenoico;
134
Éster metílico del ácido (5Z)-2,7-diamino-5-fluoro-2-metil-5-heptenoico, diclorhidrato;
135
Éster metílico del ácido (5Z)-2-amino-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico, diclorhidrato;
136
4-[(2Z)-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
137
Éster trifluoroacético de (3Z)-5-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-3-pentenilo;
138
4-[(2Z)-5-[(2R,4S)-3-benzoil-2-(1,1-dimetiletil)-4-metil-5-oxo-4-oxadiazolidinil]-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxa-
diazol-5(4H)-ona;
139
3-Metil-4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-enil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona;
140
4-(5-hidroxi-pent-2-enil)-3-metil-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona;
141
Éster del ácido 5-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-pent-3-enil metanosulfónico;
142
4-(5-Yodo-pent-2-enil)-3-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona;
143
Éster metílico del ácido Rac-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico;
144
Ácido Rac-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico;
145
Éster metílico del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico;
146
Éster metílico del ácido (2S,5Z)-7-acetimidoilamino-2-amino-2-metil-hept-3-enoico, diclorhidrato hidratado;
147
Ácido (2S,5Z)-2-amino-7-[[(1E)-1-(hidroxiimino)etil]amino]-2-metil-5-heptenoico;
148
4-[(2E)-5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
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149
4-[(2E)-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
150
Éster metílico del ácido (5E)-2-[[(1E)-(3,4-diclorofenil)metiliden]amino]-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
\vskip1.000000\baselineskip
151
Éster metílico del ácido (5E)-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico; y
152
(5E)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoato de metilo;
153
Datos biológicos
Parte o todos los ensayos siguientes se usaron para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención sobre la óxido nítrico sintasa así como para demostrar las propiedades farmacológicas útiles.
Ensayo de la citrulina para la óxido nítrico sintasa
La actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS) se puede medir monitorizando la conversión de L-[2,3-^{3}H]-arginina a L-[2,3-^{3}H]-citrulina (Bredt y Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685, 1990 y Moore y colaboradores, J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996). Cada una de la NOS inducible humana (hiNOS), la NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) y la NOS constitutiva neuronal humana (hncNOS) se clonó a partir de ARN extraído de tejido humano. El cADN para la NOS inducible humana (hiNOS) se aisló a partir de una librería de \lambdacADN echa a partir de ARN extraído de una muestra de colon de un paciente con colitis ulcerativa. El cADN para la NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) se aisló a partir de una librería de \lambdacADN echa a partir de ARN extraído de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) y el cADN para la NOS constitutiva neuronal humana (hncNOS) se aisló a partir de una librería de \lambdacADN echa a partir de ARN extraído de cerebelo humano obtenido de un cadáver. Las enzimas recombinantes se expresaron en células de insecto Sf9 usando un vector baculovirus (Rodi y colaboradores, The Biology of Nitric Oxide, Pt 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.; Londres, 1995; págs. 447-450). La actividad enzimática se aisló de extractos de células solubles y parcialmente purificadas mediante cromatografía DEAE- Sefarosa. Para medir la actividad de la NOS, se añadió 10 \mul de enzima a 40 \mul de tampón Tris 50 mM (pH 7,6) en presencia o ausencia de los compuestos de prueba y la reacción se inició mediante la adición de 50 \mul de una mezcla de reacción que contenía tampón Tris 50 mM (pH 7,6), 2,0 mg/ml de seroalbúmina bovina, DTT 2,0 mM, CaCl_{2} 4,0 mM, FAD 20 \muM, tetrahidrobiopterina 100 \muM, NADPH 0,4 mM y L-arginina 60 \muM que contenía 0,9 \muCi de L-[2,3-^{3}H]-arginina. La concentración final de L-arginina en el ensayo es de 30 \muM. Para la hecNOS o hncNOS, se incluyó calmodulina a una concentración final de 40-100 nM. Después de la incubación a 37ºC durante 15 minutos, la reacción se terminó mediante la adición de 400 \mul de una suspensión (1 parte de resina, 3 partes de tampón) de resina de intercambio catiónico Dowex 50W X-8 (forma sódica) en un tampón de detención que contenía EGTA 10 mM, HEPES 100 mM, pH 5,5 y L-citrulina 1 mM. Después de mezclar la resina se dejó asentar y la formación de la L-[2,3-^{3}H]-citrulina se determinó por recuento de las alícuotas del sobrenadante con un contador de escintilación líquido. Los valores de CI_{50} se pueden determinar probando cada compuesto a varias concentraciones. Los resultados se muestran en la Tabla I como valores de CI_{50} de los compuestos para hiNOS, hecNOS y hncNOS.
TABLA I
154
Ensayo in vivo
Las ratas se pueden tratar con una inyección intraperitoneal de 1-12,5 mg/kg de endotoxina (LPS) para inducir la expresión sistémica de óxido nítrico sintasa inducible, produciendo unos niveles de nitrito/nitrato en plasma marcadamente elevados. Los compuestos se administraron oralmente 0,5-1 h antes de la administración de LPS y los niveles de nitrito/nitrato en plasma se determinaron 5 horas después de la administración de LPS. Los resultados se pueden usar para demostrar que la administración de los inhibidores de la óxido nítrico sintasa disminuyen el aumento de los niveles de nitrito/nitrato en plasma, un indicador fiable de la producción de óxido nítrico inducido mediante endotoxinas. Los valores de ED_{50} (mg/kg) para la inhibición del incremento de los niveles de nitrito/nitrato en plasma inducido por LPS se muestran en la Tabla II.
TABLA II
ED_{50} para los Ejemplos determinados en ratas tratadas con endotoxina. Todos los compuestos se administraron oralmente a menos que se indique otra cosa.
156
Ensayo de nitrito en células RAW
Se pueden cultivar células RAW 264.7 hasta confluencia en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos crecida durante toda la noche (17 h) en presencia de LPS para inducir la NOS. Una fila de 3-6 pocillos se puede dejar sin tratar y servir como control para la sustracción de fondo no específico. Se puede eliminar el medio de cada pocillo y lavarse las células dos veces con Kreb-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4) con glucosa 2 mg/ml. A continuación las células se ponen en hielo y se incuban con 50 \mul de un tampón que contiene L-arginina (30 \muM) +/- inhibidores durante 1 hora. El ensayo se puede iniciar calentando la placa a 37ºC en baño de agua durante 1 hora. La producción de nitrito por la iNOS intracelular será lineal con el tiempo. Para detener el ensayo celular, la placa de células se puede poner en hielo y retirar el tampón que contiene nitrito, y analizarse para nitrito usando una determinación fluorescente para nitrito previamente publicada (T. P. Misko y colaboradores, Analytical Biochemistry, 214, 11-16, 1993).
Ensayo de explante de cartílago humano
Las piezas de hueso se enjuagaron dos veces con Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (GibcoBRL) y una vez con Dulbecco's Modified Eagles Medium (GibcoBRL) y se pusieron en una placa Petri con Minimum Essential Medium (MEM) (GibcoBRL) libre de fenol rojo. El cartílago se cortó en explantes pequeños de aproximadamente 15-45 mg en peso y uno o dos explantes por pocillo se pusieron en cualquiera de las placas de cultivo de 96 ó 48 pocillos con 200-500 \mul de medio de cultivo por pocillo. El medio de cultivo era cualquiera de las dos una modificación habitual del Minimum Essential Medium (Eagle) con sales de Earle (GibcoBRL) preparadas sin L-arginina, sin L-glutamina y sin rojo fenol o una modificación habitual de medio Neuman y Tytell (GibcoBRL) sin suero, sin L-arginina, sin insulina, sin ácido ascórbico, sin L-glutamina y sin rojo fenol. Ambos se suplementaron antes de su uso con L-arginina (Sigma) 100 \muM, L-glutamina 2 mM, suplemento 1X HL-1 (BioWhittaker), 50 mg/ml de ácido ascórbico (Sigma) y 150 pg/ml de IL-1\beta recombinante humana (RD Systems) para inducir la óxido nítrico sintasa. A continuación los compuestos se añadieron en alícuotas de 10 \mul y los explantes se incubaron a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 18-24 horas.
A continuación el sobrenadante de un día se desechó y se reemplazó con medio de cultivo fresco que contenía IL-1\beta recombinante humana y compuesto y se incubó durante otras 20-24 horas. Este sobrenadante se analizó para nitrito con un ensayo fluorométrico (Misko y colaboradores, Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993). Todas las muestras se hicieron por cuadruplicado. Los controles no estimulados se cultivaron en un medio en ausencia de IL-1\beta recombinante humana. Los valores para CI_{50} (Tabla III) se determinaron mediante la representación del porcentaje de inhibición de la producción de nitrito a seis concentraciones diferentes de inhibidor.
TABLA III
157
Ensayo para la inhibición dependiente del tiempo
Los compuestos se evaluaron para la inhibición dependiente del tiempo de las isoformas de la NOS humana mediante la preincubación de los compuestos con la enzima a 37ºC en presencia de los componentes del ensayo enzimático con citrulina, menos L-arginina, durante periodos que abarcan entre 0-60 minutos. Se recogieron alícuotas (10 \mul) a 0, 10, 21 y 60 minutos y se añadieron inmediatamente a una mezcla de reacción enzimática del ensayo de citrulina que contenía L-[2,3-^{3}H]-arginina y una concentración final de L-arginina de 30 \muM en un volumen final de 100 \mul. La reacción se dejó proseguir durante 15 minutos a 37ºC y se detuvo mediante la adición de la suspensión de resina de intercambio catiónico Dowex 50W X-8 como se describe anteriormente para el ensayo de la NOS con citrulina. El % de inhibición de la actividad de la NOS por un inhibidor se tomó como el porcentaje de inhibición de la actividad comparada con la enzima control preincubada durante el mismo tiempo en ausencia de inhibidor. La inhibición dependiente del tiempo se puede demostrar como un incremento en la inhibición con el incremento en el tiempo de preincubación.

Claims (63)

1. Un compuesto de Fórmula VI:
158
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} se selecciona entre halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y en el que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula VII:
159
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula VIII:
160
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} se selecciona entre halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno y halógeno; y
R^{5} se selecciona entre halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{5} es flúor.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi; y
R^{5} es CH_{2}F.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es CH_{2}F.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es halógeno; y
R^{5} es halógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es halógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es flúor; y
R^{5} es flúor.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es metilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula I:
161
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10}.
18. Un compuesto de Fórmula II:
162
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se define en la reivindicación 1.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 de Fórmula IV:
163
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el compuesto es el isómero Z.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el compuesto es el isómero E.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por uno o más halógeno o alcoxi.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por flúor o alcoxi.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3} estando opcionalmente sustituido por flúor.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3}.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3}.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno y halógeno; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3}.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno y flúor; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3}.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno y flúor; y
R^{3}
es metilo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es metilo.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es flúor; y
R^{3}
es metilo.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
es halógeno;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3}.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que:
R^{1}
es halógeno;
R^{2}
es halógeno; y
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{3}.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que:
R^{1}
es flúor;
R^{2}
es flúor; y
R^{3}
es metilo.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que:
R^{1}
es flúor;
R^{2}
se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3}
es metilo.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que:
R^{1}
es flúor;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es metilo.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
es metilo;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es metilo.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es metilo; y
R^{3}
es metilo.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
es metilo;
R^{2}
es metilo; y
R^{3}
es metilo.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más flúor;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por alcoxi o uno o más flúor; y
R^{3}
es metilo estando opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi o halógeno.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que:
R^{1}
se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, y flúor;
R^{2}
es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por uno o más halógeno; y
R^{3}
es metilo.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es CH_{2}F; y
R^{3}
es metilo.
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que:
R^{1}
es CH_{2}F;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es metilo.
45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es CH_{2}F.
46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es metoximetilo; y
R^{3}
es metilo.
47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que:
R^{1}
es metoximetilo;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es metilo.
48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es hidrógeno; y
R^{3}
es metoximetilo.
49. Un compuesto de Fórmula III:
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164
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
50. Un compuesto de Fórmula V:
165
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 o reivindicación 50, en el que:
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por uno o más halógeno.
52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en el que:
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por uno o más flúor.
53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en el que:
R^{3}
es metilo sustituido por uno o más halógeno.
54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que:
R^{3}
es metilo sustituido por uno o más flúor.
55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que:
R^{3}
es CH_{2}F.
56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en el que:
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido por alcoxi.
57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en el que:
R^{3}
es metoximetilo.
58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 o reivindicación 50, en el que:
R^{3}
es alquilo C_{1}-C_{5}.
59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58, en el que:
R^{3}
es metilo.
60. Un compuesto seleccionado del grupo compuesto por:
Ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R/S,5Z)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R/S,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2R/S)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-2-etil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-2-metoximetil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-2-fluorometil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-2,5-dimetil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-5-fluorometil-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-2,6-dimetil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-6-fluorometil-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2-etil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metoximetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2-fluorometil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-5-fluorometil-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluorometil-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
ácido (2S)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R/S,5Z)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R/S,5Z)-2-amino-2-metil-5,6-difluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R/S,5E)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2R/S)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-etil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-metoximetil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2-fluorometil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2,5-dimetil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-5-fluorometil-2-metil-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-2,6-dimetil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-6-fluorometil-2-metil-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-etil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metoximetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-fluorometil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-5-fluorometil-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimetil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluorometil-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
diclorhidrato del ácido (2S)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico;
61. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 60.
62. Un nuevo compuesto intermedio seleccionado entre:
166
167 
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168 
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169 
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170 
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171 
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175
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177 
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178
179
180 
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194
195
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197
198
199 
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200 
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201
202 
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203
63. Un nuevo compuesto intermedio seleccionado entre:
4-[(2E)-5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-fluoro-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
4-[(2E)-2-fluoro-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
4-[(2E)-2-fluoro-5-yodo-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
(3S,6R)-3-[(3E)-4-fluoro-5-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-3-pentenil]-3,6-dihidro-3-metil-6-(1-metiletil)-5-fenil-2H-1,4-oxazin-2-ona;
N-[(2E)-5-[(3S,6R)-3,6-dihidro-3-metil-6-(1-metiletil)-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-oxazin-3-il]-2-fluoro-2-pentenil]-
etanimidamida;
éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluoro-7[[(1E)-1-(hidroxiimino)-etil]amino]-2-metil-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (2S,5E)-2-amino-6-fluoro-7[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (2R,5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (2R,5E)-2-amino-6-fluoro-7[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (5E)-2-[[(1Z)-(4-clorofenil)metiliden]amino]-6-fluoro-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (5E)-2-amino-6-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico;
(5E)-7-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-[[(1Z)-(2,4-diclofenil)metiliden]amino]-5-fluoro-2-metil-hept-5-enoato de metilo;
éster metílico del ácido (5E)-2,7-diamino-5-fluoro-2-metil-5-heptenoico, diclorhidrato;
éster metílico del ácido (5E)-2-amino-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico, monoclorhidrato;
éster metílico del ácido (5Z)-2-[[(1E)-(2,4-diclorofenil)metiliden]amino]-7-[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]-5-fluoro-2-metil-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (5Z)-2,7-diamino-5-fluoro-2-metil-5-heptenoico, diclorhidrato;
éster metílico del ácido (5Z)-2-amino-5-fluoro-7-[(1-iminoetil)amino]-2-metil-5-heptenoico, diclorhidrato;
4-[(2Z)-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
éster trifluoroacético de (3Z)-5-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-3-pentenilo;
4-[(2Z)-5-[(2R,4S)-3-benzoil-2-(1,1-dimetiletil)-4-metil-5-oxo-4-oxadiazolidinil]-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxa-
diazol-5(4H)-ona;
3-metil-4-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-enil]-4H- 1,2,4-oxadiazol-5-ona;
4-(5-hidroxi-pent-2-enil)-3-metil-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona;
éster del ácido 5-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-pent-3-enil metanosulfónico;
4-(5-yodo-pent-2-enil)-3-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona;
éster metílico del ácido Rac-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico;
ácido Rac-2-Amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-il)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido (2S,5Z)-7-acetimidoilamino-2-amino-2-metil-hept-3-enoico, diclorhidrato hidratado;
ácido (2S,5Z)-2-amino-7-[[(1E)-1-(hidroxiimino)etil]amino]-2-metil-5-heptenoico;
4-[(2E)-5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-pentenil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
4-[(2E)-5-hidroxi-2-pentenil]-3-metil-2,4-oxadiazol-5(4H)-ona;
éster metílico del ácido (5E)-2-[[(1E)-(3,4-diclorofenil)metiliden]amino]-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico;
éster metílico del ácido (5E)-2-amino-2-metil-7-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)-5-heptenoico; y
(5E)-2-amino-7-(etanimidoilamino)-2-metilhept-5-enoato de metilo.
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