CZ2003646A3 - Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-heptenové a heptinové kyseliny využitelné jako inhibitory NO-syntazy - Google Patents

Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-heptenové a heptinové kyseliny využitelné jako inhibitory NO-syntazy Download PDF

Info

Publication number
CZ2003646A3
CZ2003646A3 CZ2003646A CZ2003646A CZ2003646A3 CZ 2003646 A3 CZ2003646 A3 CZ 2003646A3 CZ 2003646 A CZ2003646 A CZ 2003646A CZ 2003646 A CZ2003646 A CZ 2003646A CZ 2003646 A3 CZ2003646 A3 CZ 2003646A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
halogen
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ2003646A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Hansen Jr.
Ronald Keith Webber
Barnett S. Pitzele
James Sikorski
Mark A. Massa
Timothy J. Hagen
Margaret Grapperhaus
Lijuan Jane Wang
Arija A. Bergmanis
Steven W. Kramer
Ann Hallinan E.
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ2003646A3 publication Critical patent/CZ2003646A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-amino-2-alkyl-5-heptenové a heptinové kyseliny, a jejich použití v terapii, zvláště jejich použití jako inhibitorů NO-syntasy.
Dosavadní oblast techniky
Již od počátku 80. let je známo, že relaxace cév závislá na acetylcholinu je zprostředkovávána cévním endotheliem. Endotheliem produkovaný relaxační faktor (EDRF) nyní známý jako oxid dusnatý (NO) je tvořen v cévním endotheliu syntasou oxidu dusnatého (NOS). Aktivita NO jako vasodilatátoru je dobře známa'více než 100 let. Navíc je NO aktivní složkou vznikající z amylnitritu, glyceryltrinitrátu a dalších vasodilatátorů. Identifikace EDRF jako NO se shodovala s objevem biochemické dráhy, kterou je NO syntetizován z aminokyseliny L-argininu enzymem NO syntasou.
Oxid dusnatý je endogenní stimulátor rozpustné guanylátcyklasy. Navíc kromě na endotheliu závislé relaxace se NO účastní dalších biologických procesů včetně cytotoxicity fagocytuj ících buněk a mezibuněčné komunikace v centrálním nervovém systému.
Existují nejméně tři typy NO syntasy:
(i) konstitutivní Ca2+/kalmodulin dependentní enzym umístěný v endotheliu, který uvolňuje NO v odpověď na receptorovou nebo fyzikální stimulaci.
(ii) konstitutivní Ca2+/kalmodulin dependentní enzym umístěný v mozku, který uvolňuje NO v odpověď na receptorovou nebo fyzikální stimulaci.
(iii) Ca2+ independentní enzym, který je vyvolán po aktivaci cévního hladkého svalstva, makrofágů, endothelových buněk a množstvím dalších buněk endotoxinů a cytokínů. Je-li jednou tato inducibilní NO syntasa vyjádřena (dále iNOS) tvoří NO kontinuálně po delší dobu.
NO produkovaný oběma konstitutivními enzymy působí jako transdukční mechanismus uvnitř několika fyziologických reakcí. NO produkovaný inducibilním enzymem je cytotoxickou molekulou pro tumorové buňky a choroboplodné mikroorganismy.
Také se objevují nežádoucí účinky nadbytečné produkce, zejména patologická vasodilatace a poškození tkání, ke kterým může převážně dojít vlivem NO syntetizovaným iNOS.
ft « » · ♦ •ftft · ·
Stále přibývá důkazů o tom, že NO může hrát roli v degeneraci chrupavek, která nastává jako důsledek některých stavů jak je arthritida, a je také známo, že při revmatické arthritidě a osteoarthritidě dochází ke zvýšené syntéze NO.
Některé inhibitory NO-syntasy zamýšlené pro terapeutické použití jsou neselektivní; inhibují obě konstitutivní a inducibilní NO-syntasy. Použití takových neselektivních inhibitorů NO syntasy vyžaduje velkou opatrnost, aby nedošlo k potenciálním vážným následkům zainhibování konstitutivní NO-syntasy, kde tyto následky zahrnují hypertenzi a možnou trombózu a poškození tkání. Zvláště v případě terapeutického použití L-NMMA (neselektivního inhibitoru NO-syntasy) pro léčbu septického šoku je doporučováno, aby byl pacientovy kontinuálně měřen tlak krve během celé léčby. Tedy zatímco neselektivní inhibitory NO syntasy mohou být terapeuticky využity pouze s přiměřenou opatrností, selektivní inhibitory, které inhibují inducibilní NO-syntasu v mnohem větší míře než její konstitutivní isoformu, by mohli přinést velký terapeutický prospěch a byly by snadněji použitelné (S. Moncada a E. Higgs, FASEB J., 9,1319-1330, 1995).
PCT mezinárodní publikace č. WO 93/13055 a US patent č, 5132453, zahrnuté zde formou odkazu, uvádějí sloučeniny, které inhibují syntézu oxidu dusnatého a přednostně inhibují inducibilní isoformu syntasy oxidu dusnatého.
PCT mezinárodní publikace č. WO 95/25717 uvádí jisté amidino deriváty jako použitelné inhibitory inducibilní syntasy oxidu dusnatého.
Byly učiněny různé pokusy zvýšit účinnost a selektivitu inhibitorů NOS přidáním jednoho nebo více členů zvyšujících rigiditu do struktury inhibitorů. Publikace Y. Lee a kol. (Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)) a R. J. Young a kol. (Bioorg, Med. Chem. Lett. 10, 597 (2000)) ukazují, že mimořádná konformační rigidita spolu s jednou nebo více dvojnými vazbami mezi uhlíky není výhodným přístupem pro získání selektivity NOS inhibitorů.
Stručný popis vynálezu
Nebyly nalezeny sloučeniny, které by se ukázaly jako vysoce účinné v průběhu stanovení s in vitro umístěnou lidskou chrupavkou jako modelu osteoarthritidy.
Vynález ukazuje, že dvojné vazby uhlík-uhlík mohou být použity jako prvek zvyšující rigiditu, a že výsledné sloučeniny mají neočekávanou účinnost a selektivitu pro inhibici inducibilní NOS.
Navíc publikace Y. Lee a kol. (Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)) tvrdí, že je-li dvojná vazba uhlík-uhlík použita k připojení argininového postranního řetězce má α φφφφφφ ····
J φφφφ φφ φφ φ φφ φφ geometrický isomer, který má uhlíkovou kostru v cis nebo Z orientaci, méně výhodné interakce s NOS. Naproti tomu olefinové deriváty argininu mají uhlíkovou kostru v trans nebo E konfiguraci a jsou lepšími substráty. Vynález ukazuje, že dvojná vazba uhlík-uhlík přináší výhodné interakce s índucibilní NOS, takže výsledné sloučeniny mají neočekávanou účinnost a selektivitu pro inhibici índucibilní NOS oproti konstitutivní isoformě.
Dále mají sloučeniny podle vynálezu výhodu v tom, že vykazují vysokou účinnost při stanovení s in vitro umístěnou lidskou chrupavkou jako modelu osteoarthritidy. Současně mají sloučeniny podle vynálezu překvapivě menší schopnost pronikat do jistých nečilových orgánů testovaného systému, zvláště v porovnání ze sloučeninami podle WO 93/13055. Tato překvapivá diferenciace mezi cílovými orgány (chrupavkami) a jinými orgány je neočekávanou výhodou sloučenin podle vynálezu.
Ze široce pojatého hlediska jsou sloučeny podle vynálezu reprezentované:
Qnebo
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je, halogen, C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy, nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen, C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy, nebo jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy, nebo jedním nebo více halogeny.
Jedno provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I:
···*
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II:
Π nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III:
m nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
Ί
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
• 9 · · • · · · · · · · v ·····
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V
V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, halogen, nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogen nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI
VI nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Z širšího hlediska je vynález zaměřen na nové sloučeniny, farmaceutické kompozice, způsoby přípravy nových sloučenin, způsoby pro přípravu farmaceutických kompozic a * · · · · · • * · · · · • · · ♦ · · · · • · · · · · · · · *
7·«· ··· · · · · ···· ·· ·· · ·· ·♦ použití těchto sloučenin a kompozic k inhibici nebo modulaci syntézy oxidu dusnatého u subjektu, který potřebuje takovou inhibici nebo modulaci podáváním sloučenin, které přednostně inhibují nebo modulují inducibilní isoformu syntasy oxidu dusnatého ve srovnání s konstitutivní isoformou syntasy oxidu dusnatého. Dalším předmětem vynálezu je snížení hladin oxidu dusnatého u subjektů, které potřebují takovéto snížení. Sloučeniny podle vynálezu mají výhodnou inhibiční aktivity vůči syntase oxidu dusnatého a předpokládá se, že jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci chorob a stavů, kde syntéza nebo nadprodukce oxidu dusnatého má určitou roli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné, kromě jiného, pro léčbu zánětů nebo pro léčbu dalších s oxidem dusnatým souvisejících poruch jako je analgese při léčbě bolesti a bolestí hlavy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné při léčbě bolesti včetně somatické (také nociceptivní nebo neuropatické), akutní i chronické, a mohou být použity v případech zahrnujících neuropatickou bolest, kde jsou obvykle podávány běžné NSAID, opiátová analgetika nebo některá antikonvulziva.
Stavy, u kterých mohou sloučeniny podle vynálezu představovat výhodu v inhibici produkce NO z L-argininu zahrnují artritické stavy. Například jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu artritidy, včetně, ale ne pouze, revmatoidní artritidy, spondyloarthropatií, dny, osteoartritidy, systémové lupus erythematosus, juvenilní artritidy, akutní revmatické artritidy, enteropatické artritidy, neuropatické artritidy, psoriatické artritidy a hnisavé artritidy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále vhodné pro léčbu astmatu, bronchitidy, mestruačních bolestí (např. dysmenorrhea), předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, kožních problémů jako je lupenka, ekzémy, zápaly, spálení od slunce, dermatitida, pankreatitida, hepatitida a pooperační záněty včetně zánětu při oční chirurgii jako je operace šedého zákalu a operace oční čočky. Sloučeniny podle vynálezu by také mohly být vhodné pro léčbu gastrointestinálních stavů jako je zápal pobřišnice, Crohnova choroba, gastritida, syndrom podrážděných vnitřností a vředová choroba.
Kompozice jsou výhodné pro léčbu zánětů a poškození tkání při chorobách jako jsou cévní choroby, bolest hlavy - migréna, periarteriidní nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleróza, revmatická horečka, diabetes prvního typu, nemoci nervově svalových spojení včetně myasthenia gravis, nemoci bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků vyskytujících se po zranění, ischemie myokardu a podobně. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu očních chorob jako je zelený zákal, renitida, •9 9*99 «999
9999
9 9 9 999 9 • 9 «99 999
99999 9«9 9 « 999999 9999
999999 999 9999 retinopatie, uveitidy, oční fotofobie, a zánět a bolest způsobených akutním poraněním očních tkání. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu zajímavé pro léčbu glaukomu zvláště tam, kde symptomy glaukomu jsou způsobeny produkcí oxidu dusnatého jako je oxidem dusnatým způsobené poškození nervu. Sloučeniny jsou vhodné také pro léčbu plicních zánětů jako jsou ty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu jistých poruch centrálního nervového sytému jako je kortíkální demence včetně Alzheimerovy choroby a poškození centrálního nervového systému následkem mrtvice, ischemie a traumatu. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu alergické rýmy, sydromu respiračního stresu, syndromu endotoxinového šoku a aterosklerosy. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu bolesti včetně, ale bez limitace, pooperační bolesti, bolesti zubů, bolesti svalů, bolesti způsobené temperoramandibulámím kloubním syndromem a bolesti spojené s rakovinou. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro prevenci demencí jako je Alzheimerova choroby.
Kromě použití vhumání medicíně by mohli být sloučeniny použitelné také ve veterinárním lékařství pro společenská zvířata, exotická zvířata a užitková zvířata včetně savců a dalších obratlovců. Výhodnými zvířaty zde jsou koně, psi a kočky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro kombinační terapie, a částečně nebo zcela nahrazovat konvenční protizánětlivé terapie jako jsou steroidy, NSAID, selektivní inhibitory COX-2, inhibitory matrixové metaloproteinasy, inhibitory 5-lipoxygenasy, LTB4 antagonisti a inhibitory LTA4 hydro lasy.
Další stavy, kde sloučeniny podle vynálezu mohou poskytnout výhodu inhibice produkce NO, zahrnují kardiovaskulární ischemie, diabetes (typu I, nebo typu II), překrvení srdce, myokarditida, aterosklerosa, migréna, glaukom, aneurysma aorty, zpětný chod jícnu, průjem, syndrom podráždění vnitřností, cystická fibróza, emphysema, astma, bronchiectasis, hyperalgesie (allodynia), mozková ischemie (místní ischemie i trombotická mrtvice a celková ischemie, například po zástavě srdce), roztroušená sklerosa a další poruchy centrální nervové soustavy související sNO, například Parkinsonova choroba. Do úvahy přicházejí i další neurodegenerativní choroby, u kterých hraje roli NO, včetně degenerace nervů nebo nekrózu nervů u poruch jako je hypoxie, hypoglykemie, epilepsie, a v případě centrálního nervového systému (CNS) trauma (jako je poranění míchy a poranění hlavy), křeče a otrava vysokým tlakem kyslíku, demence, jako je například presenilní demence a s AIDS související demence, kachexie, Sydenhamova chorea, Huntingtonova choroba amyotropická laterální sklerosa, Korsakoffova choroba, imbecilita se vztahem k poruchám mozkových cév, poruchy ·· ♦ ·toto • to «·*to ·« ···«
spánku, schizofrenie, deprese, deprese nebo další symptomy spojené s premenstruačním syndromem (PMS), neklid a septický šok.
Další poruchy nebo stavy, které mohou být s výhodou léčeny sloučeninami podle vynálezu zahrnují léčbu nebo prevenci opiátové tolerance u pacientů, kteří potřebují dlouhodobější opiátovou analgesii a benzodiazepinové tolerance u pacientů užívajících benzodiazepiny, a u dalších závislostí, například závislosti na nikotinu, alkoholismu a poruch příjmu potravy. Sloučeniny a způsoby podle vynálezu jsou také výhodné v léčbě nebo prevenci abstinenčních symptomů, například u opiátových, alkoholových a tabákových závislostí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také výhodné pro prevenci poškození tkání při kombinované terapii spolu s antibakteriálními nebo antivirovými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro inhibici produkce NO z Largininu včetně systémové hypotenze spojené se septickým šokem a/nebo toxickým hemorrhalgickým šokem indukovanými různými činiteli; při terapii cytokiny jako je TNF, IL-1 a IL-2, a jako adjuvancium při krátkodobé imunosupresi při transplantační léčbě.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu rakoviny, jako je rakovina tlustého střeva a rakovina prsu, plic, prostaty, močového měchýře, děložního čípku a kůže. Vynález je dále zaměřen na použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu a prevenci novotvarů. Tyto novotvary mohou být užitím sloučenin a způsobů podle vynálezu léčeny nebo mohou být užity pro jejich prevenci včetně rakoviny mozku, kostní rakoviny, leukemie, včetně například chronické lymfoidní leukemie, lymfomu, novotvarů epitelových buněk (epitelový karcinom) jako je karcinom bazální ch buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinální ho traktu jako je rakovina rtu, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva a rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, urogenitální formy rakoviny jako je rakovina vaječníku, rakovina děložního hrdla, rakovina zevních ženských pohlavních orgánů, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina kůže, jako je rakovina dlaždicových buněk, melanom a rakovina bazálních buněk, rakovina prostaty, rakovina ledvinových buněk, a další známé typy rakoviny, které postihují epitelové buňky celého těla. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro léčbu novotvarů mezenchymových buněk. Novotvary, pro které je léčba sloučeninami podle vynálezu zvláště zamýšlena, jsou zvláště rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníku, rakovina prostaty, rakovina děložního hrdla, rakovina zevních ženských pohlavních orgánů, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže, jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk. Sloučeniny a metody podle vynálezu mohou být také použity pro léčbu φφ «φφφ φφ φφφ» • « φ a · · · · Φ • · · * »·« • «««·· « » · ·
W· Φ · «·· · » Φ » • ΦΦΦ «< ·« * ΦΦ fibrózy, která se objevuje po terapii ozařováním. Sloučeniny a metody mohou být použity pro léčbu adenomatózních polypů včetně familiární adenomatózní polypózy (FAP). Dále mohou být sloučeniny a metody použity pro prevenci tvorby polypů u pacientů s rizikem FAP.
Současná léčba sloučeninou podle vynálezu spolu s další antineoplastickou látkou by měla poskytovat synergický efekt nebo případně snižovat toxické vedlejší účinky spojené s chemoterapií díky snížení terapeutických dávek látek způsobujících vedlejší účinky, které jsou však potřebné k dosažení účinnosti léčby, nebo přímo omezením symptomů vedlejších účinků způsobovaných látkou vyvolávající tyto vedlejší účinky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále výhodné jako doplněk radioterapie ke snížení vedlejších účinků nebo zvýšení její účinnosti. Podle vynálezu může být další látkou, která je podávána spolu se sloučeninami podle vynálezu, jakákoli terapeutická látka, která je schopna inhibovat enzym cyklooxygenasa-2 (COX-2). S výhodou tato COX-2 inhibující látka inhibuje COX-2 selektivně vzhledem k enzymu cyklooxygenasa-1 (COX-1). Takové COX-2 inhibitory jsou známé jako COX-2 selektivní inhibitory. Výhodněji mohou být sloučeniny podle vynálezu terapeuticky kombinovány se selektivními inhibitory COX-2, kde tyto selektivní inhibitory selektivně inhibují COX-2 v poměru nejméně 10:1 vzhledem k inhibici COX-1, ještě výhodněji nejméně v poměru 30:1, a nejvýhodněji v poměru nejméně 50:1 podle výsledků in vitro testu. Selektivní inhibitory COX-2 použitelné v terapeutické kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ABT-963 (2(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl-3(2H)pyridazinon; popsaný v PCT patentové přihlášce č. WO 00/24719) nebo meloxicam. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také s výhodou použity v terapeutické kombinaci s proléčivy COX-2 selektivních inhibitorů, například parecoxib.
Další terapeutická látka, která může být s výhodou použita v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, může být například zvolena z následujícího nelimitujícího seznamu:
Alfa-difluormethylomithin (DFMO), 5-FU-fíbrinogen, acanthifolová kyselina, aminothiadiazol, natrium brequinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, konjugáty cytarabinu, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyauanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabin fosfát, 5fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexát, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, • ·
Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PLAC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexát, tyrosin, inhibitory kinásy, inhibitory tyrosinové protein kinásy, Taiho UFT, uricytin, Shionogi 254-S, aldo-fosfamid analogues, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-l 9-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatinum cytostatika, Erba deriváty distamycinu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, natrium estramustine fosfát, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatin, lomustine, mafosfamide, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustíne, temozolomide, teroxirone, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A aclarubicin actinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracycline, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, espe- ramicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grmcamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrone, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin , Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 zorubicin alfakaroten, alfa-difluormethyl-arginin, acitretin, ««
ΙΟ · · · · · ····
I· » ····♦· φ g
Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonine, amonafide, amfethinile, amsacrine, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineo- plaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glycinát, asparaginasa, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizole hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, WarnerLambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenone, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazine, datelliptinium, didemninB, dihaematoporfyrin ether, dihydrolenperone, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, ergotamine, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroxymočovina, BTG ICRF-187, ilmofosine, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbarone, deriváty merocyaninu, methylanilinoacridine, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafide, mitoquidone, mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, Nacylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, deriváty nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, paneratistatin, pazelliptine, Warner-Lambert PD111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantrone, polyhaematoporfyrin, polypreová kyselina, Efamol porfyrin, probimane, procarbazine, proglumide, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, kyselina retinová, Rhone-Poulenc RP49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-O1, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, • 4*4
1-5 4·444* 444* ···· ·* 44 * ·* ** vinblastine sulfát, vincristine, vindesine, vinestramide, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, withanolides, Yamanouchi YM-534, uroguanylin, combretastatin, dolastatin, ida- rubicin, epirubicin, estramustine, cyklofosfamid, 9-amino-2-(S)-camptothecin, topotecan, irínotecan (Camptosar), exemestane, decapeptyl (tryptorelin) nebo omega-3 mastná kyselina.
Příklady radioprotektivních látek, které mohou být použity v kombinované léčbě se sloučeninami podle vynálezu jsou AD-5, adchnon, analoga amifostinu, detox, dimesna,l-102, MM-159, N-acetylované-dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod amifostin, WR151327, FUT-187, ketoprofen transdermálně, nabumetone, superoxid dismutasa (Chiron) a superoxid dismutasa Enzon.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro léčbu nebo prevenci poruch souvisejících s angiogenezí například růst tumorů, metastázy, degenerativní skvrny a atherosklerosa.
V dalším provedení přináší vynález také kombinace pro léčbu nebo prevenci očních poruch nebo stavů jako je glaukom. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu s výhodou použity v terapeutické kombinaci s léky, které snižují nitrooční tlak u pacientů postižených glaukomem. Takovými nitrooční tlak snižujícími léky bez limitace jsou: latanoprost, travoprost, bimatoprost nebo unoprostol. Terapeutická kombinace látky snižující nitrooční tlak a sloučeniny podle vynálezu by mohla být výhodná, protože se domníváme, že každá z těchto látek dosahuje svého účinku odlišným mechanismem.
V dalších kombinacích podle vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s antihyperlipidemickými nebo hladinu cholesterolu kontrolujícími látkami jako jsou benzothiepinové nebo benzothiazepinové antihyperlipidemické látky. Příklady benzothiepinových antihyperlipídemických látek použitelných v terapeutické kombinaci podle vynálezu mohou být nalezeny v US patentu č. 5994391, který je zde zahrnut formou citace. Některé benzothiepinové antihyperlipidemické látky jsou popsány v WO 93/16055. Případně může být antihyperlipidemickou nebo hladinu cholesterolu kontrolující látkou použitelnou v terapeutické kombinaci podle vynálezu inhibitor HMG Co-A reduktasy. Příklady inhibitorů HMG Co-A reduktasy použitelných v terapeutické kombinaci podle vynálezu jsou jednotlivě benfluorex, fluvastatin, lovastatin, provastatin, simvastatin atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, ZD-9720 (popsaný v PCT patentové přihlášce č. WO 97/06802), ZD-4522 (CAS č. 147098-20-2 vápenatá sůl; CAS č. 147098-18-8 sodná sůl; popsaný v evropském patentu č. EP 521471), BMS 180431 (CAS č. 129829-03-4), nebo NK104 (CAS č. 141750-63-2). Terapeutické kombinace sloučenin podle vynálezu s antihyperlipidemickými nebo hladinu cholesterolu kontrolujícími látkami mohou být • · · « výhodné například pro snížení rizika tvorby atherosklerotických lézí v krevních cévách. Atherosklerotické léze často vznikají jako v zánětlivých místech krevních cév. Je obecně přijímáno, že antihyperlipidemické nebo hladinu cholesterolu kontrolující látky snižují riziko tvorby athero sklerotických lézí snižováním hladiny lipidů v krvi. Bez omezení rozsahu vynálezu na jeden mechanismus působení věříme, že jeden ze způsobů účinku kombinace podle vynálezu na zvýšenou kontrolu atherosklerotických lézí je například snížená zánětlivost krevních cév spolu se sníženou hladinou krevních lipidů.
V dalším provedení vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s dalšími sloučeninami nebo terapiemi pro léčbu stavů nebo poruch centrální nervové soustavy jako je migréna. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v terapeutické kombinaci s kofeinem, 5-HT-1B/1D agonistou (například triptanem jako je sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan nebo frovatriptan), antagonistou D4 dopaminového receptoru (například sonepiprazole), aspirinem, acetaminofenem, ibuprofenem, indomethacinem, natrium naproxenem, isometheptenem, dichloralfenazonem, butalbital, námelovým alkaloidem (například, ergotaminem, dihydroergotaminem, bromocriptinem, ergonovinem nebo methyl ergonovinem), tricyklickým antidepresivem (například amitriptylinem nebo nortriptylinem), serotonergním antagonistou (např. methysergidem nebo cyproheptadinem), beta-andrenergním antagonistou (např. propranolol, timolol, atenolol, nadolol nebo metprolol) nebo inhibitorem monoamin oxidasy (např. fenelzine nebo isocarboxazid).
Další provedení přináší terapeutickou kombinaci sloučeniny podle vynálezu s opiátem. Opiáty vhodné pro tyto kombinace zahrnují bez limitace morfín, methadon, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, kodein, dihydrokodein, dihydrohydroxykodeinon, pentazocin, hydrokodon, oxykodon, nalmefen, etorfin, levorfanol, fentanyl, sufentanil, DAMGO, butorfanol, buprenoifin, naloxon, naltrexon, CTOP, diprenorfm, beta-funaltrexamin, naloxonazin, nalotfin, pentazocin, nalbufin, naloxon benzoylhydrazon, bremazocin, ethylketocyclazocin, U50,488, U69,593, spiradolin, norbinaltorfimin, naltrindol, DPDPE, [D-ala2, glu4]deltorfín, DSLET, met-enkefalin, leuenkafalin, beta-endorfín, dynorfín A, dynorfin B a alfa-neoendorfin. Výhodou kombinace sloučeniny podle vynálezu s opiátem je, že sloučenina podle vynálezu umožňuje snížit dávku opiátu a tak snížit riziko nebo závažnost vedlejších účinků opiátů jako je závislost na opiátech.
Ze široce pojatého hlediska jsou sloučeny podle vynálezu jsou představované obecným vzorcem:
' nebo
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, halogen, C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen, C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny; a R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
Jedno provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I:
nebo její farmaceuticky přijatelné solí, kde:
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný ·<« * halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Jedno provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde touto sloučeninou je Z isomer.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, kde touto sloučeninou je E isomer.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen, nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
• ftft
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je vodík;
R2 je vodík nebo halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, Rl je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je vodík;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
Rl je halogen;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a • φ · « · · ** ··· ·
R3jeCi-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je halogen;
R2 je halogen; a
R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je fluor;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R! je fluor;
R2 je vodík nebo C1-C3 alkyl; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je fluor;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je methyl;
R1 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je vodík;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je methyl;
R2 je methyl; a •1
R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík, halogen nebo Ci-Cs alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík nebo fluor;
R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík;
R2jeCH2F;a R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R^eC^F;
R2 je vodík; a □
R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je vodík;
R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
• 0 *··· *0 «00 • 0 0 • · 0 0 0 • · · 0 ·« 00 0
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I,
R1 je methoxymethyl;
R2 je vodík; a
R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce I, R1 je vodík;
R2 je vodík; a
R3 je methoxymethyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II:
H nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II,
R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II,
R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II,
R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
>* ···· • ft ·· V · ·*»·
• ·· >
• ft · « • V · ft • ftft· f ft ft * ♦ ft * ·· ft·
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, R je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, R3jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, R3 je methoxymethyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II, R3 je C1-C5 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce II,
R je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III:
m nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde sloučenina je Z isomer.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, kde sloučenina je E isomer.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R* je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík, halogen nebo C]-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R2 je vodík nebo halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R2 je vodík, nebo fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R je fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je halogen;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
• ·*« · · · · · · · · · «· ··
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je halogen;
R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je fluor;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je fluor;
R2 je vodík nebo C1-C3 alkyl; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je fluor;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je methyl;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je methyl;
R2 je methyl; a R3 je methyl.
• · Β ·
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
R je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík nebo fluor;
R je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík;
R2jeCH2F;a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je CH2F;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R! je vodík;
R2 je vodík; a R3jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
R1 je vodík;
Λ
R je methoxymethyl; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III,
• *
R1 je methoxymethyl; R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce III, R1 je vodík;
R2 je vodík; a
R3 je methoxymethyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV:
H
NH
IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV,
R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV,
R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV,
R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, ···· «« 0000
0 0 0 0 0 0 0 0 0
00 00 0
R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, R3jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, R je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, R3 je methoxymethyl.
V ještě dalším provedení je vynález reprezentován vzorcem IV,
R3 je C1-C5 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IV, R3je methyl.
Další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V:
V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
9·99
9* 99·9 «9 99·«
9 9 • 9 ·
9 9 ·
9 9
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde sloučenina je Z isomer.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, kde sloučenina je E isomer.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluor nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
Rl je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
Rl je vodík;
« « 9 · * · » · • 9 9 9» 9··
Λ 9 9 9 · · · ·
9 4 9 9 9 4 * ·
99·« ·« 99 9 ·9 ·· • 9 ··** ···
R je vodík nebo halogen; a R3jeC]-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3jeC,-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je vodík;
R2 je vodík nebo fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je vodík;
R2 je vodík; a R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je vodík;
R je fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je halogen;
R2 je vodík, halogen nebo Ci-C3 alkyl; a R3 je C]-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je halogen;
R2 je halogen; a R3 je Ct-C3 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
Rl je fluor;
R2 je fluor; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je fluor;
R2 je vodík, nebo C1-C3 alkyl; a a
R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je fluor;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je methyl;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík;
R2 je methyl; a
Ύ
R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je methyl;
R2 je methyl; a a
R je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
Rl je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
R2 je vodík, halogen nebo C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a • ·
R je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík nebo fluor;
R je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík;
R2jeCH2F;a R3je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R‘jeCH2F;
R je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je vodík;
R2 je vodík; a R3jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je vodík;
R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V, R1 je methoxymethyl;
R2 je vodík; a R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce V,
R1 je vodík;
• ·· ·
R2 je vodík; a
R3 je methoxymethyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI:
NH
Ví nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R3 je C1-C5 alkyl nebo C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI,
R3je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce Ví,
R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI,
R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI,
R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI,
R3jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI, R je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI, R3 je methoxymethyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI, R3 je C1-C5 alkyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VI, R3 je methyl.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je halogen.
♦ ·
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogen a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C,C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je fluor.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiCs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl substituovaný halogenem.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
·· ··♦· • · * · · · • · v · · ·
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5je CH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je vodík; a
R5jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII;
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C|-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je halogen; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
·«·♦ • 9 9 9 9 9
9» ·99 999
99999 999 9
QQ 9 99 999 9999
JO 9999 99 99 9 99 99
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je fluor; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C|C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je fluor; a
R5 je fluor.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiCs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je vodík; a
R5je methyl.
Dalším provedení je vynález představován sloučeninou vzorce VIII:
9 9 ♦ 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 99 9
9999
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
o ,
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Q-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr -C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Ci-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C|-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl •0 00*0
0« 00* * 0
0 0 0
je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Ci*· 9*99 *9 ·»·* * * · « 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ř » » «
JI · 9 · Φ » · · · · ·
ΗΊ ···· ♦· »· · 99 91
Cj alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Ci-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případné substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Cj-Cs alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je fluor.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Ci-Cs alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl substituovaný halogenem.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C|C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
··♦ ·*
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je vodík; a
R5jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
-J
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je halogen; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogen a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C|C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je fluor; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Ci44 • · 9 9 9 9
9
C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je fluor; a
R5 je fluor.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce VIII:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je vodík; a
R5 je methyl.
Dalším provedením je vynález představován sloučeninou vzorce IX:
nebo její farmaceuticky přijatelné solí, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně • · substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cj-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Ci-C5 alkyl je případně substituovaný halogen nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
ftft «···
Ί/; · · · · ·
4v «ftft· «· ·· « ·♦ *·
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a
R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiCs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
• · ·· · ·* * φ φ φ ·
J.7 ··· ··· φφφφ φφφφ φφ φφ · φφ φ·
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
'J
R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
R5je fluor.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, uvedený
4444 •· 4 444 · 4*4 444 4 «44 444
44444 444 4
444 444 4444
HO 4444*4 44 4 44 *4 alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a R5 je C1-C5 alkyl substituovaný halogenem.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Cj-Cj alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
R5jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je vodík; a
R5jeCH2F.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
»1 ···· Μ ··♦· «* *···
VB 9 9 · 999 9 ·· 999 999 • 9 9 9 9 9 999 9
999 999 «999 “Τ7 9999 99 99 9 ·· *·
R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4 je halogen; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4je fluor; a
R5 je halogen.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CiC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4je fluor; a
R5 je fluor.
Ještě další provedení vynálezu představuje sloučeninu obecného vzorce IX:
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený Cr ** »· » · • · « · · · ««« · ς/\ ······ ··» jU ·»«* tt »· » ·· »·
C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
Rz je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, uvedený CjC5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
R4je vodík; a
R5 je methyl.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, nebo IX.
Způsoby použití sloučenin obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII nebo IX zahrnují použití inhibici syntézy oxidu dusnatého u subjektu, který to potřebuje takovou inhibici, podáváním terapeuticky účinných množství těchto sloučenin, které selektivně inhibují produkci oxidu dusnatého inducibilní isoformou syntasy oxidu dusnatého ve srovnání s produkcí oxidu dusnatého produkovaného konstitutivní isoformou syntasy oxidu dusnatého u subjektů, které potřebují takovou inhibici, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V nebo VI, snížení hladin oxidu dusnatého u subjektů, které to potřebují podáváním terapeuticky účinného množství sloučenin obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII nebo IX, snížení hladin oxidu dusnatého u subjektů, které to potřebují, podáváním terapeuticky účinného množství farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII nebo IX.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné pro léčbu, kromě jiného zánětů, nebo pro léčbu dalších s oxidem dusnatým souvisejících poruch jako je analgese při léčbě bolesti a bolestí hlavy nebo jako antipyretikum při léčbě horečky. Například jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu artritidy, včetně, ale ne pouze, revmatoidní artritidy, spondyloarthropatie, dny, osteoartritidy, systémové lupus erythematosus, juvenilni atritidy akutní revmatické artritidy, enteropatické artritidy, neuropatické artritidy, psoriatické artritidy a hnisavé artritidy. Stavy, u kterých sloučeniny podle vynálezu představují výhodu v inhibici produkce NO z L-argininu zahrnují artritické stavy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále vhodné pro léčbu astmatu, bronchitidy, mestruaěních bolestí (např. dysmenorrhea), předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, • · · ·
..........
kožních problémů jako je lupenka, ekzémy, zápaly, spálení od slunce, dermatitida, pankreatitida, hepatitida a pooperační záněty včetně zánětu při oční chirurgii jako je operace šedého zákalu a operace oční čočky. Sloučeniny podle vynálezu by také mohly být vhodné pro léčbu gastrointestinální ch stavů jako je zápal pobřišnice, Crohnova choroba, gastritida, syndrom podrážděných vnitřností a vředová choroba. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro prevenci nebo léčbu rakoviny jako je rakovina tlustého střeva a rakovina prsu, plic, prostaty, močového měchýře, děložního čípku a kůže. Sloučeniny jsou výhodné pro léčbu zánětů a poškození tkání při chorobách jako jsou cévní choroby, bolest hlavy migréna, periarteriidní nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleróza, revmatická horečka, diabetes prvního typu, nemoci nervově svalových spojení včetně myasthenia gravis, nemoci bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefřotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků vyskytujících se po zranění včetně edemu mozku, ischemie myokardu a podobně. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu očních chorob jako je zelený zákal, renitida, retinopatie, uveitidy, oční fotofobie a záněty a bolest při akutních poranění očních tkání. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu zajímavé pro léčbu glaukomu, zvláště tam, kde symptomy glaukomu jsou způsobeny produkcí oxidu dusnatého jako je oxidem dusnatým způsobené poškození nervu. Sloučeniny jsou vhodné také pro léčbu plicních zánětů jako jsou ty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu jistých poruch centrálního nervového sytému jako je kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby a poškození centrálního nervového systému následkem mrtvice, ischemie a traumatu. Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné jako protizánětlivé prostředky, jako třeba při léčbě artritidy, s další výraznou výhodou menší škodlivosti vedlejších účinků. Tyto sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu alergické rýmy, sydromu respirační ho stresu, syndromu endotoxinového šoku a aterosklerosy. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro léčbu bolesti včetně, ale bez limitace, pooperační bolesti, bolesti zubů, bolesti svalů a bolesti spojené s rakovinou. Sloučeniny by mohli být také vhodné pro prevenci demencí jako je Alzheimerova choroba.
Kromě použití v humání medicíně jsou tyto sloučeniny použitelné také ve veterinárním lékařství pro společenská zvířata, exotická zvířata a užitková zvířata včetně savců, hlodavců a dalších. Výhodnými zvířaty zde jsou koně, psi a kočky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro kombinační terapie, a částečně nebo zcela nahrazovat konvenční protizánětlivé terapie jsou steroidy, NSAID, selektivní >*· ·
9 9 9 « · « ♦ · · · • « * « 9 9 9 9 · • · * · » · · · ·
V · · · 9 · · · inhibitory COX-2, inhibitory matrixové metaloproteinasy, inhibitory 5-lipoxygenasy, LTB4 antagonisti a inhibitory LTA4 hydrolasy.
Další stavy, kde sloučeniny podle vynálezu mohou poskytnout výhodu inhibice produkce NO, zahrnují kardiovaskulární ischemie, diabetes (typu T, nebo typu II), překrvení srdce, myokarditida atherosklerosa, migréna, glaukom, aneurysma aorty, zpětný chod jícnu, průjem, syndrom podráždění vnitřností, cystická fibróza, emphysema, astma, bronchiectasis, hyperalgesie (allodynia), mozková ischemie (místní ischemie i trombotická mrtvice, a celková ischemie, například po zástavě srdce), roztroušená sklerosa a další poruchy centrální nervové soustavy související s NO, například Parkinsonova choroba. Do úvahy přicházejí i další neurodegenerativní choroby, u kterých hraje roli NO, včetně degenerace nervů nebo nekrózu nervů u poruch jako je hypoxie, hypoglykemie, epilepsie a v případě centrálního nervového systému (CNS) trauma (jako je poranění míchy a poranění hlavy), křeče a otrava vysokým tlakem kyslíku, demence, jako je například presenilní demence a s AIDS související demence, kachexie, Sydenhamova chorea, Huntingtonova choroba, amyotropická laterálni sklerosa, Korsakoffova choroba, imbecilita se vztahem k poruchám mozkových cév, poruchy spánku, schizofrenie, deprese, deprese nebo další symptomy spojené s premenstruačním syndromem (PMS), neklid a septický šok.
Sloučeniny podle vynálezu by také mohli být vhodné pro léčbu bolesti včetně bolesti somatogenní (tj. nociceptivní nebo neuropatické), akutní i chronické. Inhibitory produkce NO mohou být použity kdykoli včetně případů neuropatické bolesti, kdy je tradičně používána analgese pomocí NSAID nebo opiátů.
Další poruchy nebo stavy, které mohou být s výhodou léčeny sloučeninami podle vynálezu zahrnují preventivní léčbu opiátové tolerance u pacientů, kteří potřebují dlouhodobější opiátovou analgesii a benzodiazepinové tolerance u pacientů užívajících benzodiazepiny, a u dalších závislostí, například závislosti na nikotinu, alkoholismus a poruchy příjmu potravy. Sloučeniny a způsoby podle vynálezu jsou také výhodné v léčbě nebo prevenci abstinenčních symptomů, například u opiátových, alkoholových nebo tabákových závislostí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také výhodné pro prevenci poškození tkání při kombinované terapii spolu s antibakteriálními nebo antivirovými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro inhibici produkce NO z Largininu včetně systémové hypotenze spojené se septickým šokem a/nebo toxickým hemorrhalgickým šokem indukovanými různými činiteli; při terapii cytokiny jako je TNF, IL-1 a IL-2, a jako adjuvancium při krátkodobé imunosupresi při transplantační léčbě.
Vynález je dále zaměřen na použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu a prevenci novotvarů. Tyto novotvary mohou být léčeny sloučeninami a způsoby podle vynálezu nebo mohou být užity pro jejich prevenci včetně rakoviny mozku, kostní rakoviny, leukemie, lymfomu, novotvarů epitelových buněk (epitelový karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinálního traktu jako je rakovina rtu, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva a rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, urogenitální formy rakoviny jako je rakovina vaječníků, rakovina hrdla děložního, rakovina zevních ženských pohlavních orgánů, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk, melanom a rakovina bazálních buněk, rakovina prostaty, rakovina ledvinových buněk a další známé typy rakoviny, které postihují epitelové buňky celého těla. Novotvary, pro které je léčba sloučeninami podle vynálezu zvláště zamýšlena jsou zvláště rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníků, rakovina prostaty, rakovina hrdla děložního, rakovina zevních ženských pohlavních orgánů, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk. Sloučeniny a metody podle vynálezu mohou být také použity pro léčbu fíbrózy, která se objevuje po terapii ozařováním. Sloučeniny a metody mohou být použity pro léčbu adenomatózních polypů včetně familiární adenomatózní polypózy (FAP). Dodatečně mohou být sloučeniny a metody použity pro prevenci tvorby polypů u pacientů s rizikem FAP.
Současná léčba sloučeninou podle vynálezu spolu s další antineoplastickou látkou by měla poskytovat synergický efekt nebo případně snižovat toxické vedlejší účinky spojené s chemoterapií snížením terapeutických dávek vedlejší účinky způsobujících látek potřebných k dosažení účinnosti léčby nebo přímo omezením symptomů vedlejších účinků způsobovaných látkou vyvolávající vedlejší účinky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále výhodné jako doplněk radioterapie ke snížení vedlejších účinků nebo zvýšení její účinnosti. Podle vynálezu může být další látkou, která je podávána spolu se sloučeninami podle vynálezu, jakákoli terapeutická látka, která je schopna inhibovat enzym cyklooxygenasa-2 (COX-2). S výhodou tato COX-2 inhibující látka inhibuje COX-2 selektivně vzhledem k enzymu cyklooxygenasa-1 (COX-1). Takové COX-2 inhibitory jsou známé jako COX-2 selektivní inhibitory. Výhodněji mohou být sloučeniny podle vynálezu terapeuticky kombinovány se selektivními inhibitory COX-2, kde tyto selektivní inhibitory selektivně inhibují COX-2 v poměru nejméně 10:1 vzhledem k inhibici COX-1, ještě výhodněji nejméně v poměru 30:1, a nej výhodněji v poměru nejméně 50:1 podle výsledků in to · to * vitro testu. Selektivní inhibitory COX-2 použitelné v terapeutické kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ABT-963 (2(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl-3(2H)pyridazinon; popsaný v PCT Patentové přihlášce č, WO 00/24719) nebo meloxicam. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také s výhodou použity v léčebné kombinaci s proléčivy COX-2 selektivních inhibitorů, například parecoxib.
Další terapeutické látky, které mohou být s výhodou použity v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu mohou být například zvoleny z následujícího neúplného a nelimitujícího seznamu:
Alfa-difluormethylomithin (DFMO), 5-FU-fibrinogen acanthifolová kyselina aminothiadiazol, natrium brequinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, konjugáty cytarabinu, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyauanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabin fosfát, 5fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexát, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PLAC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexát, inhibitory tyrosinové kinásy, inhibitory tyrosinové protein kinásy, Taiho UFT, uricytin, Sbionogi 254-S, aldo-fosfamid analogues, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofí CY-233, cyplatate, Degussa D-l9-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustine, diplatinum cytostatika, Erba deriváty distamycinu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, natrium estramustine fosfát, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatin, lomustine, mafosfamide, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatin, trimelamol, Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracycline, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol Myers BMY-27557, • · · · ······ · ·· ·
Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicín-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Halko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrone, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-O1, SRI International NSC-357704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazine, tricrozarin, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 zorubicin alfakaroten, alfa-difluormethylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonine, amonafide, amfethinile, amsacrine, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin, glycinát, asparaginasa, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemide, carmethizole hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalone, Chemex CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenone, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazine, datelliptinium, didemnin-B, dihaematoporfyrin ether, dihydrolenperone, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN9693, elliprabin, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, ergotamine, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroxymočovina, BTG ICRF-187, ilmofosine, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110,
American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbarone, deriváty merocyaninu, methylanilinoacridine, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafide, mitoquidone, mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, deriváty nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, paneratistatin, pazelliptine, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantrone, polyhaematoporfyrin, polypreová kyselina, Efamol porfyrin, probimane, procarbazine, proglumide, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, kyselina retinová, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-O1, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastine sulfát, vineristine, vindesine, vinestramide, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, withanolides, Yamanouchi YM-534, uroguanylin, combretastatin, dolastatin, idarubicin, epirubicin, estramustine, cyklofosfamid, 9-amino-2-(S)-camptothecin, topotecan, irinotecan (Camptosar), exemestane, decapeptyl (tryptorelin) nebo omega-3 mastná kyselina.
Příklady radioprotektivních látek, které mohou být použity v kombinované léčbě se sloučeninami podle vynálezu jsou AD-5, adchnon, analoga amifostinu, detox, dimesna,l-102, MM-159, N-acetylované-dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR151327, FUT-187, ketoprofen transdermálně, nabumetone, superoxid dismutasa (Chiron) a superoxid dismutasa Enzon.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů souvisejících s angiogenezí například růst tumorů, metastázy, degenerativní skvrny a aterosklerosa.
V dalším provedení přináší vynález také terapeutickou kombinace pro léčbu nebo prevenci očních poruch nebo stavů jako je glaukom. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu s výhodou použity v terapeutické kombinaci s léky, které snižují nitrooční tlak pacientů postižených glaukomem. Takovými nitrooční tlak snižujícími léky jsou bez limitace:
0« «00*
0 0 0 0« *0 000 ·0« * *0 «0« 00« « 0 0 0 0 000 « ζΊ 0·0 0·« 0 0 « «
Jl 000« «« «« « «« «« latanoprost, travoprost, bimatoprost nebo unoprostol. Terapeutická kombinace látky snižující nitrooční tlak a sloučeniny podle vynálezu by mohla být výhodná, protože se domníváme, že každá z těchto látek dosahuje svého účinku odlišným mechanismem.
V dalších kombinacích podle vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v terapeutické kombinaci s antihyperlipidemickými nebo hladinu cholesterolu snižujícími látkami jako jsou benzothiepinové nebo benzothiazepinové antihyperlipidemické látky. Příklady benzothiepinových antihyperlipidemických látek použitelných v terapeutické kombinaci podle vynálezu mohou být nalezeny v US patentu č. 5994391, který je zde zahrnut formou citace. Některé benzothiepinové antihyperlipidemické látky jsou popsány v WO 93/16055. Případně může být antihyperlipidemickou nebo hladinu cholesterolu snižující látkou použitelnou v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu inhibitor HMG Co-A reduktasy. Příklady inhibitorů HMG Co-A reduktasy použitelných v terapeutické kombinaci podle vynálezu jsou jednotlivě benfluorex, fluvastatin, lovastatin, provastatin, simvastatin atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, ZD-9720 (popsaný v PCT patentové přihlášce č. WO 97/06802), ZD-4522 (CAS č. 147098-20-2 vápenatá sůl; CAS ě. 147098-18-8 sodná sůl; popsaný v evropském patentu č. EP 521471), BMS 180431 (CAS č. 129829-03-4) nebo NK104 (CAS č. 141750-63-2). Terapeutické kombinace sloučenin podle vynálezu spolu s antihyperlipidemickými nebo hladinu cholesterolu snižujícími látkami mohou být výhodné například pro snížení rizika tvorby aterosklerotických lézí v krevních cévách. Například aterosklerotické léze často vznikají v zánětlivých místech krevních cév. Je obecně přijímáno, že antihyperlipidemické nebo hladinu cholesterolu kontrolující látky snižují riziko tvorby aterosklerotických lézí snižováním hladiny lipidů v krvi. Bez omezení rozsahu vynálezu na jeden mechanismus působení věříme, že jedním ze způsobů účinku kombinace podle vynálezu na zvýšenou kontrolu aterosklerotických lézí je například snížená zánětlivost krevních cév spolu se sníženou hladinou krevních lipidů.
V dalším provedení vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s dalšími sloučeninami nebo terapiemi pro léčbu stavů nebo poruch centrální nervové soustavy jako je migréna. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v terapeutické kombinaci s kofeinem, 5-HT-1B/1D agonistou (například, triptanem jako je sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan nebo frovatriptan), antagonistou D4 dopaminového receptoru (například sonepiprazole), aspirinem, acetaminofenem, ibuprofenem, indomethacinem, natrium naproxenem, isometheptenem, dichloralfenazonem, butalbitalem, námelovým alkaloidem (například., ergotaminem, dihydroergotaminem, bromocriptinem, ergonovinem nebo methyl ergono vínem),
9999 9999 99 *999 • 9 · 9 9 · · 9 9
99* 999 • 99··* 999 9
CQ 9 99 99» 9999
-’θ 9999 99 99 9 99 99 tricyklickým antidepresivem (například amitriptylinem nebo nortriptylinem), serotonergním antagonistou (např., methysergidem nebo cyproheptadinem), beta-andrenergním antagonistou (např., propranolol, timolol, atenolol, nadolol nebo metprolol) nebo inhibitorem monoamin oxidasy (např., fenelzine nebo isocarboxazid).
Další provedení vynálezu přináší terapeutickou kombinaci sloučeniny podle vynálezu s opiátem. Opiáty vhodné pro tyto kombinace zahrnují bez limitace morfin, methadon, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, kodein, dihydrokodein, dihydrohydroxykodeinon, pentazocin, hydrokodon, oxykodon, nalinefen, etorfín, levorfanol, fentanyl, sufentanil, DAMGO, butorfanol, buprenorfin, naloxon, naltrexon, CTOP, diprenorfin, beta-ťunaltrexamin, naloxonazin, nalotfin, pentazocin, nalbufin, naloxon benzoylhydrazon, bremazocin, ethylketocyclazocin, U50488, U69593, spiradolin, norbinaltorfimin, naltrindol, DPDPE, [D-la2, glu4]deltorfín, DSLET, met-enkefalin, leuenkafalin, beta-endorfin, dynorfin A, dynorfin B a alfa-neoendorfin. Výhodou kombinace sloučeniny podle vynálezu s opiátem je, že sloučenina podle vynálezu umožňuje snížit dávku opiátu, a tak snížit riziko nebo závažnost vedlejších účinků opiátů jako je závislost na opiátech.
Termín alkyl, sám nebo v kombinaci, znamená acyklický alifatický radikál, lineární nebo větvený, s výhodou obsahující od 1 do asi 10 uhlíkových atomů, a výhodněji obsahující od 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Alkylové radikály mohou být případně substituované skupinami definovanými dále. Příklady takových radikálů jsou methyl, ethyl, chlorethyl, hydroxyethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, kyanobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, aminopentyl, iso-amyl, hexyl, oktyl a podobně.
Termín alkenyl znamená nenasycený acyklický uhlovodíkový radikál, lineární nebo větvený, který obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu. Tyto radikály obsahují obsahující od do asi 6 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do asi 4 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do asi 3 uhlíkových atomů. Alkenylové radikály mohou být případně substituovány skupinami uvedenými dále. Příklady vhodných alkenylových radikálů zahrnují propenyl, 2-chlorpropylenyl, buten-l-yl, isobutenyl, penten-l-yl, 2-methylbuten-l-yl, 3-methylbuten-l-yl, hexen-l-yl, 3-hydroxyhexen-l-yl, hepten-l-yl aokten-l-yl, a podobně.
Termín alkinyl znamená nenasycený acyklický uhlovodíkový radikál, lineami nebo větvený, který obsahuje nejméně jednu nebo více trojitých vazeb. Tyto radikály obsahují od 2 do asi 6 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do asi 4 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do asi uhlíkových atomů. Alkinylové radikály mohou být případně substituovány skupinami uvdenými dále. Příklady vhodných alkinylových radikálů zahrnují ethinyl, propinyl, • φ φ φφφ «φ φφφφ φφφφ • Φ · * · «φφ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ φ φ rn φ φ φ « φ « φ φ φ φ
J7 φφφφ φφ ·· φ ·· φφ hydroxypropinyl, butin-1-yl, butin-2-yl, pentin-1-yl, pentin-2-yl, 4-methoxypentin-2-yl, 3-methylbutin-l-yl, hexin-l-yl, hexin-2-yl, hexin-3-yl, 3,3-dimethylbutin-l-yl radikály, a podobně.
Termín oxo znamená kyslík vázaný dvojnou vazbou.
Termín alkoxy znamená radikál zahrnující alkylový radikál, který je navázán na kyslík jako je methoxy radikál. Výhodnějšími alkoxy radikály jsou nižší alkoxy radikály mající od jednoho do asi deseti atomů. Ještě výhodnějšími alkoxy radikály jsou alkoxy radikály mající od jednoho do asi šesti uhlíkových atomů. Neomezující příklady takových radikálů zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy a tert-butoxy.
Fráze případně substituovaný znamená, že daný radikál může, ale nemusí mít substituovaný vodík. Fráze případně substituovaný jedním nebo více znamená, že je-li přítomna substituce nějakou skupinou je možná substituce ještě další skupinou. V tom případě, jestliže existuje jeden nebo více substituentů, substituent může být vybrán, nebo kombinace substituentů může být vybrána, nebo více než jeden stejný substituent může být vybrán. Například bez omezení pouze na tento příklad fráze „C1-C5 alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy“ by měla například znamenat, že methyl, ethyl, propyl, butyl nebo pentyl mohou mít na všech substituovatelných pozicích: vodík, fluor, chlor nebo jiný halogen, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, pentoxy nebo jiné alkoxy radikály, a jejich kombinace. Nelimitujícími příklady jsou: propyl, iso-propyl, methoxypropyl, fluormethyl, fluorpropyl, 1-fluor-methoxymethyl, a podobně.
Ačkoliv je zde použita dusík chránící skupina t-butoxykarbonyl, označovaná jako tBOC, může být při přípravě sloučenin podle vynálezu použita i jakákoli jiná vhodná dusík chránící skupina. Mnoho takových vhodných amínoskupinu chránících skupin použitelných v tomto vynálezu je popsáno v Theodora W. Greeene a Peter G.M. Wuts (Protektive Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, John Wiley and Sons, New York, 1999, str. 494-653). Například NZ může být 4-chlorbenzylimino skupina. V jednom provedení vynálezu je chráněná aminoskupina jakákoli skupina vzniklá reakcí aldehydu s odpovídající aminoskupinou za vzniku Shiffovy báze. Mnoho různých reagencií může být s výhodou použito pro odstranění chránící skupiny a přeměnu meziproduktu v žádoucí sloučeninu. Mnoho takových látek, které odstraňují ochranu reagentů je popsáno v Green a Wuts. Například je-li chráněná aminoskupina přítomna jako 4-chlorbenzylimino skupina nebo tbutoxykarbonylaminoskupina je výhodným činidlem pro odstranění chránění kyselina. Použitelnými kyselinami jsou bez omezení rozsahu chlorovodíková, bromovodíková, sírová, trifluoroctová, fosforečná, fosforitá a octová kyselina.
Je-li sloučenina popsaná strukturou a zároveň jménem, je tím myšleno, že jméno odpovídá indikované struktuře a podobně struktura odpovídá indikovanému jménu.
Termín „kombinační léčba znamená administrativu dvou nebo více terapeutických agentů k léčbě terapeutického stavu, například aterosklerosu, bolest, zánět, migrénu, neoplasie, stavy nebo poruchy související s angiogenezí, nebo další uvedené stavy. Takové podávání zahrnuje spolu podávání dvou nebo více terapeutických látek současně, například v jedné kapsli (nebo jiné formulaci) zajišťující pevný poměr aktivních látek nebo ve více různých kapslích (nebo jiných formulacích) pro každou aktivní látku zvlášť. Navíc takový způsob podávání zahrnuje také podávání každého z typů terapeutických látek postupně. V tomto případě léčebný režim poskytuje výhody kombinace účinných látek pro léčbu zde popsaných stavů, nebo poruch.
Fráze „terapeuticky účinná“ v kontextu kombinační léčby má za cíl ohodnotit kombinovaná množství aktivních látek v kombinační terapii. Toto kombinované množství vede k zeslabení nebo potlačení uvedených stavů nebo k úlevě od symptomů uvedených stavů.
Následující schémata syntéz jsou uvedena pro ilustrační účely a jejich cílem není vymezovat rozsah vynálezu. Nejsou-li uvedeny konkrétní isomery je možno jednotlivé isomery připravit použitím vhodných chromatografických metod.
a) dichlormethan, PPh3, imidazol, I2
b) l. NMP, BTPP, vhodný methyl N-[(3,4-dichlorfenyl)methylen]alaninát
2. zředěná HCl
c) Chirální chromatografie
d) Zn prach, kyselina octová, voda, teplo
e) Vodná HCL, teplo
f) Vodný NaOH
g) Lindlarův katalyzátor s H2 nebo Lindlarův katalyzátor, MeOH nebo Pd čem, MeOH nebo Zn, HOAc.
• · · ·
Schéma 2
O
2HC1
a) triethyl-(2-fluorfosfonoacetát), n-butyl lithium, THF a hexan
b) NaBH4, methanol, voda
c) na polymeru navázaný trifenylfosfin, 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-on, diethylazodikarboxylát, THF
d) kyselina octová: THF:H20 (3:1:1)
e) dichlormethan, PPh3, imidazol, I2
f) (3S, 6R)-6-isopropyl-3-methyl-5-fenyl-3,6-dihydro-2H-l ,4-oxazin-2-on, BEMP, 1 -methyl-2-pyrrolidinon
g) Lindlarův katalyzátor, methanol, teplo
h) vodná HCl, teplo «ftftft • •ftft • ft
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
dihydrochlorid
-heptenová, kyseliny (2 S ,5E)-2-amino-2-methy 1-6-fluor- 7- [(1 -iminoethyl) amino] -5-
Příklad-IA)
Do studeného (-78 °C) roztoku triethyl 2-fluorfosfonoacetátu (25,4 g, 105 mmol) v 100 ml THF bylo přidáno n-butyl lithium (63 ml, 1,6 M v hexanu, 101 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 20 min při -78 °C a vznikl jasně žlutý roztok. Poté byl během deseti minut po kapkách přidán roztok surového 3-[(terc.butyldimethylsilyl)oxy]propanalu (J. Org. Chem., 1994, 59, 1139-1148) (20,0 g, 105 mmol) v 120 ml THF a výsledná směs byla míchána 1,5 hod při -78 °C, a poté analýza pomocí tenkovrstvé chromatografie (5% ethylacetát v hexanu) ukázala vymizení reaktantů. Reakce byla zhašena při -78 °C nasyceným vodným NH4CI (150 ml). Organické vrstvy byly spojeny a vodná vrstva byla extrahována diethyl etherem (300 ml). Spojené organické podíly byly promyty solankou (200 ml), vysušeny MgSO4, filtrovány a zahuštěny. Surový materiál byl filtrován přes silikagel (150 g), eluce hexanem (2 1) poskytla 14,38 g (52%) žádaného produktu ethyl esteru (2E)-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-fluor-2-pentenové kyseliny jako čirého oleje.
’H NMR a 19F NMR ukázalo, že izolovaný produkt měl přibližný E:Z poměr 95:5.
• · · · « « * #
HRMS vypočteno pro Ci3H26FO3Si: m/z = 277,1635 [M+H]+, nalezeno: 277,1645.
'H NMR (CDC13) δ 0,06 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,70 (m,
2H), 4,31 (q, 2H), 6,0 (dt, vinyl, IH).
19F NMR (CDCI3) δ -129,78 (d, 0,05 F, J = 35 Hz, 5% Z-isomer), -121.65 (d, 0,95 F, J = 23 Hz, 95% E-isomer).
Příklad-IB)
Do roztoku z příkladu-lA (6,76 g, 24,5 mmol) v 100 ml methanolu při teplotě místnosti byl přidán pevný NaBH4 (4,2 g, 220 mmol) v 1,4 g částech během tří hodin. Po 3,5 hodinách byla přidána voda (10 ml). Další pevný NaBH4 (4,2 g, 220 mmol) byl přidáno v 1,4 g částech během tří hodin. Reakce byla zhašena 150 ml nasyceného vodného NH4CI a extrahována diethyletherem (2 x 250 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad MgSO4, filtrovány a zahuštěny. Surový materiál, 4,81 g čirého oleje, byl purifikován by ”flash” kolonovou chromatografíí na silikagelu, eluce 10% ethylacetátem v hexanu poskytla 2,39 g (42%) žádaného produktu (2E)-5-[[(l,l-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-2-fluor-2-penten-l-olu jako čirého oleje, o přibližném E:Z poměru 93:7, zjištěno 19F NMR.
HRMS vypočteno pro, CnH24FO2Si: m/z = 235,1530 [M+H]+, nalezeno: 235,1536.
'H NMR (CDCI3) δ 0,06 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,35 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,19 (dd, 2H), 5,2 (dt, vinyl, IH).
19F NMR (CDCI3) δ -120,0 (dt, 0,07F, 7% Z-isomer), -109,82 (q, 0,93 F, J= 21 Hz, 93% Eisomer).
F φφφφ
Příklad-10
Do směsí z příkladu-lB (2,25 g, 9,58 mmol) bylo přidáno na polymeru vázaný trifenylfosfin (3 mmol/g, 1,86 g, 15 mmol) a po kapkách 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-on (1,25 g, 12.5 mmol) v 60 ml THF a diethylazodikarboxylát (2,35 ml, 14,7 mmol). Reakční směs byla míchána 1 h při pokojové teplotě a byl přidán další 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5~ -on (0,30 g, 3,0 mmol). Po 30 minutách byla směs filtrována přes celit a filtrát byl zahuštěn. Výsledný žlutý olej byl triturován s diethyl etherem (30 mL) a pevný podíl odstraněn filtrací. Filtrát byl zahuštěn, triturován hexanem (30 ml) a filtrován. Filtráty byly zahuštěny do konzistence oleje, který byl purifíkován ”flash” kolonovou chromatografií na silikagelu, eluce 5% ethyl acetátem v hexanu poskytla 1,83 g (60%) žádaného produktu 4-[(2E)-5-[[( 1,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-fluor-2-pentenyl]-3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5(4H)-on jako čirého oleje, který obsahoval jen žádaný E-isomer, zjištěno 19F NMR.
HRMS vypočteno pro C14H26FN2O3SÍ: m/z = 317,1697 [M+H]+, nalezeno: 317,1699.
'H NMR (CDCb) δ 0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,32 (d, 2H), 5,4 (dt, vinyl, 1H).
,9F NMR (CDCb) δ -110,20 (q, 1 F, J= 21 Hz).
Me
Příklad-ID)
Roztok z příkladu-1C (1,83 g, 5,78 mmol) ve směsi s kyselinou octovou (6 ml), THF (2 ml) a vodou (2 ml) byl míchán při pokojové teplotě 2,5 hodiny. Výsledný roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku do konzistence oleje, který byla rozpuštěn v diethyletheru (50 ml). Organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCO3 a vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (2 x 50 ml) a ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny za získání 1,15 g (98%) žádaného produktu 4-[(2E)-2-fluor-5-hydroxy-2-pentenyl]-3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5(4H)-onu jako čirého bezbarvého oleje.
*·»* ·*♦·
HRMS vypočteno pro C8Hi2FN2O3: m/z = 203,0832 [M+H]+, nalezeno: 203,0822.
'H NMR (CDClj) δ 2,31 (3H), 2,4 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 5,42 (dt, vinyl, 1H). 19F NMR (CDC13) δ -110,20 (q, 1 F, J = 21 Hz).
Příklad-1E)
Do roztoku trifenylfosfmu (238 mg, 0,91 mmol) a imidazolu (92 mg) v CH2CI2 (2 ml) při 0 °C byl přidán pevný jod (230 mg, 0.91 mmol) a směs byla míchána po dobu 5 minut. Do výsledné žluté směsi byl přidán roztok z příkladu-ID (0,15 g, 0,74 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml). Směs byla ponechána, aby se ohřála na pokojovou teplotu a míchána 30 minut. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (10 ml), promyta nasyceným Na2S2O3 (5 ml) a solankou (5 ml), vysušena (MgSCb), filtrována a odpařena do formy oleje. Přídavek diethyl etheru (10 ml) do tohoto oleje poskytl bílý precipitát, ten byl oddělen filtrací a filtrát byl zahuštěn do formy oleje. Surový materiál byl purifikován ”flash” kolonovou chromatografií na silikagelu, eluce 30% ethyl acetátem v hexanu poskytla 0,18 g (78%) žádaného produkt 4-[(2E)-2-fluor-5-jod2-pentenyl]-3-methyl-l,2,4-oxadiazoI-5(4H)-onu jako čirého oleje, který po stání ztuhnul, teplota tání = 58,1 až 58,6 °C.
Anal. vypočteno pro C8H10FIN2O2: C 30,79; H 3,23; N 8,98, Nalezeno: C 30,83; H 3,11;
N 8,85. HRMS vypočteno pro CgHnFINzOz: m/z = 330,0115 [M+H]+, nalezeno: 330,0104. ’H NMR (CDCI3) δ 2,31 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,31 (d, 2H), 5,39 (dt, vinyl, 'Η). 19F NMR (CDCI3) δ -108,21 (q, IF, J = 21 Hz).
φ φ · φ »*··
Příklad- IF)
Do l-methyl-2-pyrrolidinon (12 ml) roztoku (3S, 6R)-6-isopropyl-3-methyl-5-fenyl-3,6-dihydro-2H-l,4-oxazin-2-on (Synthesis, 1999,4, 704-717) (1,10 g, 4,76 mmol), Lil (0,63 g, 4,76 mmol) a látky z příkladu-lE (0,85 g, 2,72 mmol) v ledové lázni byl přidán 2-terc.butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforin (1,38 ml, 4,76 mmol). Žlutý roztok zoranžověl po přídavku báze a výsledný roztoku byl míchán při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs byla zředěna ethyl acetátem (100 ml), promyta vodou (2 x 30 ml), vysušena (MgSO.i), filtrována a odpařena do formy žlutého oleje. Surový materiál byl purifikován ”flash” kolonovou chromatografií na silikagelu. Eluce 30% ethyl acetátem v hexanu poskytla 0,64 g (57%) žádaného alkylovaného produktu jako čirého oleje.
*H NMR (C6D6) δ 0,57 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 4,88 (dt, vinyl, 1H), 5,49 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7,6 (m, 2H). I9F NMR (CDC13) δ -110,37 (q, 1 F, J - 21 Hz).
Příklad-1G)
Do methanolického roztoku (20 ml) látky z příkladu-IF (0,13 g, 0,31 mmol) byl přidán Lindlarův katalyzátor (1,0 g). Míchaná směs byla 1 hodinu zahřívána na 60 °C, a byl *
««·« «· *« * «· ·» přidán další Lindlarův katalyzátor (0,30 g). Směs byla míchána další 1 hodinu při 60 °C, poté ochlazena na pokojovou teplotu. Katalyzátor byl oddělen filtrací přes celit, a filtrát byl stripován za získání 0,58 g (100%) žádaného produktu nechráněného amidinu jako bledě žlutého oleje.
MS: m/z = 374,2 [M+H]+ ’H NMR (CD30D) 8 0,77 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) 1,8-2,2 (m, 5H), 3,83 (d, 2H) 5,20 (dt, vinyl, 1H) 5,69 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,7 m, 2H) 19F NMR (CDC13) δ -109,4 (m, IF, J= 21 Hz)
Příklad-l)
Roztoku produktu z příkladu-1G (0,58 g, 1,54 mmol) v 1,5 N HCl (25 ml) byl promyt diethyletherem (2 x 20 ml) a 1 hodinu refluxován. Rozpouštědlo bylo odstraněno stripováním a surový ester aminokyseliny byl rozpuštěn v 6 N HCl (15 ml) a zahříván do refluxu. Po 6 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a výsledná pěna byla purifikována pomocí reverzně-fázové HPLC, eluce 30 minutovým gradientem 0 až 40% CH3CN/H2O (0,25% kyselina octová). Frakce obsahující produkt byly kombinovány a koncentrovány do formy pěny. Produkt byl rozpuštěn v 1 M HCl a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku (2x) za získání 0,15 g (29%) žádaného produktu dihydrochloridu kyseliny (2S,5E)-2-amino2-methyl-6-fluor-7-[( 1 —iminoethyl)amino]-5-heptenové.
HRMS vypočteno pro C10H19FN3O2: m/z = 232,1461 [M+H]+, nalezeno: 232,1485.
’H NMR (D2O) δ 1,43 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) 1,8-2,1 (m, 4H), 3,98 (d, 2H) 5,29 (dt, vinyl, 1H) !9F NMR (CDCI3) δ -109,97 (q, IF, J = 21 Hz).
»«··
Schéma 3
O
a) triethyl 2-fluorfosfonoacetát, DBU, LiCl, THF, -78 °C
b) RED-AL, THF, -5 °C
c) l.MsCl, Et3N, 5 až 10 °C
2. draselná sůl 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-onu, DMSO, 50 °C
d) kyselina octová:THF :H20 (3:1:1)
e) dichlormethan, PPI13, imidazol, I2nebo 1. MsCl, Et3N 2. Nal
ť) 1. NMP, BTPP, methyl N-[(3,4-dichlorfenyl)methylen]aIaninát.
2. vodná HCl • · · · • · · ·
.:..
g) chirální chromatografie (jako je ChiralPak-AD, 100% acetonitril)
h) Zn prach, kyselina octová, voda, teplo, nebo alternativně Lindlarův katalyzátor, kyselina mravenčí, methanol
i) vodná HCL, teplo
Příklad 2
HCl
Dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5heptenové
Příklad-2A)
Do l-methyl-2-pyrrolidinonového (7500 ml) roztoku methyl N-[(3,4-dichlorfenyl)-methylenj-alaninátu (748,5 g, 2,88 mol) v dusíkové atmosféře byl přidán Lil (385,5 g, 2,88 mol) a výsledná směs míchána přibližně 20 minut za získání čirého roztoku. Pevná látka z příkladu-lE (750 g, 2,40 mol) byla poté přidána a výsledný roztok zchlazen v ledové lázni na 0 °C. Během 25 minut byl přidán po kapkách čistý BTPP (900 g, 2,88 mol) a teplota udržována pod 5 °C. Po další 1,5 hodině míchání při 5 °C, bylo reakce završení reakce potvrzena pomocí HPLC. Po tomto čase bylo přidáno 7500 ml methyl-t-butyl etheru (MTBE) a následně 9750 ml směsi voda/drcený led. Během této operace teplota vzrostla asi na 20°C. Po 5 až 10 minutách intenzivního míchání byly vrstvy odděleny a vodná vrstva dvakrát promyta 6000 ml MTBE. MTBE vrstvy byly spojeny a dvakrát promyty 7500 ml vody. Výsledný MTBE roztok byla poté zahuštěn na 5000 ml, promyt 11625 ml 1,0 M HCl a 1 hodinu intenzivně míchán při pokojové teplotě. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva promyta 7500 ml MTBE. Do vodné vrstvy bylo přidáno asi 1 kg chloridu sodného a výsledná směs byla míchána dokud nedošlo k rozpuštění veškeré soli. Poté bylo přidáno 7500 ml ethyl ·«·« acetátu, výsledná směs byla ochlazena na 10 °C a bylo za intenzivního míchání přidáno 2025 ml 6,0 M hydroxidu sodného. Výsledné pH bylo asi 9. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahována 7500 ml ethyl acetátu. Spojené ethyl acetátové extrakty byly vysušeny (MgSOJ a zahuštěny do podoby světlého oleje. Je třeba poznamenat, že ethyl acetát nebyl zcela oddělen. Za míchání bylo poté přidáno do směs 3000 ml hexanu za vzniku sraženiny, a směs byla ochlazena na 10 °C. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta 1500 ml hexanu. Asi 564 g (82% výtěžek) žádaného čistého aminoesteru (>95% čistý na HPLC) bylo získáno jako bílá pevná látka, teplota tání. 82,9 až 83,0 °C.
LCMS: m/z = 288,2 [M+H]+. Chirální HPLC (ChiralPak-AD normální fáze, kolonová, 100% acetonitril, 210 nm, 1 ml/min): Dva hlavní píky při 4,71 a 5,36 min (1:1).
’H NMR (CDCI3): δ 1,40 (s, 3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0 (br s, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,29 (s, 3H),
3,73 (s, 3H), 4,34 (dd, 2H), 5,33 (dt, IH).
Příklad-2B)
Separace jednotlivých enantiomerů produktu z Příkladu-2A byla provedena v preparativním měřítku pomocí chirální HPLC chromatografie (ChiralPak-AD, normální fáze, kolonovou, 100% acetonitril) za získání žádaného čistého produkt (2S)-2-methyl amino esteru. ChiralPak-AD, normální fáze kolonová, 100% acetonitril, 210 nm, 1 ml/min): 5,14 min(99%).
• toto*
Příklad-2C)
Směs produktu z příkladu-2B (2,30 g, 8,01 mmol) v 0,993 M NaOH (30,0 ml, 29,79 mmol) byla míchána 2 hodiny při pokojové teplotě. Do výsledného čirého bezbarvého roztoku bylo přidáno 1,023 M HCl (29,10 ml, 29,76 mmol). Výsledný čirý roztok byl zahuštěn až do tvorby precipitátu (asi 30 ml). Směs byla zahřáta za získání čirého roztoku a byla ponechána při pokojové teplotě přes noc. Precipitát byl izolován filtrací. Pevná látka byla promyta studenou vodou (3x10 ml), studeným methanolem (2x10 ml) a Et2O (2x20 ml). Bílá pevná látka byla vysušena za sníženého tlaku při 40°C, 4 hodiny, za získání l,04g (53%) žádaného N-hydroxy produktu. Teplota tání = 247,2 °C.
Anal. vypočteno pro C10H18FN3O3: C 48,57; H 7,34; N 16,99; Cl 0,0. Nalezeno: C 48,49; H 7,37; N 16,91; Cl 0,0.
HRMS vypočteno pro C10H19FN3O2: m/z = 248,1410 [M+H]+, nalezeno: 248,1390.
'H NMR (D2O) δ 1,35 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 4H), 3,87 (d, 2H) 5,29 (dt, vinyl, 1H). I9F NMR (CDCI3) δ-112,51 (q, 1 F, J = 21 Hz).
Příklad-2)
Do roztoku látky z příkladu-2C v methanolu byl přidán Lindlarův katalyzátor. Míchaná směs byla refluxována 2 hodiny a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Katalyzátor byl oddělen filtrací přes celit a filtrát stripován. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a zahuštěna opakovaně z 1,0 M HCl za získání žádaného produktu dihydrochloridu kyseliny (2R,5E)-2-amino-2- -methyl-ó-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové.
• * 4 4 · ·
Příklad-2D)
Roztok 73,5 g (0,3 mol) produktu z příkladu-2B byl rozpuštěn v 300 ml methanolu a přidán po kapkách do připravené směsi 13,7 g Lindlarova katalyzátoru a 73,5 g kyseliny mravenčí (1,53 mol) v 312 ml methanolu, a teplota byla udržována mezi 22 °C a 26 °C. Po míchání při pokojové teplotě po dobu dalších 15 hodin bylo dokončení reakce ověřeno pomocí F19 NMR. Výsledná reakční směs byla filtrována přes celit a celit promyt 3 krát 125 ml methanolu. Methanolické filtráty byly kombinovány a koncentrovány za získání 115 g žádaného amidinu jako vizkózního oleje.
MS: m/z = 246 (M+H)+.
’H NMR (CD3OD) δ 1,6 (s, 3H) 2,0-2,2 (m, 4H) 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (dt,vinyl), 8,4 (s, 3H).
F19 NMR (CDjOD) δ -110,4 (q, J= 21 Hz) -111,7 (q, J=21 Hz).
Za účelem odstranění stop olova byl surový produkt rozpuštěn v 750 ml methanolu a bylo přidáno 150 g thioly-obsahujícího sorbentu (Deloxan THP 11). Po 3-ti hodinovém míchání při pokojové teplotě byl sorbent odfiltrován a dvakrát promyt 500 ml methanolem. Filtráty byly vybrány a zahuštěny za získání 99 g žádaného amidinu jako viskózního oleje.
Alternativně:
Celkem 5,0 g produktu z přikladu-2B (0,0174 mol, 1,0 ekvivalent) bylo smícháno s 5,0 g zinkového prachu (0,0765 mol, 4,39 ekviv.) v 40 ml 1-butanolu a 10 ml kyseliny octové. Po 5-ti hodinovém míchání při 50 °C, LC analýza ukázala, že reakce je kompletní. Pevné látky byly okamžitě odfiltrovány. K filtrátu po ochlazení v ledové vodě na 7 °C bylo přidáno 30 ml 6 M NaOH (0,180 mol) vjednom podílu a za intenzivního míchání. Po ochlazení směsi z 33 °C na 20 °C byla čirá butanolická vrstva oddělena a vodná vrstva znovu extrahována s 40 ml 1-butanolu. Butanolické extrakty byly spojeny, promyty 30 ml solanky a poté asi 10 ml 6M HCl. Po zahuštění při 70 °C bylo získáno čiré sklo, které bylo • AAA A A identifikováno jako žádaný amidin.
Príklad-2)
Roztok 99 g produktu z příkladu-2D v 6M HCl byl refluxován 1 hodinu a po tomto čase LC analýza ukázala, že reakce je kompletní. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku za získání 89,2 g sklovitého oleje, který byl rozpuštěn ve směsi 1466 ml ethanolu a 7,5 ml deionizované vody. Za míchání bylo při pokojové teplotě přidáváno THF, dokud nebylo dosaženo bodu zakalení roztoku (5,5 litrů). Bylo přidáno dalších 30 ml deionizované vody a roztok byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs byla filtrována a promyta 200 ml THF za získání 65 g bílé pevné látky identifikované jako žádaný produkt.
[a]D 25 = +7,2 (c=0,9, H2O) teplota tání = 126 až 130 °C.
MS: m/z = 232 (M+H)+.
Anal. výpočet pro: C10H22N3F1O3CI2: C 37,28; H 6,88; N 13,04; Cl 22,01. Nalezeno: C 37,52, H 6,84, N 13,21, Cl 21,81.
'H NMR (D2O) δ 1,4 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 4H) 1,9 (s,3H), 4,0(d, 2H), 5,3 (dt, vinyl, 1H).
F19 NMR (D2O) δ -109,6 (q, J=21 Hz) -112,1 (q, J- 21 Hz).
• · · • * · • · · ♦ • · ·
Schéma 4
a) triethyl-(2-fluorfosfonoacetát), DBU, LÍCI, THF, -78 °C
b) RED-AL, THF, -5 °C
c) l.MsCl, Et3N, 5 až 10 °C.
2. draselná sůl 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-onu, DMSO, 50 °C
d) kyselina octová:THF:H2O (3:1:1)
e) dichlormethan, PPh3, imidazol, I2, nebo 1. MsCl, Et3N 2, Nal •· 9*99 ·
«9 9 9
9999
f) 1. NMP, BTPP, methyl N-[(3,4-dichlorfenyl)methylen]alaninát.
2. vodná HCl
g) Chirální chromatografie (jako je ChiralPak-AD, 100% acetonitril)
h) Zn prach, kyselina octová, voda, teplo, nebo alternativně Lindlarův katalyzátor, kyselina mravenčí, methanol
i) zředěná HCl, teplo
dihydrochlorid kyseliny (2R,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5heptenové,
Priklad-3A)
Separace jednotlivých enantiomerů produktu z příkladu-2A byla provedena v preparativním měřítku pomocí chirální HPLC chromatografie za získání žádaného čistého (2R)-2-methylamino esterového produktu.
O «
·· 0000 0« «««» * * *00 0 *000 •000 00
Příklad-3B)
Produkt z příkladu-3A byl rozpuštěn ve vodě a kyselině octové. Byl přidán zinkový prach a směs byla zahřívána na 60 °C dokud HPLC analýza ukazovala, že jsou přítomny zbytky výchozího materiálu. Zn byl z reakce směsi odfiltrován přes celíte a filtrát byl zahuštěn. Surový materiál byl purifikován reverzně-fázovou HPLC kolonovou chromatografií. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zahuštěny za získání žádaného (2R)-2-methyl acetamidinu.
Priklad-3)
Roztok látky z příkladu-3B v 2,0 M HCl byl refluxován po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a zahuštěna opakovaně z 1,0 N HCl za získání žádaného dihydro chloridu kyseliny (2R,5E)-2-amino-2-methyl-6--fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové.
Schéma 5
2HC1 ·· ft··* ftft · • ft • ft « « · • ftftft ftft a · · ·*♦ • « « »·· ·· a ftft ft ft v · ·· ♦ • ft* * ♦ · « ft· · • ft >·
a) 1. NMP, BEMP, methyl N-[(4-chlorfenyl)methylen]glycinát
2. zředěná HCl
b) 4-chlorbenzaldehyd, CH2Cl2, MgSCú
c) 1. NMP, BTPP, methyljodid, O(9)-allyl-N-(9-anthracenylmethyl)cinchonidinium bromid
2. zředěná HCl
d) Zn prach, kyselina octová, voda, teplo
e) vodná HCl, teplo
dihydrochlorid kyseliny (2R/S, 5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5heptenové
Příklad-4A)
Do l-methyl-2-pyrrolidinonového (5 ml) roztoku methyl N-[(4-chlorfenyl)methylen]glycinátu (0,33 g, 1,6 mmol), Lil (0,20 g, 1,0 mmol) a vzorku produktu z příkladu-lE (0,30 g, 0,96 mmol) v ledové lázni byl přidán 2-tert-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforin (0,433 ml, 1,5 mmol). Roztok byl promícháván při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zředěna ethyl acetátem (30 ml), promyta vodou (2 x 20 ml), vysušena (MgSOzi), filtrována a odpařena za získání surového žádaného racemického alkylovaného iminu jako žlutého oleje. Surový materiál byl rozpuštěn v ethyl acetátu (10 ml) a byla přidána IN HCl (10 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při pokojové teplotě a poté byla oddělena organická vrstva. Vodná vrstva byla neutralizována « · · · · * * 9 9 9 9 9 · 9 · 9 * 9 9 9 9 9 ···· • •<•«9 9* 9 99 · · pevným NaHCO3 a extrahována ethyl acetátem (2 x 30 ml). Organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny za získání 0,13 g žádaného v názvu uvedeného racemického amino esteru jako žlutého oleje. Tento produkt byla použit v příštím kroku bez další purifikace. LCMS: m/z = 288,2 [M+H]+.
Příklad-4B)
Do CH2CI2 (15 ml) roztoku látky z prikladu-4A (1,36 g, 4,98 mmol) byl přidán 4-chlorbenzaldehyd (0,70 g, 5,0 mmol) a MgSCL (~5 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin. Směs byla filtrována a filtrát stripován za získání 1,98 g (100%) žádaného v názvu uvedeného iminu jako bledě žlutého oleje. Tento produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
*H NMR (C6D6) δ 1,34 (s, 3H), 2,0 (br m, 4H) 3,32 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,83 (t, ’H), 4,98 (dt, vinyl, IH).
Příklad-4C)
Do CH2CI2 (2 ml) roztoku produktu z příkladu-4B (0,25 g, 0,63 mmol) byl přidán methyljodid (0,200 ml, 3,23 mmol) a O(9)-allyl-N-(9-anthracenylmethyl)-cinchonidinium bromid (40 mg, 0,066 mmol). Roztok byl ochlazen na -78 °C a byl přidán čistý BTPP (0,289 mL, 0,95 mmol). Výsledný oranžový roztok byl míchán při -78 °C po dobu 2 hodin a ponechán k dosažení -50 °C. Po 2 hodinách při -50 °C byl roztok zředěn CH2CI2 (10 ml), promyt vodou (10 ml), vysušen (MgSCM, filtrován a odpařen za získání surového žádaného racemického alkylovaného iminu jako žlutého oleje. Surový materiál byl rozpuštěn v ethyl acetátu (10 ml) a byl přidán 1M HCl (10 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při pokojové teplotě a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla neutralizována pevným NaHCCh a extrahována ethyl acetátem (2 x 30 ml). Organické vrstvy byly vysušeny (MgSO<t), filtrovány a odpařeny za získání 0,16 g žádaného racemického 2-methylamino esteru jako žlutého oleje. Produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace. LCMS: m/z = 288,2 [M+H]+.
Příklad-4D]
Racemický produkt z příkladu-4C byl rozpuštěn ve vodě a kyselině octové. Byl přidán zinkový prach a směs byla zahřívána při 60 °C dokud HPLC analýza neukázala, že zbývá již jen málo výchozího materiálu, Zn prach byl z reakční směsi odfiltrován přes celit a filtrát byl zahuštěn. Surový materiál byl purifikován reverzně-fázovou HPLC kolonovou chromatografií. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zahuštěny za poskytnutí žádaného acetamidinu.
Příklad-4) Roztok racemického produktu z příkladu-4D v 2,0 M HCl byl refluxován 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a opakovaně zahuštěna z 1,0 M HCl za získání žádaného v názvu uvedeného dihydrochloridu kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové.
• · * ·
Schéma 6
2HC1
a) triethyl-(2-fluorfosfonoacetát), n-butyl lithium, THF a hexan
b) DIBAL-H, THF
c) dichlormethan, PPh3, imidazol, I2
d) Zn/Cul/CuCN, THF; methyl (S)-2-jodmethyl-N-Boc-alaninát
e) kyselina octová:THF:H2O (3:1:1)
f) na polymeru vázaný trifenylfosfín, 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-on, diethylazodikarboxylát, THF
g) chirální chromatografie
h) Zn prach, kyselina octová, methanol, voda, teplo
i) zředěná HCL, teplo
I ···· · · · ♦ 4 ·
Φ · · · · • « · · * » ·
QO · · * · ♦ · ·
O^r ···· ·« ·· ·
Schéma Ί • · • · « ί· · ♦
Boc-HN'^=O
Η
Boc-HN
I , COaEt riJOeEt I, (EtO)aOP CO2Et
Boc-HN'
Boc-HN'
CHa-Br
F
CHa-OH
F H
Βθθ-ΗΝΧ'Χ=<νΑθ
I
Me
2,4-CI2Phenyl Me N=/
H^COaMe F
- ΒοοΉΝχ<Χ^;==^ιχχ
Br
V*?
OH
O 2HC1
a) DBU, CH2C12
b) LiBH4 (2M v THF)
c) PPh3Br2, pyridin
d) Mg, DMF
e) L1BH4 (2M v THF)
f) PPh3Br2, pyridin
g) NaH, THF
ΦΦ φ« ···· φφ φφφ· • · φφφ ··· · ·· φφφ φφφ φ φφφφφ · · φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ φ φφ φφ
h) 1Μ HCl
i) ethylacetamidát, CuCOj
j) 1M HCl, reflux
Příklad 5 dihydrochlorid kyseliny (2R/S, 5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové
Příklad-5A)
Fosfonofluoracetát (10,75 ml, 53 mmol) byl rozpuštěn v 90 ml dichlormethanu a ochlazen na 0°C v argonové atmosféře. Bylo přidáno DBU (8 ml, 53 mmol). Byla zaznamenána exothermická reakce a teplota vzrostla na 5 °C. Reakční směs byla míchána během 10 minut za teploty mezi 5 až 10 °C. Poté byla znovu ochlazena na 5 °C. N-terciální butyloxykarbonyl glycinát (7 g, 44 mmol) byl rozpuštěn v 90 ml dichlormethanu a přidáván po kapkách do výše uvedeného anionického roztoku. Teplota během přidávání byla udržována mezi 0-5°C. Reakční směs se pomalu ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 12 hodin. Výsledná směs byla extrahována s 175 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Organická vrstva byla promyta 50% roztokem chloridu sodného, vysušena (síran sodný), filtrována a stripována za sníženého tlaku za získání temného oleje, kterým byl v názvu uvedený materiál (10 g, 92% surový výtěžek).
·· ftft·· ft t · · ft · • ft · · · ·· · ft · ··♦ *· · ft · · ♦ « • ftft··· · · · • ftft · · · · · · • ••ftft ·· · · ♦ ·« *H NMR (CDCI3) δ: 1,3-1,4 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,95-4,0 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,0-6,2
HN
I
Boc
CHaOH (m, 1H)
Příklad-5B)
V názvu uvedený materiál z příkladu 5A (8,lg, 33 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu pod argonem a byl ochlazen na 0 °C. Poté byl do tohoto roztoku přidán po kapkách lithium borhydrid v tetrahydrofuranu (20 ml, 39,6 mmol) a teplota udržována mezi 0 až 5 °C. Reakční směs se pomalu ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku. Zbytek byl poté rozpuštěn v 150 ml dichlormethanu a tento roztok byl extrahován 100 ml 0,5 M vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Organická vrstva byla vysušena (síran sodný), filtrována a stripována za sníženého tlaku za získání 13 g temného oleje, který byl purifikován na silikagelu za získání obou Z a E isomerů v názvu uvedeného materiálu v 60/40 poměru a celkovém výtěžku (včetně přesahu) 97%.
Z-isomer:
’H NMR (CDCb) δ: 1,4-1,5 (s, 9H) 3,75-3,85 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, 1H)
E-isomer:
'H NMR (CDCb) δ: 1,4-1,5 (s, 9H), 3,75-3,78 (m, 2H), 4,1-4,15 (m, 2H), 4,95-5,1 (m, 1H)
Příklad-5C1
E-isomer z příkladu-5B byl rozpuštěn v acetonitrilu a ochlazen na 0 °C. Poté byl přidán pyridin (1,5 ekvivalentu) a následně po částech pevný dibromtri fenyl fosfor an (1,3 ekvivalentu) během 10 min. Reakční směs byla míchána pod argonem 24 hodin při pokojové teplotě. Precipitát byl odfiltrován. Filtrát byl zahuštěn ve sníženém tlaku za získání oleje a byl ·* ·Α4· v · ·· ·Α
4« A · A · « * *
A > A A 4 | A A
A A A A A A AAA »
A BA A·· AAAA
AAAA AA AA A AA AA purifikován na silikagelu za získání v názvu uvedeného materiálu.
Boc
Příklad-5D)
Sloučenina z příkladu-5B byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu. Poté byly do reakční nádoby přidány hořčíkové piliny (2 ekvivalenty). Reakční směs byla poté zahřáta do refluxu a udržována tak 1 hodinu. Byl přidán N,N-dimethylformamid (2 ekv). Reakční směs byla refluxována další dvě hodiny a poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla filtrována a filtrát byl stripován ve sníženém tlaku za získání v názvu uvedeného materiálu.
Boc <CHaCHaOH
F
Priklad-5E)
Produkt z prikladu-5D byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a ochlazen na 0°C v dusíkové atmosféře. Poté byl pomalu přidán lithium borohydrid v THF (1,05 ekvivalentu) a teplota udržována mezi 0 až 5 °C. Teplota reakční směsi byla poté zvýšena na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Rozpouštědlo byl odděleno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a extrahován 0,5 N vodným roztokem hydrohensíranu sodného. Organická vrstva byla promyta 50% roztokem chloridu sodného, vysušena (síran sodný) a stripována za získání v názvu uvedeného materiálu.
Boc
CHaCHjBr
Příklad-5F)
Produkt z příkladu-5E byl rozpuštěn v acetonitrilu. Tento roztok byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán pyridin (1,5 ekvivalentu). Poté byl přidán po částech pevný dibromtrifenylfosforan (1,3 ekvivalentu) během 10 min. Reakční směs byla míchána pod argonem 24 hodin • « · · • φ · φ ····*♦· · * *··**··* při pokojové teplotě. Precipitát byl odfiltrován a filtrát zahuštěn za sníženého tlaku do formy oleje a purifikován na silikagelu za získání žádaného brom derivátu.
Priklad-5G)
N-p-chlor-fenyliminalaninmethyl ester byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a tento roztok byl probubláván argonem. Poté byl přidán NaH (1,2 ekv) zatímco roztok změnil barvu na jasně oranžovou a následně na temně červenou. Roztok v názvu uvedené látky z prikladu5F v tetrahydrofuranu byl přidán do výše uvedeného roztoku. Exotermická reakce zvýšila teplotu na téměř na 40 °C. Reakční směs byla udržována na teplotě mezi 48 až 52 °C po dobu 2 hodin, a poté byla ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována. Filtrát byl stripován ve sníženém tlaku za získání v názvu uvedeného materiálu.
Příklad-5H)
Produkt z příkladu-5G reagoval s 1M chlorvodíkovou kyselinou a roztok byl míchán 1 hodinu při pokojové teplotě. Tento roztok byl extrahován ethylacetátem a vodná vrstva byla stripována za sníženého tlaku při 56 °C za získání v názvu uvedeného materiálu.
• · · * « · • ·
Příklad-5D
Produkt z příkladu-5H byl rozpuštěn v destilované vodě a byl přidán uhličitan měďnatý (0,5 ekvivalentu). Poté bylo upraveno pH na 7 pomocí 1M NaOH. Reakční směs byla refluxována 2 hodiny, a poté ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována. Do tohoto filtrátu byl za míchání přidán po částech ethylacetamidát hydrochlorid (1,1 ekv.), pH bylo upravováno na 8,5 po každém přidáváni. Reakční směs byla poté míchána 1 hodinu a aplikována na kationaktivní kolonu a eluována 0,8 M vodným amoniakem. Amoniak byl oddělen z eluátu za sníženého tlaku. Eluát byl následně okyselen 2M chlorvodíkovou kyselinou na pH 2 a zahuštěn do sucha. Zbytek byl poté purifikován na reverzně fázové HPLC za získání v názvu uvedeného materiálu.
Příklad-5)
Produkt z příkladu-5I byl rozpuštěn v 2M chlorvodíkové kyselině. Tato reakční směs byla zahřáta do refluxu a míchána 6 hodin, a poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo poté odděleno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a následně stripován na rotační odparce a odstraněn nadbytek chlorvodíkové kyseliny. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za získání v názvu uvedeného E-isomeru.
Příklad 6
2HC1 dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5heptenové • · · · • ·
CHg-Br
Příklad 6A)
Z-isomer z příkladu 5B byl rozpuštěn v acetonitrilu a tento roztok byl chlazen na 0 °C. Poté byl přidán pyridin (1,5 ekv) a následován přídavkem pevného dibromtrifenylfosforanu (1,3 ekv.), a to po částech během 10 min. Reakční směs byla míchána pod argonovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Precipitát byl odfiltrován. Filtrát byl poté ve sníženém tlaku zahuštěn za získání oleje, který byl purifikován na silikagelu za získání v názvu uvedeného materiálu.
Boc
Přiklad-6B)
Sloučenina z příkladu-6A byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu. Poté byly do reakční nádoby přidány hořčíkové piliny (2 ekvivalenty). Reakční směs byla zahřáta do refluxu a udržována tak 1 hodinu. Byl přidán N,N-dimethylformamid (2 ekv). Reakční směs byla refluxována další dvě hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována. Filtrát byl stripován ve sníženém tlaku za získání v názvu uvedeného materiálu.
F
Boc
Přiklad-6C)
Produkt z příkladu-5B byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a ochlazen na 0 °C v dusíkové atmosféře. Poté byl pomalu přidán lithium borohydrid v THF (1,05 ekv) a teplota udržována mezi 0 až 5 °C. Teplota reakční směsi byla poté zvýšena na pokojovou teplotu a směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a extrahován 0,5 M vodným roztokem disíranu sodného. Organická vrstva byla promyta 50% roztokem chloridu sodného, vysušena (síran sodný) a stripována za získání v názvu uvedeného materiálu.
F
Priklad-6D)
Produkt z příkladu-6C byl rozpuštěn v acetonitrilu. Tento roztok byl ochlazen na 0°C, byl přidán pyridin (1,5 ekvivalentu). Poté byl přidán po částech pevný dibromtrifenylfosforan (1,3 ekv). Reakční směs byla míchána pod argonem 24 hodin při pokojové teplotě. Precipitát byl odfiltrován a filtrát zahuštěn za sníženého tlaku do formy oleje a purifikován na silikagelu za získání žádaného brom derivátu.
Priklad-6E)
N-p-chlor-fenylimin alanin methyl ester byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a tento roztok byl probubláván argonem. Poté byl přidán NaH (1,2 ekvivalentu), zatímco roztok změnil barvu na jasně oranžovou a následně na temně červenou. Roztok v názvu uvedené látky z příkladu-6D v tetrahydrofuranu byl přidán do výše uvedeného roztoku, Reakční směs byla udržována na teplotě mezi 48 až 52 °C po dobu 2 hodin, a poté byla ochlazena do teploty místnosti a filtrována. Filtrát byl stripován ve sníženém tlaku za získání v názvu uvedeného materiálu.
···* ····
Priklad-6F)
Produkt z příkladu-6E reagoval s 1M chlorvodíkovou kyselinou, a roztok byl míchán při pokojové teplotě 1 hodinu. Tento roztok byl extrahován ethylacetátem a vodná vrstva byla stripována za sníženého tlaku při 56°C za získání v názvu uvedeného materiálu
Příklad-6G)
Produkt z příkladu-6F byl rozpuštěn v destilované vodě, byl přidán uhličitan měďnatý (0,5 ekv), a poté bylo upraveno pH na 7 pomocí 1M NaOH. Reakční směs byla refluxována 2 hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována. Poté byl po částech přidán do tohoto filtrátu ethyl-(acetamidát) hydrochlorid (1,1 ekvivalentu), za míchání bylo pH upravováno na 8,5 po každém přidáváni. Reakční směs byla poté míchána 1 hodinu, aplikována na kationaktivní kolonu a eluována 0,8 M vodným amoniakem. Amoniak byl oddělen z eluátu za sníženého tlaku. Eluát byl následně okyselen 2M chlorvodíkovou kyselinou na pH 2 a zahuštěn do sucha. Zbytek byl poté purifíkován na reverzně fázové HPLC za získání v názvu uvedeného materiálu.
Příklad-6)
Produkt z příkladu-6G byl rozpuštěn v 15 ml 2M chlorvodíkové kyseliny. Tato reakční směs byla zahřáta do refluxu a míchána 6 hodin. Poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 25 ml vody a stripován na rotační odparce za odstranění nadbytku chlorvodíkové kyseliny. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za získání v názvu uvedeného Z-isomeru.
• ·· · • ·
Příklad 7
NHa V Mš T
2HC1
dihydrochlorid kyseliny (2R, SE)-2-amino-2-methyl -5 - fluor-7- [(1 -iminoethy l)amino ] - 5
heptenové,
Příklad 8
>-N- Me v *2* & 2HC1
dihydrochlorid -heptenové, kyseliny (2 S, 5 E)-2-amino-2-methyl-5 - fluor-7- [(1 -iminoethyl)amino] -5
• ·
Schéma 8
a) l.DAST
2, NBS, benzoylperoxid
b) draselná sůl 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-onu, DMSO, teplo
c) DIBAL-H, THF
d) dichlormethan, PPh3, imidazol, L
e) Zn/Cul/CuCN, THF; methyl (S)-2-jodmethyl-N-Boc-alaninát
f) Zn prach, kyselina octová, voda, teplo
g) zředěná HCl, teplo • * · ·
dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5 heptenové
2HC1
Přiklad 10 dihydrochlorid kyseliny (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5 heptenové
dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5 -heptenové • 4 · 4 4 4 • 4 4 ·
4 • 444
Schéma 9
a) triethyl 2-fluorfosfonoacetát, DBU, THF a hexan
b) NaBH4, methanol, voda
c) na polymer vázaný trifenylfosfín, 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-on, diethylazodikarboxylát, THF
d) kyselina octová.THF :H2O (3:1:1)
e) dichlormethan, PPh3, imidazol, I2
f) 1, NMP, BEMP, methyl N-[(4-chlorfenyl)methylen]alaninát 2. zředěná HCl
g) 1. CH2CI2, di-t-butylkarbonát, triethylamin •· «99« ♦ » *9«
9 9* • 9 · 9 9
9 9 9 9
99 «
2. chirální chromatografie
h) Zn prach, kyselina octová, methanol, teplo
i) zředěná HCl, teplo
Přiklad 12
dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové
Schéma 10
a)KOH a-d CHoOH e ~ ?HaCI
- <^OTBS
ik NH. HCl NH2.HCI ·· v · ♦
·· ··«· * Ρ ·«w* * « · · « · • » · * * • · to · « · • · · · ♦ · ·»·· ·« »· ·
b) Mel
c) TBSC1
d) DIBAL
e) MsCl
f) draselná sůl 3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-onu
g) AcOH
h) Tf2O
i) KHMDS / (2S,4S)-3-benzoyl-2-t-butyl-4-methyl-l,3-oxazolidin-5-on
j) Lindlarův katalyzátor
k) 6 M HCl
Přiklad 13
NH . HCl NH2. HCl
dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové
HOHaQ
Příklad-13 A)
V názvu uvedená sloučenina, (Z)-5-t-butyldimethylsilyloxy-2-penten-l-ol, byla připravena z 5,5-dihydro-2-pyronu (Aldrich) způsobem podle Harold, Mohr a Tamm Helvetica Chimica Acta 66,2,1983, 744-754.
Me
• * *· ·«
Příklad-13B)
Do roztoku příkladu-13A (720 mg, 3,3 mmol) v CH2CI2 (25 ml) bylo přidáno Et3N (525 mg, 5,3 mmol) a methansulfonylchlorid (561 mg, 4,90 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 15 min při 0 °C, poté při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Bylo přidáno další CH2CI2. Roztok byl extrahován s NaHCO3 a solankou, a poté vysušen za získání 790 mg žlutého oleje. Olej byl rozpuštěn v DMF (20 ml) a do reakční směsi byla přidána Na sůl
3-methyl-l,2,4-oxadiazolin-5-onu (513 mg, 3,7 mmol). Výsledný roztok byl míchán při 50 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi EtOAc a solanku. Organická vrstva byla vysušena (Na^SOA a zahuštěna za získání oleje, který byl purifikován ”flash” kolonovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí ether:hexan (1:1) za získání 780 mg (79%) žádaného chráněného Z-allyl cyklického amidinu jako čirého oleje, který obsahoval podle 'HNMR jen žádaný Z-isomer.
Příklad-130
Roztok produktu z příkladu-13B (100 mg, 0,34 mmol) ve směsi kyseliny octové (1 ml), THF (3 ml) a vody (1 ml) byl míchán při pokojové teplotě 16 hodin. Výsledný roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku do formy oleje, který byl rozpuštěn v EtOAc. Organická
vrstva byla promyta nasyceným NaHCO3, vysušena (Na2SO4), filtrována a odpařena za získání 80 mg (kvant.) žádaného alkoholu t.j. v názvu uvedeného produktu jako čirého bezbarvého oleje.
·
Příklad-13D)
Do CH2C12 (3 ml) roztoku látky z příkladu-13C (80 mg, 0,43 mmol) byl přidán Et3N (44 mg) a triflik anhydrid (146 mg, 0,52 mmol) při 0 °C, směs byla míchána 1,5 hodiny. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový materiál byl purifikován ”flash” kolonovou chromatografií na silikagelu, eluce EtOAc:hexan (1:1) za získání 62 mg (44%) žádaného triflátu jako čirého oleje.
Příklad-13E)
Do THF (10 ml) roztoku (2S,4S)-3-benzoyl-2-t-butyl-4-methyI-l,3-oxazolidin-5-onu (ref.) (532 mg, 2,04 mmol) při -78 °C bylo přidáno KHMDS (4,48 ml, 2,2 mmol, 0,5 M v THF). Výsledný oranžově zbarvený roztok byl míchán 15 minut a následně byl přidán produkt z příkladu-13D (580 mg, 1,8 mmol). Výsledný roztok byl ponechán k ohřáni na pokojovou teplotu, a poté byl přidán KHSO4 (10%, 1,5 ml), solanka a EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a zahuštěna ve sníženém tlaku za získání 960 mg žlutého oleje. Surový materiál byl purifikován ”flash” kolonovou chromatografií na silikagelu, eluce EtOAc:hexan (1:1) za získání 138 mg (18%) žádaného alkylováného v názvu uvedeného produktu jako čirého oleje.
Příklad-13)
Do methanolického (10 ml) roztoku produktu z příkladu-13E (138 mg, 0,32 mmol) byl přidán Lindlarův katalyzátor (260 mg). Míchaná směs byla refluxována 2 hodiny a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Katalyzátor byl oddělen filtrací přes celit a filtrát byl stripován za získání žádaného nechráněného amidinu jako bledě žlutého oleje. Roztok žlutého oleje v HCl (6N, 10 ml) byl refluxován 1,75 hodin. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku a výsledná pěna byla purifikována na reverzně-fázové HPLC, eluce 30 minutovým gradientem 0 až 40% CH3CN/H2O (0,25% kyselina octová). Frakce obsahující produkt byly spojeny a zahuštěny do formy pěny za získání 34 mg (20%) v názvu uvedeného produktu.
MS výpočet pro CiqHj9N3O2: m/z = 214 [M+H]+, nalezeno: 214. (100%) • 9 9 9
Monohydrochlorid produktu byl rozpuštěn v 1 N HCl a rozpouštědlo bylo odděleno ve sníženém tlaku (2x) za získání žádaného (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl) amino]-5-heptenové kyseliny, dihydrochloridu.
MS výpočet pro CioH^NjC^-m/z = 214 [M+H]+, nalezeno: 214 (100%) ’HNMR (D20) 51,40 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 4H) 1,90 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, vinyl,IH), 5,30-5,45 (m, vinyl, IH).
Schéma 11
(a) 3,4-dihydro-2-H-pyran, koncentrovaná HCl (b) EtMgCl, (CH2O)n, THF (c) Lindlar / H2
100 • · « * ····
(d) MsCl, Et3N, THF (e) Na sůl 3-methyl~l,2,4-oxadiazolin-5-onu, DMF (f) PTSA, MeOH (g) MsCl, NEt3, THF (h) Nal, aceton (i) methylester 2-[(3,4-dichlor-benzyliden)-amino]-propionové kyseliny, CS2CO3, DMF, 2-PTSA (j) chirální separace (k) Lindlarův katalyzátor, kyselina mravenčí (l) HCl
Příklad 14
NH .HCl NHg . HCl Μβ
dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové
4-[(tetrahydropyranyl)oxy]butin
Příklad 14 A)
Směs 4-dihydro-2H-pyridinu (293,2 g 3,5 mol) a koncentrované HCl (1,1 ml) byla ochlazena na 5 °C. Bylo pokračováno v chlazení a byl přidán 3-butin-l-ol (231,5 g, 3,3 mol), a to během 30 minut a dále teplota vzrostla asi na 50 °C. Reakční směs byla udržována za míchání při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny, a poté byla zředěna MTBE (1,0 1). Výsledná směs byla promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x150 ml).
HO ·· ·*Φ· • ι ·· » ·
101
Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 500 g produktu (98% surový výtěžek); GC plocha% 96%.
5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2-yn-l-ol
Příklad 14B)
Do roztoku 4-[(tetrahydropyranyl)oxy]butinu, produktu z příkladu 14A (50,0 g, 0,33 mol) v THF (125 ml), byl přidán roztok 2M EtMgCl v THF (242 ml, 0,48 mol) v dusíkové atmosféře, a to během 30 minut, a teplota byla ponechána v růstu na 48 °C. Směs byla dále zahřáta na 66 °C a byla udržována při této teplotě po dobu 2 hodin, a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Byl přidán paraformaldehyd (14,5 g, 0,48 mol) (byl pozorován malý vývoj tepla) a výsledná směs byla zahřáta na 45°C. Po jedné hodině, kdy byla směs udržována při teplotě mezi 45 až 55 °C, se vyčeřila. Za tohoto stavu byla směs zahřáta na 66 °C a míchána 2,5 hodiny. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byl během 30 minut pomalu přidáván nasycený chlorid amonný (125 m) (byl pozorován silný vývoj tepla), a teplota byla udržována pod 40 °C. Kapalná fáze byla oddělena dekantací a byly přidány ethyl acetát (250 ml) a solanka (50 ml). Organická fáze byla oddělena a promyta solankou (2x50 ml) a vodou (1x50 ml). Organická vrstva byla vysušeny nad síranem sodným a zahuštěna ve sníženém tlaku za získání 51 g slabě žlutého oleje (85% surového výtěžku); GC area% = 88% v názvu uvedeného produktu, 6% výchozího materiálu.
HCL
5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2-en-1 -ol
Příklad 14C)
Do 500 ml Parrovy lahve v dusíkové atmosféře byl přidán 5-(tetrahydro-pyran-2yloxy)-pent-2-yn-l-ol, produkt z příkladu 14B (40,2 g, 0,22 mol), Lindlarův katalyzátor (2,0
g), ethanol (120 ml), hexan (120 ml) a 2,6-lutidin (457 mg). Reakční směs byla pětkrát probublána, pokaždé dusíkem a vodíkem, Purrova láhev byla naplněna vodíkem za tlaku 35 • to · · · ·
102 ·*···· · · · ·· kPa (5 psi) a třepána, dokud nebylo spotřebováno 98% teoretického množství vodíku. Vodík byl z lahve vypuštěn a směs byla pětkrát probublána dusíkem. Směs byla filtrována přes sorbent Sollca Floc a katalyzátor byl promyt ethanolem (2x50 ml). Filtrát a oplachy byly spojeny a zahuštěny ve sníženém tlaku za získání 40,3 g (99% výtěžek) v názvu uvedeného materiálu jako žlutého oleje (GC plocha% = 96%).
3-Methyl-4-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2-enyl]-4H-[l,2,4]oxadiazol-5-on
Příklad 14D)
Do roztoku 5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2-en-1-olu produktu z příkladu 14C (11,8 g, 0,063 mol) v toluenu (42 ml) byl přidán triethylamin (6,4 g, 0,063 mol). Směs byla ochlazena na -5 °C a methansulfonyl chlorid (7,3 g, 0,63 mol) byl přidán stříkačkou takovou rychlostí, aby byla teplota udržována pod 10 °C. Směs byla ponechána, aby se ohřála na pokojovou teplotu, a byla míchána dvě hodiny. Směs byla filtrována pod tlakem a promyta na filtru toluenem (2x20 ml). Filtrát a oplachy byly přidány do směsi sodné soli 3-methyl-1,2,4-oxadiazolin-5-onu (8,6 g, 0,063 mol) v DMF (10 ml). Směs byla míchána mechanickou míchačkou a zahřívána na 45 °C po dobu 5 hodin. Byla přidána voda (40 ml) a směs byla míchána 5 minut a poté byly vrstvy odděleny. Toluenová vrstva byla promyta vodou (3x20 ml), vysušena nad MgSCh a zahuštěna za získání 16,5 g (97,3%) oranžově zbarveného surového produktu (plocha % GC se skládala ze 71% v názvu uvedeného produktu, 18% toluenu a 4% nečistot).
103 • « · · • · ···a « · · ·
Μθ
4-(5 -hydrox y-pent-2- enyl)-3 -methyl-4H- [l,2,4]-oxadiazol-5-on
Příklad 14E)
Do roztoku 3-methyl-4-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2enyl]-4H-[l ,2,4] oxadiazol-5-onu, produktu z příkladu 14D (16 g, 0,06 mol) v methanolu (48 ml) byla přidána p-toluensulfonová kyselina (0,34 g, 2,0 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě čtyři hodiny. Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,27 g, 3,0 mmol) a směs byla zahuštěna na rotační odparce. Zbytek byl zředěn nasyceným NaHCCh (20 ml) a výsledná směs byla extrahována ethyl acetátem (2x60 ml). Extrakty byly spojeny a promyty vodou (2x25 ml), vysušeny nad MgSO4 a zahuštěny za získání 8,4 g surového oranžově zbarveného oleje v názvu uvedeného produktu (plocha% GC= 80%).
Me cl
5-(3-methyl-5-oxo-[l,2,4]oxadiazol-4-yl)-pent-3-enyl ester methansulfonové kyseliny
Příklad 14F)
Do roztoku 4-(5-hydroxy-pent-2-enyl)-3-methyl-4H[l ,2,4]oxadiazol-5-onu, produktu z příkladu 14E (8,27 g, 0,045 mol) v dichlormethanu (33 ml) byl přidán triethylamin (5,0 g, 0,49 mol). Směs byla ochlazena na -5 °C a byl přidán methansulfonyl chlorid (5,5 g, 0,048 mol) takovou rychlostí, aby byla teplota udržena pod 8 °C. Chladící lázeň byla poté odstraněna a směs byla míchána 3 hodiny. Přitom se ohřála na pokojovou teplotu. Byla přidána voda (15 ml) a směs byla míchána po dobu 5 minut, a poté byly vrstvy odděleny. Organická fáze byla promyta vodou (10 ml), vysušena nad MgSO4 a zahuštěna za získání slabě nažloutlého zbytku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl acetátu (8 ml) a udržován při •4 ···· >44· »4 ·*·*
104 φφ»··· ·
1VH· · 4 > 4 · · * « · · teplotě 5°C přes noc. Vysrážená pevná látka byla odfiltrována a promyta na filtru malým objemem ethyl acetátu, a poté vysušena na filtru vzduchem za získání 6,8 g (58% výtěžek) v názvu uvedeného produktu.
’H NMR (CDC13) δ 5,76 (dtt, J=10,9, 7,5, 1,5 Hz, IH), δ 5,59 (dtt, J=10,9, 7,0, 1,5 Hz, *Η), δ 4,31 (t, J=6,3 Hz, 2H), δ 4,27 (dd, J=7,0, 1,5 Hz, 2H), δ 3,04 (s, 3H), δ 2,67 (q, J=6,7 Hz, 2H), δ 2,28 (s, 3H) 13C (CDC13) δ 159,0,156,3,129,9, 125,1,68,4, 38,9, 37,2,27,5, 10,2.
IR (cm.'1) 1758,1605, 1342,1320,1170.
Anal. výpočet pro, C9H14N2O5S: C, 41,21; H, 5,38; N, 10,68. Nalezeno: C, 41,15; H,
5,41; N, 10,51.
Me
O. .N.
4-(5-jod-pent-2-enyl)-3-methyl-4H-[l,2,4]oxadiazol-5-on
Příklad 14G)
Do roztoku esteru methansulfonové kyseliny 5-(3-methyl-5-oxo- [l,2,4]oxadiazol-4-yl)-pent-3-enylu, produktu z přikladu 14F (20,0 g, 0,076 mol) v acetonu (160 ml) byl přidán jodid sodný (17,15 g, 0,114 mol). Směs byla zahřáta do refluxu a byla míchána 3 hodiny. Externí zahřívání bylo vypnuto a směs byla držena při pokojové teplotě přes noc. Pevné podíly byly odděleny filtrací a promyty na filtru. Filtrát a oplachy byly spojeny a zahuštěny, a heterogenní zbytek byl extrahován ethyl acetátem (120 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (60 ml), 15% vodným roztokem thiosíranu sodného (60 ml) a vodou (60 ml), vysušena nad MgSO4 a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 22,1 g (98% výtěžek) oleje v názvu uvedeného produktu.
• · · 4
105 • 4 « 4 · 4 4 4 • 4 · · 4 · · · · ·
Methylester 2-[(3,4-dichlor-benzyliden)-amino]-propionové kyseliny
Přiklad 14H)
Do mechanicky míchané směsi hydrochloridu L-alanin methyl esteru (200,0 g, 1,43 mol) v dichlormethanu (2,1 1) v dusíkové atmosféře byl přidán během 12 minut triethylamin (199,7 ml, 1,43 mol) (během přidávání se pevná látka částečně rozpustila a poté znovu vysrážela). Po 10 min byly přidány 3,4-dichlorbenzaldehyd (227,5 g,l,30 mol) a síran hořečnatý (173,0 g, 1,43 mol) (teplota se během 30 minut zvýšila o 6°C. Po 2,5 hodině byla směs filtrována. Filtrát byl promyt vodou (1 x 1 1) a solankou (1 x 500 ml), vysušen nad síranem sodným, filtrován a zahuštěn za získání 313,3 g, 92,4% výtěžku produktu ve formě oleje.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H). Anal. výpočet pro CnHnCljNCfc: C, 50,79; H, 4,26; Cl, 27,26; N, 5,38. Nalezeno: C, 50,37; H, 4,10; Cl, 26,87; N, 5,38.
Me
Methylester rac-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-[ 1,2,4]oxadiazol-4-yl)-hept-5-enové kyseliny
Příklad 141) Způsob A.
Roztok produktu z příkladu 14G (114,2 g, 0,39 mol) a produktu z příkladu 14H ♦ * · φ ·
106 (151,5 g, 0,58 mol) v dimethylformamidu (1,41) v dusíkové atmosféře byl ochlazen na -8 °C. Poté byl přidán jodid lithný (78,1 g, 0,58 mol), a to ve třech stejných částech během 19 minut. Směs byla míchána 20 minut při -7 °C, a poté byl během 36 minut přidán (terc.butylimino)-tris(pynolidino)fosforan (194,0 ml, 0,62) (max. teplota = -2,6°C). Po 10 minutách byla chladící lázeň odstraněna a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Směs byla poté vlita do studené vody (1,4 1) a extrahována ethyl acetátem (2 x 1,0 1). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 400 ml) a solankou. Ethyl acetátová vrstva reagovala s přidanou 1 N HCl (780 ml) a byla míchána 1 hodinu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethyl acetátem (2 x 400 ml), a poté neutralizována hydrogenuhličitanem sodným (110 g). Směs byla extrahována ethyl acetátem (1 x 500 ml). Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, filtrována, zahuštěna, a byl přidán methyl-t-butyl ether za získání krystalického produktu: první výtěžek 14,4 g; druhý výtěžek 6,6g (GC čistota = 96,2 respektive 91,9%). Vodná fáze byl nasycena chloridem sodným a extrahována ethyl acetátem (4 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, filtrovány, zahuštěny a byl přidán methyl-t-butyl ether za získání krystalického produktu: první výtěžek 33,4 g; druhý výtěžek 10,8 g (GC čistota - 89,6 respektive 88,8%). Celkový surový výtěžek 65,2 g, 62,4%).
Způsob B.
Do roztoku produktu z příkladu 14G (20,7 g, 0,070 mol) a produktu z příkladu 14H (22,9 g, 0,088 mol) v dimethylformamidu (207 ml) v dusíkové atmosféře byl přidán uhličitan sodný (29,8 g, 0,092). Směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin, a poté zředěna vodou (300 ml) a extrahována ethyl acetátem (2 x 200 ml). Spojené ethyl acetátové vrstvy byly promyty vodou (3 x 100 ml) a solankou, a poté byla přidána 1 M HCl (184 ml). Po jedné hodině byly vrstvy odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethyl acetátem (3 x 100 ml) a neutralizována hydrogenuhličitanem sodným (15,5 g). Směs byla extrahována ethyl acetátem (1 x 150 ml). Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována ethyl acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, filtrovány a zahuštěny za získání žluté pevné látky 11,9 g, 62,9%; GC čistota ~ 96,6%. Surový produkt byl rekrystalizován z horkého methyl t-butyl etheru nebo ethyl acetátu.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,68 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (s, br, 2H), 1,66 (m, 1H), (1,36, 3H)
107
13.
C NMR (400 MHz, CDC13) 5 177,60, 159,01, 156,10, 135,12, 121,82, 57,48, 52,29, 40,12, • ft • ft
Me
Rac-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-[ 1,2,4]oxadiazol-4-yl)-hept-5-enová kyselina
Příklad 14J)
Produkt z příkladu 14J (0,269g, 1 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml 2 M HCl a zahříván do refluxu pod argonovou atmosférou. Po refluxování po dobu 6 hodin a následném míchání při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, byl oddělen alikvot a testován pomocí *H NMR. Přibližně 6% nezreagovaného výchozího esteru zůstalo ve směsi spolu s žádaným produktem (ověřeno LC-MS). Vodný podíl byl oddělen za sníženého tlaku za získání 0,38g hustého nažloutlého oleje. Po purifikaci pomocí reverzně fázové chromatografie a následné lyofilizací bylo získáno 0,23g, 90,2% v názvu uvedené sloučeniny jako nevlhnoucí bílé pevné látky.
Anal. výpočet pro C11H17N3O4 ,77H2O: C, 49,09; H, 6,94; N, 15,61. Nalezeno: C, 48,71;
H, 6,94; N, 15,98
Hmotnostní spektrum: M+l= 256.
Me
Methylester (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-[l,2,4]oxadiazol-4-yl)-hept-5-enové kyseliny
Příklad 14K) • · · ·
OR ♦ ····· · · * ·
V názvu uvedená sloučenina (827,3g) byla oddělena od svého R enantiomerů pomocí preparativní chirální chromatografie pomocí přístroje Novaprep 200 s možností stálé recyklace. Materiál byl rozpuštěn v absolutním ethanolu na koncentraci 40 mg/ml a nanesen na 50x500 mm předplněnou ocelovou kolonu Chiral Technologies. Zvoleným adsorbentem byl 20 μΐ ChiralPak AD. Mobilní fáze ethanol/triethylamin 100/0,1; průtok 125 ml za minutu. Surový roztok (25 ml) byl nanášen na kolonu každých 12 minut. Byla použita technika stálé recyklace. Rozpouštědlo bylo odděleno na rotační odparce. Konečný produkt byl izolovaný jako zlatý olej, který po stání ztuhnul; 399,0 g (96,4% výtěžek).
'H (400 MHz, CD3OD) δ 5,68 (dtt, 1H, Joiefimcid= 10,7 Hz), 5,43 (dtt, 1H, J„,efin,cká = 10,7 Hz), 4,82 (s, br, 2H), 4,28 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,82 (ddd, 1H, J=13,6,11,3, 5,4 Hz), 1,67 (ddd, 1H, J=13,6, 11,2, 5,5 Hz), 1,34 (s, 3H) 13CNMR(400 MHz, CD3OD) δ 178,49,161,13, 158,70, 135,92, 123,47, 58,55, 52,77, 41,38, 39,96,26,23,23,47, 10,23
Anal. výpočet pro ΟπΗ^ΝβΟ,μ C, 53,52; H, 7,11; N, 15,60. Nalezeno: C 52,35; H, 7,20; N, 15,60.
dihydrochlorid hydrát methylesteru (2S,5Z)-7-acetimidoylamino-2-amino-2-methyl-hept-5-enové kyseliny,
Příklad 14L)
Do roztoku produktu z příkladu 14K (114,5 g, 0,425 mol) v methanolu (2,4 1) byla přidána pevná látka dibenzoyl-L-vinná kyselina (152,5 g, 0,425 mol) a 88% kyselina mravenčí (147 ml, 3,428 mol) při pokojové teplotě. Suspenze Lindlarova katalyzátoru, 5% palladium na uhličitanu vápenatém otráveném octanem olovnatým (37,9 g), v methanolu (200 ml), byla připravena v dusíkové atmosféře. Poté byl při pokojové teplotě přidán do světle šedé suspenze katalyzátoru roztok výchozího materiálu a následně methanolický oplach (200 ml). Heterogenní reakční směs byla zahřívána na 45 °C po dobu 1,5 hodiny. Byl pozorován stálý vývoj plynu, který začal asi při 40 °C, který byl důkazem průběhu reakce. Směs byla ochlazena v lázni led/voda, a poté filtrována přes sorbent Supercell HyFlo. Žlutý
109 roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání vizkózního oleje, který byl rozpuštěn a rozdělen mezi 2 M vodnou HCl (2 1) a ethyl acetát (0,8 1). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla jedenkrát promyta ethyl acetátem (0,8 1). Rozpouštědlo a těkavý podíl byly odděleny za sníženého tlaku při zvýšené teplotě (= 70°C). Meziprodukt byl použit v příštím kroku bez další purifikace a charakterizace. LC-MS [M+H]+ - 228.
Příklad 14)
Surový produkt z příkladu 14L (170 g) byl rozpuštěn v 2 N vodné HCl (1 1). Výsledný oranžový roztok byl refluxován přes noc, a poté byl ponechán k ochlazení na pokojovou teplotu. Reakční směs byla zahuštěna na asi 1/3 svého objemu a kyselý roztok byl prolit přes patronu pro extrakci na pevné fázi (25 g, Cl8 silikagel) pro odstranění zbarvení a dalších nečistot. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku (= 70°C) za získání 208 g surového produktu jako nažloutlé gumy.
Surová guma (31,3 g) byla převedena do vody (250 ml) a materiál byl nanesen na připravenou kolonu s iontoměničem naplněnou kyselým sorbentem Dowex 50WX4-400 (asi 600 g), Sorbent byl nejprve promyt vodou (1 1), poté zředěnou vodnou HCl (1 1 10/90 v/v konc. HCl/voda). Produkt byl eluován ze sorbentu roztokem o vyšší iontové síle, vodnou HCl (1,5 1 20/90 v/v do 25/75 v/v konc. HCl/voda). Vodné rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku (= 70°C) a gumovitý zbytek byl převeden do 4 vol% vodné trifluoroctové kyseliny (100 ml). Vodné rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku (= 70°C) a procedura byla opakována ještě jednou. Zbytek byl poté vysušen za vysokého vakua za získání 32,2 g gumy, soli trifluoroctové kyseliny.
Surový (2S,5Z)-7-acetimidoylamino-2-amino-2-methyl-hept-5-enová kyselina, dihydrotri-fluoracetát hydrát (32.2 g) byl purifikován reverzně fázovou preparativní chromatografií. Surová látka byla rozpuštěna v 0,1% vodné TFA (50 ml) a nanesena na 5,08 cm ID x 1 metr nerezocelovou kolonu naplněnou sorbentem (BHK polar W/S, 50 μ, 1,16 kg). Produkt byl eluován při průtoku 120 ml/min gradientem od 0,1% vodné TFA do 25/75/0,1 acetonitril/ voda/'TFA. Nanášecí poměr byl 36:1 w/w silica/vzorek. Rozpouštědlo bylo odděleno za sníženého tlaku a materiál byl převeden na sůl HCl opakovaným promýváním zředěnou vodnou HCl a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Vysušení za vysokého vakua poskytlo 27,4 g v názvu uvedeného dihydrochlorid hydrátu jako nažloutlé gumy.
LC-MS [M+H]+ = 214,16 Da ♦ 9 9
11Λ 9 9 9 9 9 9 9999 iiv 999999 99 9 99 9* 'H NMR (D2O, δ): 1,48 (s, 3H), 1,8-1,9 (AB, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01/2,12 (AB, 2H),
3,78 (d, 2H), rotamer 3,87 (d, 2H), 5,6/5,5 (dt, 2H, 11 Hz) 13C NMR (D2O) δ: 18,7, 21,5, 21,6, 36,4, 39,1, 59,8, 122,6, 134,3, 164,5, 173,7 Elementární analýza, vypočteno pro Ci0Hi9N3O2 ,2,2HC1 . 2H2O: C, 36,21; H, 8,33; N, 12,67; Cl 23,51. Nalezeno: C, 36,03; H, 7,72; N, 12,67; Cl, 23,60.
Příklad 15 .HCl
dihydrochlorid kyseliny (2R, 5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové,
R-enantiomer izolovaný během separace popsané v příkladu 14K (1,13g, 4,2 mmol) byl rozpuštěn v 11 ml 25% vodné kyseliny octové a zahříván na 60° C. Poté byl přidán zinkový prach (1,10 g) ve 4 stejných částech v 30-minutových intervalech. Po zahřívání, celkem 3 hodiny, byl alikvot oddělen a analyzován pomocí LC-MS, která ukázala, že vedle žádaného produktu zbyly jen stopy výchozího materiálu. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a stopována za sníženého tlaku za získání 2,31 g mokré bílé pevné látky. Methyl ester byl hydrolyzován zředěnou horkou HCl na v názvu uvedenou sloučeninu. Po purifikaci pomocí reverzně fázové chromatografie a následné lyofilizaci bylo získáno 0,31 g v názvu uvedené sloučeniny jako sklovité pevné látky.
Anal. výpočet pro CioHi9N302.1,22 HCl. 1,15 H2O: C, 46,13; H, 8,15; N, 15,09; Cl, 15,53. Nalezeno: C, 46,38; H, 8,51; N, 15,13; Cl, 15,80 Hmotnostní spektrometrie: M+l =214
Příklad 16
Me'
NH, HCl * MeNH2. HCl ·*·*
111 · · · ··· ····
111 ··«··· ·· · · * ·» dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové,
Přiklad 16 A)
Vzorek (E/Z)-5-t-butyldimethylsilyloxy-2-penten-l-olu byl připraven z 5,5-dihydro-2-pyronu (Aldrich) způsobem podle Harold, Mohr a Tamm Helvetica Chimica Acta 66, 2, 1983, 744754.
Příklad 16B)
Do roztoku produktu z příkladu 16A (17,7mg, 81,8mmol) v THF (230ml), při 0°C byl přidán EfN (12,4 mg, 122,7 mmol) a následně methansulfonyl chlorid (11,25 mg, 98,2 mmol), tak že změna teploty byla menší než +10 °C (-30 minut). Reakční směs byla míchána další hodinu při 0°C. Poté byl přidán 25ml alikvot nasyceného KHCO3 a následně 25 ml deionizované H2O. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 25 ml 5% roztokem kyseliny citrónové a následně 25ml solanky. Organická vrstva byla poté vysušena nad MgSO4, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 23,3 mg (79,1 mmol) žlutého oleje. 'HNMR ukázalo mesylovaný alkohol v poměru 2:1 (E:Z). Tento olej byl rozpuštěn v DMF (225 ml) a do tohoto roztoku byla přidána sodná sůl 3-methyl-l,2,4oxadiazolin-5-onu (17,7 mg, 118,6 mmol) a směs byla míchána 48 hodin. Směs byla poté zahuštěna a rozdělena mezi EA a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta solankou a vysušena nad MgSO4. Suspenze byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 23 mg žádaného alkylovaného produktu (2:1, E:Z, podle 1HNMR). Tento materiál byl purifikován kolonovou chromatografií (5% IPA:heptan) za získání 3 gramů čistého žádaného v názvu uvedeného E isomeru, což bylo potvrzeno 'HNMR.
112
Příklad 160
Do roztoku produktu z příkladu 16B (3 mg) v THF (6 ml) byla přidána ledová kyselina octová (6 ml) a 5 ml H2O. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, a poté byla zahuštěna za sníženého tlaku za získání 2,25 g žádaného materiálu jak ukázalo ’HNMR. Surová směs byla poté použita bez další purifikace.
Příklad 16D)
Do roztoku o teplotě -10 °C obsahujícího imidazol (l,49mg, 21,96 mmol) a trifenyl fosfin (3,84 g, 14,65 mmol), v CH2CI2 (25 ml) byl přidán jod (3,71 g, 14,65 mmol). Do této směsi byl přidán po kapkách roztok produktu z příkladu 16C (2,25 g, 12,2 mmol) v CH2CI2. Tato směs byla poté míchána při pokojové teplotě 5 hodin. Surová směs byla vlita do kolonky 5 x 10 cm se silikagelem a produkt byl eluován směsí 20% EA:hexan. Organický podíl byl poté zahuštěn za získání 3,6 mg olejovitého jod derivátu. Poté byl rozpuštěn v DMF (30 ml) jodid lithný (2,46 mg, 18,36 mmol) a ochlazen na -10°C. Do tohoto roztoku byl přidán produkt z příkladu 14H (4,8 g, 18,36 mmol) a následně jod derivát (3,6 mg, 12,2 mmol). Poté bylo přidáno po kapkách BTTP (6,1 mg, 19,5 mmol). Po míchání po dobu 18 hodin z teploty -10°C na pokojovou teplotu, byla reakční směs převedena do dělící nálevky a zředěna 120 ml EA. Organická vrstva byla promyta 80 ml H2O, vysušena nad MgSO4, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 4,1 g produktu. *HNMR ukázalo, že byla připravena žádaná sloučenina, která byla použita v následující reakci.
• « 9 9 « *
113
Μθ
Ο—ζθ NHa
Příklad 16E)
Produkt z příkladu 16D (4,1 g) byl rozpuštěn v 15 ml EA. Do tohoto roztoku bylo přidáno 50 ml 1M HCl a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs byla přenesena do dělící nálevky a kyselá vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta 15 ml 1M HCl a ve spojených vodných vrstvách bylo pH upraveno na 7,5 pomocí KHCO3. Volná báze byla izolována promytím vodné vrstvy 3 krát 50 ml dichlormethanu. Tato báze byla dále vysušena nad MgSO4, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 3,2 g. Zbytek byl purifikován pomocí reverzně fázové HPLC za získání 1 g čistého žádaného E izomerů v názvu uvedené sloučeniny.
’HNMR (CDCb) δ 1,33 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, IH), 1,75-1,85 (m, IH) 1,95-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,12 (d, 2H, J = 6Hz), 5,45-5,55 (m, IH), 5,65-5,75 (m, IH)
Příklad 16F)
Do reakční trubice bylo přidáno 180 mg produktu z příkladu 16E v 10 ml methanolu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 360 mg Lindlarova katalyzátoru (200 mol%) a 300 μί kyseliny mravenčí. Trubice byla utěsněna a zahřívána na 60°C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ponechána, aby vychladla a byla filtrována přes celit. Do filtrátu bylo přidáno 2 ml • to totototo • to to ♦
11/ ·»···· ····
114 ·· to· · ·· «·
IN HCl a byl zahuštěn za sníženého tlaku za získání 150 mg v názvu uvedeného produktu. 'HNMR indikovalo žádanou konverzi na amidin. Tento materiál byl použit v další reakci bez purifikace.
'HNMR (D2O) δ 1,5 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (d, 2H, J = 6Hz), 5,55-5,65 (m, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H).
Příklad 16)
Produkt z příkladu 16F (100 mg) byla rozpuštěna v 10 ml 2N HCl a refluxován 24 hodin. 'HNMR alikvotu ukázalo kompletní hydrolýzu. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku za získání 90 mg surové aminokyseliny. Tento materiál byl purifikován na reverzně fázové HPLC za získání 78 mg čistého v názvu uvedeného žádaného E isomerů.
'HNMR (D2O) δ 1,5 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 2,18-2.29 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 3,95 (d, 2H, J = 6Hz), 5,55-5,65 (m, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H)
Elementární analýza (žádaná sloučenina obsahující 2,3 mol HCl a 0,5 mol H2O); C% (vypočteno) 39,23, (nalezeno) 39,21, H%(vypočteno) 7,34 (nalezeno) 7,51, N%(vypočteno)
13,73 (nalezeno) 13,48.
Schéma 13 /—S —* /—=—\xCI -- ,—=- χΠ
H2N a,b CIH.H2N c BocHN
BocHN
CeH5
Me N
C°°Ch3 e CIH.HaN
Me NH2.HCI / ~ ''/cooch3“7
NH.HCt Me NHí-HCÍ
Me^N ” ^^COOCHa “ H
Γ
MélM
H
HCl Me NH2.HCI / == \Aqoqh ·· ·*·» ·» ·«·» • · · · ·
115 (a) Li/NH3 (b) BrCH2CH2Cl (c) Boc2O (d) methyl N-(difenylmethylen)-L-alaninát (e) HCl (f) ethylac (g) HCl
Přikladli dihydrochlorid kyseliny (2R/S)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptinové
Příklad 18
dihydrochlorid
-heptenové kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-ethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5
9 9999
9 9 9 • ««99
116
9 9 9 9 9
9999 99 99 9
Příklad 19 dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methoxymethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové
Příklad 20
dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-fluormethyl-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5 -heptenové
Příklad 21
dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2,5-dimethyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5 -heptenové
Příklad 22
dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-5-fluomiethyl-2-methyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové • 4 ·♦·· • 4 «·Μ « 4 · 4 « 4
117
Příklad 23
2HC1
Dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2,6-dimethyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5 -heptenové
Příklad 24
Dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-5-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové
Příklad 25
Dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-ethyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové
Příklad 26
118 φφ φφφφ φ» «φφφ • φ · « φ »
Příklad 26
2HC1 dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-axnino-2-methoxymethyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové
Příklad 27
Dihydrochlorid keseliny (2S,5Z)-2-amino-2-fluormethyl-7-[(l -iminoethyl)amino]-5
-heptenové
Příklad 28
2HC1
Dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5heptenové
Příklad 29
119
4· 4·44
4· 4444
4 * 4 · 4 · · 4 * 4 4 4 · Β 4 4 4 4
4« *44 4*44
444··* 4· 4 44 ’ *
dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]5-heptenové
Přiklad 30
2HC1 dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimethyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové
Příklad 31
2HC1 dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-7-[(l -iminoethyl)amino] 5-heptenové
Příklad 32 • · · ·
120
2HC1 dihydrochlorid kyseliny (2S)-2-amino-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptinové
Nové meziprodukty
Novými meziprodukty vhodnými pro syntézu sloučenin podle vynálezu jsou:
4-[(2E)-5-[[(l ,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-fluor-2-pentenyl]-3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
4-[(2E)-2-fluor-5-hydroxy-2-pentenyl]-3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
»H
4- [(2E)-2 - fluor- 5 -j od-2-pentenyl]-3 -methyl-1,2,4-oxadiazo l-5(4H)-on;
Me (3S,6R)-3-[(3E)-4-fluor-5-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl}-3-pentenyl]-3,6-dihydro-3-methyl-6-( 1 -methylethyl)-5-fenyl-2H-1,4-oxazin-2-on;
121
N-[(2E)-5-[(3S,6R)-3,6-dihydro-3-methyl-6-(l -methylethyl)-2-oxo-5-fenyl-2H-1,4-oxazm-3-yl]-2-fluor-2-pentenyl]ethanimidamid;
O methylester kyseliny (5E)-2-amino-ó-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol -4(5 H) -y 1)- 5 -heptenové
methylester kyseliny (2S,5E}-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol -4(5H)-yl)-5-heptenové ft ·
122 • ·
l__ _..... ...... ......... _ (2S,5E)-2-arniňo-6-fluor-7-[[(ÍE)-l-(hyďroxyimino)etliyl]amino]-2-methyl-5-heptenová kyselina;
methylester kyseliny (2S,5E)-2-amino-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-2-methyl-5-heptenové
methylester kyseliny (2R,5E)-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol· 4(5H)-yI)~5-heptenové
ethylester kyseliny (2R,5E)-2-amino-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-2-methyl-5~heptenové
methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5
-heptenové
123 ·♦ * ·
methylester kyseliny (5E)-2-[[(lZ)-(4-chlorfenyl)methyliden]amino]-6-fluor-7-(3-methyl-5oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H-yl)-5 -heptenové
methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol
-4(5H)-yl)-5-heptenové
methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-2-methyl-5-heptenové
methyl-((5E)-7-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-2- {[(1 Z)-(2,4dichlorfenyl)methyliden]amino} -5-fluor-2-methylhept-5-enoát);
dihydrochlorid methylesteru (5E)-2,7-diamino-5-fluor-2-methyl-5-heptenové kyseliny;
124 ·· *·Α· »* AAA· AA AAAA * * A * · A A A A • A A A A A AAA A • · · AAA AAAA ••A A AA A A A AA AA
monohydrochlorid methylesteru (5E)-2-amino-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-2-methyl-5-
methylester (5Z)-2-[[(lE)-(2,4-dichlorfenyl)methyliden]amino]-7-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl] amino]-5-fluor-2-methyl-5-heptenové kyseliny;
dihydrochlorid methylesteru (5Z)-2,7-diamino-5-fluor-2-methyl-5-heptenové kyseliny;
F í Me
HCI.HjN
NHj . HCl dihydrochlorid methylesteru (5Z)-2-amino-5-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-2-methyl-5heptenové kyseliny;
4-[(2Z)-5-hydroxy-2-pentenyl]-3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
125 φφ ··· Φ· ΦΦΦΦ Μ ···· • * ··· · · · · • Φ * Φ Φ Φ Φ · · · φφφ φ · Φ · · · φφφφφφ ΦΦ ·Φ Φ·
Μβ (3Z)-5-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-3-pentenyl ester kyseliny trifluoroctové,
Me
4-[(2Z)-5[(2R,4S)-3-benzoyl-2-(l,l-dimethylethyl)-4-methyl-5-oxo-4-oxazolidinyl]-2-pentenyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
3-methyl-4-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2-enyl]-4H-[l,2,4]oxadiazol-5-on;
Cl .N
4-(5-hydroxy-pent-2-enyl)-3-methyl-4H-[ 1,2,4]oxadiazol-5-on; Me
I
5-(3-methyl-5-oxo-[l,2,4]oxadiazol-4-yl)-pent-3-enyl ester methansulfonové kyseliny
Me
4-(5-jod-pent-2-enyl)-3-methyl-4H-[l,2,4]oxadiazol-5-on;
•a a aaa
126 a a a a · a a · · • · a a a aaa a · aa a a a· a a ·« *♦* a· ·*»« * a ’ a a * a * a a a a « • a »·
Me
N=ý
V o
methylester rac-2-Amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-[ 1,2,4]oxadiazol-4-yl)-hept-5-enove kyseliny;
,N=( o. .n
Me
GOoMe rac-2-amino-2-methyl-7-(3-meťhyl-5-oxo-[l^,4]oxadiazol-4-yl)-hept-5-enová kyselina;
Me
N=(
Ύ Ί MVHa methylester kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-[ 1,2,4]oxadiazol-4-yl) -hept-5-enové;
Me °γΝ>
.HCl
H
HN^N
Me dihydrochlorid hydrát methylesteru (2S,5Z)-7-acetimidoylamino-2-amino-2-methyl-hept-5 -enové kyseliny;
. HCl
T^COjfMe Μβ
(2S,5Z)-2-amino-7-[[(l E)-l -(hydroxyimino)ethyl]amino]-2-methyl-5-heptenová kyselina, ♦ ···
127
4-[(2E)-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-pentenyl]-3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-(4H)-on;
4-[(2E)-5-hydroxy-2-pentenyl]-3-methyl-2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
Me
methylester (5E)-2- [[(1 E)-(3,4-dichlorfenyl)methyliden] amino]-2-methyl-7-(3-methyl-5 -oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové kyseliny;
methylester (5E)-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové kyseliny; a
Me
NH2
O methyl-((5E)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoát).
128
»♦»· * *
COjMe νη2
Biologická data
Následující stanovení byla použita pro demonstraci inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu na syntasu oxidu dusnatého a také pro demonstraci jejich výhodných farmakologických vlastností.
Určeni aktivity NO-svntasy pomocí stanovení citrulinu
NO-syntasová aktivita (NOS) může být měřena sledováním přeměny L-[2,3-3H]argininu na L-[2,3-3H]-citrulin (Bredt a Snyder, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682-685, 1990 a Moore et al., J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996). Lidská inducibilní NOS (hiNOS), lidská endotheliální konstitutivní NOS (hecNOS) a lidská neuronální konstitutivní NOS (hncNOS) byly klonovány z RNA extrahované z lidské tkáně. CDNA lidské inducibilní NOS (hiNOS) byla izolována z XcDNA knihovny připravené z RNA extrahované z tlustého střeva pacienta s ulcerativní kolitidou. CDNA lidské endotheliální konstitutivní NOS (hecNOS) byla izolována z XcDNA knihovny připravené z RNA extrahované z endotheliových buněk lidské pupeční žíly (HUVEC) a cDNA lidské neuronální konstitutivní NOS (hncNOS) byla izolována z XcDNA knihovny připravené z RNA extrahované z lidského malého mozku získaného z mrtvoly. Rekombinantní enzymy byly exprimovány vSf9 hmyzích buňkách pomocí baculovirového vektoru (Rodí et al,, The Biology of Nitric oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Imunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.: London, 1995; str. 447-450). Enzymová aktivita byla izolována z rozpustného podílu buněčného extraktu a částečně purifikována pomocí chromatografie na DEAESepharose. Pro stanovení NOS aktivity bylo 10 μΐ enzymu přidáno do 40 μΐ 50 mM Tris (pH 7,6) v přítomnosti nebo absenci testované sloučeniny, a reakce byla zahájena přidáním 50 μΐ reakční směsi obsahující 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml hovězího sérového albuminu, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 μΜ FAD, 100 μΜ tetrahydrobiopterín, 0,4 mM NADPH a 60 μΜ L-arginin obsahující 0,9 μθ L-[2,3-3H]-argininu. Konečná koncentrace L-argininu ve stanovení je 30 μΜ. Pro stanovení aktivity hecNOS nebo hncNOS je přidáván také kalmodulin v konečné koncentraci 10-100 nM. Po inkubaci 15 minut při 37°C je reakce ukončena přídavkem 400 μΐ suspenze katexu (1 díl sorbentu, 3 díly pufru) Dowex 50W X-8 (v sodném cyklu) ve stop pufru obsahujícím 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5,5 a 1 mM L-citrulin. Po smíchání je sorbent ponechán sedimentovat a tvorba L-[2,3-3H]-citrulinu je stanovena měřením alikvotu supematantu s kapalným scintilátorem. IC50 hodnoty byly stanoveny testováním každé sloučeniny při různých koncentracích. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I jako IC50 hodnoty sloučenin pro hiNOS, hecNOS a hncNOS.
Tabulka I
Příklad číslo ICso, [μΜ]
hiNOS hecNOS hncNOS
1 0,4 37 7,6
3 56 352 584
4 0,57 52 13
14 0,7 31 12
15 121 1930 1480
In vivo stanovení
Potkanům bylo aplikováno intraperitoneální injekcí 1-12,5 mg/kg endotoxinu (LPS) pro indukování systémové exprese índucibilní syntasy oxidu dusnatého, což se projevilo výrazným zvýšením hladin dusičnanu a dusitanu v plasmě. Sloučeniny byly podávány orálně 0,5-1 hodinu před podáním LPS a hladiny dusičnanu/dusitanu byly stanovovány 5 hodin po podáni LPS. Výsledky ukazují, že podání inhibitorů syntasy oxidu dusnatého snížilo nástup vysokých hladin dusičnanu/dusitanu, jakožto indikátoru produkce oxidu dusnatého, která byla indukována endotoxinem. ED50 hodnoty (mg/kg) pro inhibici LPS indukovaného zvýšení hladin dusičnanu/dusitanu v plasmě jsou ukázány v tabulce II.
Tabulka II
ED50 pro sloučeniny z příslušných příkladů stanovené u potkanů, kterým byl aplikován endotoxin. Všechny sloučeniny byly podány orálně, není-li uvedeno jinak.
• * * ·
130
1 0,4
4 0,3
14 0,3
Stanovení produkce dusitanu RAW buňkami
RAW 264.7 buňky mohou být kultivovány do splynutí na 96 jamkových destičkách pro tkáňové kultury přes noc (17 h) v přítomnosti LPS pro indukcí NOS. Sloupce 3-6 byly ponechány jako kontrola pro odečtení nespecifického pozadí. Média byla z každé jamky odstraněna a buňky byly dvakrát promyty Kreb-Ringers-Hepes (25 nM, pH 7,4) s obsahem 2 mg/ml glukosy. Buňky byly poté dány na led a inkubovány s 50 μΐ pufru obsahujícího Larginin (30 μΜ) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitorů po dobu 1 hodiny. Stanovení bylo zahájeno zahřátím destičky na 37°C ve vodní lázni po dobu 1 hodiny. Produkce dusitanu činností intracelulámí iNOS je lineární v čase. Pro ukončení buněčného stanovení byla destička umístěna na led a dusitan obsahující pufr byl odebrán a analyzován pomocí dříve publikovaného fluorescenčního stanovení dusitanu (T.P. Misko et al., Analytical Biochemistry, 214, 11-16,1993).
Stanovení pomocí explantátu lidské chrupavky
Kousky kosti byly promyty dvakrát Dulbeccovým PBS (GibcoBRL) a jednou
Dubelccovým Modifikovaným Eagles médiem (GibcoBRL) a umístěny na petriho misky s Minimálním esenciálním médiem (MEM) bez fenolové červeně (GibcoBRL). Chrupavky byly nakrájeny na malé explantáty přibližně o hmotnosti 15-45 mg, a jeden nebo dva explantáty byly umístěny do každé jamky 96 nebo 48 jamkové destičky s 200-500 μΐ kultivačního média na jamku. Kultivační média byly buďto modifikací Minimálního esenciálního média (Eagle) s Earleovými solemi (GibcoBRL) připraveného bez L-argininu, bez L-glutaminu a bez fenolové červeni, nebo modifikací sérum neobsahujícího Neuman a Tytell média (GibcoBRL) připraveného bez L-argininu, bez insulinu, bez kyseliny askorbové, bez L-glutaminu a bez fenolové červeni. Obě média byla před použitím doplněna 100 μΜ Largininem (Simga), 2 mM L-glutaminem, IX HL-1 suplementem (BioWhittaker), 50 mg/ml askorbové kyseliny (Simga) a 150 pg/ml rekombinantního lidského IL-Ιβ (RD systém) pro indukci syntasy oxidu dusnatého. Poté byly přidány sloučeniny v 10 μΐ alikvotech a explantáty byly inkubovány při 37°C, 5% CO2,18-24 hodin.
Den staré supematanty byly poté odstraněny a nahrazeny čerstvým kultivačním • *·
111 ·*···· « · « 1 1 toto·* ·· toto to *· médiem obsahujícím rekombinantní lidský IL-Ιβ a testovanou sloučeninu, a inkubovány dalších 20-24 hodin. Tento supematant byl analyzován na dusitan pomocí fluorometrického stanovení (Misko et al., Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993). Všechny vzorky byly testovány ve čtyřech provedeních. Nestímulované kontroly byly kultivovány v médiu bez lidského rekombinantního IL-Ιβ. IC50 hodnoty (tabulka III) byly stanoveny vynesením procenta inhibice produkce dusitanu při šesti různých koncetracích inhibitoru.
Tabulka III
Příklad č. ICso, [μΜ]
1 0,4
14 0,8
Stanovení časově závislé inhibice
Sloučeniny byly testovány na časovou závislost inhibice isoforem lidské NOS preinkubací sloučeniny s enzymem při 37°C v přítomnosti komponentů pro citrulinové stanovení, ovšem bez L-argininu v časech od 0 do 60 minut. Alikvoty (10 μΐ) byly odebírány v časech 0, 10, 21 a 60 minut a ihned přidány do reakční směsi pro citrulinové enzymové stanovení obsahující L-[2,3-3H]-arginin a konečnou koncentraci L-argininu 30 μΜ v celkovém objemu 100 μΐ. Reakce byla ponechána probíhat 15 minut při 37°C a ukončena přidáním suspenze katexu Dowex 50W X-8, jak je popsáno výše pro citrulinové stanovení NOS aktivity. Procento inhibice NOS aktivity příslušného inhibitoru bylo určeno jako procento inhibice aktivity ve srovnání s kontrolním enzymem inkubovaným stejnou dobu bez přítomnosti inhibitoru. Časová závislost inhibice může být prokázána jako nárůst inhibice s narůstajícím časem preinkubace.

Claims (246)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny 2-amíno-2-alkyl-5-heptenové obecného vzorce I:
    kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 1, kde je derivát Z isomer.
  3. 3. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 2, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo »♦ φφφφ φφ φφφφ
    133 φ φ ♦ φ φφ φ φ alkoxy.
  4. 4. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen a C1-C3 alkyl;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen a C1-C3 alkyl; a
    R3 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  5. 5. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  6. 6. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C3 alkyl je případně substituovaný fluorem.
  7. 7. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z u vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je Ci-C3 alkyl.
  8. 8. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C3 alkyl.
  9. 9. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 8, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a
    0« 0♦*· • * · · 0 · • 0« ·
    134
    0 0 · 0·« 000« 0« 00 «
    R3 je C1-C3 alkyl.
  10. 10. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 9, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3jeCi-C3 alkyl.
  11. 11. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 10, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je methyl.
  12. 12. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 11, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  13. 13. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 11, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  14. 14. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3jeC,-C3 alkyl.
  15. 15. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 14, kde:
    R1 je halogen;
    A
    R je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  16. 16. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 15, kde:
    R1 je fluor;
    ·· · « • · « *
    135 ♦ · • · • · ··♦ • · Λ ·
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  17. 17. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 14, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R je methyl.
  18. 18. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 17, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  19. 19. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  20. 20. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  21. 21. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 3, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  22. 22. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 2, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je methyl případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
    136 • 4 ·*·*
    4· 44*4
    4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
    4444 44 44 4
  23. 23. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 22, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  24. 24. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 23, kde:
    R* je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  25. 25. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 22, kde:
    R‘jeCH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl,
  26. 26. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 22, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
  27. 27. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 22, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  28. 28. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 22, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  29. 29. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 22, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a «4
    44·
    4*
    137 • 4»4
    4 · • »
    Β Φ « • 4 «4 ·
    4 4
    4 «
    4 4
    4 Φ •Φ **«
    R3 je methoxymethyl.
  30. 30. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 1, kde tato sloučenina je E isomer.
  31. 31. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 30, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  32. 32. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  33. 33. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C]-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C3 alkyl případně substituovaný fluorem.
  34. 34. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  35. 35. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    * * · « « · * · • φ φ
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  36. 36. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je vodík;.
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  37. 37. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 36, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  38. 38. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 37, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
  39. 39. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 38, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je methyl.
  40. 40. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 39, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R je methyl.
  41. 41. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 39, kde:
    R1 je vodík;
    R je fluor; a R3 je methyl.
    • · · ·
  42. 42. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  43. 43. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 42, kde:
    R* je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  44. 44. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 39, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  45. 45. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 42, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl,
  46. 46. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 45, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a >
    R je methyl.
  47. 47. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R je methyl.
  48. 48. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
    • * · ·
    140
  49. 49. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 31, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  50. 50. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 30, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C]-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C]-Cs alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je methyl případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
  51. 51. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 50, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R je methyl.
  52. 52. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 51, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  53. 53. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5“heptenové podle nároku 50, kde:
    Rl je CH2F;
    R2 je vodík; a R je methyl.
  54. 54. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 50, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
  55. 55. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 50, kde:
    141 * » « · · · • ·
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R je methyl.
  56. 56. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 50, kde:
    R5 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  57. 57. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 50, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  58. 58. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové obecného vzorce II (II), kde:
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  59. 59. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 58, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  60. 60. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 59, kde: R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
    ·· · * ··«·
    142
  61. 61. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 59, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  62. 62. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 61, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  63. 63. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 61, kde:
    R3je CH2F.
  64. 64. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 59, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
  65. 65. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 64, kde:
    J
    R je methoxymethyl.
  66. 66. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 59, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl.
  67. 67. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 65, kde:
    R3 je methyl.
  68. 68. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové obecného vzorce III kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný
    9 9 9
    9 9
    143 jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, uvedený alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  69. 69. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 68, kde derivát je Z isomer.
  70. 70. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  71. 71. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  72. 72. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C3 alkyl případně substituovaný fluorem.
  73. 73. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    ft · ·
    144 * ft
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  74. 74. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  75. 75. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  76. 76. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 75, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  77. 77. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 76, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
  78. 78. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 77, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a
    R je methyl.
  79. 79. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 78, kde:
    R1 je vodík;
    R je vodík; a R3 je methyl.
    • ·· ·
    14C · * » · * · li—' ·Α·Α «4 ·* *
  80. 80. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 78, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  81. 81. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  82. 82. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 81, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  83. 83. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 82, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  84. 84. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 81, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  85. 85. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 84, kde:
    R1 je fluor;
    R je vodík; a
    Ί
    R je methyl.
  86. 86. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
    ·· 9*99
    9 · ·9*9
    146 • 99 · · « 9 9 9 9 • 999 99 99 · 99 ·
  87. 87. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  88. 88. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 70, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  89. 89. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 69, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je methyl je případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogenem.
  90. 90. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 89, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor;
    R2 je C1-C3 alkyl je substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  91. 91. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 90, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  92. 92. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 89, kde:
    R‘jeCH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  93. 93. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 89, kde:
    *9 • ••9 •9 9··9
    147
    99 · 9 · 999 • 99*99 9*9
    9 9* *9* ***
    9**9 9* *9 9 99 99
    R1 je vodík; R2 je vodík; a R3 je CH2F.
  94. 94. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 89, kde;
    R1 je vodík;
    Rz je methoxymethyl; a
    R3 je methyl.
  95. 95. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 89, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a
    R3 je methyl.
  96. 96. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 89, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  97. 97. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 68, kde derivát je E isomer.
  98. 98. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 97, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Ci-C; alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  99. 99. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný • · · • ft
    148 ftftft· ·· jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen a Ct-Cs alkyl; a
    R1 je C1-C5 alkyl, uvedený C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  100. 100. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl případně substituovaný fluorem.
  101. 101. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více fluory nebo alkoxy.
  102. 102. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  103. 103. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  104. 104. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 103, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  105. 105. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 104, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru; a **· · ·*« · « «
    149
    R3 je C1-C3 alkyl,
  106. 106. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 105, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je methyl.
  107. 107. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 106, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  108. 108. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 106, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  109. 109. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  110. 110. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 109, kde:
    Rl je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C!-C3 alkyl.
  111. 111. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 110, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  112. 112. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 109, kde:
    R1 je fluor;
    «4 ····
    4 · · ·
    4· 444· • · 4
    4 4 * ·
    1^0 · · 4 4
    1 j v 444 4 4 4
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  113. 113. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 112, kde: R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  114. 114. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je methyl;
    R! je vodík; a R3 je methyl.
  115. 115. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je vodík;
    R1 je methyl; a R3 je methyl.
  116. 116. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 98, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  117. 117. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 97, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je methyl je případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogeny.
  118. 118. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 117, kde: R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
    •Φ ···* ♦ · · · · ·
    151
  119. 119. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 118, kde:
    R1 je vodík;
    R2je CH2F; a R3 je methyl.
  120. 120. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 117, kde:
    R1 je CH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  121. 121. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 117, kde:
    Rl je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
  122. 122. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 117, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  123. 123. Deriváty kyseliny 2-ammo-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 117, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  124. 124. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 117, kde:
    R* je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  125. 125. Deriváty kyseliny 2-amino-2-aIkyl-5-heptinové obecného vzorce IV ·· ··♦· *· ··♦* « « * · • · · · · · • · « · β « * · · »· ·· ·
    152 (IV), kde:
    R3 je C|-Cs alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  126. 126. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 125, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  127. 127. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 126, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  128. 128. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 126, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  129. 129. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 128, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  130. 130. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 128, kde:
    R3jeCH2F.
  131. 131. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové uvedená v nároku 126, kde:
    R3 je Ci-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
  132. 132. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 131, kde:
    R3 je methoxymethyl.
    toto totototo •· ··*· • to · · « to· ««« ·*· to toto··· ··· i rn to·· ··· ··· iJj toto·· ·· ·· · ·· ··
  133. 133. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 126, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl.
  134. 134. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 132, kde:
    R3 je methyl.
  135. 135. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové obecného vzorce V kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
  136. 136. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 135, kde tato sloučenina je Z isomer.
  137. 137. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 136, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 ·»4· •V 4··· * 4 4 · · 4 4 ·
    4 »«444 4 4 4 ·
    1 ς Λ 4 4 4 4 4 · 4444
    ΙΟ** 4·4· 44 44 4 · 4· alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
    135. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  138. 139. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl je případně substituovaný fluorem.
  139. 140. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 136, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
  140. 141. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  141. 142. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  142. 143. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 142, kde:
    155 φ* ···· φ Φ φ · φ • φ · * φ Φφφφ «φφφφ
    Φφφφ φφ φφ ·· φφφφ φ · φ φ « « φ φ φ φ » · φ φ φφφφ φ » φ φ
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  143. 144. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 143, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3jeC,-C3 alkyl.
  144. 145. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 144, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je methyl.
  145. 146. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 145, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  146. 147. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 145, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  147. 148. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    Rl je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  148. 149. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 148, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
    φ « ··*·
  149. 150. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 149, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je fluor; a R3 je methyl.
  150. 151. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 148, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  151. 152. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 151, kde:
    R1 je fluor:
    R2 je vodík; a R je methyl.
  152. 153. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  153. 154. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  154. 155. Deriváty kyseliny 2-amíno-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 137, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  155. 156. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 136, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C|-C5 to «
  156. 157 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více halogeny.
    157. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 156, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  157. 158. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 157, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a R3 je methyl.
  158. 159. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 156, kde:
    R1 je CH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  159. 160. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 159, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
  160. 161. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 159, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl.
  161. 162. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 156, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  162. 163. Deriváty kyseliny 2-ammo-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 156, kde:
    158
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  163. 164. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 135, kde tato sloučenina je E isomer.
  164. 165. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 164, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R3 je C,-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo alkoxy.
  165. 166. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  166. 167. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C3 alkyl je případně substituovaný fluorem.
  167. 168. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný fluorem nebo alkoxy.
    • ·
    159
  168. 169. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu; a R3 je C1-C3 alkyl.
  169. 170. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C3 alkylu;a R3 je C1-C3 alkyl.
  170. 171. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 170, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  171. 172. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 171, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je C1-C3 alkyl.
  172. 173. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 172, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor; a R3 je methyl.
  173. 174. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 172, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  174. 175. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 173, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je fluor; a • · v
    160
    R3 je methyl.
  175. 176. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík, halogen a C1-C3 alkyl; a R3 je C1-C3 alkyl.
  176. 177. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 176, kde:
    R1 je halogen;
    R2 je halogen; a R3 je C1-C3 alkyl.
  177. 178. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 177, kde:
    R1 je fluor;
    R je fluor; a R3 je methyl.
  178. 179. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 176, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C1-C3 alkylu; a R3 je methyl.
  179. 180. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 179, kde:
    R1 je fluor;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  180. 181. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  181. 182. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je vodík;
    161
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  182. 183. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 165, kde:
    R1 je methyl;
    R2 je methyl; a R3 je methyl.
  183. 184. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 164, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy nebo jedním nebo více fluory; a
    R3 je methyl je případně substituovaný jedním nebo více alkoxy nebo halogenem.
  184. 185. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 184, kde:
    R! je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a fluor;
    R2 je C1-C3 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny; a R3 je methyl.
  185. 186. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 185, kde:
    R1 je vodík;
    R2jeCH2F;a
    -i
    R je methyl.
  186. 187. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 185, kde:
    R‘jeCH2F;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  187. 188. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 184, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a R3jeCH2F.
    162
  188. 189. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 184, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je methoxymethyl; a R3 je methyl,
  189. 190. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl’5-heptenové podle nároku 184, kde:
    R1 je methoxymethyl;
    R2 je vodík; a R3 je methyl.
  190. 191. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 184, kde:
    R1 je vodík;
    R2 je vodík; a
    R3 je methoxymethyl.
  191. 192. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové obecného vzorce VI
    NH (VI), kde:
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl,.
  192. 193. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 192, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
    • « ··· · *·
    163
  193. 194. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 193, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  194. 195. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 193, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více halogeny.
  195. 196. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 195, kde:
    R3 je methyl substituovaný jedním nebo více fluory.
  196. 197. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 195, kde:
    R3 je CH2F.
  197. 198. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 193, kde:
    R3 je C1-C5 alkyl substituovaný alkoxy.
  198. 199. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 198, kde:
    R je methoxymethyl.
  199. 200. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 193, kde:
    R3jeC,-C5 alkyl.
  200. 201. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptinové podle nároku 199, kde:
    R3 je methyl.
  201. 202. Nové meziprodukty zvolené z:
    ·* 9999
    9« 9999 *9 9999
    165
    9 99999 9*9 9
    9 99 *9» »999
    9999 Μ 99 9 99 99 φφ φφφφ • « φ > 1 φ φ « ·Μ·
    166
    Φ · «φφφ φ φ • 9 »««« 9· 9··4 Μ Ι’Ιί « # 9*· 9 Γ 9 9
    ΝΗ . HCI
    COzMe
    NH2.HCI ;
    169 ·· · ·
    Η, • 4 *
    170 *4 · ·
  202. 203. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové a 2-amino-2-alkyl-5-heptinové zvolená ze skupiny sestávající z množiny:
    (2S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S>5E)-2’amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoelhyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    • · · ·
    171 (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    {2R/S ,5E)-2-amino-2-methyl-7-[(1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2R/S)-2-amino-2 -methy 1-7 - [(1 -iminoethyl)amino] - 5 -heptinová kyselina;
    (2 S, 5 E)-2-amino-2-ethyl-6 -fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino] -5 -heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-2-methoxymethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-2-fluormethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-2,5-dimethyl-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5E)-2-amino-2,6-dimethyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)ammo]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5Z)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5Z)-2-amino-2-ethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5Z)-2-amino-2-methoxymethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-fluormethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5 E)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino] -5 -heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptinová kyselina; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-ammo-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    • · · ·
    17? · · · · · · · ·
    1 ! Λ, ···»·· · · * «4 dihydrochlori d kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(1 -iminoethyl)amino] -5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5Z)-2-amÍno-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-immoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-immoethyl)ammo]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-imÍnoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2R/S)-2-amino-2-methy 1-7- [(1 -iminoethy l)amino] -5 -heptinové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-ethyl-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methoxymethyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,SE)-2-amino-2-ftuormethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2,5-dimethyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2,6-dimethyl-5-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-ethyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methoxymethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    • · · ·
    171 · * · · · · · « dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-fluormethyl-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové; a dihydrochlorid kyseliny (2S)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptinové.
  203. 204. Nové meziprodukty zvolené z:
    4-[(2E)-5-[[( 1,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-fluor-2-pentenyl]-3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
    4-[(2E)-2-fluor-5-hydroxy-2-pentenyl]-3-methyI-l,2,4-oxadiazol-5(4H)on;
    4-[ (2 E)-2-fluor-5 -j od-2-pentenyl] -3 -methyl-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-on;
    (3 S ,6R)-3 - [(3 E)-4- fluor-5 -(3 -methyl-5 -oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-3-pentenyl)] -3,6-dihydro-3-methyl-6-(l-methylethyl)-5-fenyl-2H-l,4-oxazin-2-on;
    N-[(2E)-5 -[(3 S ,6R)-3,6-dihydro-3 -methyl-6-( 1 -methylethyl)-2-oxo-5-fenyl-2H-1,4-oxazin-3-yl]-2-fluor-2-pentenyl]ethanimidamid;
    methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové;
    methylester kyseliny (2S,5E)-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové;
    (2S,5E)-2-amino-6-fluor-7-[[(lE)-l-(hydroxyimino)ethyl]amino]-2-methyl-5-heptenová kyselina;
    methylester kyseliny (2S,5E)-2-amino-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-2-methyl-5-heptenové;
    methylester kyseliny (2R,5E)-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové;
    ethylester kyseliny (2R, 5 E)-2-amino-6-fluor- 7- [(1 -iminoethyl)amino] -2 -methyl- 5 -heptenové; methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové;
    174 • · methylester kyseliny (5E)-2-[ [(1 Z)-(4-chlorfenyl)methyliden] amino] -6-fluor-7-(3 -methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5 -heptenové;
    methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové;
    methylester kyseliny (5E)-2-amino-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-2-methyl-5-heptenové; methyl-((5E)-7-[(tert-butoxykarbonyl)amino]-2-{[(lZ)-(2,4-dichlorfenyl)methyliden]amino}5 -fluor-2-methylhept-5 -enoát);
    dihydrochlorid methylesteru (5E)-2,7-diamino-5-fluor-2-methyl-5-heptenové kyseliny; monohydrochlorid methylesteru (5E)-2-amino-5-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-2-methyl-5-heptenové kyseliny;
    methylester (5Z)-2-[[(lE)-(2,4-dichlorfenyl)methyliden]amino]-7-[[(l,1-dimethylethoxy)karbonyl] amino]-5-fluor-2-methyl-5-heptenové kyseliny;
    dihydrochlorid methylesteru (5Z)-2,7-diamino-5-fluor-2-methyl-5-heptenové kyseliny; dihydrochlorid methylesteru (5Z)-2-amino-5-ťluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-2-methyl-5-heptenové kyseliny;
    4- [ (2Z) -5 -hydroxy-2-p entenyl] - 3 -methyl-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-on;
    (3Z)-5-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-3-pentenyl ester trifluoroctové kyseliny; 4-[(2Z)-5-[(2R,4S)-3-benzoyl-2-(l, 1-dimethylethyl)-4-methyl-5-oxo-4-oxazolidinyl]-2-pentenyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
    3- methyl-4-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pent-2-enyl)-4H-[l,2,4]oxadiazol-5-on;
    4- (5-hydroxy-pent-2-enyl)-3-methyl-4H-[ 1,2,4]oxadiazol-5-on;
    5- (3-methyl-5-oxo-[l,2,4]oxadiazol-4-yl)-pent-3-enyl ester methansulfonové kyseliny; 4-(5-jod-pent-2-enyl)-3-methyl-4H-[l,2,4]oxadiazol-5-on;
    methylester rac-2- amino-2 -methyl-7-(3 -methyl- 5 -oxo- [ 1,2,4] oxadiazol-4-yl) -hept-5-eno vé kyseliny;
    rac-2 -amino-2 -methyl- 7-(3 -methy 1-5 -oxo-[l,2,4] oxadiazol-4-yl)-hept- 5 - eno vá kyselina; methylester (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-[l,2,4]oxadiazol-4-yl)-hept-5enové kyseliny;
    dihydrochlorid hydrát methylesteru (2S,5Z)-7-acetimidoylamino-2-amino-2-methyl-hept-5-enové kyseliny;
    (2S,5Z)-2-amino-7-[[(lE)-l-(hydroxyimino)ethyl]amino]-2-methyl-5-heptenová kyselina;
    9*9 « ·
    175
    4-[(2Ε)-5-[[(1,1 -dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-pentenyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-on;
    4-[(2E)-5-hydroxy-2-pentenyl]-3-methyl-2,4-oxadiazol-5(4H)-on;
    methylester (5E)-2-[[(1 E)-(3,4-dichlorfenyl)methyliden]amino]-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové kyseliny;
    methylester (5E)-2-amino-2-methyl-7-(3-methyl-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4(5H)-yl)-5-heptenové kyseliny; a methyl-((5E)-2-amino-7-(ethammidoylamino)-2-methylhept-5-enoát).
  204. 205. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z:
    (2 S, 5 E)-2-amino -2 -methyl-6-fluor-7 - [(1 -iminoethyl) amino] -5 -hepteno vá kyselina; (2R,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-5 -fluor-7-[(1 -iminoethyl)amino] -5-hepteno vá kyselina; (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2R, 5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová 5 kyselina; (2S,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)’2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2R/S, 5 E) -2 - amino-2 -methyl-7-[ (1 -iminoethyl)amino] -5-heptenová kyselina; (2R/S)-2-amino-2 -methyl-7- [(1 -iminoethyl)amino] - 5 -heptinová kyselina;
    (2 S, 5E)-2-amino-2-ethyl-6-fluor-7- [(1 -iminoethyl)amino] -5 -heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-2-methoxymethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-2-fluormethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-2,5-dimethyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-6-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    *· ··« · » · β ·
    176 (2S,5E)-2-amino-2,6-dimethyl-5-fluor-7-[(l-immoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5Z)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5Z)-2-amino-2-ethyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2S,5Z)-2-amino-2-methoxymethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2-ťluormethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)arnino]-5-heptenová kyselina; (2S,5E)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina; (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimethyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenová kyselina;
    (2 S, 5 E)-2-amino-6- fluormethyl-2-methyl-7 - [(1 -iminoethyl)amino] - 5 -heptenová kyselina; (2S)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptinová kyselina; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R,5E)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R,5E)-2-amino-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methyl-5-ťluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5Z)-2-amino-2-methyl-5,6-difluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    • 9 • 9
    177 dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2R,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[( 1 -iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2R/S,5E)-2-amino-2-methyl-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2R/S)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino)-5-heptinové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-ethyl-6-fluor-7- [(1 -iminoethyl)amino] - 5 -heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2-methoxymethyl-6-fluor-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydroc hlorid kyseliny (2S, 5 E)-2-amino-2 -fluormethyl-6-fluor-7- [(1 -iminoethyl)amino] -5 -heptenové;
    dihydrochlori d kyseliny (2S, 5 E)-2-amino-2,5 -dimethyl-6- fluor-7-[( 1 -iminoethyl)amino] -5 -heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-5 -fluormethyl-2-methyl-6-fluor-7-[(1 -iminoethyl)amino] -5 -heptenové kyseliny;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-2,6-dimethyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-6-fluormethyl-2-methyl-5-fluor-7-[(l-iminoethyl)amino] -5 -heptenové kyseliny;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-ethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-methoxymethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové kyseliny;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2-fluormethyl-7-[(l-imÍnoethyl)amino]-5-heptenové kyseliny;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2,5-dimethyl-7-[(l -iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlorid kyseliny (2S,5E)-2-amino-5-fluormethyl-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové;
    dihydrochlorid kyseliny (2S,5Z)-2-amino-2,6-dimethyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptenové; dihydrochlori d kys eliny (2S, 5 E)-2-amino-6- fluormethyl-2-methyl- 7-[ (1 - iminoethy l)amino] -5 -heptenové; a dihydrochlorid kyseliny (2S)-2-amino-2-methyl-7-[(l-iminoethyl)amino]-5-heptinové kyseliny.
    ·* *·*·
    178
  205. 206. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové obecného vzorce VII:
    kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo jejich farmaceuticky přijatelá sůl.
  206. 207. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 206, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž Cj-Cs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný ·« ··· »· ·*·♦ ·Φ·«
    179 jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  207. 208. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 206, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z prvků: vodík a halogen; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  208. 209. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 207, kde:
    R! je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C]-Cs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C]-Cs alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
    to ·« ·
    180
  209. 210. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 209, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny
  210. 211. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 208, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je halogen.
  211. 212. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 211, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přčemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný ·· «««to • to *»· to * * • · · · · β · • to···· · · ·
    1 01 toto*··· · to lOl ···«·· ·* β ·· jedním nebo více halogeny;
    R je Ci-Cs alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který alkoxy je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je fluor.
  212. 213. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 210, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž Cj-Ců alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C1-C5 alkyl substituovaný halogenem.
  213. 214. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 213, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5jeCH2F.
  214. 215, Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 214, kde:
    *· ··«· *· »** • * ·
    1 θ’“) ···♦·· ·
    1ÓZ> ··«· «* ·« · *'
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5jeCH2F.
  215. 216. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 208, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a Cj-Cs alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je halogen; a
    R5 je halogen.
  216. 217. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 208, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5 je halogen.
    *0 0000
    00 *000
    0*0«
    183 «
    00 00
  217. 218. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 217, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je fluor; a
    R5 je fluor.
  218. 219. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 210, kde: .
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5 je methyl.
  219. 220. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové obecného vzorce VIII:
    (VIII),
    184
    9·9 * « « • 9 kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
  220. 221. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 220, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  221. 222. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 220, kde:
    Rl je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný • · · · • · · ·
    185 jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z u halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  222. 223. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 221, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
  223. 224. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 223, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 • A A ·
    1 RA *AA A«A AAA·
    IQv ····· ·· * ·· ·· alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C|-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny
  224. 225. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 222, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C|-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je halogen,
  225. 226. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 225, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je fluor.
  226. 227. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 224, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    187 • 4
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5je C1-C5 alkyl substituovaný halogenem.
  227. 228. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 227, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je CH2F.
  228. 229. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 228, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5 je CH2F.
    188
  229. 230. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 222, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je halogen; a
    R5 je halogen.
  230. 231. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 221, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5 je halogen.
  231. 232. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 231, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je fluor; a
    189
    R5 je fluor.
  232. 233. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 224, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5 je methyl.
  233. 234. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové obecného vzorce IX:
    (IX), kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 • 9 · 9
    9 9 9 9
    1 Qfl 9 99 · 9 · 9999
    17U 999999 «9 · 99 9* alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo jejich farmaceuticky přijatelá sůl.
  234. 235. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 234, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
  235. 236. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 234, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a halogen; a
    R5 je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy.
    191 • to
  236. 237. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 235, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
  237. 238. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 237, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je Ci-C5 alkyl, přičemž C]-C5 alkyl je případně substituovaný jedním nebo více halogeny.
  238. 239. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 234, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný ·· ·«««
    192 • · · · · · · * · ·· · · · · · · jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5 je halogen.
  239. 240. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 239, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je Ci-Cs alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny; a
    R5je fluor.
  240. 241. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 238, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž Cj-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5 je C1-C5 alkyl substituovaný halogenem.
  241. 242. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alky 1-5-heptenové podle nároku 241, kde:
    φφ ·««· φ« ·♦·» φ · φ · φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ φ φ ί φ φ φ φφφ φφφφ iyj φφφφφφ ·· * φ* ··
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy; a
    R5jeCH2F.
  242. 243. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 242, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5jeCH2F.
  243. 244. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 236, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je halogen; a
    194 • to totototo «< to··· «to ···· • to ·· · · · · toto toto· «·· • «totototo to·· * to * · ·· ·♦·· •«to··* toto to toto ··
    R5 je halogen.
  244. 245. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 234, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je vodík; a
    R5 je halogen.
  245. 246. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 245, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R4 je fluor; a
    R5je fluor.
  246. 247. Deriváty kyseliny 2-amino-2-alkyl-5-heptenové podle nároku 238, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu a C1-C5 alkylu, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
    R3 je C1-C5 alkyl, přičemž C1-C5 alkyl je případně substituovaný halogenem nebo ·· ···♦ • ft ftft··
    195 alkoxy, který je případně substituovaný jedním nebo více halogeny;
CZ2003646A 2000-09-15 2001-09-15 Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-heptenové a heptinové kyseliny využitelné jako inhibitory NO-syntazy CZ2003646A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23268300P 2000-09-15 2000-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003646A3 true CZ2003646A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=22874118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003646A CZ2003646A3 (cs) 2000-09-15 2001-09-15 Deriváty 2-amino-2-alkyl-5-heptenové a heptinové kyseliny využitelné jako inhibitory NO-syntazy

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6951889B2 (cs)
EP (1) EP1317421B1 (cs)
JP (1) JP5009480B2 (cs)
KR (1) KR100840981B1 (cs)
CN (1) CN1301966C (cs)
AR (1) AR030741A1 (cs)
AT (1) ATE289587T1 (cs)
AU (2) AU2001290883A1 (cs)
BR (1) BR0113925A (cs)
CA (1) CA2421504C (cs)
CY (1) CY1106056T1 (cs)
CZ (1) CZ2003646A3 (cs)
DE (1) DE60109046T2 (cs)
DK (1) DK1317421T3 (cs)
EA (1) EA006244B1 (cs)
ES (1) ES2238477T3 (cs)
HK (1) HK1062910A1 (cs)
IL (2) IL154841A0 (cs)
MX (1) MXPA03002207A (cs)
MY (1) MY131964A (cs)
NO (1) NO20031140L (cs)
NZ (1) NZ524562A (cs)
PL (1) PL207391B1 (cs)
PT (1) PT1317421E (cs)
SI (1) SI1317421T1 (cs)
TW (1) TWI290130B (cs)
WO (1) WO2002022562A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
IL164826A0 (en) * 2002-05-16 2005-12-18 Pharmacia Corp Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions using a selective inos inhibitor
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
CN100588647C (zh) * 2002-08-23 2010-02-10 法玛西雅公司 (2s,5z)-2-氨基-7-(乙亚胺酰基氨基)-2-甲基庚-5-烯酸的结晶固体形式
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US20040235139A1 (en) * 2002-12-23 2004-11-25 Demain Arnold L. Clostridium difficile culture and toxin production methods
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7935821B2 (en) * 2005-06-09 2011-05-03 Mallinckrodt Inc. Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
US9895324B2 (en) * 2014-03-26 2018-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Halogenated diarylacetylenes and methods of treating cancer
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
EP3398941A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists
CN113861064B (zh) * 2021-10-14 2024-05-10 南京医科大学 一类神经保护剂及其药物用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132453A (en) 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ES2141347T3 (es) * 1994-03-24 2000-03-16 Searle & Co Amidino-derivados utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5684008A (en) 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
SK286806B6 (sk) 1998-10-27 2009-05-07 Abbott Laboratories Pyridazinónové zlúčeniny ako inhibítory cyklooxygenázy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002022562A1 (en) 2002-03-21
IL154841A0 (en) 2003-10-31
EA006244B1 (ru) 2005-10-27
DE60109046D1 (de) 2005-03-31
NZ524562A (en) 2005-02-25
IL154841A (en) 2010-12-30
CA2421504C (en) 2009-11-24
CA2421504A1 (en) 2002-03-21
SI1317421T1 (cs) 2005-08-31
CN1474805A (zh) 2004-02-11
KR100840981B1 (ko) 2008-06-24
CN1301966C (zh) 2007-02-28
DE60109046T2 (de) 2005-08-04
US20050113451A1 (en) 2005-05-26
ES2238477T3 (es) 2005-09-01
MXPA03002207A (es) 2003-06-24
KR20030069167A (ko) 2003-08-25
US20020132849A1 (en) 2002-09-19
HK1062910A1 (en) 2004-12-03
ATE289587T1 (de) 2005-03-15
EP1317421B1 (en) 2005-02-23
MY131964A (en) 2007-09-28
PL361137A1 (en) 2004-09-20
DK1317421T3 (da) 2005-06-27
AU2007203823B2 (en) 2009-06-04
JP2004509099A (ja) 2004-03-25
NO20031140L (no) 2003-05-08
AR030741A1 (es) 2003-09-03
AU2001290883A1 (en) 2002-03-26
AU2007203823A1 (en) 2007-09-06
CY1106056T1 (el) 2011-04-06
JP5009480B2 (ja) 2012-08-22
BR0113925A (pt) 2003-07-01
PT1317421E (pt) 2005-07-29
US6951889B2 (en) 2005-10-04
EA200300377A1 (ru) 2003-10-30
NO20031140D0 (no) 2003-03-12
TWI290130B (en) 2007-11-21
PL207391B1 (pl) 2010-12-31
EP1317421A1 (en) 2003-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007203823B2 (en) 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1265860B1 (en) Amidino compound and salts thereof useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6756406B2 (en) 2-amino-2-alkyl-4 hexenoic and hexynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6828456B2 (en) 2-amino-2-alkyl-3 hexenoic and hexynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020072630A1 (en) 2-amino-2-alkyl-3 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020103398A1 (en) 2-Amino-2-alky-4 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors