PL207391B1 - Związek stanowiący kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo) amino]-5-heptenowy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek - Google Patents

Związek stanowiący kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo) amino]-5-heptenowy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek

Info

Publication number
PL207391B1
PL207391B1 PL361137A PL36113701A PL207391B1 PL 207391 B1 PL207391 B1 PL 207391B1 PL 361137 A PL361137 A PL 361137A PL 36113701 A PL36113701 A PL 36113701A PL 207391 B1 PL207391 B1 PL 207391B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
useful
nitric oxide
amino
cancer
Prior art date
Application number
PL361137A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361137A1 (pl
Inventor
Donald Hansen Jr.
Ronald Keith Webber
Barnett S. Pitzele
James Sikorski
Mark A. Massa
Timothy J. Hagen
Margaret Grapperhaus
Lijuan Jane Wang
Arija A. Bergmanis
Steven W. Kramer
E.Ann Hallinan
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of PL361137A1 publication Critical patent/PL361137A1/pl
Publication of PL207391B1 publication Critical patent/PL207391B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek, który stanowi kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, które znajdują zastosowanie w terapii, a zwłaszcza jako inhibitory syntazy tlenku azotu(II).
Od wczesnych lat 1980 było wiadomo, że relaksacja naczyń spowodowana acetylocholiną zależy od śródbłonka naczyń. Czynnik relaksacyjny pochodzący ze śródbłonka (EDRF), o którym wiadomo, że jest tlenkiem azotu(II) (NO) jest wytwarzany w śródbłonku naczyń przez syntazę tlenku azotu (NOS). Aktywność NO jako środka rozszerzającego naczynia jest znana dobrze od ponad 100 lat. Poza tym NO jest aktywnym indywiduum pochodzącym z amyloazotynu, triazotanu gliceryny i innych nitrowych środków rozszerzających naczynia. Identyfikacja EDRF jako NO zbiegła się z odkryciem szlaku biochemicznego, drogą którego NO jest syntezowany z aminokwasu L-argininy przez enzymatyczną syntazę NO.
Tlenek azotu(II) jest endogennym stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanu. Oprócz relaksacji zależnej od śródbłonka NO bierze udział w szeregu działań biologicznych, włącznie z cytotoksycznością komórek fagocytów i łącznością komórka-komórka w centralnym układzie nerwowym.
Istnieją co najmniej trzy następujące rodzaje syntazy NO:
(i) konstytucyjny enzym zależny od Ca++/kalmoduliny, usytuowany w śródbłonku, który uwalnia NO w reakcji na bodziec receptorowy albo fizyczny, (ii) konstytucyjny enzym zależny od Ca++/kalmoduliny, usytuowany w mózgu, który uwalnia NO w reakcji na bodziec receptorowy albo fizyczny, (iii) enzym zależny od Ca++, który jest indukowany po aktywacji gładkich mięśni naczyń, makrofagów, komórek śródbłonkowych i szeregu innych komórek przez endotoksynę i cytokiny. Gdy już raz dała ekspresję, to ta dająca się indukować syntaza tlenku azotu(II) (nazywana dalej „INOS) wytwarza w sposób cią g ł y NO w ciągu dł ugich okresów czasu.
NO uwolniony przez każdy z dwóch konstytucyjnych enzymów działa jak mechanizm transdukcyjny podlegając szeregowi reakcji fizjologicznych. NO wytworzony przez podlegający indukcji enzym jest cząsteczką cytotoksyczną dla komórek nowotworowych i drobnoustrojów inwazyjnych.
Wydaje się także, że niekorzystne skutki nadmiernego wytwarzania NO, a zwłaszcza patologiczne rozszerzanie naczyń i uszkodzenie tkanek, mogą wynikać w znacznym stopniu z NO syntezowanego właśnie przez iNOS.
Istnieje coraz większa liczba dowodów na to, że NO może brać udział w zwyrodnieniu chrząstki, co ma miejsce na skutek pewnych stanów chorobowych, takich jak zapalenie stawów, i wiadomo także, że synteza NO zwiększa się przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i przy zapaleniu kości.
Niektóre z inhibitorów syntazy NO, zaproponowane do zastosowania terapeutycznego, są nieselektywne i hamują zarówno konstytucyjną, jak i podatną na indukcję syntazę NO. Zastosowanie takiego nieselektywnego inhibitora syntazy NO wymaga zachowania wielkiej ostrożności w celu uniknięcia potencjalnie poważnych skutków nadmiernej inhibicji konstytucyjnej syntazy NO, przy czym takie skutki obejmują nadciśnienie oraz możliwą zakrzepicę i uszkodzenie tkanek. Zwłaszcza w przypadku terapeutycznego zastosowania L-NMMA (nieselektywny inhibitor syntazy NO) przy leczeniu wstrząsu toksycznego zalecono konieczność poddawania pacjenta ciągłemu monitorowaniu ciśnienia krwi w czasie leczenia. Zatem chociaż nieselektywne inhibitory syntazy NO są terapeutycznie użyteczne pod warunkiem, że podejmuje się odpowiednie środki ostrożności, to inhibitory syntazy NO, które są selektywne w tym sensie, że hamują podatną na indukcję syntazę NO w stopniu znacznie większym niż konstytucyjne izopostacie syntazy NO, miałyby nawet o wiele większe terapeutyczne znaczenie i byłyby łatwiejsze w użyciu (S. Moncada i E. Higgs, FASEB J., 9, 1319-1330, 1995).
Amerykański opis patentowy nr US 5,854,234, który jest tu włączony tytułem referencji, ujawnia związki, które hamują syntezę tlenku azotu(II) i korzystnie hamują podatną na indukcję izopostać syntazy tlenku azotu(II).
Z mię dzynarodowego zgł oszenia patentowego nr WO 95/25717 są znane pewne pochodne amidynowe jako środki użyteczne przy hamowaniu podatnej na indukcję syntazy tlenku azotu(II).
Poczyniono wiele prób w kierunku polepszenia siły i selektywności inhibitorów NOS drogą dodawania do struktury inhibitora jednego albo więcej usztywniających elementów. Z publikacji Y. Lee i inni (Bioorg. Med. Chem., 7, 1097 (1999)) i R.J. Young i inni (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 597 (2000) wiadomo, że narzucenie sztywności konformacyjnej przez wprowadzenie jednego albo więcej
PL 207 391 B1 podwójnych wiązań węgiel-węgiel nie jest korzystnym sposobem podejścia w celu nadania selektywności inhibitorom NOS.
Aktualnie znaleziono związki, które mają zaletę polegającą na tym, że są one bardzo skuteczne w próbach eksplantacji ludzkiej chrzą stki, modelu zapalenia kości i stawów.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem wykazano, że podwójne wiązanie węgiel-węgiel można wykorzystać jako element usztywniający, a otrzymane związki mają nieoczekiwaną siłę i selektywność hamowania podatnej na indukcję NOS.
Co więcej, z publikacji Y. Lee i inni (Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)) wiadomo, że gdy podwójne wiązanie węgiel-węgiel wykorzystuje się do usztywniania szkieletu argininy, to izomer geometryczny sytuujący strukturę węglową w orientacji cis albo Z daje mniej korzystne oddziaływanie z NOS. W przeciwień stwie do tego olefinowe pochodne argininy sytuują ce strukturę wę glową w konfiguracji trans albo E są substratami lepszymi. W niniejszym wynalazku wykazuje się, że podwójne wiązanie węgiel-węgiel nadaje korzystne oddziaływanie z podatną na indukcję NOS, tak że otrzymane związki mają nieoczekiwaną siłę i selektywność hamowania podatnej na indukcję NOS w porównaniu z izopostaciami konstytucyjnymi.
Ponadto związki według wynalazku mają zaletę polegającą na tym, że są bardzo skuteczne jako inhibitory iNOS w próbie eksplantacji ludzkiej chrząstki, modelu zapalenia kości i stawów. Jednocześnie związki według niniejszego wynalazku mają niespodziewanie mniejszą zdolność do wnikania do niektórych niedocelowych organów w badanych układach, zwłaszcza w porównaniu ze związkami według WO 93/13055. To nieoczekiwane zróżnicowanie w przewidywanym dostępie pomiędzy organem docelowym (chrząstka) i innymi organami jest nieoczekiwaną zaletą związków według niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest związek, który stanowi kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, który stanowi kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
W szerokim aspekcie niniejszy wynalazek jest ukierunkowany na nowe zwią zki, kompozycje farmaceutyczne, sposób wytwarzania nowych związków, sposób przygotowania kompozycji farmaceutycznych oraz na sposoby stosowania wymienionych związków i kompozycji do hamowania albo modulowania syntezy tlenku azotu(II) u pacjenta wymagającego takiego hamowania albo modulowania drogą podawania związku, który korzystnie hamuje albo moduluje podatną na indukcję izopostać syntazy tlenku azotu(II) w porównaniu z konstytucyjnymi izopostaciami syntazy tlenku azotu(II). Innym celem niniejszego wynalazku jest także obniżenie poziomów tlenku azotu(II) u pacjenta wymagającego takiego obniżenia. Związki według wynalazku wykazują użyteczną aktywność przy hamowaniu syntazy tlenku azotu(II) i przewiduje się ich użyteczność przy leczeniu albo zapobieganiu chorobie albo stanowi chorobowemu, do którego częściowo przyczynia się synteza albo nadmierna synteza tlenku azotu(II).
Związek według niniejszego wynalazku będzie między innymi użyteczny przy leczeniu zapalenia u pacjenta albo przy leczeniu zaburzeń chorobowych z udziałem syntazy tlenku azotu(II), jako leku przecibólowego przy leczeniu bólu i bólów głowy. Związek według niniejszego wynalazku będzie użyteczny przy leczeniu bólu, włącznie z bólami somatogennymi (albo nocyceptywnymi albo neuropatycznymi), zarówno ostrymi, jak i przewlekłymi, i mógłby być stosowany w sytuacji obejmującej ból neuropatyczny, przy którym podawałoby się tradycyjnie powszechnie znany NSAID, opiumowy środek przeciwbólowy albo niektóre środki przeciwdrgawkowe.
Stany chorobowe, w których związek według niniejszego wynalazku ma zaletę hamowania wytwarzania NO z L-argininy, obejmują stany chorobowe związane z zapaleniem stawów. Związek według wynalazku będzie na przykład użyteczny przy leczeniu zapalenia stawów, włącznie, lecz nie tylko, z reumatoidalnym zapaleniem stawów, artropatiami kręgosłupa, DNAWYM zapaleniem stawów, zapaleniem kości i stawów, liszajem rumieniowatym układowym, młodzieńczym zapaleniem stawów, ostrym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jelitowym zapaleniem stawów, neuropatycznym zapaleniem stawów, artropatia łuszczycową i ropotwórczym zapaleniem stawów.
Związek według wynalazku będzie ponadto użyteczny przy leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, kurczy menstruacyjnych (na przykład bolesnego miesiączkowania), przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki, stanów chorobowych związanych ze skórą, takich jak łuszczyca, wyprysk, zapalenia, oparzenie słoneczne, zapalenie skóry, zapalenia trzustki, zapalenia wątroby i zapa4
PL 207 391 B1 lenia pooperacyjne, włącznie z zapaleniem na skutek zabiegu chirurgicznego, takiego jak chirurgiczna operacja zaćmy i refrakcyjna operacja chirurgiczna. Związek według wynalazku byłby także użyteczny przy leczeniu żołądkowo-jelitowych stanów chorobowych, takich jak choroba zapalna jelit, choroba Crohna, zapalenie żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Związek według wynalazku byłby użyteczny przy leczeniu zapalenia i uszkodzenia tkanek w takich chorobach jak choroby naczyń, migrenowe bóle głowy, guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkina, sklerodoma, ostry gościec stawowy, cukrzyca typu I, choroba połączenia nerwowo-mięśniowego, włącznie z ciężkim osłabieniem mięśni, choroba istoty białej włącznie ze stwardnieniem rozsianym, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, obrzęk występujący po urazie, niedokrwienność mięśnia sercowego, itp. Związek byłby użyteczny także przy leczeniu chorób oczu, takich jak jaskra, zapalenie siatkówki, retynopatie, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt oka i zapalenie oraz ból związany z ostrym urazem tkanki ocznej. Szczególnie interesujące spośród zastosowań związków według niniejszego wynalazku jest leczenie jaskry, zwłaszcza tam, gdzie objawy jaskry są spowodowane wytwarzaniem tlenku azotu(II), tak jak przy uszkodzeniu nerwu z udział em tlenku azotu(II). Zwią zek był by takż e uż yteczny przy leczeniu zapalenia pł uc, takiego jak zapalenie związane z infekcjami wirusowymi i zwłóknienie torbielowate. Związek byłby także użyteczny przy leczeniu niektórych zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak otępienia korowe, włącznie z chorobą Alzheimera, i uszkodzenia centralnego układu nerwowego wynikającego ze wstrząsu, niedokrwienności i urazu. Ten związek byłby także użyteczny przy leczeniu alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu wstrząsu endotoksynowego i stwardnienia tętnic. Związki byłyby także użyteczne przy leczeniu bólu, włącznie, lecz nie tylko, z bólem pooperacyjnym, bólem zębów, bólem mięśni, bólem spowodowanym przez zespół stawu skroniowo-żuchwowego i bólem spowodowanym przez raka. Związek byłby także użyteczny przy zapobieganiu otępieniu, takiemu jak choroba Alzheimera.
Oprócz użyteczności przy leczeniu ludzi związek jest także użyteczny przy weterynaryjnym leczeniu zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych i zwierząt gospodarskich, włącznie ze ssakami i innymi kręgowcami, przy czym do najbardziej zalecanych zwierzą t należą konie, psy i koty.
Związek według niniejszego wynalazku można stosować także w terapiach łącznych, częściowo albo całkowicie, zamiast innych konwencjonalnych terapii przeciwzapalnych, takich jak terapie razem ze sterydami, selektywnymi inhibitorami NSAID, COX-2, inhibitorami z metaloproteinazą osnowy, inhibitorami 5-lipoksygenazy, antagonistami LTB4 i inhibitorami hydrolazy LTA4.
Inne stany chorobowe, w których związek według niniejszego wynalazku będzie dawać korzyść przy hamowaniu tworzenia się NO obejmują niedokrwienność sercowo-naczyniową, cukrzycę (typu I albo typu II), zastoinową niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego, stwardnienie tętnic, migrenę, jaskrę, tętniaka aorty, zapalenia przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, biegunkę, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zwłóknienie torbielowate, rozedmę, astmę, rozszerzenie oskrzeli, nadwrażliwość na ból (allodynia), niedokrwienność mózgu (zarówno niedokrwienność ogniskowa, jak i wstrzą s zakrzepowy i niedokrwienność ogólna, na przykł ad wtórna wzglę dem zatrzymania serca), stwardnienie rozsiane i inne zaburzenia centralnego układu nerwowego z udziałem NO, na przykład choroba Parkinsona.
Dalsze zaburzenia neurozwyrodnieniowe, w których może być użyteczne hamowanie NO, obejmują zwyrodnienie nerwów albo martwica nerwów w zaburzeniach, takich jak niedotlenienie narządów i tkanek, hipoglikemia, epilepsja, a w przypadkach centralnego układu nerwowego (CNS) uraz, (taki jak uraz rdzenia kręgowego i głowy), drgawki na skutek podwyższonego ciśnienia tlenu i toksyczność, otępienie, takie jak na przykład otępienie przedstarcze i otępienie związane z AIDS, charłactwo, pląsawica Sydenhama, choroba Huntingtona, stwardnienie rozsiane boczne, choroba Korsakowa, umiarkowany niedorozwój umysłowy związany z zaburzeniem naczyń mózgowych, zaburzenia snu, schizofrenia, depresja, depresja albo inne objawy związane z zespołem przedmiesiączkowym (PMS), niepokój i wstrząs septyczny.
Do jeszcze innych zaburzeń albo stanów chorobowych, które będą leczone korzystnie związkami według niniejszego wynalazku, należy leczenie albo zapobieganie tolerancji opiatów u pacjentów wymagających przedłużonych opiatowych leków przeciwbólowych oraz tolerancja benzodwuazepiny u pacjentów przyjmują cych benzodwuazepiny oraz inne zachowanie nał ogowe, na przykł ad uzależ nienie od nikotyny, alkoholizm i zaburzenia jedzenia. Związek według niniejszego wynalazku będzie także użyteczny przy leczeniu albo zapobieganiu objawom wycofania się z uzależnienia od opiatów,
PL 207 391 B1 alkoholu albo tytoniu. Związek według niniejszego wynalazku może być także użyteczny przy zapobieganiu uszkodzeniu tkanek, gdy są terapeutycznie połączone ze środkami przeciwbakteryjnymi i przeciwwirusowymi.
Związek według niniejszego wynalazku będzie także użyteczny przy hamowaniu wytwarzania NO z L-argininy, włącznie z systemowym podciśnieniem związanym z septycznym i ewentualnie toksycznym wstrząsem krwotocznym indukowanym przez wiele różnych czynników, w terapii za pomocą cytokin, takich jak TNF, IL-1 i IL-II, oraz jako środek wspomagający dla krótkotrwałej immunosupresji w terapii przeszczepowej.
Związek według wynalazku jest użyteczny przy zapobieganiu albo leczeniu raka, takiego jak rak okrężnicy i odbytnicy i rak piersi, płuc, stercza, pęcherza, szyjki i skóry. Niniejszy wynalazek jest ukierunkowany także na zastosowanie związków według niniejszego wynalazku przy leczeniu i zapobieganiu nowotworom. Nowotwory, które będzie można leczyć albo im zapobiegać za pomocą związków według niniejszego wynalazku, obejmują raka mózgu, raka kości, białaczkę, taką jak na przykład przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniak, nowotwór pochodzący z komórek nabłonkowych (rak nabłonkowy), taki jak rak komórek podstawnych, gruczolakorak, rak żołądkowo-jelitowy, taki jak rak wargi, rak ust, rak przełyku, rak jelita cienkiego i rak żołądka, rak okrężnicy, rak wątroby, rak pęcherza, rak trzustki, rak narządów moczowo-płciowych, taki jak rak jajnika, rak szyjki, rak pochwy, rak płuc, rak piersi i rak skóry, takie jak raki komórek płaskich nabłonka, czerniak i raki komórek podstawnych, rak stercza, gruczolakorak nerki i inne znane raki, które wpływają poprzez ciało na komórki nabłonkowe. Związek według niniejszego wynalazku będzie skuteczny również przy leczeniu nowotworów pochodzenia mezenchymalnego. Leczony nowotwór wybiera się korzystnie spośród raka żołądkowojelitowego, raka wątroby, raka pęcherza, raka trzustki, raka jajnika, raka stercza, raka szyjki, raka sromu, raka płuc, raka piersi i raka skóry, takiego jak raki komórek płaskich nabłonka i komórek podstawnych. Związek według niniejszego wynalazku można stosować także przy leczeniu zwłóknienia, jakie występuje przy terapii radiacyjnej. Związek według niniejszego wynalazku można stosować do leczenia pacjentów, którzy mają polipy gruczolakowate, włącznie z polipami z rodzinną gruczolakowatą polipowatością (FAP). Ponadto związki i sposoby według niniejszego wynalazku można stosować przy zapobieganiu tworzenia się polipów u pacjentów z ryzykiem FAP.
Łączne stosowanie związku według niniejszego wynalazku z innym środkiem przeciwnowotworowym będzie dawać efekt synergistyczny albo alternatywnie zmniejszać toksyczne skutki uboczne związane z chemoterapią drogą zmniejszenia terapeutycznej dawki środka powodującego skutek uboczny, wymaganego dla skuteczności leczenia, albo drogą bezpośredniego zmniejszania objawów toksycznych skutków ubocznych spowodowanych przez środek powodujący skutki uboczne. Związek według niniejszego wynalazku będzie dalej użyteczny jako dodatek przy terapii radiacyjnej w celu zmniejszenia skutków ubocznych albo zwiększenia skuteczności. W niniejszym wynalazku do innego środka, który można łączyć terapeutycznie ze związkiem według niniejszego wynalazku, należy każdy środek terapeutyczny, który jest zdolny do hamowania enzymu cyklooksygenazy-2 („COX-2). Takie środki hamujące COX-2 hamują korzystnie COX-2 selektywnie względem enzymu cyklooksygenazy-1 („COX-1). Taki inhibitor COX-2 jest znany jako „selektywny inhibitor COX-2. Związek według niniejszego wynalazku można łączyć korzystnie terapeutycznie z selektywnym inhibitorem COX-2, gdzie selektywny inhibitor COX-2 hamuje selektywnie COX-2 przy stosunku co najmniej 10:1 względem inhibicji COX-1, jeszcze korzystniej co najmniej 30:1, a zwłaszcza co najmniej 50:1 w próbie in vitro. Do selektywnych inhibitorów COX-2 użytecznych w połączeniu terapeutycznym ze związkami według niniejszego wynalazku należy celekoksyb, waldekoksyb, derakoksyb, etorykoksyb, rofekoksyb, ABT-963 (2-(3,4-dwufluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)pirydazynon, znany ze zgłoszenia patentowego PCT nr WO 00/24719) albo meloksykam. Związek według niniejszego wynalazku można stosować korzystnie w terapeutycznym połączeniu z prolekiem selektywnego inhibitora COX-2, na przykład z parekoksyb.
Inny chemoterapeutyczny środek, który będzie użyteczny w połączeniu ze związkiem według niniejszego wynalazku, można wybrać na przykład z następującej wyczerpującej i nie ograniczającej listy:
alfa-Dwufluorometyloornityna (DFMO), 5-FU-fibrynogen, kwas akantyfoliowy, aminotiadiazol, sód berquinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentylocytozyna, fosforano-stearynian cytarabiny, produkty sprzężenia cytarabiny, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dwudezoksycytydyna, dwudezoksyguanozyna, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck&Co.
EX-015, farazabine, floxuridine, fosforan fludarabine, 5-fluorouracyl, N-(2'-furanidylo)-5-fluorouracyl,
PL 207 391 B1
Daiichi Seiyaku FO-152, izopropylopirolizyna, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexate, Wellcome MXPES, norspermidyna, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexate, inhibitozy kinazy tyrozyny, inhibitory proteinowej kinazy tyrozyny, Taiho UFT, uricytin, Shionogi 254-S, analogi aldo-fosfamidu, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakunada CA-102, carboplatin, carmustine, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatyna, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, diphenylspiromustine, diplatinum cytostatic, pochodne Erba distamycin, Chugai DWA2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustine phosphate sodium, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamide, iproplatin, lomustine, mafosfamide, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, Smith-Kline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanone, Erbamont ADR-456, pochodna aeroplysinin, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomycins, anthracycline, azinomycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, BristolMyers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfate, bryostatin1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-A1, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrone, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazine, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 zorubicin, karoten alfa, alfa-dwufluorometylo-arginina, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonine, amonafide, amphethinile, amsacrine, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidicolin glycinate, sparaginaza, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, chlorowodorek carmethizole, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenone, ICN związek 1259, ICN związek 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, maleinian DABIS, dacarbazine, datelliptinium, didemnin-B, dihaematoporphyrin ether, dihydrolenperone, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, octan elliptinium, Tsumura EPMTC, ergotamina, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisawa FR-57704, azotan galu, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, heksadecylofosfocholina, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroksymocznik, BTG ICRF-187, ilmofosine, izoglutamina, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76CooNa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarone, pochodne merocyanine, metyloanilinoakrydyna, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafide, mitoquidone, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, aminokwasy N-(retinolilowe), Nisshin Flour Milling N-021, N-acylowane dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, pochodna nocodazole, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide. Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, pancratistatin, pazelliptine, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PG-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptide D, piroxantrone, polyhaematoporphyrin, polypreic acid, Efamol porphyrin, probimane, procarbazine, proglumide, Invitron protease nexin I,
PL 207 391 B1
Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, kwas retynowy, RhonePoulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, pochodne spirocyclopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxide dismutase, Toyoma T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, siarczan vinblastine, vincristine, vindesine, vinestramide, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, withanolides, Yamanouchi YM-534, uroguanylin, combretastatin, dolastatin, idarubicin, epirubicin, estramustine, cyklofosfamid, 9-amino-2-(S)-camtothecin, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestane, decapeptyl (tryptorelin) albo kwas tłuszczowy omega-3.
Przykłady środków radioochronnych, które można stosować w terapii kombinacyjnej ze związkami według tego wynalazku obejmują AD-5, adchnon, analogi amifostine, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acylowane dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostine, WR-151327, FUT-187, ketoprofen trandermal, nabumetone, superoxide dismutase (Chiron) i superoxide dismutase Zenon.
Związek według niniejszego wynalazku będzie użyteczny także przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom albo stanom chorobowym związanym z rozwojem naczyń, na przykład wzrostu nowotworu, przerzutów, zwyrodnienia plamkowego i stwardnienia żył.
W dalszym rozwiązaniu zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano takż e połączenia terapeutyczne do leczenia albo zapobiegania oftalmicznym zaburzeniom albo stanom chorobowym, takim jak jaskra. Związek według wynalazku będzie stosowany korzystnie na przykład w terapii kombinacyjnej z lekiem, który zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe u pacjentów dotkniętych jaskrą. Do takich leków zmniejszających ciśnienie wewnątrzgałkowe należą bez ograniczeń latanoprost, travoprost, bimatoprost albo unoprostol. Połączenie terapeutyczne związku według niniejszego wynalazku plus lek zmniejszający ciśnienie wewnątrzgałkowe będzie użyteczne, ponieważ uważa się, że każdy z nich osiąga swoje skutki drogą wpływania na różny mechanizm.
W innym połączeniu według niniejszego wynalazku związek według wynalazku można stosować w terapeutycznym połączeniu z lekiem antyhiperlipemicznym albo obniżającym poziom cholesterolu, takim jak lek antyhiperlipemiczny na bazie benzothiepine albo benzotiazepiny. Przykłady leków antyhiperlipemicznych na bazie benzothiepine, użytecznych w połączeniu terapeutycznym według niniejszego wynalazku, można znaleźć w amerykańskim opisie patentowym nr US 5994391, włączonym tu tytułem referencji. Niektóre leki antyhiperlipemiczne są znane z dokumentu patentowego nr WO 93/16055. Alternatywnie lek antyhiperlipemiczny albo obniżający poziom cholesterolu, użyteczny w połączeniu ze związkiem według niniejszego wynalazku, może być inhibitorem reduktazy HMG Co-A. Przykłady inhibitorów reduktazy HMG Co-A, użytecznych w połączeniu terapeutycznym według niniejszego wynalazku, obejmują indywidualnie benfluorex, fluvastatin, lovastatin, provastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, ZD-9720 (znany ze zgłoszenia patentowego PCT nr WO 97/06802), ZD-4522 (CAS nr 147098-20-2 dla soli wapniowej, CAS nr 147098-18-8 dla soli sodowej, znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 521471), BMS 180431 (CAS nr 129829-03-4) albo NK-104 (CAS nr 141750-63-2). Połączenie terapeutyczne związku według niniejszego wynalazku plus lek przeciwhiperlipemiczny albo obniżający poziom cholesterolu będzie użyteczne na przykład przy zmniejszaniu ryzyka tworzenia się obrażeń miażdżycowych w naczyniach krwionośnych. Obrażenia miażdżycowe często rozpoczynają się na przykład w miejscach zapalnych w naczyniach krwionośnych. Ustalono, że lek przeciwhiperlipemiczny albo obniżający poziom cholesterolu zmniejsza ryzyko tworzenia się obrażeń miażdżycowych drogą obniżania poziomu lipidów we krwi. Bez ograniczania wynalazku do pojedynczego mechanizmu działania uważa się, że jeden ze sposobów, w jaki związek w połączeniu według wynalazku będzie zgodnie działać, polega na zapewnieniu lepszej kontroli obrażeń miażdżycowych na przykład drogą zmniejszania zapalenia naczyń krwionośnych zgodnie z obniżaniem poziomów lipidów we krwi.
W innym rozwiązaniu wynalazku związek według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi związkami albo środkami terapeutycznymi przy leczeniu stanów chorobowych albo zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak migrena. Związek według wynalazku można stosować na przykład w terapeutycznym połączeniu z takimi środkami jak kofeina, agonista 5-HT-lB/lD (na przykład tryptan, taki jak sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan albo frovatriptan), antagonista dopaminy D4 (na przykład sonepiprazole), aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, indomethacin, naproxen sodium, isometheptene, dichloralphenazone, butalbital, alkaloid ergot (na przykład ergotamina, dwuwodoroergotamina, bromocriptine, ergonovine albo methyl ergonovine),
PL 207 391 B1 trójcykliczny środek przeciwdepresyjny (na przykład amitriptyline albo nortriptyline), serotonergiczny antagonista (na przykład methysergide albo cyproheptadine), antagonista beta-andrenergiczny (na przykład propranolol, timolol, atenolol, nadolol albo metprolol) albo inhibitor oksydazy jednoaminowej (na przykład phenelzine albo isokarboxazid).
Zgodnie z dalszym rozwiązaniem opracowano połączenie terapeutyczne związku według niniejszego wynalazku ze związkiem opioidowym. Związki opioidowe użyteczne w tym połączeniu obejmują bez ograniczeń morfinę, metadon, hydromorfon, oksymorfon, leworfanol, lewalorfon, kodeinę, dwuwodorokodeinę, dwuwodorohydroksykodeinon, pentazocynę, hydrokodon, oksykodon, nalmefen, etorfinę, leworfanol, fentanyl, sufentanyl, DAMGO, butorfanol, buprenorfinę, nalokson, naltrekson, CTOP, diprenorfinę, beta-funaltrexamine, naloksonazynę, nalorfinę, pentazocynę, nalbufinę, benzoilohydrazon naloksonu, bremazocynę, etyloketocyklazocynę, U50488, U69593, spiradolinę, norbinaltophimine, naltrindol, DPDPE, [D-1a2, glu4]-deltorfinę, DSLET, met-enkefalinę, leu-enkefalinę, beta-endorfinę, dynorfinę A, dynorfinę B i alpha-neoendorfinę.
Zaleta połączenia związku według niniejszego wynalazku i związku opioidowego polega na tym, że związki według niniejszego wynalazku umożliwiają zmniejszenie dawki związku opioidowego zmniejszając przez to ryzyko albo ostrość skutków ubocznych opioidu, takich jak uzależnienie od opioidu.
Sposoby stosowania związku według wynalazku obejmują stosowanie hamowania syntezy tlenku azotu(II) u pacjenta wymagającego takiego hamowania drogą podawania terapeutycznie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, selektywnego hamowania syntezy tlenku azotu(II) wytwarzanego przez podatną na indukcję syntazę tlenku azotu(II) w porównaniu z tlenkiem azotu(II) wytworzonym przez konstytucyjne postacie syntazy tlenku azotu(II) u pacjenta wymagającego takiego hamowania drogą podawania terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, obniżania poziomów tlenku azotu(II) u pacjenta tego wymagającego drogą podawania terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, obniżania poziomów tlenku azotu(II) u pacjenta tego wymagającego drogą podawania terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku.
Związek według niniejszego wynalazku będzie użyteczny przy leczeniu między innymi zapalenia u pacjenta albo leczenia innych zaburzeń z udziałem syntazy tlenku azotu(II), jak środka przeciwbólowego przy leczeniu bólu i bólów głowy, albo jako środek przeciwgorączkowy przy leczeniu gorączki. Związek według niniejszego wynalazku będzie użyteczny na przykład przy leczeniu zapalenia stawów, włącznie, lecz nie tylko, z reumatoidalnym zapaleniem stawów, choroby stawów kręgosłupa, dnawego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, liszaja rumieniowatego układowego, młodzieńczego zapalenia stawów, ostrego reumatoidalnego zapalenia stawów, jelitowego zapalenia stawów, neuropatycznego zapalenia stawów, artropatii łuszczycowej i ropotwórczego zapalenia stawów. Stany chorobowe, w których związek według wynalazku okaże się korzystny przy hamowaniu wytwarzania NO z L-argininy, obejmują stany związane z zapaleniem stawów.
Związek według wynalazku będzie dalej użyteczny przy leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, kurczy menstruacyjnych (na przykład bolesnego miesiączkowania), przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki, stanów chorobowych związanych ze skórą, takich jak łuszczyca, wyprysk, oparzenia, oparzenie słoneczne, zapalenie skóry, zapalenia trzustki, zapalenia wątroby i zapalenia pooperacyjnego, włącznie z chirurgią oczną, taką jak chirurgia zaćmy i chirurgia refrakcyjna. Związek według wynalazku byłby użyteczny także przy leczeniu żołądkowo-jelitowych stanów chorobowych, takich jak zapalna choroba jelit, choroba Crohna, zapalenie żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Związek według wynalazku byłby użyteczny także przy zapobieganiu albo leczeniu raka, takiego jak rak okrężnicy i odbytnicy. Związek według wynalazku byłby użyteczny przy leczeniu zapalenia i uszkodzenia tkanek w takich chorobach jak choroby naczyń, migrenowe bóle głowy, guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkina, sklerodoma, ostry gościec stawowy, cukrzyca typu I, choroba połączenia nerwowomięśniowego, włącznie z ciężkim osłabieniem mięśni, choroba istoty białej włącznie ze stwardnieniem rozsianym, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, obrzęk występujący po urazie, niedokrwienność mięśnia sercowego, itp. Związek byłby użyteczny także przy leczeniu chorób oczu, takich jak jaskra, zapalenie siatkówki, retynopatie, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt oka i zapalenie oraz ból związany z ostrym urazem tkanki ocznej. Szczególnie interesujące spośród zastosowań związków według niniejszego wynalazku jest leczenie jaskry, zwłaszcza tam, gdzie objawy jaskry są spowodowane wytwarzaniem tlenku azotu(II), tak jak przy uszkodzeniu nerwu z udziałem tlenku azotu(II). Związek byłby
PL 207 391 B1 także użyteczny przy leczeniu zapalenia płuc, takiego jak zapalenie związane z infekcjami wirusowymi i zwł óknienie torbielowate. Zwią zek był by takż e uż yteczny przy leczeniu niektórych zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak otępienia korowe, włącznie z chorobą Alzheimera, i uszkodzenia centralnego układu nerwowego wynikającego ze wstrząsu, niedokrwienności i urazu. Związek według wynalazku jest użyteczny jako środek przeciwzapalny, na przykład przy leczeniu zapalenia stawów, z dodatkową korzyścią polegającą na znacznie mniej szkodliwych skutkach ubocznych. Ten związek byłby także użyteczny przy leczeniu alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu wstrząsu endotoksynowego i stwardnienia tętnic. Związek byłby także użyteczny przy leczeniu bólu, włącznie, lecz nie tylko, z bólem pooperacyjnym, bólem zębów, bólem mięśni, bólem i bólem spowodowanym przez raka. Związek byłby także użyteczny przy zapobieganiu otępieniu, takim jak choroba Alzheimera.
Oprócz użyteczności przy leczeniu ludzi związki według wynalazku są także użyteczne przy weterynaryjnym leczeniu zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych i zwierząt gospodarskich, włącznie ze ssakami, gryzoniami, itp., przy czym do bardziej zalecanych zwierząt należą konie, psy i koty.
Związek według niniejszego wynalazku można stosować także w terapiach łącznych, częściowo albo całkowicie, zamiast innych konwencjonalnych terapii przeciwzapalnych, takich jak terapie razem ze sterydami, selektywnymi inhibitorami NSAID, COX-2, inhibitorami 5-lipoksygenazy, antagonistami LTB4 i inhibitorami hydrolazy LTA4.
Inne stany chorobowe, w których związek według niniejszego wynalazku będzie dawać korzyść przy hamowaniu tworzenia się NO obejmują niedokrwienność sercowo-naczyniową, cukrzycę (typu I albo typu II), zastoinową niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego, stwardnienie tętnic, migrenę, jaskrę, tętniaka aorty, zapalenia przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, biegunkę, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zwłóknienie torbielowate, rozedmę, astmę, rozszerzenie oskrzeli, nadwrażliwość na ból (allodynia), niedokrwienność mózgu (zarówno niedokrwienność ogniskowa, jak i wstrzą s zakrzepowy i niedokrwienność ogólna (na przykł ad wtórna wzglę dem zatrzymania serca), stwardnienie rozsiane i inne zaburzenia centralnego układu nerwowego z udziałem NO, na przykład choroba Parkinsona. Dalsze zaburzenia neurozwyrodnieniowe, w których może być użyteczne hamowanie NO, obejmują zwyrodnienie nerwów albo martwicę nerwów w zaburzeniach, takich jak niedotlenienie narządów i tkanek, hipoglikemia, epilepsja, a w przypadkach centralnego układu nerwowego (CNS) uraz (taki jak uraz rdzenia kręgowego i głowy), drgawki na skutek podwyższonego ciśnienia tlenu i toksyczność, otępienie, takie jak na przykład otępienie przedstarcze i otępienie związane z AIDS, charłactwo, plą sawica Sydenhama, choroba Huntingtona, stwardnienie rozsiane boczne, choroba Korsakowa, umiarkowany niedorozwój umysłowy związany z zaburzeniem naczyń mózgowych, zaburzenia snu, schizofrenia, depresja, depresja albo inne objawy związane z zespołem przedmiesiączkowym (PMS), niepokój i wstrząs septyczny.
Związek według niniejszego wynalazku będzie także użyteczny przy leczeniu bólu, włącznie z bólem somatogennym (albo nocyceptywnym albo neuropatycznym), zarówno ostrym, jak i przewlekłym. Inhibitor tlenku azotu(II) można by stosować w każdej sytuacji obejmującej ból neuropatyczny, w której podawałoby się tradycyjnie zwykły NSAID albo opioidowy środek przeciwbólowy.
Określenie „alkil, samodzielnie albo w połączeniu, oznacza acykliczny rodnik alifatyczny, liniowy albo rozgałęziony, zawierający korzystnie od 1 do około 10 atomów węgla, a zwłaszcza zawierający od 1 do około 6 atomów węgla. Rodniki alkilowe mogą być ewentualnie podstawione określonymi niżej grupami. Przykłady takich rodników obejmują metyl, etyl, chloroetyl, hydroksyetyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, cyjanobutyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, aminopentyl, izoamyl, heksyl, oktyl, itp.
Określenie „alkenyl odnosi się do nienasyconego, acyklicznego rodnika węglowodorowego, liniowego albo rozgałęzionego, który zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne, przy czym takie rodniki zawierają od 2 do około 6 atomów węgla, korzystnie od około 2 do około 4 atomów węgla, a zwłaszcza od 2 do około 3 atomów węgla. Rodniki alkenylowe mogą być ewentualnie podstawione niżej określonymi grupami. Przykłady odpowiednich rodników alkenylowych obejmują propenyl, 2-chloropropenyl, butenyl-1, izobutenyl, pentenyl-1, 2-metylobutenyl-1, 3-metylo-butenyl-1, 3-hydroksyheksenyl-1, heptenyl-1 oktenyl-1, itp.
Określenie „alkinyl odnosi się do nienasyconego acyklicznego rodnika węglowodorowego, liniowego albo rozgałęzionego, który zawiera jedno albo więcej wiązań potrójnych, przy czym takie rodniki zawierają od 2 do około 6 atomów węgla, korzystnie od 2 do około 4 atomów węgla, a zwłaszcza od 2 do około 3 atomów węgla. Rodniki alkinylowe mogą być ewentualnie podstawione określonymi niżej
PL 207 391 B1 grupami. Przykłady odpowiednich rodników alkinylowych obejmują etynyl, propynyl, butynyl-1, butynyl-2, pentynyl-1, pentynyl-2, 4-metoksypentynyl-2, 3-metylobutynyl-1, heksynyl-1, heksynyl-2, heksynyl-3,
3,3-dwumetylobutynyl-1, itp.
Określenie „okso oznacza związany podwójnie tlen.
Określenie „alkoksy oznacza rodnik zawierający rodnik alkilowy, który jest związany z atomem tlenu, takich jak rodnik metoksylowy. Korzystniejszymi rodnikami alkoksylowymi są „niższe rodniki alkoksylowe, które mają od jednego do około 10 atomów węgla. Jeszcze korzystniejsze rodniki alkoksylowe mają od jednego do około sześciu atomów węgla. Nieograniczające przykłady takich rodników obejmują metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl i tert-butoksyl.
Zwrot „ewentualnie podstawiony oznacza, że wskazany rodnik może, lecz nie musi, być podstawiony zamiast wodoru. Zatem zwrot „ewentualnie podstawiony przez jeden albo więcej niż jeden oznacza, że jeżeli podstawienie jest wykonane we wskazanym ugrupowaniu, to bierze się również pod uwagę więcej niż jedno podstawienie. W związku z tym, jeżeli istnieje więcej niż jeden ewentualny podstawnik, to każdy podstawnik może być wybrany albo może być wybrane połączenie podstawników albo może być wybrany więcej niż jeden taki sam podstawnik. Tytułem przykładu, lecz nie ograniczenia, zwrot „C1-C5-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden albo więcej niż jeden chlorowiec albo alkoksyl powinien oznaczać, że na przykład metyl, etyl, propyl, butyl albo pentyl mogą mieć we wszystkich dających się podstawiać położeniach wodór, fluor, chlor albo inny chlorowiec, metoksy, etoksyl, propoksyl, izobutoksyl, tert-butoksyl, pentoksyl albo inny rodnik alkoksylowy i ich połączenia. Nieograniczające przykłady obejmują propyl, izopropropyl, metoksypropyl, fluorometyl, fluoropropyl, 1-fluorometoksymetyl, itp.
Chociaż grupy zabezpieczające azot są przedstawione ilustracyjnie jako t-butoksykarbonyl albo t-BOC, to przy syntezie związków według niniejszego wynalazku można wstawić każdą odpowiednią grupę zabezpieczającą. Liczne zabezpieczone grupy aminowe użyteczne w niniejszym wynalazku są opisane przez Theodora W. Greene'a i Petera G.M. Wutsa (Protective Groups in Organie Synthesis, 3 wydanie, John Wiley & Sons, New York, 1999, strony 494-653). Na przykład NZ może być grupą 4-chloro-benzyloiminową. W jednym z rozwiązań niniejszego wynalazku zabezpieczona grupa aminowa jest każdą taką grupą utworzoną w wyniku reakcji aldehydu z odpowiednią grupą aminową tworząc zasadę Schiffa. W celu dokonania przemiany produktu pośredniego w pożądany produkt w niniejszym wynalazku można stosować korzystnie wiele odczynników usuwających grupy zabezpieczające. Wiele takich odczynników usuwających grupy zabezpieczające jest opisane przez Greene'a i Wutsa, patrz wyżej. Gdy na przykład zabezpieczona grupa aminowa jest grupą 4-chlorobenzyloiminową albo grupą t-butoksykarbonyloaminową, to odczynnikiem usuwającym grupę zabezpieczającą jest korzystnie kwas. Do niektórych użytecznych kwaśnych środków usuwających grupy zabezpieczające należy bez ograniczenia kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas trójfluorooctowy, kwas fosforowy, kwas fosforawy i kwas octowy.
Określenie „terapia kombinacyjna oznacza podawanie dwóch albo więcej terapeutycznych środków przy leczeniu opisanego w niniejszym dokumencie stanu albo zaburzenia chorobowego, na przykład stwardnienia tętnic, bólu, zapalenia, migreny, nowotworu, stanów albo zaburzeń chorobowych związanych rozwojem naczyń albo innych wskazanych stanów chorobowych. Takie podawanie obejmuje łączne podawanie dwóch albo więcej środków terapeutycznych w zasadzie jednocześnie, jak w przypadku pojedynczej kapsułki (albo innego środka doprowadzającego), który ma ustalony stosunek składników, albo w przypadku wielokrotnych, oddzielnych kapsułek (albo innych środków doprowadzających) dla każdego składnika czynnego. Poza tym takie podawanie obejmuje także zastosowanie każdego rodzaju środka terapeutycznego po kolei. W każdym przypadku reżim leczenia zapewni korzystne efekty połączenia leków przy leczeniu opisanych tu stanów albo zaburzeń chorobowych.
Zwrot „terapeutycznie skuteczny w kontekście terapii kombinacyjnej ma na celu ocenę jakościową połączonej ilości składników czynnych w terapii kombinacyjnej. Ta połączona ilość osiągnie cel polegający na zmniejszeniu albo wyeliminowaniu wskazanego stanu chorobowego albo na złagodzeniu objawów wskazanego stanu chorobowego.
Następujące schematy i przykłady syntez są przedstawione dla celów ilustracyjnych. Tam, gdzie izomery nie są określone, pojedyncze izomery zapewnia zastosowanie odpowiednich metod chromatograficznych.
PL 207 391 B1
a) KOH
b) MeJ
c) TBSCl
d) DIBAL
e) MsCl
f) sól potasowa 3-metylo-1,2,4-oksadiazolinonu-5
g) AcOH
h) Tf2O
i) KHMDS/(2S/4S)-3-benzoilo-2-t-butylo-4-metylo-1,3-oksadiazolinon-5
j) katalizator Lindlara
k) 6N HCl
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek kwasu (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo]-5-heptenowego
PL 207 391 B1
P r z y k ł a d 1A)
Związek tytułowy, (Z)-5-t-butylodwumetylosililoksy-2-pentenol-1, otrzymano z 5,5-diwodoro-2-pironu (Aldrich) metodą Harolda, Mohra i Tamma Helvetica Chimica Acta 66, 2, 1983, 744-754.
P r z y k ł a d 1B)
Do roztworu produktu z przykładu 1A (720 mg, 3,3 mmola) w CH2CI2 (25 ml) dodano EtaN (525 mg, 5,3 mmola) i chlorek metanosulfonylu (561 mg, 4,90 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dalszego CH2CI2 roztwór ekstrahowano za pomocą NaHCO3 i roztworem soli, a następnie wysuszono go otrzymując 790 mg żółtego oleju. Olej rozpuszczono w DMF i do mieszaniny reakcyjnej dodano sól sodową 3-metylo-1,2,4-oksadiazolinonu-5 (513 mg, 3,7 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i roztwór soli. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując olej, który oczyszczono drogą równowagowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując za pomocą eteru:heksanu (1:1) i otrzymując 780 mg (wydajność 79%) pożądanego produktu, Z-allilocykloamidyny w postaci klarownego oleju, który na podstawie NMR zawierał tylko izomer Z.
P r z y k ł a d 1C)
Roztwór produktu z przykładu 1B (100 mg, 0,34 mmola) w mieszaninie kwasu octowego (1 ml), THF (3 ml) i wody (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który rozpuszczono w EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano otrzymują c 80 mg (wydajność iloś ciowa) pożądanego alkoholu tytuł owego w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 1D)
Do roztworu produktu z przykładu 1C (80 mg, 0,43 mmola) w CH2CI2 (3 ml) dodano w temperaturze 0°C Et3N (44 mg) i bezwodnik kwasu tryflinowego (146 mg, 0,52 mmola) i mieszano całość w ciągu 1,5 godziny. Następnie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy materiał oczyszczono drogą równowagowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując za pomocą EtOAc:heksan (1:1) i otrzymując 62 mg (wydajność 44%) pożądanego tryflinianu w postaci klarownego oleju.
P r z y k ł a d 1E)
Do roztworu (2S,4S)-3-benzoilo-2-t-butylo-4-metylo-1,3-oksazolidynonu-5 (referencja) (532 mg, 2,04 mmola) w THF (10 ml) dodano w temperaturze -78°C KHMDS (4,48 ml, 2,2 mmola, 0,5M w THF). Otrzymany pomarań czowo zabarwiony roztwór mieszano w ciągu 15 minut, a następnie dodano
PL 207 391 B1 produkt z przykładu 1D (580 mg, 1,8 mmola). Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym dodano KHSO4 (10%, 1,5 ml), roztwór soli i EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 900 mg żółtego oleju. Surowy materiał oczyszczono drogą równowagowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując za pomocą EtOAc:heksan (1:1) i otrzymując 138 mg (wydajność 18%) pożądanego alkilowanego produktu tytułowego w postaci klarownego oleju.
P r z y k ł a d 1)
Do roztworu produktu z przykładu 1E (138 mg, 0,32 mmola) w metanolu (10 ml) dodano katalizator Lindlara (260 mg). Mieszaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Następnie usunięto katalizator drogą filtracji przez celit, a z przesączu odpędzono rozpuszczalnik otrzymując pożądany produkt amidynowy z usuniętą grupą zabezpieczającą w postaci jasno żółtego oleju. Roztwór żółtego oleju w HCl (6N, 10 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,75 godziny, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną piankę oczyszczono drogą chromatografii HPLC z odwróconą fazą, eluując z 30-minutowym gradientem za pomocą 0-40% CH3CN/H2O (0,25% kwasu octowego). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono do pianki otrzymując 34 mg (wydajność 20%) produktu tytułowego.
MS dla C10H19N3O2 obliczono: m/z = 212 [M+H]+, znaleziono: 214 (100%).
Produkt monochlorowodorkowy rozpuszczono w 1N HCl i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem (2x) otrzymując pożądany kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowy w postaci dichlorowodorku. MS dla C10H19N3O2 obliczono: m/z = 212 [M+H]+, znaleziono: 214 (100%) 1H NMR (D2O) δ 1,40 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, winyl, 1H), 5,30-5,45 (m, winyl, 1H)
PL 207 391 B1
a) 3,4-diwodoro-2-H-piran, stężony HCl
b) EtMgCl, (CH2O)n, THF
c) katalizator Lindlara/H2
d) MsCl, EtsN, THF
e) sól sodowa 3-metylo-1,2,4-oksadiazolinonu-5, DMF
f) PTSA, MeOH
g) MsCl, Net3, THF
h) NaJ, aceton
i) ester metylowy kwasu 2-[3,4-dichlorobenzylideno)amino]propionowego, CS2CO3, DMF, 2-PTSA
j) rozdzielanie chiralne
k) katalizator Lindlara, kwas mrówkowy
l) HCl
P r z y k ł a d 2
Dichlorowodorek kwasu (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino-5-heptenowego
4-(Tetrahydropiranylooksy)butyn
P r z y k ł a d 2A)
Mieszaninę 4-diwodoro-2H-pirydyny (293,2 g, 3,5 mola) i stężonego HCl (1,1 ml) ochłodzono do temperatury 5°C i kontynuując zewnętrzne chłodzenie dodawano w ciągu 30 minut 3-butyn-1-ol (231,5 g, 3,3 mola) pozwalając na osiągnięcie temperatury 50°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając na poziomie temperatury pokojowej w ciągu 2,5 godziny, a następnie rozcieńczono ją za pomocą MTBE (1,0 l). Otrzymaną mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 150 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 500 g produktu (wydajność surowego produktu 98%, obszar GC 96%)
5-(Tetrahydropiranyloksy-2)pentyn-2-ol-1
P r z y k ł a d 2B)
Do roztworu 4-(tetrahydropiranylo)oksy)butynu z przykładu 2A (50,0 g, 0,33 mola) w THF (125 ml) dodawano w ciągu 30 minut w atmosferze azotu roztwór 2N EtMgCl w THF (242 ml, 0,48 mola), pozwalając na wzrost temperatury do 48°C. Mieszaninę ogrzewano dalej do temperatury 66°C i przed ochłodzeniem do temperatury pokojowej utrzymywano ją w tej temperaturze w ciągu 2 godzin. Następnie dodano paraformaldehyd (14,5 g, 0,48 mola) (obserwowano nieznaczną reakcję egzotermiczną) i ogrzewano otrzymaną mieszaninę reakcyjną do temperatury 45°C. Po jednej godzinie utrzymywania temperatury w granicach 45-55°C mieszanina wyklarowała się. Od tego momentu mieszaninę ogrzewano do temperatury 66°C i mieszano w ciągu 2,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano powoli w ciągu 30 minut nasycony chlorek amonowy (obserwowano silnie egzotermiczną reakcję) utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Fazę ciekłą oddzielono przez dekantację i dodano do niej octan etylu (250 ml) i roztwór soli (50 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto roztworem soli (2 x 50 ml) i wodą (1 x 50 ml). Warstwę organiczną
PL 207 391 B1 wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 51 g jasnożółto zabarwionego oleju (wydajność surowego produktu 85%, obszar GC % = 88% produktu tytułowego, 6% materiału wyjściowego).
5-(Tetrahydropiranyloksy)penten-2-ol-1
P r z y k ł a d 2C)
W 500 ml butelce Parra umieszczono w atmosferze azotu 5-(tetrahydropiranyloksy-2)pentyn-2-ol z przykładu 2B (40,2 g, 0,22 mola), katalizator Lindlara (2,0), etanol (120 ml), heksan (120 ml) i 2,6-lutydynę (457 mg). Mieszaninę reakcyjną przepłukano 5 razy azotem i gazowym wodorem. Butelkę Parra utrzymywano pod ciśnieniem 0,03 MPa wodoru i wstrząsano aż do zużycia 98% teoretycznego wodoru. Następnie wodór uwolniono z naczynia i mieszaninę reakcyjną przepłukano pięć razy azotem. Z kolei mieszaninę przefiltrowano przez warstwę Solka Floc, a katalizator przemyto etanolem (2 x 50 ml). Przesącz i popłuczki połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 40,3 g (wydajność 99%) materiału tytułowego w postaci żółto zabarwionego oleju (obszar GC = 96%).
3-Metylo-4-[5-(tetrahydropiranyloksy-2)pentenylo-2]-4H-[1,2,4]oksadiazolon-5
P r z y k ł a d 2D)
Do roztworu 5-(tetrahydropiranyloksy-2)penten-2-olu-1 z przykładu 2C (11,8 g, 0,063 mola) w toluenie (42 ml) dodano trietyloaminę (6,4 g, 0,063 mola). Mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C, a chlorek metanosulfonylu (7,3 g, 0,63 mola) dodawano przez strzykawkę z taką szybkością, aby utrzymywać temperaturę w naczyniu poniżej 10°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją w ciągu dwóch godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez ssanie i spłukano na sączku toluenem (2 x 20 ml). Przesącz i popłuczki dodano do mieszaniny soli sodowej 3-metylo-1,2,4-oksadiazolinonu-5 (8,6 g, 0,063 mola) w DMF (10 ml). Mieszaninę mieszano mieszadłem mechanicznym i ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu 5 godzin. Z kolei dodano wodę (40 ml), mieszano mieszaninę w ciągu 5 minut, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę toluenową przemyto wodą (3 x 20 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując 16,5 g (wydajność 97,3%) pomarańczowo zabarwionego surowego produktu (obszar % GC składał się z 72% produktu tytułowego, 18% toluenu i 4% zanieczyszczeń).
4-(5-Hydroksypentenylo-2)-3-metylo-4H-[(1,2,4]oksadiazolon-5
P r z y k ł a d 2E)
Do roztworu 3-metylo-4-[5-(tetrahydropiranyloksy-2)pentenylo-2]-4H-[1,2,4]oksadiazolonu-5 z przykładu 2D (16 g, 0,06 mola) w metanolu (48 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,34 g, 2,0 mmola).
PL 207 391 B1
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu czterech godzin, po czym dodano wodorowęglan sodowy (0,27 g, 3,0 mmole) i mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (2 x 60 ml). Następnie wyciągi połączono i przemyto wodą (2 x 25 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując 8,4 g surowego, pomarańczowo zabarwionego produktu tytułowego (obszar GC = 80%).
Ester 5-(3-metyło-5-okso-[1,2,4-oksadiazolilo-4)-3-pentenylowy kwasu metanosulfonowego
P r z y k ł a d 2F)
Do roztworu 4-(5-hydroksypentenylo-2)-3-metylo-4H-[1,2,4]-oksadiazolonu-5 z przykładu 2E (8,27 g, 0,045 mola) w chlorku metylenu (33 ml) dodano trietyloaminę (5,0 g, 0,49 mola). Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -5°C i dodawano chlorek metanosulfonylu (5,5 g, 0,048 mola) z taką szybkością, aby utrzymywać temperaturę poniżej 8°C, po czym usunięto łaźnię chłodzącą i po ogrzaniu się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej mieszano ją w ciągu 3 godzin. Nastę pnie dodano wodę (15 ml) i mieszano mieszaninę reakcyjną w cią gu 5 minut, po czym rozdzielono warstwy. Fazę organiczną przemyto wodą (10 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując jasnobursztynową pozostałość, którą rozpuszczono w octanie etylu (8 ml) i utrzymywano w ciągu nocy w temperaturze 5°C. Strącone substancje stałe odfiltrowano przez ssanie, spłukano sączek minimalną objętością octanu etylu i suszono na sączku na powietrzu otrzymując 6,8 g (wydajność 58%) produktu tytułowego.
1H NMR (CDCI3) δ 5, 76 (dtt, J=10,9, 7,5, 1,5Hz, 1H), 5,59 (dtt, J=10,9, 7,0, 1,5Hz, 1H), 4,31 (t, J=6,3Hz, 2H), 4,27 (dd, J=7,0, 1,5Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,67 (q, J=6,7Hz, 2H), 2,28 (s, 3H) 13C (CDCI3) δ 159,0, 156,3, 129,9, 125,1, 68,4, 38,9, 37,2, 27,5, 10,2
IR (cm-1) 1758, 1605, 1342, 1320, 1170
Analiza: dla C9H14N2O5S obliczono: C 41,21, H 5,38, N 3,58, N 10,68, znaleziono: C 41,15, H 5,41, N 10,51.
4-(5-Jodopentenylo-2)-3-metylo-4H-[1,2,4]oksadiazolon-5
P r z y k ł a d 2G)
Do roztworu estru 5-(3-metylo-5-okso-[1,2,4]oksadiazolilo-4)-3-pentenylowego kwasu metanosulfonowego z przykładu 2F (20,0 g, 0,076 mola) w acetonie (160 ml) dodano jodek sodowy (17,15 g, 0,0,114 mola) i ogrzewano mieszaninę pod chłodnicą zwrotną mieszając w ciągu 3 godzin. Następnie przerwano zewnętrzne ogrzewanie i mieszaninę utrzymywano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Substancje stałe usunięto przez filtrację i przemyto na sączku, po czym przesącz i popłuczki połączono i zatężono, a niejednorodną pozostałość ekstrahowano octanem etylu (120 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (60 ml), 15% wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego (60 ml) i wodą (60 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 22,1 g (wydajność 98%) tytułowego produktu w postaci oleju.
PL 207 391 B1
Ester metylowy kwasu 2-[(3,4-dichlorobenzylideno)amino]propionowego
P r z y k ł a d 2H)
Do mechanicznie mieszanej zawiesiny chlorowodorku estru metylowego L-alaniny (200,0 g, 1,43 mola) w chlorku metylenu (2,1 1) w atmosferze azotu dodawano w ciągu 12 minut trietyloaminę (199,7 ml, 1,43 mola) (w czasie dodawania substancje stałe częściowo rozpuszczały się, a następnie ponownie strącały). Po 10 minutach dodano 3,4-dichlorobenzaldehyd (227,5 g, 1,30 mola) i siarczan magnezowy (173,0 g, 1,43 mola) (temperatura wzrosła w ciągu 30 minut o 6°C). Po 2,5 godzinie mieszaninę przefiltrowano, przesącz przemyto wodą (1 x 1 l) i solanką (1 x 500 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przefiltrowano i zatężono otrzymując 313,3 g (wydajność 92,4%) oleistego produktu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,53 (d, 3H)
Analiza: dla C11H11CI2NO2 obliczono: C 50,79, H 4,26, Cl 27,26, N 5,38, znaleziono: C 50,37, H 4,10, Cl 26,87, N 5,38.
Ester metylowy kwasu rac-2-amino-2-metylo-7-(3-metylo-5-okso-[1,2,4]oksadiazolilo-4)-5-heptenowego
P r z y k ł a d 2I)
Metoda A
Roztwór produktu z przykładu 2G (114,2 g, 0,39 mola) i produktu z przykładu 2H (151,5 g, 0,58 mola) w dimetyloformamidzie (1,4 1) ochłodzono w atmosferze azotu do temperatury -8°C, a następnie dodawano w trzech równych porcjach jodek litowy (78,1 g, 0,58 mola). Mieszaninę mieszano w cią gu 20 minut w temperaturze -7°C, a następnie w ciągu 36 minut dodawano (tert-butyloimino)tris(pirolidyno)fosforan (194,0 ml, 0,62) (maksymalna temperatura = -2,6°C). Po 10 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej wody (1,4 1) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 1,0 l). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 400 ml) i roztworem soli. Warstwę z octanem etylu potraktowano za pomocą 1N HCl (780 ml) i mieszano w ciągu 1 godziny. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (2 x 400 ml), a następnie zobojętniono za pomocą wodorowęglanu sodowego (110 g). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (1 x 500 ml), a warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przefiltrowano, zatężono, a następnie potraktowano eterem metylowo-t-butylowym otrzymując krystaliczny produkt: pierwszy rzut 14,4 g, drugi rzut 6,6 g (czystość GC odpowiednio 96,2 i 91,9%). Fazę wodną nasycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano octanem etylu (4 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, przefiltrowano, zatężono, a następnie potraktowano eterem metylowo-butylowym otrzymując krystaliczny produkt: pierwszy rzut 33,4 g, drugi rzut 10,8 g (czystość GC = odpowiednio 89,6 i 88,8%). Wydajność całkowita 65,2 g, 62,4%.
Metoda B
Do roztworu produktu z przykładu 2G (20,7 g, 0,070 mola) i produktu z przykładu 2H (22,9 g, 0,088 mola) w dimetyloformamidzie (207 ml) dodano w atmosferze azotu węglan cezowy (29,8 g,
PL 207 391 B1
0,092 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie rozcieńczono ją wodą (300 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone warstwy z octanem etylu przemyto wodą (3 x 100 ml) i roztworem soli, a następnie potraktowano za pomocą 1N HCl (184 ml). Po 1 godzinie warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i zobojętniono wodorowęglanem sodowym (15,5 g). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (1 x 150 ml), a warstwę wodną nasycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, przefiltrowano i zatężono otrzymując żółtą substancję stałą (11,9 g, wydajność 62,9%, czystość GC = 96,6%). Surowy produkt przekrystalizowano z ciepłego eteru metylowo-t-butylowego albo octanu etylu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,68 (m, 1H, 5,36 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (szeroki s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,36 (3H) 13C NMR (400 MHz, CDCI3) δ 177,60, 159,01, 156,10, 135,12, 121,82, 57,48, 52,29, 40,12, 39,00, 26,62, 26,56, 10,41.
Kwas rac-2-amino-2-metylo-7-(3-metyło-5-okso-[[1,2,4]oksa-diazolilo-4)-5-heptenowy
P r z y k ł a d 2J)
Produkt z przykładu 2H (0,269 g, 1 mmol) rozpuszczono w 5 ml 2N HCl i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu. Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, a następnie mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin pobierano próbki i badano je drogą 1H NMR. Razem z pożądanym produktem pozostało w przybliżeniu 6% nieprzereagowanego wyjściowego estru (sprawdzono drogą LC-MS). Część wodną usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,38 g gęstego bursztynowego oleju. Po oczyszczeniu drogą chromatografii z odwróconą fazą, a następnie liofilizacji, otrzymano 0,23 g (wydajność 90,2%) tytułowego związku w postaci białych, nie rozpływających się substancji stałych.
Analiza: dla C11H17N3O4.0,77H2O obliczono: C 49,09, H 6,94, N 15,61, znaleziono: C 48,71, H 6,94, N 15,98
Widmo masowe: M + 1 = 256.
Ester metylowy kwasu (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-(3-metylo-5-okso-[1,2,4]oksadiazolilo-4)-5-heptenowego
P r z y k ł a d 2K)
Związek tytułowy (827,3 g) oddzielono od swojego enancjomeru R drogą preparatywnej chromatografii chiralnej stosując urządzenie Novaprep 200 z opcją zawracania w stanie ustalonym. Materiał rozpuszczono w absolutnym etanolu przy stężeniu 40 mg/ml i umieszczono w 50 x 500 mm wstępnie upakowanej kolumnie chiralnej ze stali nierdzewnej Chiral Technologies. Adsorbentem była żywica 20 μ. ChiralPak AD. Fazą ruchomą był etanol/trietyloamina, 100/0,1, szybkość przepływu wynosiła 125 ml na minutę. Surowy roztwór (25 ml) umieszczano na kolumnie co każde 12 minut i stosowano technikę zawracania w stanie ustalonym. Rozpuszczalnik usuwano za pomocą wyparki obrotowej, a produkt końcowy wydzielano w postaci złocistego oleju, który zestalał się po staniu (399,0 g, wydajność 96,4%).
PL 207 391 B1 1H (400 MHz, CD3OD) δ 5,68 (dtt, 1H, Jolefinowy=10,7Hz), 5,43 (dtt, 1H Jolefinowy=10,7Hz), 4,82 (szeroki singlet, 2H), 4,28 (d, 2H, J=5,5Hz), 3,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,82 (ddd, 1H, J=13,6, 11,3, 5,4Hz), 1,67 (ddd, 1H, J=13,6, 11,2, 5,5Hz), 1,34 (s, 3H) 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178,49, 161,13, 158,70, 135,92, 123,47, 58,55, 52,77, 41,38, 39,96, 26,23, 23,47, 10,23. Analiza: dla C12H19N3O4 obliczono: C 53,52, H 7,11, N 15,60, znaleziono: C 52,35, H 7,20, N 15,60.
HCl
Me
Hydrat dichlorowodorku estru metylowego kwasu (2S,5Z)-7-acetymidyloamino-2-amino-2-metylo-5-heptenowego
P r z y k ł a d 2L)
Do roztworu produktu z przykładu 2K (114,5 g, 0,425 mola) w metanolu (2,4 1) dodano w temperaturze otoczenia stały kwas dibenzoilo-L-winowy (152,5 g, 0,425 mola) i 88% kwas mrówkowy (147 ml, 3,428 mola). Następnie w atmosferze azotu przygotowano zawiesinę katalizatora Lindlara, 5% wagowo palladu na węglanie wapniowym, zatrutego octanem ołowiu (37,9 g), w metanolu. Następnie w temperaturze otoczenia dodano do lekko szarej zawiesiny katalizatora roztwór materiału wyjściowego i spłukano metanolem (200 ml). Niejednorodną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu 1,5 godziny. Od temperatury około 40°C obserwowano stałe wydzielanie się gazu, co wskazuje na rozpoczęcie się reakcji. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowo-wodnej, a następnie przefiltrowano przez warstwę Supercell HyFlo. Żółty roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując gęsty olej, który rozpuszczono i rozdzielono pomiędzy 2N wodny roztwór HCl (2 l) i octan etylu (0,8 l). Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną przemyto jeden raz octanem etylu (0,8 1). Rozpuszczalnik i składniki lotne usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem w podwyższonych temperaturach (~70°C). Produkt pośredni wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania albo charakterystyki. LC-MS [M+H]+ = 228.
P r z y k ł a d 2)
Surowy produkt z przykładu 2L (170 g) rozpuszczono w 2N wodnym roztworze HCL (1 l). Otrzymany pomarańczowy roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, a następnie pozostawiono go do ochłodzenia z powrotem do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 1/3 swojej objętości, a kwaśny roztwór przepuszczono przez wkład ekstrakcyjny ze stałą fazą (25 g krzemionki C18) usuwając barwę i inne zanieczyszczenia. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (~70°C) otrzymując 208 g surowego produktu w postaci żółtawej gumy.
Surową gumę (31,3 g) rozpuszczono w wodzie (250 ml) i materiał umieszczono na wstępnie przygotowanej kolumnie jonowymiennej wypełnionej kwaśną żywicą Dowex 50WX4-400 (około 600 g). Żywicę przemyto najpierw wodą (1 l), a następnie rozcieńczonym wodnym roztworem HCl (1 l o stężeniu HCl/woda 10/90 objętościowo). Produkt eluowano z żywicy za pomocą wodnego roztworu HCl o wyższej sile jonowej (1,5 l HCl/woda o stężeniu od 20/90 do 25/75 objętościowo). Rozpuszczalnik wodny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (~70°C), a gumowatą pozostałość rozpuszczono w 4% objętościowo wodnym kwasie trifluorooctowym (100 ml). Rozpuszczalnik wodny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (~70°C) i ten sposób postępowania powtórzono jeszcze raz. Pozostałość wysuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 32,2 g soli kwasu trifluorooctowego w postaci gumy.
Surowy kwas (2S, 5Z)-7-acetymidoiloamino-2-aminometylo-5-heptenowy, hydrat soli kwasu ditrifluorooctowego (32,2 g) oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii z odwróconą fazą. Surowy produkt rozpuszczono w 0,1% TFA (50 ml) i umieszczono w nierdzewnej kolumnie o średnicy wewnętrznej 5,08 cm i wysokości 1 m, wypełnionej adsorbentem (BHK polar W/S, 50 μ( 1,16 kg). Produkt eluowano z szybkością przepływu 120 ml/min ze stopniowym gradientem od 0,1% wodnego TFA do acetonitrylu/wody/TFA, 25/75/0,1. Stosunek załadowania krzemionki do próbki wynosił 36:1 wagowo. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a materiał przekształcono w sól HCl
PL 207 391 B1 drogą powtarzającego się zraszania rozcieńczonym wodnym HCl i usuwania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało 27,4 g tytułowego hydratu dichlorowodorku w postaci żółtawej gumy.
LC-MS [M+H] = 214,16 Da 1H NMR (D2O) δ 1,48 (s, 3H), 1,8-1,9 (AB, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01/2,12 (AB, 2H), 3,78 (d, 2H), rotamer 3,87 (d, 2H), 5,6/5,5 (dt, 2H, 11Hz) 13C NMR (D2O) δ 18,7, 21,5, 21,6, 36,4, 39,1, 59,8, 122,6, 134,3, 164,5, 173,7
Analiza elementarna: dla C10H19N3O2^2,2HCl obliczono: C 36,21, H 8,33 N 12,67, Cl 23,51, znaleziono: C 36,03, H 7,72, N 12,67, Cl 23,60.
P r z y k ł a d 3 .HCI
NK/NH
NH2 .HCI
Dichlorowodorek kwasu (2R,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowego
Enancjomer R wydzielony w czasie rozdzielania w przykładzie 2K (1,13 g, 4,2 mmola) rozpuszczono w 11 ml 25% wodnego roztworu kwasu octowego i ogrzano do temperatury 60°C. Następnie dodano pył cynkowy (1,10 g) w 4 równych porcjach w 30-minutowych przedziałach. Po ogrzewaniu ogółem w ciągu 3 godzin pobrano próbkę i sprawdzono ją drogą LC-MS, która wskazywała tylko na ślad pozostałego nieprzereagowanego materiału wyjściowego razem z pożądanym produktem. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przefiltrowano i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,31 g rzadkiej białej substancji stałej. Po oczyszczeniu drogą chromatografii z odwróconą fazą, a następnie liofilizacji, otrzymano 0,31 g związku tytułowego w postaci szklistej substancji stałej.
Analiza: dla 010^9^02-1^01.1,15^0 obliczono: C 46,13, H 8,15, N 15,09, Cl 15,53, znaleziono: 0 46,38, H 8,51, N 15,13, 0l 15,80
Widmo masowe: M+1 = 214
Ester metylowy poddano hydrolizie rozcieńczonym gorącym H0l do związku tytułowego.
Dane biologiczne
Niektóre albo wszystkie następujące próby wykorzystano do wykazania hamującej aktywności związku według wynalazku względem syntazy tlenku azotu(II), jak również do wykazania ich użytecznych właściwości farmakologicznych.
Próba cytrulinowa syntazy tlenku azotu(II)
Aktywność syntazy tlenku azotu(II) można mierzyć drogą monitorowania przemiany L-[2,3-3H]-argininy w L-[2,3-3H]-cytrulinę (Bredt i Snyder, Proc. Natl. Sci. U.S.A., 87, 682-685, 1990 i Moore et al., J. Med. 0hem., 39, 669-672, 1996). Wszystkie ludzkie podatne na indukcję N0S (hiN0S), ludzkie nabłonkowe konstytucyjne N0S (hecN0S) i ludzkie neuronowe konstytucyjne N0S (hncN0S) klonowano z RNA wyekstrahowanego z tkanki ludzkiej. cDNA dla ludzkiej podatnej na indukcję N0S (hiN0S) wydziela się z biblioteki A.0DNA utworzonej z RNA wyekstrahowanego z próbki okrężnicy od pacjenta z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. cDNA dla ludzkiej nabłonkowej konstytucyjnej N0S (hecNOS) wydziela się z biblioteki λcDNA utworzonej z RNA wyekstrahowanego z komórek nabłonkowych żyły pępkowej (HUYE0), a cDNA dla ludzkiej neuronowej konstytucyjnej N0S (hncN0S) wydziela się z biblioteki λcDNA utworzonej z RNA wyekstrahowanego z móżdżka ludzkiego pobranego ze zwłok. Enzymy rekombinacyjne dają ekspresję w komórkach owadzich Sf9 z zastosowaniem wektora bakulowirusowego (Rodi et al., w The Biology of Nitric 0xide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., redaktorzy; Portland Press Ltd.: Londyn, 1995, str. 447-450). Enzymy aktywne wydziela się z wyciągów rozpuszczalnych komórek i częściowo oczyszcza drogą chromatografii na DEAE-Sepharose. W celu zmierzenia aktywności N0S 10 μl enzymu dodaje się do 40 μ!,1 50 mM Tris (pH 7,6) w obecności albo przy braku badanych związPL 207 391 B1 ków, a reakcję inicjuje się przez dodanie 50 μΐ mieszaniny reakcyjnej zawierającej 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml albuminy z surowicy krwi bydlęcej, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 μM FAD, 100 μM tetrahydrobiopteryny, 0,4 mM NADPH i 60 μM L-argininy zawierającej 0,9 μ Ci L-[2,3-3H]-argininy. Stężenie końcowe L-argininy w próbie wynosi 30 μM. W przypadku hecNOS albo hncNOS końcowe stężenie kalmoduliny wynosi 40-100 nM. Po inkubacji w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C reakcję przerywa się przez dodanie 400 μl zawiesiny (1 część żywicy, 3 części buforu) żywicy kationowymiennej Dowex 50W X-8 (w postaci soli sodowej) w buforze zatrzymującym zawierającym 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5,5, i 1 mM L-cytruliny. Po mieszaniu żywicę pozostawia się do osadzenia, a tworzenie się L-[2,3-3H]-cytruliny oznacza się drogą zliczania próbek klarownej cieczy znad osadu za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wartości IC50 można oznaczać drogą badania każdego związku przy kilku stężeniach. Wyniki są przedstawione w tabeli I jako wartości IC50 związków w przypadku hiNOS, hecNOS i hncNOS.
T a b e l a I
Przykład IC50 [gm]
Numer hiNOS hecNOS hncNOS
2 0,7 31 12
Próba in vivo
Szczury można leczyć drogą dootrzewnowego wstrzyknięcia 1-12,5 mg/kg endotoksyny (LPS) w celu indukcji systemowej ekspresji podatnej na indukcję syntazy tlenku azotu(II), dającej w wyniku wyraźnie podwyższone poziomy azotynów/-azotanów w surowicy. Związki podaje się doustnie na 0,5-1 godzinę przed podaniem LPS, a poziomy azotynów/azotanów w surowicy oznacza się po 5 godzinach po podaniu LPS. Wyniki można wykorzystać do wykazania, że podawanie inhibitorów syntazy tlenku azotu(II) zmniejsza wzrost poziomów azotynów/azotanów w surowicy, co jest niezawodnym wskaźnikiem wytwarzania tlenku azotu(II) indukowanego przez endotoksynę. Wartości ED50 (mg/kg) w przypadku hamowania indukowanego przez LPS wzrostu poziomów azotynów/azotanów w surowicy są przedstawione w tabeli II.
T a b e l a II
Wartości ED50 dla przykładów określonych u szczurów potraktowanych endotoksyną Jeżeli nie zaznaczono inaczej, to wszystkie związki podawano doustnie
2 0,3
Próba azotynowa komórek RAW
Komórki RAW 264.7 można rozłożyć do konfluencji na płytce z 96 wgłębieniami z kulturą tkankową hodowaną w ciągu nocy (17 godzin) w obecności LPS w celu indukcji NOS. Szereg 3-6 wgłębień można pozostawić bez potraktowania i służą one jako kontrole do odejmowania niespecyficznego tła. Z każdego wgłębienia można usuwać media i przemywać komórki dwa razy za pomocą medium Kreb-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4) z 2 mg/ml glukozy. Następnie komórki umieszcza się na lodzie i poddaje w ciągu 1 godziny inkubacji z 50 μl buforu zawierającego L-argininę (30 μM) +/- inhibitory. Próbę można inicjować drogą ogrzewania płytki w ciągu 1 godziny na łaźni wodnej do temperatury 37°C. Wytwarzanie azotynu przez wewnątrzkomórkową iNOS będzie liniowe względem czasu. W celu zakończenia próby komórkowej płytkę z komórkami można umieścić na lodzie, usunąć bufor zawierający azotyn i analizować na azotyn korzystając z poprzednio opublikowanego fluorescencyjnego oznaczania azotynu (T.P. Misko et al., Analytical Biochemistry, 214, 11-16, 1993).
Próba eksplantacji ludzkiej chrząstki
Kawałki kości spłukuje się dwa razy za pomocą roztworu soli Dulbecco buforowanego fosforanem (GibcoBRL) i jeden raz za pomocą zmodyfikowanego medium Eagles Dulbecco (GibcoBRL) i umieszcza na płytce Petriego z minimalnym medium podstawowym (MEM) bez czerwieni fenolowej (GibcoBRL). Chrząstkę pocięto na małe eksplanty o ciężarze w przybliżeniu 15-45 mg i jeden albo dwa eksplanty na wgłębienie umieszcza się w płytkach hodowlanych z 96 albo 48 wgłębieniami, z 200-500 ul mediów hodowlanych na wgłębienie. Media hodowlane były albo zwykłą modyfikacją minimalnego medium podstawowego (Eagle) z solami Earle'a (GibcoBRL) przygotowanego bez L-argininy, bez L-glutaminy i bez czerwieni fenolowej albo zwykłą modyfikacją bezsurowicowego medium Neumana i Tytella (GibcoBRL) przygotowanego bez L-argininy, bez insuliny, bez kwasu askorbi22
PL 207 391 B1 nowego, bez L-glutaminy i bez czerwieni fenolowej. Przed użyciem obydwa media uzupełnia się za pomocą 100 μΜ L-argininy (Sigma), 2 mM L-glutaminy, suplementem IX HL-1 (BioWhittaker), 50 mg/ml kwasu askorbinowego (Sigma) i 150 pg/ml rekombinacyjnej ludzkiej IL-1 β (RD Systems) w celu indukcji syntazy tlenku azotu(II). Następnie dodaje się związki w 10 μl próbkach i eksplanty poddaje w ciągu 18-24 godzin inkubacji w temperaturze 37°C z 5% CO2.
Następnie odrzuca się jednodniową klarowną ciecz znad osadu i zastępuje świeżymi mediami hodowlanymi zawierającymi rekombinacyjną ludzką IL-1 β i związek i poddaje inkubacji w ciągu dalszych 20-24 godzin. Tę klarowną ciecz znad osadu analizuje się na azotyn za pomocą próby fluorometrycznej (Misko et al., Anal. Blochem., 214, 11-16, 1993). Wszystkie próbki bada się czterokrotnie. Niepobudzone kontrole poddaje się hodowli w mediach w nieobecności rekombinacyjnej ludzkiej IL-1 β. Wartości IC50 (tabela III) oznacza się z wykresu procentowego hamowania wytwarzania azotynów przy sześciu różnych stężeniach inhibitora.
T a b e l a III
Nr Przykładu IC50 [gM]
2 0,8
Próba hamowania w zależności od czasu
Związki oceniano pod względem zależnego od czasu hamowania ludzkich izopostaci NOS drogą wstępnej inkubacji związku z enzymem w temperaturze 37°C w obecności składników cytrulinowej próby enzymatycznej minus L-arginina w ciągu 0-60 minut. Próbki (10 μΓ> pobiera się po 0, 10, 21 i 60 minutach i dodaje natychmiast do enzymatycznej mieszaniny reakcyjnej próby cytrulinowej, zawierają3 cej L-[2,3- H]-argininę i L-argininę o stężeniu końcowym 30 μM w objętości końcowej 100 gl. Reakcję pozostawia się na 15 minut w temperaturze 37°C i przerywa przez dodanie zawiesiny żywicy kationowymiennej Dowex 50W X-8, jak opisano w przypadku cytrulinowej próby NOS. Procent hamowania aktywności NOS przez inhibitor przyjmuje się jako procent hamowania aktywności w porównaniu z enzymem kontrolnym poddanym wstępnej inkubacji w ciągu tego samego okresu czasu przy braku inhibitora. Hamowanie zależne od czasu można wykazać jako wzrost hamowania z rosnącym czasem wstępnej inkubacji.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek, który stanowi kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek, który stanowi kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo)amino]-5-heptenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
PL361137A 2000-09-15 2001-09-15 Związek stanowiący kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo) amino]-5-heptenowy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek PL207391B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23268300P 2000-09-15 2000-09-15
PCT/US2001/028673 WO2002022562A1 (en) 2000-09-15 2001-09-15 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361137A1 PL361137A1 (pl) 2004-09-20
PL207391B1 true PL207391B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=22874118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361137A PL207391B1 (pl) 2000-09-15 2001-09-15 Związek stanowiący kwas (2S,5Z)-2-amino-2-metylo-7-[(1-iminoetylo) amino]-5-heptenowy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6951889B2 (pl)
EP (1) EP1317421B1 (pl)
JP (1) JP5009480B2 (pl)
KR (1) KR100840981B1 (pl)
CN (1) CN1301966C (pl)
AR (1) AR030741A1 (pl)
AT (1) ATE289587T1 (pl)
AU (2) AU2001290883A1 (pl)
BR (1) BR0113925A (pl)
CA (1) CA2421504C (pl)
CY (1) CY1106056T1 (pl)
CZ (1) CZ2003646A3 (pl)
DE (1) DE60109046T2 (pl)
DK (1) DK1317421T3 (pl)
EA (1) EA006244B1 (pl)
ES (1) ES2238477T3 (pl)
HK (1) HK1062910A1 (pl)
IL (2) IL154841A0 (pl)
MX (1) MXPA03002207A (pl)
MY (1) MY131964A (pl)
NO (1) NO20031140L (pl)
NZ (1) NZ524562A (pl)
PL (1) PL207391B1 (pl)
PT (1) PT1317421E (pl)
SI (1) SI1317421T1 (pl)
TW (1) TWI290130B (pl)
WO (1) WO2002022562A1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP1506040A2 (en) * 2002-05-16 2005-02-16 Pharmacia Corporation Selective inos inhibitors for the treatment of respiratory diseases and conditions
AU2003232148A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
CN1674885A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 法玛西雅公司 治疗和预防胃肠病症的方法
US6998503B2 (en) * 2002-08-23 2006-02-14 Pharmacia Corporation Crystalline solid form of (2S,5Z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US20040235139A1 (en) * 2002-12-23 2004-11-25 Demain Arnold L. Clostridium difficile culture and toxin production methods
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
WO2006135650A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Mallinckrodt Inc. Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
US9895324B2 (en) * 2014-03-26 2018-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Halogenated diarylacetylenes and methods of treating cancer
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
EP3398941A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists
CN113861064B (zh) * 2021-10-14 2024-05-10 南京医科大学 一类神经保护剂及其药物用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132453A (en) 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
WO1995025717A1 (en) * 1994-03-24 1995-09-28 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5684008A (en) * 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
TR200101765T2 (tr) 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoksit H sentaz biyosentez inhibitörleri

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030069167A (ko) 2003-08-25
CY1106056T1 (el) 2011-04-06
CA2421504C (en) 2009-11-24
NO20031140L (no) 2003-05-08
AU2007203823B2 (en) 2009-06-04
AU2007203823A1 (en) 2007-09-06
CZ2003646A3 (cs) 2003-10-15
US6951889B2 (en) 2005-10-04
TWI290130B (en) 2007-11-21
DK1317421T3 (da) 2005-06-27
US20050113451A1 (en) 2005-05-26
DE60109046D1 (de) 2005-03-31
PT1317421E (pt) 2005-07-29
NZ524562A (en) 2005-02-25
EP1317421B1 (en) 2005-02-23
MXPA03002207A (es) 2003-06-24
SI1317421T1 (pl) 2005-08-31
IL154841A (en) 2010-12-30
WO2002022562A1 (en) 2002-03-21
CN1474805A (zh) 2004-02-11
AR030741A1 (es) 2003-09-03
PL361137A1 (pl) 2004-09-20
HK1062910A1 (en) 2004-12-03
DE60109046T2 (de) 2005-08-04
MY131964A (en) 2007-09-28
EP1317421A1 (en) 2003-06-11
IL154841A0 (en) 2003-10-31
AU2001290883A1 (en) 2002-03-26
EA200300377A1 (ru) 2003-10-30
CN1301966C (zh) 2007-02-28
ATE289587T1 (de) 2005-03-15
KR100840981B1 (ko) 2008-06-24
ES2238477T3 (es) 2005-09-01
CA2421504A1 (en) 2002-03-21
US20020132849A1 (en) 2002-09-19
EA006244B1 (ru) 2005-10-27
JP2004509099A (ja) 2004-03-25
BR0113925A (pt) 2003-07-01
NO20031140D0 (no) 2003-03-12
JP5009480B2 (ja) 2012-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007203823B2 (en) 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6545170B2 (en) 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6756406B2 (en) 2-amino-2-alkyl-4 hexenoic and hexynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6495544B2 (en) Homoiminopiperidinyl hexanoic acid inhibitors of inducible nitric oxide synthase
US6465518B2 (en) Halogenated 2-amino-4, 5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6828456B2 (en) 2-amino-2-alkyl-3 hexenoic and hexynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020103398A1 (en) 2-Amino-2-alky-4 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020072630A1 (en) 2-amino-2-alkyl-3 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130915