EA006244B1 - Производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота - Google Patents

Производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота Download PDF

Info

Publication number
EA006244B1
EA006244B1 EA200300377A EA200300377A EA006244B1 EA 006244 B1 EA006244 B1 EA 006244B1 EA 200300377 A EA200300377 A EA 200300377A EA 200300377 A EA200300377 A EA 200300377A EA 006244 B1 EA006244 B1 EA 006244B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
halo
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200300377A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300377A1 (ru
Inventor
Доналд Джр. Хансен
Роналд Кит Уэббер
Барнетт С. Питзеле
Джеймс Сикорски
Марк А. Масса
Тимоти Дж. Хейген
Маргарет Грапперхауз
Лиюань Джейн Ван
Ария А. Бергманис
Стивен У. Крамер
Анн Халлинан Э.
Original Assignee
Фармасиа Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармасиа Корпорейшн filed Critical Фармасиа Корпорейшн
Publication of EA200300377A1 publication Critical patent/EA200300377A1/ru
Publication of EA006244B1 publication Critical patent/EA006244B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В заявке описаны производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот и их применение в терапии, в частности их применение в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Объектом данной заявки является усовершенствование объекта предварительной заявки на патент И8 № 60/232683, поданной 15 сентября 2000 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот и к их применению в терапии, в частности к их применению в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота.
Существующий уровень техники
С начала 1980-х годов известно, что сосудистая релаксация, вызванная ацетилхолином, зависит от сосудистого эндотелия. Эндотелийзависимый релаксирующий фактор (ΕΌΚΡ), который в настоящее время известен как оксид азота (N0), генерируется в сосудах эндотелия синтетазой оксида азота (N08). Активность N0 как сосудорасширяющего фактора известна намного больше 100 лет. Кроме того, N0 является активным соединением, образующимся из амилнитрита, глицирилтринитрата и других сосудорасширяющих нитросоединений. Идентификация ΕΌΚΡ как N0 совпадает с открытием биохимического пути, по которому N0 синтезируется из аминокислоты Ь-аргинина с помощью N0-синтетазы.
Оксид азота представляет собой эндогенный стимулятор растворимой гуанилатциклазы. В дополнение к эндотелийзависимой релаксации N0 вовлекается в ряд биологических процессов, включая цитотоксичность фагоцитарных клеток и осуществление связи между клетками в центральной нервной системе.
Существуют по крайней мере три следующих типа N0-синтетаз:
(I) конститутивный, Са++/кальмодулин зависимый фермент, локализованный в эндотелии, который высвобождает N0 в ответ на рецепторную или физическую стимуляцию, (II) конститутивный, Са++/кальмодулин зависимый фермент, локализованный в мозге, который высвобождает N0 в ответ на рецепторную или физическую стимуляцию, (III) Са++ независимый фермент, который индуцируется после активации гладкой сосудистой мускулатуры, макрофагов, эндотелиальных клеток и ряда других клеток эндотоксинами и цитокинами. Другими словами, эта индуцируемая синтетаза оксида азота (в настоящем описании ’ВД08) непрерывно в течение длительного периода времени генерирует N0.
Высвобожденный каждым из двух конститутивных ферментов N0 действует по механизму трансдукции, лежащему в основе нескольких физиологических реакций. N0, продуцируемый индуцируемым ферментом, представляет собой цитотоксическую молекулу для опухолевых клеток и инфицирующих микроорганизмов. Оказывается также, что обратное действие продуцирования избытка N0, в частности при патологическом расширении сосудов и повреждении тканей, может быть в значительной степени обусловлено N0, синтезированным под действием >N08.
Увеличивается число доказательств того, что N0 может вовлекаться в процессы дегенерации хрящей, которые имеют место при некоторых состояниях, таких как артриты, и также известно, что при ревматоидном артрите и остеоартрите синтез N0 возрастает.
Некоторые ингибиторы N0-синтетазы, предложенные для терапевтического применения, действуют неселективно, они ингибируют и конститутивные, и индуцируемую N0-синтетазу. Применение такого неселективного ингибитора N0-синтетазы требует большой осмотрительности, чтобы избежать потенциально серьезных последствий чрезмерного ингибирования конститутивной N0-синтетазы, таких как гипертензия, возможные тромбоз и повреждение тканей. В частности, в случае терапевтического применения Ь-ИММА (неселективный ингибитор N0-синтетазы) при лечении токсического шока рекомендуют осуществлять у пациента непрерывный мониторинг кровяного давления в течение всего периода лечения. Таким образом, хотя неселективные ингибиторы N0-синтетазы обладают терапевтической полезностью, если их использовать с соответствующей предосторожностью, селективные ингибиторы N0-синтетазы, в том смысле, что они ингибируют индуцируемую N0-синтетазу в значительно большей степени, чем конститутивные изоформы N0-синтетазы, должны быть гораздо более полезны как терапевтические средства и более удобны для применения (8.Мопсайа и Е.Шдду РА8ЕВ 1.. 9, 1319-1330, 1995).
В международной публикации РСТ № \¥0 93/13055 и патенте И8 № 5132453, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок, описаны соединения, которые ингибируют синтез оксида азота и преимущественно ингибируют индуцируемую изоформу синтетазы оксида азота.
В международной публикации РСТ № \¥0 95/25717 описаны некоторые амидиновые производные как приемлемые для использования при ингибировании индуцируемой синтетазы оксида азота.
Были предприняты самые разнообразные попытки с целью улучшить эффективность и селективность ингибиторов N08 добавлением в структуру ингибитора одного или нескольких жестких элементов. В публикациях Υ. Бее и др, [Вюогд. Мей. СНет. 7, 1097 (1999)] и К.1. Υοιιημ и др. гВюогд. Мей. СНет. Ье11. 10, 597, (2000)] говорится, что усиление конформационной жесткости с помощью одной или нескольких углерод-углерод двойных связей не является благотворным подходом к усилению селективности ингибиторов N08.
- 1 006244
Краткое изложение сущности изобретения
К настоящему времени найдены соединения, которые обладают преимуществом как очень эффективные в испытаниях на эксплантате хрящей человека, служащем моделью остеоартрита.
Создание настоящего изобретения показывает, что углерод-углеродные двойные связи могут быть использованы в качестве элемента жесткости, а образующиеся соединения проявляют неожиданную эффективность и селективность при ингибировании индуцируемой N08.
Кроме того, в публикации Υ. Бее и др., [Вюогд.Меб.Сйет. 7, 1097, 1999] сказано, что когда углерод-углеродную двойную связь используют для ограничения подвижности основной цепи аргинина, то геометрический изомер, углеродная сетка которого находится в цис- или Ζ-положении, обуславливает менее благоприятное взаимодействие с N08. В противоположность этому олефиновые производные аргинина, обладающие углеродной сеткой в транс- или Е-конфигурации, являются более хорошими субстратами. По настоящему изобретению показано, что углерод-углеродная двойная связь обеспечивает благоприятное взаимодействие с индуцируемой N08, так что образующиеся соединения проявляют неожиданные эффективность и селективность при ингибировании индуцируемой N08 в сравнении с проявляемыми конституционными изоформами.
Более того, соединения по настоящему изобретению обладают тем преимуществом, что являются очень эффективными ингибиторами ,N08 в опыте на эксплантате хряща человека-модели для остеоартрита. В то же самое время соединения по настоящему изобретению обладают неожиданно более низкой способностью проникать в не целевые органы в испытываемых системах, в особенности по сравнению с соединениями, предлагаемыми в Ш0 93/13055. Это неожиданное различие в предполагаемой доступности между целевым органом (хрящ) и другими органами создает неожиданное преимущество для соединений по настоящему изобретению.
В общем по настоящему изобретению предлагаются соединения, отвечающие формуле
и их фармацевтически приемлемые соли, где
В1 обозначает гало, С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало;
В2 обозначает водородный атом, гало, С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало; а В3 обозначает С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало.
В одном из вариантов, представленном формулой I, объектом изобретения является соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
В1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном из вариантов, представленном формулой II, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
- 2 006244
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном из вариантов, представленном формулой III, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Я1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном из вариантов, представленном формулой IV, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой V, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где Я1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном из вариантов, представленном формулой VI, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В широком аспекте объектом настоящего изобретения являются новые соединения, фармацевтические композиции, способ получения новых соединений, способ приготовления фармацевтических композиций и способы применения этих соединений и композиций для ингибирования или модулирования синтеза оксида азота у субъекта, который нуждается в таком ингибировании или модулировании, путем введения соединения, которое преимущественно ингибирует или модулирует индуцируемую изоформу синтетазы оксида азота по сравнению с конститутивными изоформами синтетазы оксида азота. Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является снижение уровня оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком снижении. Предлагаемые соединения обладают способностью эффективно ингибировать синтетазу оксида азота и, как полагают, они могут быть использованы при лечении или профилактике заболеваний или состояний, значительный вклад в развитие которых обусловлен синтезом или чрезмерным синтезом форм оксида азота.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, среди прочего, при лечении у субъекта воспаления или лечении других расстройств, медиатором которых является синтетаза оксида азота, таких, как анальгетическое действие при лечении боли и головной боли. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении болей, включая соматогенные (либо ноцирецепторные, либо невропатичные), как острых, так и хронических, и могут быть использованы в ситуа
- 3 006244 ции, включающей невропатичные боли, при которых традиционно вводят общий Ν8ΆΙΌ, опиоидные анальгетики или некоторые противосудорожные средства.
Состояния, при которых соединения по настоящему изобретению проявляют преимущества при ингибировании продуцирования N0 из Ь-аргинина, включают артритные состояния. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении артрита, включая, хотя ими их список не ограничен, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит, острый суставной ревматизм, энтеропатический артрит, нейропатический артрит, псориатический артрит и пиогенный артрит.
Более того, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении астмы, бронхита, менструальных спазм (например, дисменорреи), при преждевременных родах, тендините, бурсите, при кожно-связанных состояниях, таких как псориаз, экзема, ожоги, солнечная эритема, дерматит, при панкреатите, гепатите и послеоперационном воспалении, включая воспаление после офтальмической операции, такой как операция по поводу катаракты и операции, относящейся к рефракции. Соединения по изобретению также могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишок, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и неспецифический язвенный колит.
Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении воспаления и повреждения ткани, при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головная боль, узелковый периартерит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродом, ревматическая атака, диабет типа I, болезнь нервно-мышечного соединения, включая тяжелую миастению, заболевание белого вещества мозга, включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, болезнь Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергию, опухоли в результате ранения, ишемию сердца и т.п. Такие соединения могут быть также использованы при лечении офтальмологических заболеваний, таких, как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит, глазная фотофобия и воспаления, и боли, связанной с острыми повреждениями тканей глаза. Из применений предлагаемых по изобретению соединений особый интерес представляет лечение глаукомы, в особенности когда симптомы глаукомы вызваны продуцированном оксида азота, например при повреждении нерва, медиированном оксидом азота. Эти соединения также могут быть использованы при лечении воспаления легких, такого, которое связано с вирусной инфекцией и муковисцидозом. Соединения также могут быть использованы при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, таких, как кортикальное слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, и повреждение центральной нервной системы в результате удара, ишемии и травмы. Эти соединения могут быть также использованы при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, эндотоксинового бактериально-токсического шока и атеросклероза. Соединения могут быть также использованы при лечении боли, включая, хотя ими их список не ограничен, послеоперационные боли, зубную боль, мышечную боль, боль, вызванную височно-нижнечелюстным суставным синдромом, и боли при раке. Соединения могут быть использованы для предупреждения слабоумия, как при болезни Альцгеймера.
Помимо эффективности этих соединений при лечении человека, они могут быть также использованы в ветеринарии при лечении домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих и других позвоночных. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
Предлагаемые соединения могут быть также использованы в совместной терапии, частично или полностью вместо других общепринятых терапевтических противовоспалительных средств, в частности совместно со стероидами, ΝδΑΙΌδ, селективными ингибиторами СОХ-2, ингибиторами основных металлопротеиназ, ингибиторами 5-липоксигеназ, ингибиторами антагонистов ЬТВ4 и гидролаз ЬТА4.
Другие состояния, при которых соединения по настоящему изобретению могут обладать преимуществом в ингибировании N0, включают сердечно-сосудистую ишемию, диабет (тип I или тип II), застойную сердечную недостаточность, миокардит, атеросклероз, мигрень, глаукому, аневризму аорты, рефлюкс-эзофагит, диарею, синдром раздраженной толстой кишки, муковисцидоз, эмфизему, астму, бронхоэктаз, гипералгезию (аллодинию), церебральную ишемию (как локализованную ишемию, тромботический шок, так и глобальную ишемию (например, вторично к остановке сердца), множественный склероз и другие расстройства центральной нервной системы, медиированные N0, например болезнь Паркинсона. Другие нейродегеративные расстройства, при которых эффективным может оказаться ингибирование N0, включают нервные дегенерации и нервные некрозы, наблюдаемые при таких расстройствах, как гипоксия, гипогликемия, эпилепсия, и в случаях травмы центральной нервной системы (С№) (такой, как травма спинного мозга и головы), гипербарические кислородные конвульсии и токсичность, слабоумие, например слабоумие, вызванное преждевременной старостью, и слабоумие, связанное с АШ8, кахексию, хорею Сиденгама, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, корсаковский психоз, слабоумие, связанное с нарушением церебральных сосудов, расстройство сна, шизофрению, депрессию или другие симптомы, связанные с предменструальным синдромом (РМ8), страх и септический шок.
Кроме того, другие расстройства или состояния, при которых целесообразно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают лечение, предотвращающее развитие толерантности к опиатам у
- 4 006244 пациентов, нуждающихся в продолжительном приеме опиатных анальгетиков, и толерантности к бензодиазепинам у пациентов, принимающих бензодиазепины, а также лечение других зависимостей, например лечение никотиновой зависимости, алкоголизма и расстройства питания. Соединения и способы по настоящему изобретению также могут быть полезны при лечении или профилактике симптомов, вызванных лекарственными средствами, например при лечении или профилактике симптомов, вызванных опиатами, алкоголем или табаком. Предлагаемые по изобретению соединения могут быть также использованы для предотвращения поражения тканей, когда терапевтическое лечение сочетают с антибактериальными или противовирусными препаратами.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы при ингибировании продуцирования N0 из Ь-аргинина, включая системную гипотензию, связанную с септическим и/или токсическим геморрагическим шоком, вызванным широким разнообразием препаратов, терапию цитокинами, такими как ΤΝΡ, ГС-1 и [С-2 и такими как адъювант к короткоживущим иммунодепрессантам в трансплантатной терапии.
Соединения по изобретению могут быть использованы для профилактики или лечения рака, такого как колоректальный рак, рак молочной железы, легкого, простаты, мочевого пузыря, шейки и кожи. Далее, объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению при лечении и профилактике неоплазии. Неоплазия, которую обычно можно лечить или предупреждать с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включает рак мозга, рак костей, лейкоз, такой как, например, хронический лимфолейкоз, лимфому, неоплазию, происходящую от эпителиальных клеток (эпительальная карцинома), такую как базалиома, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак губы, рак рта, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак мочеполовых органов, такой как рак яичника, цервикальный рак, рак наружных женских половых органов, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи, такой как плоскоклеточный, меланома и базально-клеточный рак, рак простаты, почечноклеточный рак и другие известные формы рака, которые воздействуют на эпителиальные клетки всего организма. Соединения по настоящему изобретению эффективны также при лечении мезенхимных производных неоплазии. Предпочтительнее лечить неоплазию, выбранную из желудочно-кишечного рака, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, цервикального рака, рака наружных женских половых органов, рака легкого, рака молочной железы и рака кожи, такого как плоскоклеточный и базально-клеточный рак. Предлагаемые соединения и способы можно также применять при лечении фиброза, который наблюдается при лучевой терапии. Предлагаемые соединения и способы можно применять при лечении субъектов, страдающих аденоматозными полипами, включая лиц с врожденным семейным полипозом (РЛР). Более того, предлагаемые соединения и способы можно применять для предупреждения полипов, образующихся у пациентов в результате риска РЛР.
Объединенное лечение соединениями по настоящему изобретению совместно с другими противоопухолевыми средствами обычно приводит к синергическому эффекту или, в другом варианте, уменьшает токсическое побочное действие, связанное с химиотерапией, благодаря уменьшению терапевтической дозы средства, вызывающего побочное действие, необходимого для терапевтической эффективности, или непосредственно благодаря ослаблению симптомов побочного токсического действия, вызванного средством, способствующим побочному действию. Соединение по настоящему изобретению, кроме того, может быть использовано в качестве вспомогательного средства при радиотерапии для ослабления побочного действия или повышения эффективности. При выполнении настоящего изобретения другие средства, которые терапевтически можно объединять с соединением по настоящему изобретению, включают любые терапевтические средства, которые способны ингибировать фермент циклооксигеназу-2 (СОХ-2). В предпочтительном варианте такие ингибирующие СОХ-2 средства ингибируют СОХ-2 селективно относительно фермента циклооксигеназа-1 (СОХ-1). Такой ингибитор СОХ-2 известен как селективный ингибитор СОХ-2. Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению терапевтически можно совмещать с селективным ингибитором СОХ-2, когда селективный ингибитор СОХ-2 в опытах ίη νίίΓΟ селективно ингибирует СОХ-2 при соотношении по крайней мере 10:1 относительно ингибирования СОХ-1, более предпочтительно при по крайней мере 30:1, а еще более предпочтительно при по крайней мере 50:1. Селективные ингибиторы СОХ-2, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают целекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб, АВТ-963 [2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил-3(2Н)-пиридазинон, описанные в заявке РСТ № XV0 00/24719] и мелоксикам. Соединение по настоящему изобретению можно также эффективно использовать в терапевтическом сочетании с пролекарством селективного ингибитора СОХ-2, например с парекоксибом.
Другие химиотерапевтические средства, которые также могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут быть выбраны, например, из следующего не всеохватывающего и не ограничивающего списка.
Альфа-дифторметилорнитин (ΌΡΜΌ), 5-РИ-фибриноген, акантифолевая кислота, аминотиадиазол, натрийбрекинар, кармофур, СОР-30694 фирмы С1Ьа-0е1§у, циклопентилцитозин, цитарабинфосфато
- 5 006244 стеарат, конъюгированный цитарабин, ΌΆΤΗΕ фирмы ЬШу, ООЕС фирмы Мегге1 Ωο\ν. дезагуанин, дидезоксицитидин, дидезоксигуанозин, дидокс, ОМОС фирмы Уо8Ы1ош1, доксифлуридин, ΕΗΝΑ фирмы Уе11соте, ΕΧ-015 фирмы Мегск & Со., фазарабин, флоксуридин, флударабинфосфат, 5-фторурацил, Ν(2'-фуранидил)-5-фторурацил, ΕΘ-152 фирмы ЭайсЫ 8е1уаки, изопропилпирролизин, ЬУ-188011 фирмы ЬШу, ЬУ-264618 фирмы ЬШу, метобензаприм, метотрексат, ΜΖΡΕ8 фирмы Уе11соте, норспермидин, Ы8С-127716 фирмы ΝΟ, Х8С-264880 фирмы ΝϋΙ, ЧАС-39661 фирмы ΝϋΙ, Ы8С-612567 фирмы ΝϋΙ, РАЬА фирмы Уатег-ЕатЬей, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, РЬ-АС фирмы АкаЫ Сйетюа1, ТАС-788 фирмы Такеба, тиогуанин, тиазофурин, ΤΙΕ фирмы ЕгЬатои!, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы тирозинпротеинкиназы, ИЕТ фирмы ТаПю, урицитин, 254-8 фирмы 81иоподг аналоги альдофосфамида, альтретамин, анаксирон, ВВВ-2207 фирмы ВоеНгтдег Мапп1е1т, бестрабуцил, будотитан, СА-102 фирмы ^акипада, карбоплатин, кармустин, хиноин-139, хиноин-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, СЬ-286558 фирмы Атепсап Суапат1б, СУ-233 фирмы 8апой, циплатат, Ό19-384 фирмы Оедикка, ОАСНР(Муг)2 фирмы 8ит1то1о, дифенилспиромустин, диплатинумцитостатик, дистамициновые производные фирмы ЕгЬа, ОХУА-2114В фирмы Сйида1, ΙΤΙ Е09, элмустин, ЕСЕ-24517 фирмы ЕгЬатоп!, эстрамустиннатрийфосфат, фотемустин, 6-6-М фирмы Иштеб, 6ΥΚΙ-17230 фирмы СЫпот, гепсулфам, ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамид, митолактол, ΝΚ-121 фирмы Νίρроп Кауаки, Ν8ί.’-264395 фирмы ΝΟ, Ν8ί.’-342215 фирмы ΝΟ, оксалиплатин, ΡСNυ фирмы ир)ойи, преднимустин, РТТ-119 фирмы Рго1ег, ранимустин, семустин, 8К&Е-101772 фирмы 8тййК1ше, 8Ν-22 фирмы Υаки1ΐ Нопкйа, спиромустин, ТА-077 фирмы ТапаЬе 8е1уаки, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин, тримеламол, 4181-А фирмы Та11о, акларубицин, актиномицин Ό, актинопланон, АОВ456 фирмы ЕгЬатоп!, аэроплизининовое производное, ΑN-201-II фирмы АцпотоЮ, АХ-3 фирмы А_рпотоЮ, анизомицины фирмы Мрроп 8оба, антрациклин, азиномицин-А, бизукаберин, ВЬ-6859 фирмы Впк1о1-Муегк, ВМ^-25067 фирмы Впк1о1-Муегк, ВМ^-25551 фирмы Впк1о1-Муегк, ВМ^-26605 фирмы Впк1о1-Муегк, ВМ^-27557 фирмы Впк1о1-Муегк, ВМ^-28438 фирмы Впк1о1-Муегк, блеомицинсульфат, бриостатин-1, С-1027 фирмы ТаЛо, калихемицин, хромоксимин, дактиномицин, дайнорубицин, ОС-102 фирмы Куо^а Накко, ОС-79 фирмы Куо^а Накко, ЭС-88А фирмы Куо^а Накко. ЭС89-А1 фирмы Куо^а Накко, ОС92-В фирмы Куо^а Накко, дитризарубицин В, ООВ-41 фирмы 81иоподг доксорубицин, доксорубицинфибриноген, элсамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, ЕСЕ-21954 фирмы ЕгЬатоп!, ЕК-973 фирмы Еицката, фостриецин, ЕВ-900482 фирмы Еицката, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, иллудины, казузамицин, кезариродины, КМ-5539 фирмы Куо^а Накко, ΒΒΝ-8602 фирмы К1Г1п Вге^егу, КТ-5432 фирмы Куо^а Накко, КТ-5594 фирмы Куо^а Накко, КТ-6149 фирмы Куо^а Накко, ЕЬ-049194 фирмы Атепсап Суапат1б, МЕ 2303 фирмы Мегр 8е1ка, меногарил, митомицин, митоксантрон, М-ТА6 фирмы 8т^ιНК1^ие. неоэнактин, ΝΕ-313 фирмы Мрроп Кауаки, М<Т-01 фирмы №рроп Кауаки, Ν8ί.’-357704 фирмы 8ΒΙ 1п1егпабопа1, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пириндамицин А, ВА-1 фирмы ТоЫкЫ, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, 8М-5887 фирмы 8итйото, 8Ν-706 фирмы 8по\у Вгапб, 8Ν-07 фирмы 8по\у Вгапб, сорангицин-А, спарзомицин, 88-21020 фирмы 88 Рйагтасеибса1, 88-7313В фирмы 88 Рйагтасеийса1, 88-9816В фирмы 88 Рйагтасеийса1, стеффимицин В, 4181-2 фирмы Та11о, тализомицин, ТАХ-868А фирмы Такеба, терпентецин, тразин, трикрозарин А, И-73975 фирмы Ир·^^, υСN-10028Α фирмы Куо^а Накко, УЕ-3405 фирмы Еирката, зорубицин Υ-25024 фирмы ΥоκЫΐот^, альфа-каротен, альфа-дифторметиларгинин, ацитретин, АО-5 фирмы Вю1ес, АНС-55 фирмы Куопп, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, АРЭ фирмы Непке1, афидиколинглицинат, аспарагиназа, аварол, бакхарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, В[М-23015 фирмы [рхеп-ВеаиГоиг бизантрен, ΕΝΥ-40481 фирмы Впйо-Муегк, борон-10 фирмы Уейаг бромфосфамид, ВУ-502 фирмы Уе11соте, ВУ-773 фирмы Уе11соте, карацемид, карметизолгидрохлорид, СЭАЕ фирмы АцпотоЮ, хлорсульфахиноксалон, СНХ-2053 фирмы Сйетех, СНХ-100 фирмы Сйетех, С.3-921 фирмы Уатет-БатЬей, 0-937 фирмы Уатет-БатЬей, С'б-941 фирмы ХУагпегБатЬей, С'б-958 фирмы Уатег-БатЬей, кланфенур, клавириденон, соединение 1259 фирмы ΙΟΝ, соединение 4711 фирмы ΚΙΝ, контракан, СРТ-11 фирмы Узкий Нотби-г криснатол, курадерм, цитохалазин Б, цитарабин, цитоцитин, 0-609 фирмы Мег/, малеат фирмы ОАВК, дакарбазин, дателлиптиний, дидемнин-Б, эфир дигематопорфирина, дигидроленперон, диналин, дистамицин, ОМ-341 фирмы Тоуо Рйагтаг, ОМ-75 фирмы Тоуо Рйагтаг, ΟΝ-9693 фирмы ОапсЫ 8е1уаки, эллипрабин, эллиптинийацетат, ЕРМТС фирмы Ткитига, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, ЕВ-57704 фирмы Еиркага, нитрат галлия, генквадафнин, ОЬА-43 фирмы Сйидаг 6В-63178 фирмы 61ахо, грифолан ХМЕ-5Ы, гексадецилфосфохолин, НО-221 фирмы Сгееп Сгокк, гомохаррингтонин, гидроксимочевина, IСΒЕ-187 фирмы ВТ6, илмофозин, изоглютамин, изотретиноин, Л-36 фирмы О1кика, К-477 фирмы Вато1, К-76СООЫа фирмы О1киак, К-АМ фирмы Кигейа СНеписак Кб-8110 фирмы МЕСТ Согр., Ь-623 фирмы Атепсап Суапат1б, лейкорегулин, лонидамин, БИ-23-112 фирмы Би^Ьес^ ΕΥ-186641 фирмы ЬШу, МАР фирмы ΝΟ (И8), марицин, МОЬ-27048 фирмы Мегге1 Оо\\\ МЕОВ-340 фирмы Мебсо, мербарон, производные мероцианина, метиланилинакридин, М6Б136 фирмы Мо1еси1аг СеиеКск, минактивин, митонафид, митохидон, мопидамол, мотретинид, М8Т-16 фирмы Ζеиуаки Кодуо, Ы-(ретиноил)аминокислоты, Ν-021 фирмы Νίκκίιίπ Е1оиг
- 6 006244
МШшд, Ν-ацилированные дегидроаланины, нафазатром, ЫСи-190 фирмы Тайко, производное нокодазола, нормозанг, Ν8ί.’-145813 фирмы ΝΟ, Ν8ί.’-361456 фирмы ΝΟ, Ν8ί.’-604782 фирмы ΝΟ, Ν8ί.’-95580 фирмы ΝΟ, октреотид, ΟΝΟ-112 фирмы ΟΝΟ, охизаноцин, Огд-10172 фирмы Акхо, панкратистатин, пазеллиптин, ΡΌ-111707 фирмы ^агпег-ЬатЬеп, ΡΌ-115934 фирмы ^агпег-ЬатЬей, ΡΌ-131141 фирмы ^агпег-ЬатЬеп, РЕ-1001 фирмы Р1егге ЕаЬге, пептид Ό фирмы 1СИТ, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреиновая кислота, эфамолпорфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, протеаза некстин I фирмы Ιηνίΐτοη, ИА-700 фирмы ТоЫкЫ, разоксан, ЯВ8 фирмы 8аррого Вгетейек, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретинойная кислота, ИР-49532 фирмы ИЬопе-Рои1епс, ИР-56976 фирмы ИЬопе-Ро1епс, 8К&Е104864 фирмы 8тййК1те, 8М-108 фирмы Зитйото, 8МАNС8 фирмы Кигагау, 8Р-10094 фирмы 8еаРЬагт, спатол, спироциклопропановые производные, спирогерманий, юнимед, 88-554 фирмы 88 Рйагтасеийса1, стриполдинон, стиполдинон, 8υΝ 0237 фирмы 8ийогу, 8υΝ 2071 фирмы 8ип1огу, супероксиддисмутаза, Т-506 фирмы Тоуата, Т-680 фирмы Тоуата, таксол, ΤΕΙ-0303 фирмы Теут, тенипозид, талибластин, Т4В-29 фирмы Еайтап Кобак, токотриенол, топостин, ТТ-82 фирмы Теут, υί.’Ν-01 фирмы Куо^а Накко, υί.’Ν-1028 фирмы Куо^а Накко, украин, и8В-006 фирмы Еайтап Кобак, винбластинсульфат, винкристин, виндезин, винэстрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды, УМ534 фирмы УатапоисЫ, урогуанилин, комбретастатин, доластатин, идарубицин, эпирубицин, эстрамустин, циклофосфамид, 9-амино-2-(8)-камптотецин, топотекан, иринотекан (камптозар), эксеместан, декапептил (трипторелин) и омега-3-жирная кислота.
Примеры радиопротекторных агентов, которые могут быть использованы в совместной терапии с соединениями по настоящему изобретению, включают АО-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, димесну, 1-102, ММ-159, Ν-ацилированные дегидроаланины, ТОЕ-ОепейесЬ, типротимод, амифостин, \УИ151327, ЕиТ-187, трансдермальный кетопрофен, набуметон, супероксиддисмутазу (хирон) и супероксиддисмутазу Епхоп.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении или профилактике нарушений или состояний, связанных с развитием кровеносных сосудов, например с ростом опухоли, метастазами, дегенерацией желтого пятна и атеросклерозом.
В еще одном варианте по настоящему изобретению предлагаются также терапевтические сочетания для лечения или профилактики офтальмологических нарушений или состояний, таких как глаукома. Например, соединения по настоящему изобретению целесообразно использовать в терапевтическом сочетании с лекарственным средством, которое снижает внутриглазное давление у пациента, пораженного глаукомой. Такие снижающие внутриглазное давление лекарственные средства включают, хотя ими их список не ограничен, латанопрост, травопрост, биматопрост и унопростол. Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с лекарственным средством, снижающим внутриглазное давление, обычно эффективно, поскольку разные компоненты, как полагают, обеспечивают достижение своего эффекта воздействием на разные механизмы.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения предлагаемые по изобретению соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с противогиперлипидимическими или холестеринпонижающими лекарственными средствами, такими, как бензотиепиновые или бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства. Примеры бензотиепиновых противогиперлипидимических лекарственных средств, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании по настоящему изобретению, можно найти в патенте США № 5994391, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Некоторые бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства описаны в XVΟ 93/16055. По другому варианту противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство, которое может быть использовано в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может быть ингибитором редуктазы НМО Со-А. Примеры ингибиторов редуктазы НМО Со-А, которые могут быть использованы в предлагаемом терапевтическом сочетании, включают по отдельности бенфлуорекс, флувастатин, ловастатин, провастатин, симвастин, аторвастин, церивастин, бервастин, ΖΌ-9720 (описан в заявке РСТ № νΟ 97/06802), ΖΌ-4522 (СА8 № 147098-20-2 для кальциевой соли; СА8 № 147098-18-8 для натриевой соли; описаны в ЕР № 521471), ВМ8 180431 (СА8 № 129829-03-4) и ΝΓ-104 (СА8 № 141750-63-2). Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с противогиперлипидемическим или холестеринпонижающим лекарственным средством обычно эффективно, например, при снижении риска образования атеросклеротических повреждений в кровеносных сосудах. Так, например, атеросклеротические повреждения часто начинаются в кровеносных сосудах с воспаленных участков. Установлено, что противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство уменьшает риск образования атеросклеротических повреждений благодаря понижению уровня липидов в крови. Не ограничивая объем изобретения единственным механизмом действия, полагают, что один путь действия соединений предлагаемого сочетания состоит во взаимодействии, обеспечивающем улучшенное предотвращение атеросклеротических повреждений, например, за счет ослабления воспаления кровеносных сосудов с одновременным понижением уровня липидов в крови.
В другом варианте выполнения изобретения предлагаемые соединения могут быть использованы в сочетании с другими соединениями или терапевтическими приемами для лечения состояний или нару
- 7 006244 шений центральной нервной системы, таких как мигрень. Так, например, предлагаемые соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с кофеином, агонистом 5-ΗΤ-1Β/1Ό (например, с триптаном, таким как суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризатриптан, алмотриптан и фроватриптан), антагонистом допамина Ό4 (например, с сонепипразолом), аспирином, ацетаминофеном, ибупрофеном, индометацином, натрийнапроксеном, изометептеном, дихлоральфеназоном, бутальбиталом, алкалоидом спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, бромкриптином, эргоновином или метилэргоновином), трициклическим антидепрессантом (например, с амитриптилином или нортриптилином), серотонергическим антагонистом (например, с метисергидом или ципрогептадином), бетаандренергическим антагонистом (например, с пропранололом, тимололом, атенололом, надололом или метпрололом) или ингибитором моноаминоксидазы (например, с фенелзином или изокарбоксазидом).
По еще одному варианту предлагается терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с опиоидным соединением. Опиоидные соединения, которые могут быть использованы в таком сочетании, включают, хотя ими их список не ограничен, морфин, метадон, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, кодеин, дигидрокодеин, дигидрогидроксикодеинон, пентазоцин, гидрокодон, оксикодон, налмефин, эторфин, леворфанол, фентанил, суфентанил, ΌΑΜ00, буторфанол, бупренорфин, налоксон, налтрексон, СТОР, дипренорфин, бета-фуналтрексамин, налоксоназин, налорфин, пентазоцин, налбуфин, налоксонбензоилгидразон, бремазоцин, этилкетоциклазоцин, И50,488, И69,593, спирадолин, норбиналторфимин, налтриндол, ΌΡΌΡΕ, [О-ла2,глу4]делторфин, О8ЬЕТ, метэнкефалин, лейэнкафалин, бета-эндорфин, динорфин А, динорфин В и альфа-неоэндорфин. Преимущество сочетания по настоящему изобретению с опиодным соединением состоит в том, что применение предлагаемых по настоящему изобретению соединений обычно дает возможность уменьшить дозу опиоидного соединения, снижая тем самым опасность или жесткость побочного действия опиоидов, такого как привыкание к опиодным препаратам.
Подробное описание изобретения
В широком аспекте соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли отвечают формуле
где
В1 обозначает водородный атом, гало, С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало;
В2 обозначает водородный атом, гало, С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало; а В3 обозначает С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало.
В одном из вариантов, представленном формулой I, объектом изобретения является соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
В1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, этим соединением является изомер Ζ.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, этим соединением является изомер Е.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, В1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или
- 8 006244 алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен атомом фтора или алкокси.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С3алкил.
Однако в еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом или гало, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом водорода или фтора, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом водорода или фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает гало, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает гало, К2 обозначает гало, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает водородный атом или С1-С3алкил, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает метил, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает метил и К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает метил, К2 обозначает метил и К3 обозначает метил.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, а К3 обозначает метил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси или гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает атом водорода или фтора, К2 обозначает С1-С3алкил, замещенный одним или несколькими гало, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает СН2Р, а К3 обозначает метил.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает СН2Р, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает метоксиметил, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает метоксиметил, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метоксиметил.
В одном из вариантов, представленном формулой II, объектом изобретения является соединение
- 9 006244
II или его фармацевтически приемлемая соль, где
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает С|-САалкил. замещенный одним или несколькими гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает С1 -САалкил. замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими гало.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает СН2Г.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает С1-С5алкил, замещенный алкокси.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает метоксиметил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает С1-С5алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, Я3 обозначает метил.
В одном из вариантов, представленном формулой III, объектом изобретения является соединение
III или его фармацевтически приемлемая соль, где
Я1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, Я2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, этим соединением является изомер Ζ.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, этим соединением является изомер Е.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, Я1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, Я2 обозначает водородный атом, гало или С|-САалкил. этот С|-САалкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещенный одним или несколькими гало, а Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, Я1 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, Я2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен атомом фтора или алкокси.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, Я1 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, Я2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил и Я3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, Я1 обозначает водородный атом, Я2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а Я3 обозначает С1-С3 алкил.
Однако в еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, Я1 обозначает водородный атом, Я2 обозначает водородный атом или гало, а Я3 обозначает С1-С3алкил.
-10006244
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом водорода или фтора, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом водорода или фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает гало, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает гало, К2 обозначает гало, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает водородный атом или С1-С3алкил, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает метил, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом; К2 обозначает метил и К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает метил, К2 обозначает метил и К3 обозначает метил.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, К2 обозначает водородный атом, гало или С1 С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, а К3 обозначает метил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси или гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает атом водорода или фтора, К2 обозначает С1-С3алкил, замещенный одним или несколькими гало, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает СН2Р, а К3 обозначает метил.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает СН2Р, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает метоксиметил, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает метоксиметил, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метоксиметил.
В одном из вариантов, представленном формулой IV, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
К3 обозначает С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает С1-С5алкил, замещенный одним или несколькими гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает С1-С5алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими гало.
- 11 006244
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой
IV, К3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает СН2Е.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает С1-С5алкил, замещенный алкокси.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает метоксиметил.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает С1-С5алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, К3 обозначает метил.
В одном варианте, представленном формулой V, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, этим соединением является изомер Ζ.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, этим соединением является Е изомер.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а К обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен атомом фтора или алкокси.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначаетС1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С3алкил.
Однако в еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом или гало, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом водорода или фтора, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом водорода или фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает водородный атом, К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает гало, К2 обозначает водородный атом, гало или С1-С3алкил, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает гало, К2 обозначает гало, а К3 обозначает С1-С3алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, К1 обозначает атом фтора, К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
- 12 006244
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает атом фтора, В2 обозначает водородный атом или С1-С3алкил, а В3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает атом фтора, В2 обозначает водородный атом, а В3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает метил, В2 обозначает водородный атом, а В3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает водородный атом, В2 обозначает метил и В3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает метил, В2 обозначает метил и В3 обозначает метил.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает водородный атом, гало или С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, В2 обозначает водородный атом, гало или С|-С5алкил. этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, а В3 обозначает метил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси или гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает атом водорода или фтора, В2 обозначает С1-С3алкил, замещенный одним или несколькими гало, а В3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает водородный атом, В2 обозначает СН2Р, а В3 обозначает метил.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает СН2Р, В2 обозначает водородный атом, а В3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает водородный атом, В2 обозначает водородный атом, а В3 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает водородный атом, В2 обозначает метоксиметил, а В3 обозначает метил.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает метоксиметил, В2 обозначает водородный атом, а В3 обозначает метил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, В1 обозначает водородный атом, В2 обозначает водородный атом, а В3 обозначает метоксиметил.
В одном варианте, представленном формулой VI, объектом изобретения является соединение
или его фармацевтически приемлемая соль, где
В3 обозначает С1-С5алкил или С1-С5алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает С1-С5алкил, замещенный одним или несколькими гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает С1-С5алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими гало.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает СН2Р.
Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает С1-С5алкил, замещенный алкокси.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает метоксиметил.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает С1-С5алкил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, В3 обозначает метил.
Другой вариант выполнения настоящего изобретения заключается в соединении формулы VII
- 13 006244
или его фармацевтически приемлемой соли, где
В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало,
В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а В5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С|-С.'5алкил. этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а В5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
Тем не менее другой вариант выполнения настоящего изобретения представлен формулой VII, где
В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом и гало; а
В5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
В5 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,
В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 14 006244
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
Я5 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен одним или несколькими гало.
Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
а Я5 обозначает гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С-С5алкил, этот С1С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
а Я5 обозначает атом фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С^С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 имеет значения, выбранные выбранный из группы, включающей водородный атом, гало и С1С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
Я5 обозначает С1-С5алкил, замещенный гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С-С5алкил, этот С1С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает Ц-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
Я5 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 15 006244
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает водородный атом; а
К5 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает гало и
К5 обозначает гало.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало,
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает атом фтора; а
К5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает атом фтора и
К5 обозначает атом фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает водородный атом; а
К5 обозначает метил.
Другой вариант выполнения настоящего изобретения заключается в соединении формулы VIII
или его фармацевтически приемлемой соли, где
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 16 006244
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а К5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом и гало; а
К5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 17 006244
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот
С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а
К5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало,
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
а К5 обозначает атом фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает С1-С5алкил, замещенный гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси;а
К5 обозначает СН2Е.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает водородный атом; а
К5 обозначает СН2Е.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 18 006244
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 обозначает гало и
Я5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 обозначает атом фтора; а Я5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 обозначает атом фтора и
Я5 обозначает атом фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,
Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 обозначает водородный атом; а Я5 обозначает метил.
Другой вариант выполнения настоящего изобретения заключается в соединении формулы IX
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
Я4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а Я5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 19 006244
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкнл, этот
С1-С5алкнл необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом и гало; а
К5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен одним или несколькими гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
а К5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 20 006244
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот
С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
а К5 обозначает атом фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает С1-С5алкил, замещенный гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси; а
К5 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает водородный атом; а
К5 обозначает СН2Р.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К4 обозначает гало и
К5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,
К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
- 21 006244
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 обозначает атом фтора; а
В5 обозначает гало.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,
В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 обозначает атом фтора и
В5 обозначает атом фтора.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,
В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В3 обозначает С1-С5алкил, этот С1-С5алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;
В4 обозначает водородный атом; а
В5 обозначает метил.
Объем настоящего изобретения охватывает также фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX.
Способы применения соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX включают ингибирование синтеза оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, путем введения терапевтически эффективного количества предлагаемого соединения, которое селективно ингибирует синтез оксида азота, продуцируемого индуцируемой синтетазой оксида азота, относительно оксида азота, продуцируемого конститутивными формами синтетазы оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV, V или VI, снижающего уровень оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком введении терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX, понижающего уровень оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, среди прочего, при лечении у субъекта воспаления или при лечении других расстройств, связанных с функционированием синтетазы оксида азота, в частности в качестве анальгезирующего средства при лечении боли и головных болей, или в качестве жаропонижающего средства при лечении лихорадки. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении артрита, включая, хотя ими их список не ограничен, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит, острый суставной ревматизм, энтеропатический артрит, нейропатический артрит, псориатический артрит и пиогенный артрит. Состояния, при которых соединения по настоящему изобретению обладают преимуществом при ингибировании продуцирования N0 из Ьаргинина, включают артритные состояния.
Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении астмы, бронхита, менструальных спазм (например, дисменорреи), при преждевременных родах, тендините, бурсите, при кожно-связанных состояниях, таких как псориаз, экзема, ожоги, солнечная эритема, дерматит, при панкреатите, гепатите и послеоперационном воспалении, включая воспаление после офтальмической операции, такой как операция по поводу катаракты, и операции, относящейся к рефракции. Соединения по изобретению также, по-видимому, могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишок, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и неспецифический язвенный колит. Соединения по изобретению могут быть, по-видимому, использованы при профилактике или лечении рака, такого как колоректальный рак, рак молочной железы, легкого, простаты, мочевого пузыря, шейки и кожи. Соединения по изобретению могут быть, повидимому, использованы при лечении воспаления и повреждения ткани, при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головная боль, узелковый периартерит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродом, ревматическая атака, диабет типа I, болезнь нервно-мышечного соедине
- 22 006244 ния, включая тяжелую миастению, заболевание белого вещества мозга, включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, болезнь Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергию, опухоли в результате ранения, ишемию сердца и т. п. Такие соединения могут быть также использованы при лечении офтальмологических заболеваний, таких как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит, глазная фотофобия и воспаления, и боли, связанной с острыми повреждениями тканей глаза. Из применений предлагаемых по изобретению соединений особый интерес представляет лечение глаукомы, в особенности когда симптомы глаукомы вызваны продуцированием оксида азота, например при повреждении нерва, медиированном оксидом азота. Эти соединения также могут быть использованы при лечении воспаления легких, такого, которое связано с вирусной инфекцией и муковисцидозом. Соединения также могут быть использованы при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, таких как кортикальное слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, и повреждение центральной нервной системы в результате удара, ишемии и травмы. Соединения по изобретению могут быть использованы как противовоспалительные средства, в частности при лечении артрита, с тем дополнительным преимуществом, что они оказывают значительно меньшее вредное побочное действие. Эти соединения могут быть также использованы при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, эндотоксинового шока и атеросклероза. Соединения могут быть также использованы при лечении боли, включая, хотя ими их список не ограничен, послеоперационные боли, зубную боль, мышечную боль и боли при раке. Соединения могут быть использованы для предупреждения слабоумия, как при болезни Альцгеймера.
Помимо того, что они могут быть использованы для лечения человека, такие соединения эффективны также и в ветеринарии при лечении домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т. п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
Предлагаемые соединения могут быть также использованы в совместной терапии, частично или полностью вместо других общепринятых терапевтических противовоспалительных средств, в частности совместно со стероидами, ЖАЮ;,, селективными ингибиторами СОХ-2, ингибиторами основных металлопротеиназ, ингибиторами 5-липоксигеназ, ингибиторами антагонистов ЬТВ4 и гидролаз ЬТА4.
Другие состояния, при которых соединения по настоящему изобретению могут обладать преимуществом в ингибировании N0, включают сердечнососудистую ишемию, диабет (тип I или тип II), застойную сердечную недостаточность, миокардит, атеросклероз, мигрень, глаукому, аневризму аорты, рефлюкс-эзофагит, диарею, слизистый колит, муковисцидоз, эмфизему, астму, бронхоэктаз, гипералгезию (аллодинию), церебральную ишемию (как локализованную ишемию, тромботический шок, так и глобальную ишемию, например вторично к остановке сердца), множественный склероз и другие расстройства центральной нервной системы, медиированные N0, например болезнь Паркинсона. Другие нейродегеративные расстройства, при которых эффективным может оказаться ингибирование N0, включают нервные дегенерации и нервные некрозы, наблюдаемые при таких расстройствах, как гипоксия, гипогликемия, эпилепсия, и в случаях травмы центральной нервной системы (С№8) (такие как травма спинного мозга и головы), гипербарические кислородные конвульсии и токсичность, слабоумие, например слабоумие, вызванное преждевременной старостью, и слабоумие, связанное с АШ8, кахексию, хорею Сиденгама, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, корсаковский психоз, слабоумие, связанное с нарушением церебральных сосудов, расстройство сна, шизофрению, депрессию или другие симптомы, связанные с предменструальным синдромом (РМ8), страх и септический шок.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении болей, включая соматогенные (либо ноцирецепторные, либо невропатичные), как острые, так и хронические боли. Ингибитор оксида азота мог бы быть использован в любой ситуации, включая невропатичную боль, при которой традиционно вводят общий МАГО или опиоидные анальгетики.
Кроме того, другие расстройства или состояния, при которых целесообразно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают лечение, предотвращающее развитие толерантности к опиатам у пациентов, нуждающихся в продолжительном приеме опиатных анальгетиков, и толерантности к бензодиазепинам у пациентов, принимающих бензодиазепины, а также лечение других зависимостей, например лечение никотиновой зависимости, алкоголизма и расстройства питания. Соединения и способы по настоящему изобретению также могут быть полезны при лечении или профилактике симптомов, вызванных лекарственными средствами, например при лечении или профилактике симптомов, вызванных опиатами, алкоголем или табаком. Предлагаемые по изобретению соединения могут быть также использованы для предотвращения поражения тканей, когда терапевтическое лечение сочетают с антибактериальными или противовирусными препаратами.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы при ингибировании продуцирования N0 из Ь-аргинина, включая системную гипотензию, связанную с септическим и/или токсическим геморрагическим шоком, вызванным широким разнообразием препаратов, терапию цитокинами, такими как ТNΕ, ГС-1 и [С-2 и такими, как адьювант к короткоживущим иммунодепрессантам в трансплантатной терапии.
Далее, объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению при лечении и профилактике неоплазии. Неоплазия, которую обычно можно лечить или преду
- 23 006244 преждать с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включает рак мозга, рак костей, лейкоз, лимфому, неоплазию, происходящую от эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такую как базалиома, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак губы, рак рта, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, цервикальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи, такой как плоскоклеточный и базально-клеточный рак, рак простаты, почечно-клеточный рак, и другие известные формы рака, которые воздействуют на эпителиальные клетки всего организма. Предпочтительнее лечить неоплазию, выбранную из желудочно-кишечного рака, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, цервикального рака, рака легкого, рака молочной железы и рака кожи, такого как плоскоклеточный и базально-клеточный рак. Предлагаемые соединения и способы можно также применять при лечении фиброза, который наблюдается при лучевой терапии. Предлагаемые соединения и способы можно применять при лечении субъектов, страдающих аденоматозными полипами, включая лиц с наследственным семейным полипозом (РАР). Более того, предлагаемые соединения и способы можно применять для предупреждения полипов, образующихся у пациентов в результате риска РЛР.
Объединенное лечение соединениями по настоящему изобретению совместно с другими противоопухолевыми средствами обычно приводит к синергетическому эффекту или, в другом варианте, уменьшает токсическое побочное действие, связанное с химиотерапией, благодаря уменьшению терапевтической дозы средства, вызывающего побочное действие, необходимого для терапевтической эффективности, или непосредственно благодаря ослаблению симптомов побочного токсического действия, вызванного средством, способствующим побочному действию. Соединение по настоящему изобретению, кроме того, может быть использовано в качестве вспомогательного средства при радиотерапии для ослабления побочного действия или повышения эффективности. При выполнении настоящего изобретения другие средства, которые терапевтически можно объединять с соединением по настоящему изобретению, включают любые терапевтические средства, которые способны ингибировать фермент циклооксигеназу-2 (СОХ-2). В предпочтительном варианте такие ингибирующие СОХ-2 средства ингибируют СОХ-2 селективно относительно фермента циклооксигеназа-1 (СОХ-1). Такой ингибитор СОХ-2 известен как селективный ингибитор СОХ-2. Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению терапевтически можно совмещать с селективным ингибитором СОХ-2, когда селективный ингибитор СОХ-2 в опытах ίη νίίτο селективно ингибирует СОХ-2 при соотношении по крайней мере 10:1 относительно ингибирования СОХ-1, более предпочтительно при по крайне мере 30:1, а еще более предпочтительно при по крайней мере 50:1. Селективные ингибиторы СОХ-2, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают целекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, энторикоксиб, рофекоксиб, АВТ-963 [2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил-3(2Н)пиридазинон, описанные в заявке РСТ № XVО 00/24719] и мелоксикам. Соединение по настоящему изобретению можно также эффективно использовать в терапевтическом сочетании с пролекарством селективного ингибитора СОХ-2, например с парекоксибом.
Другие химиотерапевтические средства, которые также могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут быть выбраны, например, из следующего не всеохватывающего и не ограничивающего списка.
Альфа-дифторметилорнитин (ΌΡΜΟ), 5-РИ-фибриноген, акантифолевая кислота, аминотиадиазол, натрийбрекинар, кармофур, ССР-30694 фирмы С1Ьа-Се1ду, циклопентилцитозин, цитарабинфосфатстеарат, конъюгированный цитарабин, ΌΆΤΗΡ фирмы ЬШу, ΌΌΡί.’ фирмы Мегге1 Όο\ν. дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, ΌΜΌΟ фирмы Уо8Ы1от1, доксифлуридин, ΕΗΝΑ фирмы Vе11соте, ΕΧ-015 фирмы Мегск & Со., фазарабин, флоксуридин, флударабинфосфат, 5-фторурацил, Ν-(2'фуранидил)-5-фторурацил, РО-152 фирмы ЭаНсЫ 8е1уаки, изопропилпирролизин, ЬУ-18 8011 фирмы ЬШу, ЬУ-264618 фирмы ЬШу, метобензаприм, метотрексат, ΜΖΡΕ8 фирмы Vе11сοте, норспермидин, Ν8Ο127716 фирмы ΝϋΣ, ΝΑΓ-264880 фирмы ΝϋΣ, ΝΑΟ.39661 фирмы ΝϋΣ, Ν8Ο612567 фирмы ΝϋΣ, РАЬА фирмы Vа^ηе^-^атЬе^!, пентостатин, пиритрексим, пликамисин, РЬ-АС фирмы АкаШ СЬетюа1, ТАС-788 фирмы Такеба, тиогуанин, тиазофурин, ΉΡ фирмы ЕгЬатоп!, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы тирозинпротеинкиназы, ИРТ фирмы ТаШо, урицитин, 254-8 фирмы Шиопод! аналоги альдофосфамида, альтретамин, анаксирон, ВВК-2207 фирмы ВоеЬппдег МапаЮт, бестрабуцил, будотитан, СА-102 фирмы Vакиηада, карбоплатин, карму стин, хиноин-139, хиноин-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, СЬ-286558 фирмы Атепсап Суапат1б, СУ-233 фирмы Запой, циплатат, Ό19-384 фирмы Оедикка, ОАСНР(Муг)2 фирмы Запитою, дифенилспиромустин, диплатинумцитостатик, дистамициновые производные фирмы ЕгЬа, ^VΑ-2114К фирмы Скида!, Ш Е09, элмустин, РСЕ-24517 фирмы ЕгЬатоп!, эстрамустиннатрийфосфат, фотемустин, С-6-М фирмы Иштеб, СУКЬ17230 фирмы СЫпош, хепсул-фам, ифосфамид, ипроплатин, лому стин, мафосфамид, митолактол, ΝΚ-121 фирмы Νίρроп Кауаки, Ν8Ο264395 фирмы Νί,Ί, Ν8Ο342215 фирмы ΝΟ, оксалиплатин, ΡСNυ фирмы иррЬп, преднимустин, РТТ-119 фирмы Рго!ег, ранимустин, семустин, 8К&Р-101772 фирмы ЗтбЬКйпе, 8Ν-22 фирмы Уаки1! НопШа, спиромустин, ТА-077 фирмы ТапаЬе 8е1уаки, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин, тримеламол, 4181-А фирмы ТаШо, акларубицин, актиномицин Ό, актинопланон, АЭК
- 24 006244
456 фирмы ЕгЬатои!, аэроплизининовое производное, ΑΝ-201-ΙΙ фирмы ΑρηοιηοΙο. ΑΝ-3 фирмы А_риото!о, анизомицины фирмы Νίρροη Зоба, антрациклин, азиномицин-А, бизукаберин, ВЬ-6859 фирмы Впк!о1-Муегк, ΒΜΥ-25067 фирмы Впк!о1-Муегк, ΒΜΥ-25551 фирмы Впк!о1-Муегк, ΒΜΥ-26605 фирмы Впк!о1-Муегк, ВМУ-27557 фирмы Впк!о1-Муегк, ВМУ-28438 фирмы Впк!о1-Муегк, блеомицинсульфат, бриостатин-1, С-1027 фирмы ТаШо, калихемицин, хромоксимин, дактиномицин, дайнорубицин, ОС-102 фирмы Куоуа Накко, ОС-79 фирмы Куоуа Накко, ЭС-88А фирмы Куоуа Накко. ЭС89-А1 фирмы Куоуа Накко, ОС92-В фирмы Куоуа Накко, дитризарубицин В, ООВ-41 фирмы 8Ыоиод1, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, элсамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, РСЕ-21954 фирмы ЕгЬатои!, РК-973 фирмы Риркауа, фостриецин, РК-900482 фирмы Риркауа, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, иллудины, казусамицин, кезариродины, КМ-5539 фирмы Куоуа Накко, ΡΚ.Ν-8602 фирмы Кши Вгеуегу, КТ-5432 фирмы Куоуа Накко, КТ-5594 фирмы Куоуа Накко, КТ-6149 фирмы Куоуа Накко, ЬЬ-049194 фирмы Атепсаи Суаиат1б, МЕ 2303 фирмы Мегр 8е1ка, меногарил, митомицин, митоксантрон, М-ТАС фирмы ЗтййКйие, неоэнактин, ΝΡ-313 фирмы №ррои Кауаки, М<Т-01 фирмы №ррои Кауаки, Ы8С-357704 фирмы 8К1 1и1егиайоиа1, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пириндамицин А, КА-1 фирмы ТоЫкЫ, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сайвенмицин, 8М-5887 фирмы Зитйото, 8Ν-706 фирмы 8иоу Вгаиб, 8Ν-07 фирмы 8иоу Вгаиб, сорангицин-А, спарзомицин, 88-21020 фирмы 88 Рйагтасеибса1, 88-7313В фирмы 88 Рйагтасеийса1, 88-9816В фирмы 88 Рйагтасеийса1, стеффимицин В, 4181-2 фирмы ТаШо, тализомицин, ТАЫ-868А фирмы Такеба, терпентецин, тразин, трикрозарин А, И-73975 фирмы ир^Ьи, ИСЫ-10028А фирмы Куоуа Накко, №Р-3405 фирмы Риркауа, зорубицин Υ-25024 фирмы ΥοκЫΐοш^, альфа-каротен, альфа-дифторметиларгинин, ацитретин, АО-5 фирмы Вю1ес, АНС-55 фирмы Куопи, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А 10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, АРЭ фирмы Неике1, афидиколинглицинат, аспарагиназа, аварол, бакхарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, В1М-23015 фирмы 1ркеи-Веаи£оиг, бизантрен, ΒNΥ-40481 фирмы Впк!о-Муегк, борон-10 фирмы Уек1аг бромфосфамид, В№-502 фирмы №е11соте, В№-773 фирмы №е11соте, карацемид, карметизолгидрохлорид, СЭАР фирмы А_риото1о, хлорсульфахиноксалон, СНХ-2053 фирмы Сйетех, СНХ-100 фирмы Сйетех, С1-921 фирмы №атег-ЬатЬег1, С1-937 фирмы №агиег-ЬатЬег1, С1-941 фирмы XV а те гЬатЬеп, С1-958 фирмы №агиег-ЬатЬег1, кланфенур, клавириденон, соединение 1259 фирмы 1СЫ, соединение 4711 фирмы 1СЫ, контракан, СРТ-11 фирмы Υα1<ι.ι11 Ноикйа, криснатол, курадерм, цитохалазин Б, цитарабин, цитоцитин, 0-609 фирмы Мег/, малеат фирмы ОАВ18, дакарбазин, дателлиптиний, дидемнин-Б, эфир дигематопорфирина, дигидроленперон, диналин, дистамицин, ОМ-341 фирмы Тоуо Рйагтаг, ОМ-75 фирмы Тоуо Рйагтаг, ΟΝ-9693 фирмы ОаисЫ 8е1уаки, эллипрабин, эллиптинийацетат, ЕРМТС фирмы Ткитига, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, РК-57704 фирмы Риркауа, нитрат галлия, генквадафнин, СЬА-43 фирмы Оищаг СК-63178 фирмы С1ахо, грифолан NΜР-5N, гексадецилфосфохолин, НО-221 фирмы Сгееи Сгокк, гомохаррингтонин, гидроксимочевина, 1СКР-187 фирмы ВТС, илмофозин, изоглютамин, изотретиноин, Л-36 фирмы Ойика, К-477 фирмы Като!, 1<-76СОО№1 фирмы О1киак, К-АМ фирмы Кигейа Сйет1са1, К1-8110 фирмы МЕСТ Согр., Ь-623 фирмы Атепсаи Суаиат1б, лейкорегулин, лонидамин, ЬИ-23-112 фирмы ЬиибЬеск, ΕΥ-186641 фирмы Ы11у, МАР фирмы Νί'Ί (И8), марицин, МОЬ-27048 фирмы Мегге1 Ооу, МЕОК-340 фирмы Мебсо, мербарон, производные мероцианина, метиланилинакридин, МС1-136 фирмы Мо1еси1аг Сеиейск, минактивин, митонафид, митоквидон, мопидамол, мотретинид, М8Т-16 фирмы 2еиуаки Ко§уо, №(ретиноил)аминокислоты, Ν-021 фирмы Мккйт Р1оиг МШшд, Ν-ацилированные дегидроаланины, нафазатром, Νί'.’υ-190 фирмы Та1кйо, производное нокодазола, нормозанг, Ν8ί'.’-145813 фирмы Νί'Έ Ν8ί'.’-361456 фирмы ΝΟ, Ν8ί'.’-604782 фирмы Νί'Έ Ν8ί'.’-95580 фирмы ЫС1, октреотид, ОЫО-112 фирмы ОЫО, оквизаноцин, Огд-10172 фирмы Акхо, панкратистатин, пазеллиптин, РО-111707 фирмы №агиег-ЕатЬег1, РО-115934 фирмы №агиег-ЕатЬег1, РО-131141 фирмы №агиег-ЕатЬег1, РЕ-1001 фирмы Р1егге РаЬге, пептид О фирмы 1СКТ, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреиновая кислота, эфамолпорфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, протеаза некстин Ι фирмы 1иуйгои, КА-700 фирмы ТоЫкЫ, разоксан, КВ 8 фирмы 8аррого Вгеуепек, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретинойная кислота, КР-49532 фирмы Кйоие-Рои1еис, КР-56976 фирмы Кйоие-Ро1еис, 8К&Р104864 фирмы 8шййК1те, 8М-108 фирмы 8итйото, 8МАЫС8 фирмы Кигагау, 8Р-10094 фирмы 8еаРйагт, спатол, спироциклопропановые производные, спирогерманий, юнимед, 88-554 фирмы 88 Рйагтасеийсак стриполдинон, стиполдинон, 8υΝ 0237 фирмы 8ии1огу, 8υΝ 2071 фирмы 8ии1огу, супероксиддисмутаза, Т-506 фирмы Тоуата, Т-680 фирмы Тоуата, таксол, ТЕ1-0303 фирмы Тегри, тенипозид, талибластин, Т1В-29 фирмы Е-кОпаи Кобак, токотриенол, топостин, ТТ-82 фирмы Тегри, иСЫ-01 фирмы Куоуа Накко, иСЫ-1028 фирмы Куоуа Накко, украин, и8В-006 фирмы Еак^аи Кобак, винбластинсульфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды, ΥΜ534 фирмы Υашаиοисй^, урогуанилин, комбретастатин, доластатин, идарубицин, эпирубицин, эстрамустин, циклофосфамид, 9-амино-2-(8)-камптотецин, топотекан, иринотекан (камптозар), эксеместан, декапептил (трипторелин) и омега-3-жирная кислота.
Примеры радиопротекторных агентов, которые могут быть использованы в совместной терапии с соединениями по настоящему изобретению, включают АО-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, ди
- 25 006244 месну, 1-102, ММ-159, Ν-ацилированные дегидроаланины, ТСЕ-Сспсп1се11. типротимод, амифостин, №Я151327, ЕИТ-187, трансдермальный кетопрофен, набуметон, супероксиддисмутазу (хирон) и супероксиддисмутазу Εηζοη.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении или профилактике нарушений или состояний, связанных с развитием кровеносных сосудов, например с ростом опухоли, метастазами, дегенерацией желтого пятна и атеросклерозом.
В еще одном варианте по настоящему изобретению предлагаются также терапевтические сочетания для лечения или профилактики офтальмологических нарушений или состояний, таких как глаукома. Например, соединения по настоящему изобретению целесообразно использовать в терапевтическом сочетании с лекарственными средствами, которые снижают внутриглазное давление у пациента, пораженного глаукомой. Такие снижающие внутриглазное давление лекарственные средства включают, хотя ими их список не ограничен, латанопрост, травопрост, биматопрост и унопростол. Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с лекарственным средством, снижающим внутриглазное давление, обычно эффективно, поскольку разные компоненты, как полагают, обеспечивают достижение своего эффекта воздействием на разные механизмы.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения предлагаемые по изобретению соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с противогиперлипидимическими или холестеринпонижающими лекарственными средствами, такими как бензотиепиновые или бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства. Примеры бензотиепиновых противогиперлипидимических лекарственных средств, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании по настоящему изобретению, можно найти в патенте США № 5994391, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Некоторые бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства описаны в №0 93/16055. По другому варианту противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство, которое может быть использовано в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может быть ингибитором редуктазы НМС Со-А. Примеры ингибиторов редуктазы НМС Со-А, которые могут быть использованы в предлагаемом терапевтическом сочетании, включают по отдельности бенфлуорекс, флувастатин, ловастатин, провастатин, симвастин, аторвастин, церивастин, бервастин, ΖΌ-9720 (описан в заявке РСТ № №0 97/06802), ΖΌ-4522 (СА8 № 147098-20-2 для кальциевой соли; СА8 № 147098-18-8 для натриевой соли; описаны в ЕР № 521471), ВМ8 180431 (СА8 № 129829-03-4) и ΝΚ-104 (СА8 № 141750-63-2). Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с противогиперлипидемическим или холестеринпонижающим лекарственным средством обычно эффективно, например, при снижении риска образования атеросклеротических повреждений в кровеносных сосудах. Так, например, атеросклеротические повреждения часто начинаются в кровеносных сосудах с воспаленных участков. Установлено, что противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство снижает риск образования атеросклеротических повреждений благодаря понижению уровня липидов в крови. Не ограничивая объем изобретения единственным механизмом действия, полагают, что один путь действия соединений предлагаемого сочетания состоит во взаимодействии, обеспечивающем улучшенное предотвращение атеросклеротических повреждений, например за счет ослабления воспаления кровеносных сосудов с одновременным понижением уровня липидов в крови.
В другом варианте выполнения изобретения предлагаемые соединения могут быть использованы в сочетании с другими соединениями или терапевтическими приемами для лечения состояний или нарушений центральной нервной системы, таких как мигрень. Так, например, предлагаемые соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с кофеином, агонистом 5-НТ-1В/Ш (например, с триптаном, таким как суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризатриптан, алмотриптан и фроватриптан), антагонистом допамина Ό4 (например, с сонепипразолом), аспирином, ацетаминофеном, ибупрофеном, индометацином, натрийнапроксеном, изометептеном, дихлоральфеназоном, бутальбиталом, алкалоидом спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, бромкриптином, эргоновином или метилэргоновином), трициклическим антидепрессантом (например, с амитриптилином или нортриптилином), серотонергическим антагонистом (например, с метисергидом или ципрогептадином), бетаандренергическим антагонистом (например, с пропранололом, тимололом, атенололом, надололом или метпрололом) или ингибитором моноаминоксидазы (например, с фенелзином или изокарбоксазидом).
По еще одному варианту предлагается терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с опиоидным соединением. Опиоидные соединения, которые могут быть использованы в таком сочетании, включают, хотя ими их список не ограничен, морфин, метадон, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, кодеин, дигидрокодеин, дигидрогидроксикодеинон, пентазоцин, гидрокодон, оксикодон, налмефин, эторфин, леворфанол, фентанил, суфентанил, ПАМ00, буторфанол, бупренорфин, налоксон, налтрексон, СТОР, дипренорфин, бета-фуналтрексамин, налоксоназин, налорфин, пентазоцин, налбуфин, налоксонбензоилгидразон, бремазоцин, этилкетоциклазоцин, И50,488, И69,593, спирадолин, норбиналторфимин, налтриндол, ΌΡΌΡΕ, [О-ла2,глу4]делторфин, Ό8ΕΕΤ, метэнкефалин, лейэнкафалин, бета-эндорфин, динорфин А, динорфин В и альфа-неоэндорфин. Преимущество сочетания по настоящему изобретению с опиодным соединением состоит в том, что применение предлагаемых по настоящему
- 26 006244 изобретению соединений обычно дает возможность уменьшить дозу опиоидного соединения, снижая тем самым опасность или жесткость побочного действия опиоидов, такого как привыкание к опиодным препаратам.
Определения
Понятие алкил, взятое в отдельности или в сочетании, означает ациклический алифатический радикал, линейный или разветвленный, предпочтительно содержащий от 1 до примерно 10 углеродных атомов, а более предпочтительно содержащий от 1 до примерно 6 углеродных атомов. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, которые указаны ниже. Примеры таких радикалов включают метил, этил, хлорэтил, гидроксиэтил, н-пропил, азопропил, н-бутил, цианобутил, азобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, аминопентил, изоамил, гексил, октил и т.п.
Понятие алкенил относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, линейному или разветвленному, поскольку он содержит по меньшей мере одну двойную связь. Такие радикалы содержат от 2 до примерно 6 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до примерно 4 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 3 углеродных атомов. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, которые указаны ниже. Примеры приемлемых алкенильных радикалов включают пропенил, 2-хлорпропиленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2-метилбутен-1-ил, 3метилбутен-1-ил, гексен-1-ил, 3-гидроксигексен-1-ил, гептен-1-ил, октен-1-ил и т.п.
Понятие алкинил относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, линейному или разветвленному, поскольку он содержит одну или несколько тройных связей, причем каждый из таких радикалов содержит от 2 до примерно 6 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до примерно 4 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 3 углеродных атомов. Алкинильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, которые указаны ниже. Примеры приемлемых алкинильных радикалов включают этинильный, пропинильный, гидроксипропинильный, бутин-1ильный, бутин-2-ильный, пентин-1-ильный, пентин-2-ильный, 4-метоксипентин-2-ильный, 3-метилбутин-1-ильный, гексин-1-ильный, гексин-2-ильный, гексин-3-ильный, 3,3-диметилбутин-1-ильный радикалы и т. п.
Понятие оксо означает связанный двойной связью атом кислорода.
Понятие алкокси означает радикал, включая алкильный радикал, который связан с кислородным атомом, такой как метоксирадикал. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой низшие алкоксирадикалы, каждый из которых содержит от одного до примерно десяти углеродных атомов. Каждый из еще более предпочтительных алкоксирадикалов содержит от одного до примерно шести углеродных атомов. Неограничивающие примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси.
Выражение необязательно замещенный означает, что водородный атом указанного радикала может, но не должен быть замещенным. Таким образом, выражение необязательно замещенный одним или несколькими означает, что если замещение осуществляют по указанному остатку, то предусматривается также возможность более одного замещения. В связи с этим в случае присутствия больше одного необязательного заместителя либо можно выбирать заместитель, либо можно выбирать сочетание заместителей, либо можно выбирать больше одного заместителя. В качестве неограничивающего примера выражение С1-С5алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гало или алкокси следует воспринимать как означающее, в частности, что метил, этил, пропил, бутил или пентил могут содержать во всех положениях возможного замещения атом водорода, фтора, хлора или другого галогена, метокси, этокси, пропокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси или другие алкоксирадикалы и их сочетания. Неограничивающие примеры включают пропил, изопропил, метоксипропил, фторметил, фторпропил, 1фторметоксиметил и т. п.
Хотя для иллюстрации защитных групп азотного атома в качестве примера представлен третбутоксикарбонил, или трет-БОК, в синтезе соединений по настоящему изобретению для замещения можно было бы использовать любую приемлемую защитную группу для азотного атома. Многочисленные защищенные аминогруппы, которые могут быть использованы при выполнении настоящего изобретения, описаны в работе ТЬеобога V. Огеепе и Ре1ег О.М. \νιιΐ5 (Рго1ес1йе Огоирк ш Ο^даη^с 8уп1йе8Й, издание 3-е, 1о11п \νίΚν & 8опк, Νονν Уогк, 1999, сс. 494-653). Так, например, ΝΖ может быть 4хлорбензилиминогруппой. В одном варианте выполнения настоящего изобретения защищенная аминогруппа представляет собой любую такую группу, которая образуется в результате реакции альдегида с соответствующей аминогруппой с получением шиффова основания. При выполнении настоящего изобретения для превращения промежуточного продукта в целевое соединение можно с успехом применять широкое разнообразие реагентов для удаления защитных групп. Множество таких реагентов для удаления защитных групп описано в вышеупомянутой работе Огеепе и νιιΚ Так, например, когда защищенная аминогруппа представляет собой 4-хлорбензилиминогруппу или трет-бутоксикарбониламиногруппу, предпочтительный реагент для удаления защитной группы представляет собой кислоту. Некоторые эффективные кислотные агенты для удаления защитных групп включают без ограничений этими примерами соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту, фосфористую кислоту и уксусную кислоту.
- 27 006244
Когда соединение описывают как строением, так и наименованием, подразумевается, что это наименование соответствует указанному строению и точно так же такое строение соответствует приведенному наименованию.
Понятие объединенная терапия означает введение двух или большего числа терапевтических препаратов для лечения терапевтических состояний и нарушений, представленных в настоящем описании, например атеросклероза, боли, воспаления, мигрени, неоплазии, состояний или нарушений, связанных с развитием кровеносных сосудов, или других указанных состояний. Такое введение охватывает совместное введение двух или большего числа терапевтических препаратов практически одновременно, например в одной капсуле (или в другом средстве введения), которая включает активные компоненты в фиксированном соотношении, или в нескольких отдельных капсулах (или в других средствах введения) для каждого активного компонента. Кроме того, такое введение также охватывает последовательное применение терапевтического средства каждого типа. В любом случае режим лечения обеспечивает благоприятное действие сочетания лекарственных средств при лечении состояний и нарушений, представленных в настоящем описании.
Фраза терапевтически эффективный в описании объединенной терапии предназначена для указания на совокупное количество активных компонентов в объединенной терапии. Это совокупное количество обычно позволяет добиться целевого облегчения или устранения указанного состояния или смягчения симптомов указанного состояния.
Иллюстрирующие примеры
Следующие схемы синтеза и примеры приведены для иллюстративных целей, и ни каким образом не предназначены для ограничения объема изобретения. Когда изомеры не обозначены, индивидуальные изомеры позволяют получить применение соответствующих методов хроматографии.
Общая схема 1
а) метиленхлорид, РР113, имидазол, Σ2
б) 1. Ν-МП, ВТРР, соответствующий метил^-[(3,4-дихлорфенил)метилен]аланинат.
2. Водный НС1
в) хиральная хроматография;
г) Ζη пыль, уксусная кислота, вода, нагрев;
д) водный НС1, нагрев;
е) водный ΝαΟΗ;
ж) катализатор Линдлара (ЫпШаг) с Н2 или катализатор Линдлара, МеОН или Рс1 чернь, МеОН или Ζη, НОАс.
- 28 006244
а) триэтил-2-фторфосфоноацетат, н-бутиллитий, ТГФ и гексан;
б) ЫаВНд, метанол, вода;
в) нанесенный на полимер трифенилфосфин, 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-он, диэтилазодикарбоксилат, ТГФ;
г) уксусная кислота:ТГФ:Н2О (3:1:1);
д) метиленхлорид, РР113. имидазол, I/
е) (38,6К)-6-изопропил-3-метил-5-фенил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-2-он, БЭМП (2-третбутилимино-2-диэтиламино-1,3 -диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин), 1-метил-2-пирролидинон;
ж) катализатор Линдлара, метанол, нагрев;
з) водный НС1, нагрев.
Пример 1 .НС1
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты
Р
Пример-1А) В холодный (-78°С) раствор триэтил-2-фторфосфоноацетата (25,4 г, 105 ммолей) в 100 мл ТГФ добавляли н-бутиллитий (63 мл 1,6 М в гексане, 101 ммоль). Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, получая ярко-желтый раствор. Затем по каплям в течение десяти минут добавляли раствор сырого 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропаналя (1.Ог§.СБеш., 1994, 59, 1139-1148) (20,0 г, 105 ммолей) в 120 мл ТГФ, образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С и по прошествии этого времени тонкослойным хроматографическим анализом (5% этилацетата в гексане) устанавливали отсутствие исходного материала. Реакцию гасили при -78°С насыщенным водным ЯНдС1 (150 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал фильтровали через слой силикагеля (150 г), элюируя гексаном (2 л), с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 14,38 г (52%-ный выход) целевого этилового эфира (2Е)-5[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентеновой кислоты. Н-ЯМР и 19Р-ЯМР-анализы показывали, что выделенный продукт характеризовался соотношением Ε:Ζ приблизительно 95:5.
МСВР, рассч. для С13Н26РО381: т/ζ = 277,1635 [М+Н]+, обнаруж.: 277,1645. 1Н-ЯМР (СОС13, δ): 0,06 (8, 6Н), 0,94 (δ, 9Н), 1,38 (ΐ, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 4,31 (ς, 2Н), 6,0 (б1, винил, 1Н).
19Р-ЯМР (СВС13, δ): -129,78 (б, 0,05 Р, 1= 35 Гц, 5% Ζ-изомера), -121,65 (б, 0,95 Р, 1= 23 Гц, 95% Еизомера).
- 29 006244 нон2сч
Пример-1Б) В раствор продукта примера-1 А (6,76 г, 24,5 ммолей) в 100 мл метанола при комнатной температуре порциями по 1,4 г в течение трех часов добавляли твердый \аВ114 (4,2 г, 220 ммолей). После 3,5 ч добавляли воды (10 мл). Порциями по 1,4 г в течение трех часов добавляли дополнительно твердый \аВ11,| (4,2 г, 220 ммолей). Реакцию гасили 150 мл насыщ. водного \11,|С1 и экстрагировали ди этиловым эфиром (2 порции по 250 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали. Сырой материал, 4,81 г, в виде прозрачного масла очищали экспрессхроматографией в колонке на силикагеле, элюируя 10%-ным этилацетатом в гексане, с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 2,39 г (42%-ный выход) целевого (2Е)-5-[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентен-1-ола, который характеризовался, по данным 19Р-ЯМР, приблизительным соотношением изомеров Ε:Ζ 93:7.
МСВР, рассч. для С11Н24Р0281: т/ζ = 235,1530 [М+Н]+, обнаруж.: 235,1536. 1Н-ЯМР (СЭС13, δ): 0,06 (8, 6Н), 0,88 (δ, 9Н), 2,35 (т, 2Н), 3,62 (1, 2Н), 4,19 (йй, 2Н), 5,2 (й1, винил, 1Н).
19Р-ЯМР (СЭС13, δ): -120,0 (й1, 0,07 Р, 7% Ζ-изомера), -109,82 (ц, 0,93 Р, 1= 21 Гц, 93% Е-изомера).
Ме
Пример-1В) В смесь продукта примера-1Б (2,25 г, 9,58 ммолей), нанесенного на полимер трифенилфосфина (3 ммоля/г, 1,86 г, 15 ммолей) и 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она (1,25 г, 12,5 ммолей) в 60 мл ТГФ по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (2,35 мл, 14,7 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли дополнительно 3-метил-1,2,4оксадиазолин-5-он (0,30 г, 3,0 ммолей). После 30 мин смесь фильтровали через броунмиллерит и фильтрат концентрировали. Полученное вещество в виде желтого масла растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) и твердый материал удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, растирали с гексаном (30 мл) и фильтровали. Фильтраты концентрировали до остатка в виде масла, который очищали экспрессхроматографией в колонке на силикагеле, элюируя 15% этилацетата в гексане, с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 1,83 г (60%-ный выход) целевого 4-[(2Е)-5-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, который содержал, по данным 19Р-ЯМР-анализа, только целевой Е-изомер.
МСВР, рассч. для СмН^^й т^=317,1697 [М+Н]+, обнаруж.: 317,1699.
1Н-ЯМР (СЭС13, δ): 0,04 (δ, 6Н), 0,85 (δ, 9Н), 2,28 (δ, 3Н), 2,37 (т, 2Н), 3,64 (1, 2Н), 4,32 (й, 2Н), 5,4 (й1, винил, 1Н). 19Р-ЯМР (СЭС13, δ): -110,20 (ц, 1Р, 1=21 Гц).
Ме
О
Пример-1Г) Раствор продукта примера-1В (1,83 г, 5,78 ммолей) в смеси уксусной кислоты (6 мл), ТГФ (2 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 2,5 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом до остатка в виде масла, который растворяли в диэтиловом эфире (50 мл). Органический слой промывали насыщенным \а11СО3, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2 порции по 50 мл) и этилацетатом (2 порции по 50 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд804), фильтровали и выпаривали с получением в качестве продукта в виде прозрачного бесцветного масла 1,15 г (98%-ный выход) целевого 4-[(2Е)-2-фтор-5-гидрокси-2-пентенил]-3-метил-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-она.
МСВР, рассч. для С8Η12РN20з: т/ζ = 203,0832 [М+Н]+, обнаруж.: 203,0822. 1Н-ЯМР (СЭСЬ, δ): 2,31 (3Н), 2,4 (т, 2Н), 3,66 (1, 2Н), 4,37 (й, 2Н), 5,42 (й1, винил,1Н). 19Р-ЯМР (СЭС13, δ): -110,20 (ц, 1 Р, 1=21 Гц).
Ме
при 0°С добавляли металлического иода (230 мг, 0,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. В полученный желтый шлам добавляли СН2С12 (1,5 мл) раствор продукта примера-1Г (0,15 г, 0,74 ммоля).
Этому шламу давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакцион-
(Мд804), фильтровали и выпаривали до остатка в виде масла. Добавлением диэтилового эфира (10 мл) к
- 30 006244 веществу в виде масла получали белый осадок, который удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали до остатка в виде масла. Сырой материал очищали экспресс-хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 0,18 г (78%-ный выход) целевого 4-[(2Е)-2-фтор-5-иод-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, который при стоянии затвердевал, 1пл.: 58,1-58,6°С.
Элементный анализ, рассч. для С8Н10Е1У2О2: С, 30,79; Н, 3,23; Ν, 8,98. Обнаруж.: С, 30,83; Н, 3,11;Ν, 8,85. МСВР, рассч. для С8НцЕШ2О2: т/ζ = 330,0115 [М+Н]+, обнаруж.: 330,0104. 1Н-ЯМР (СПС13, δ): 2,31 (8, 3Н), 2,75 (ς, 2Н), 3,21 (1, 2Н), 4,31 (ά, 2Н), 5,39 (άΐ, винил, 1Н). 19Е-ЯМР (СПС13, δ): -108,21 (ς, 1Е, 1= 21 Гц).
Пример-1Е) В 1-метил-2-пирролидиноновый (12 мл) раствор (38,6К)-6-изопропил-3-метил-5-фенил3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-2-она (8уп1йе818, 1999, 4,704-717) (1,10 г, 4,76 ммоля), ЬП (0,63 г, 4,76 ммолей) и продукта примера-1Д (0,85 г, 2,72 ммолей) на ледяной бане добавляли 2-трет-бутилимино-2диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (1,38 мл, 4,76 ммолей).
При добавлении основания желтый раствор становился оранжевым, и образовавшийся раствор при комнатной температуре перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2 порции по 30 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали до остатка в виде желтого масла. Сырой материал очищали экспресс-хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, с получением в виде прозрачного масла 0,64 г (57%-ный выход) целевого алкилированного продукта.
'Н-ЯМР (С6:О6, δ): 0,57 (ά, 3Н), 0,89 (ά, 3Н), 1,30 (8, 3Н), 1,65 (8, 3Н), 1,8 (т, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 2,1 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 4,88 (άΐ, винил, 1Н), 5,49 (ά, 1Н), 7,1 (т, 3Н), 7,6 (т, 2Н). 19Е-ЯМР (СПС13, δ): -110,37 (ς, 1 Е, 1= 21 Гц).
Пример-1Ж) В метанольный (20 мл) раствор продукта примера-1Е (0,13 г, 0,31 ммоля) добавляли катализатор Линдлара (1,0 г). Перемешиваемую суспензию в течение 1 ч выдерживали при 60°С и дополнительно добавляли катализатора Линдлара (0,30 г). Суспензию перемешивали в течение еще 1 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрованием через броунмиллерит и фильтрат выпаривали с получением в виде бледно-желтого масла 0,58 г (100%-ный выход) целевого, не содержавшего защитной группы амидинового продукта.
МС: т/ζ = 374,2 [М+Н]+. 'Н-ЯМР (СШОО, δ): 0,77 (ά, 3Н), 1,07 (ά, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 2,02 (8, 3Н), 1,82,2 (т, 5Н), 3,83 (ά, 2Н), 5,20 (άΐ, винил, 1Н), 5,69 (ά, 1Н), 7,4 (т, 3Н), 7,7 (т, 2Н). 19Е-ЯМР (СПС13, δ): 109,4 (т, 1Е, Э=21 Гц).
Пример-1) Раствор продукта примера-1Ж (0,58 г, 1,54 ммоля) в 1,5н. НС1 (25 мл) промывали диэтиловым эфиром (2 порции по 20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, сырой эфир аминокислоты растворяли в 6н. НС1 (15 мл) и нагревали до кипения. По прошествии шести часов под вакуумом удаляли растворитель и образовавшееся в виде пены вещество очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя с 30-минутным градиентом от 0 до 40% СН3СN/Н2О (0,25% уксусной кислоты). Содержавшие продукт фракции объединяли и концентрировали до получения вещества в виде пены. Продукт растворяли в 1н. НС1 и под вакуумом удаляли растворитель (2 раза) с получением 0,15 г (29%-ный выход) целевого дигидрохлорида (25,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил) амино]-5-гептеновой кислоты.
МСВР, рассч. для СюН19Е^О2: т/ζ = 232,1461 [М+Н]+, обнаруж.: 232,1485. 'Н-ЯМР (Ό2Ο, δ): 1,43 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н), 1,8-2,1 (т, 4Н), 3,98 (ά, 2Н) 5,29 (άΐ, винил, 1Н). 19Е-ЯМР (СПС13, δ): -109,97 (ς, 1 Е, 1= 21 Гц).
- 31 006244
а) триэтил-2-фторфосфоноацетат, ДБУ, Б1С1, ТГФ, -78°С;
б) КЕЭ-ЛБ, ТГФ, -5°С;
в) 1.М8С1, Εΐ3Ν, 5-10°С;
2. Калиевая соль 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она, ДМСО, 50°С;
г) уксусная кислота: ТГФ :Н2О (3:1:1);
д) метиленхлорид, РРБ3, имидазол, или 1. МзС1, Εΐ3Ν 2.№Р
е) 1. Ν-МП, ВТРР, метил-№[(3,4-дихлорфенил)метилен]аланинат. 2. водный НС1;
ж) хиральная хроматография (такая, как СЫга1Рак-ЛЭ, 100% ацетонитрила);
з) Ζη пыль, уксусная кислота, вода, нагрев или, по другому варианту, катализатор Линдлара, му равьиная кислота, метанол;
и) водный НС1, нагрев;
Пример 2
2НС1
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты
Пример-2А) В 1-метил-2-пирролидиноновый (7500 мл) раствор метил-№[(3,4-дихлорфенил)метилен]аланината (748,5 г, 2,88 моля) в азотной атмосфере добавляли ЪЛ (385,5 г, 2,88 моля) и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение приблизительно 20 мин с получением прозрачного раствора. Затем добавляли твердый продукт примера-1Д (750 г, 2,40 моля) и полученный раствор на ледяной бане охлаждали до ~0°С. По каплям в течение 25 мин добавляли неразбавленного ВТРР (900 г, 2,88 моля), поддерживая температуру массы ниже 5°С. После перемешивания в течение еще 1,5 ч при 5°С посредством ВЭЖХ устанавливали, что реакция была завершена. В это время добавляли 7500 мл метилтретбутилового эфира (МТБЭ) с последующим добавлением 9750 мл смеси воды/измельченного льда. Во время этой операции температура возрастала до 20°С. После интенсивного перемешивания в течение от 5 до 10 мин слои разделяли и водный слой дважды промывали с использованием 6000 мл МТБЭ. МТБЭ слои объединяли и два раза промывали с использованием 7500 мл воды. Далее полученный МТБЭ рас
- 32 006244 твор концентрировали до остаточного объема ~5000 мл, обрабатывали 11625 мл 1,0н. НС1 и интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Слои разделяли и водный слой промывали 7500 мл МТБЭ. В водный слой добавляли примерно 1 кг хлорида натрия и образовавшуюся смесь перемешивали до тех пор, пока не растворялась вся соль. На этом этапе добавляли 7500 мл этилацетата, образовавшуюся смесь охлаждали до 10°С и с хорошим перемешиванием добавляли 2025 мл 6,0н. гидроксида натрия. Конечное значение рН должно составлять примерно 9. Слои разделяли, водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали вновь 7500 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали до получения остатка в виде масла. Необходимо отметить, что этилацетат удаляли не полностью. Затем с перемешиванием добавляли 3000 мл гексана с получением суспензии, которую охлаждали до 10°С. Твердое зернистое вещество собирали фильтрованием и промывали 1500 мл гексана. В виде белого твердого вещества получали примерно 564 г (82% выход) целевого чистого аминоэфира (>95%-ной чистоты, по данным ВЭЖХ), !пл: 82,9-83,0°С. ЖХ-МС: т/ζ = 288,2 [М+Н]+. Хиральная ВЭЖХ (колонка с нормальной фазой С1ига1Рак-ЛО, 100%-ный ацетонитрил, 210 нм, 1 мл/мин): два основных пика по прошествии 4,71 и 5,36 мин (1:1).
1Н-ЯМР (СЭС13, δ): 1,40 (з, 3Н), 1,7-1,8 (т, 2Н), 2,0 (широкий 8, 2Н), 2,2 (т, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 3,73 (з, 3Н), 4,34 (άά, 2Н), 5,33 (άΐ, 1Н).
Пример-2Б) Выделение отдельных энантиомеров продукта примера-2А осуществляли в препаративном масштабе с использованием хиральной ВЭЖХ (С1ига1Рак-ЛО, колонка с нормальной фазой, 100%-ный ацетонитрил) с получением целевого чистого указанного в заглавии (28)-2метиламиноэфирного продукта (С111га1Рак-Лк), колонка с нормальной фазой, 100%-ный ацетонитрил, 210 нм, 1 мл/мин): 5,14 мин (99%-ный выход).
Пример-2В) Суспензию продукта примера-2Б (2,30 г, 8,01 ммоля) в 0,993 М ΝαΟΙ I (30,0 мл, 29,79 ммоля) при комнатной температуре перемешивали в течение 2 ч. В полученный прозрачный бесцветный раствор добавляли 1,023М НС1 (29,10 мл, 29,76 ммоля). Образовавшийся прозрачный раствор концентрировали до тех пор, пока не начиналось образование осадка (приблизит. до 30 мл). Суспензию нагревали с получением прозрачного раствора, которому давали постоять при комнатной температуре в течение ночи. Осадок выделяли фильтрованием. Твердый продукт промывали холодной водой (2 порции по 10 мл), холодным метанолом (2 порции по 10 мл) и Εΐ2Ο (2 порции по 20 мл). Белый твердый продукт сушили под вакуумом при 40°С в течение 4 ч с получением 1,04 г (53%-ный выход) целевого представленного выше Х-гидроксипродукта. Ел = 747,2°С.
Элементный анализ, рассч. для С10Н18ЕХ3О3: С, 48,57; Н, 7,34; Ν, 16,99; С1, 0,0. Обнаруж.: С, 48,49; Н, 7,37; Ν, 16,91; С1, 0,0. МСВР, рассч. для С10Н19ЕХ3О3: т/ζ = 248,1410 [М+Н]+, обнаруж.: 248,1390.
1Н-ЯМР (ϋ2Ο, δ): 1,35 (з, 3Н), 1,81 (з, 3Н), 1,7-2,0 (т, 4Н), 3,87 (ά, 2Н), 5,29 (άΐ, винил, 1Н).
19Е-ЯМР (СПС13, δ): -112,51 (ц, 1 Е, 1= 21 Гц).
Пример-2) В раствор продукта примера-2В в метаноле вводили катализатор Линдлара. Перемешиваемую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрованием через броунмиллерит и фильтрат выпаривали. Полученный твердый продукт растворяли в воде и повторно концентрировали из 1,0н. НС1 с получением целевого дигидрохлоридного продукта (2К,5Е)-2-амино-2-метнл-6-фтор-7-[(1-иминоэтнл)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример-2Г) Раствор 73,5 г (0,3 моля) продукта примера-2Б растворяли в 300 мл метанола и по каплям добавляли в предварительно приготовленную смесь 13,7 г катализатора Линдлара и 73,5 г муравьиной кислоты (1,53 моля) в 312 мл метанола при одновременном поддержании реакционной температуры в пределах 22 и 26°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще ~15 ч с помощью Е19-ЯМР определяли завершение реакции. Полученную реакционную смесь фильтровали через броунмиллерит и этот броунмиллерит промывали 3 раза 125 мл метанола. Метанольные фильтраты объединя
- 33 006244 ли и концентрировали с получением в виде вязкого масла 115 г указанного в заглавии целевого амидинового продукта.
МС:т^=24б(М+Н)+.
1Н-ЯМР (СО30О, δ): 1,6 (8, 3Н), 2,0-2,2 (т, 4Н) 2,3 (8, 3Н), 3,9 (8, 3Н), 4,2 (ά, 2Н), 5,4 (άΐ, винил), 8,4 (8, 3Н). Г19-ЯМР (СО30О, δ): -110,4 (ς, I = 21 Гц), -111,7 (ς, I = 21 Гц).
С целью удалить следы свинца сырой продукт растворяли в 750 мл метанола и добавляли 150 г смолы на тиоловой основе (Бе1охап ТНР 11). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смолу отфильтровывали и промывали 2 раза 500 мл метанола. Фильтраты объединяли и концентрировали с получением в виде вязкого масла 99 г указанного в заглавии целевого амидинового продук та.
По другому варианту
В общей сложности 5,0 г продукта примера-2Б (0,0174 моля, 1,0 экв.) смешивали с 5,0 г цинковой пыли (0,0765 моля, 4,39 экв.) в 40 мл 1-бутанола и 10 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 5 ч при 50°С данные ЖХ анализов указывали на завершение реакции. Твердые продукты легко отфильтровывали. После охлаждения в смеси воды со льдом до 7°С фильтрат обрабатывали добавлением с интенсивным перемешиванием в виде одной порции 30 мл 6н. №011 (0,180 моля). После охлаждения реакционной смеси с 33 до 20°С прозрачный бутанольный слой отделяли, а водный слой вновь экстрагировали 40 мл 1-бутанола. Бутанольные экстракты объединяли, промывали 30 мл рассола, а затем приблизительно 10 мл 6н. НС1. После концентрирования при 70°С в виде прозрачного стекла получали продукт, который идентифицировали как целевой указанный в заглавии амидиновый продукт.
Пример-2) Раствор 99 г продукта примера-2Г в 6н. НС1 кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, по истечении которого данные ЖХ анализов указывали на завершение реакции. Под вакуумом удаляли растворитель с получением в виде стеклоподобного масла 89,2 г продукта, который растворяли в смеси 1466 мл этанола и 7,5 мл деионизированной воды. В этот перемешиваемый раствор при комнатной температуре ТГФ добавляли до тех пор, пока не достигали точки помутнения (5,5 л). Дополнительно добавляли 30 мл деионизированной воды и при комнатной температуре раствор перемешивали в течение ночи. Образовавшуюся суспензию фильтровали и промывали 200 мл ТГФ с получением 65 г белого твердого вещества, которое идентифицировали как указанный в заглавии целевой продукт.
[а]в25=+7,2(с=0,9, Н20) и 126-130°С.
МС: т/ζ = 232 (М+Н)+.
Элементный анализ, рассч. для СюН22^Г103С12: С, 37,28; Н, 6,88; N 13,04; С1, 22,01. Обнаруж.: С 37,52, Н 6,84, N 13,21, С1 21,81. 1Н-ЯМР (Ό20, δ): 1,4 (8, 3Н), 1,8-2,1 (т, 4Н), 1,9 (8, 3Н), 4,0 (ά, 2Н), 5,3 (άΐ, винил, 1Н). Г19-ЯМР (Ό20, δ): -109,6 (ς, I = 21 Гц), -112,1 (ς, I = 21 Гц).
Схема 4 а ΗΥ^°'Λ ’
О
Ме
- 34 006244
а) триэтил-2-фторфосфоноацетат, ДБУ, Ь1С1, ТГФ, -78°С;
б) ΚΕΌ-АЕ, ТГФ, -5°С;
в) 1. МзС1, Е1зН 5-10°С.
2. калиевая соль 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она, ДМСО, 50°С;
г) уксусная кислота: ТГФ :Н2О (3:1:1);
д) метиленхлорид, РРГ3, имидазол, или 1. М§С1, 2. N8^
е) 1. №МП, ВТРР, метил-№[(3,4-дихлорфенил)метилен]аланинат.
2. водный НС1;
ж) хиральная хроматография (такая как в приборе СЫга1Рак-АБ, 100%-ный ацетонитрил).
з) Ζη пыль, уксусная кислота, вода, нагрев или, по другому варианту, катализатор Линдлара, муравьиная кислота, метанол и) водный НС1, нагрев пример 3.
О
2НС1
Дигидрохлорид (2В,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты
Пример-3А) Выделение отдельных энантиомеров продукта примера-2А осуществляли в препаративном масштабе с использованием хиральной ВЭЖХ, получая целевой чистый (2В)-2метиламиноэфирный продукт.
Пример-3Б) Продукт примера-3А растворяли в воде и уксусной кислоте. Добавляли цинковой пыли и смесь выдерживали при 60°С до тех пор, пока ВЭЖХ анализ не показывал, что оставалось мало исходного материала. Ζη отфильтровывали из реакционной смеси пропусканием через броунмиллерит и фильтрат концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией с обращенной фазой в колонке для ВЭЖХ. Содержавшие продукт фракции объединяли и концентрировали с получением целевого (2В)2-метилацетамидинового продукта.
Пример-3) Раствор продукта примера-3Б в 2,0н. НС1 кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Под вакуумом удаляли растворитель. Полученный твердый продукт растворяли в воде и повторно концентрировали из 1,0н. НС1 с получением целевой (2В,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты, дигидрохлоридного продукта.
о-/3 Ν. Ы Схема 5 а о^° V Ί νη2 о
О^° у ΝΠ2 О в 1б Р^° 1 7=4 О
а г νη2 ц . ΗΝ й
о
2НС1
а) 1. №МИ, БЭМП, метил-Щ(4-хлорфенил)метилен]глицинат 2. водный НС1;
б) 4-хлорбензальдегид, СН2С12, М§804;
- 35 006244
в) 1. Ν-МП, ВТРР, метилиодид, 0(9)-аллилХ-(9-траценилметил)цинхонидинийбромид;
2. водный НС1;
г) Ζη пыль, уксусная кислота, вода, нагрев;
д) водный НС1, нагрев.
Пример 4
2НС1
Дигидрохлорид (2К/8,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1 -иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты
Пример-4А) В 1-метил-2-пирролидиноновый (5 мл) раствор метил-Х[(4-хлорфенил)метилен]глицината (0,33 г, 1,6 ммоля), 1.И (0,20 г, 1,0 ммоля) и образца продукта примера-1Д (0,30 г, 0,96 ммоля) на ледяной бане добавляли 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (0,433 мл, 1,5 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (2 порции по 20 мл), сушили (Мд804), фильтровали и выпаривали с получением в виде желтого масла сырого целевого рацемического алкилирован ного имина.
Сырой материал растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли 1н. НС1 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и отделяли органический слой. Водный слой нейтрализовали твердым NаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (2 порции по 30 мл). Органический слой сушили (Мд804), фильтровали и выпаривали с получением в виде желтого масла 0,13 г указанного в заглавии целевого рацемического аминоэфирного продукта. Этот продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: т/ζ = 288,2 [М+Н]+.
Пример-4Б) В СН2С12 (15 мл) раствор продукта примера-4А (1,36 г, 4,98 ммоля) добавляли 4хлорбензальдегида (0,70 г, 5,0 ммоля) и Мд804 (~5 г). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали с получением в виде бледно-желтого масла 1,98 г (100%-ный выход) указанного в заглавии целевого иминового продукта. Этот продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.
1Н-ЯМР (С6:О6, δ): 1,34 (δ, 3Η), 2,0 (широкий т, 4Η), 3,32 (δ, 3Η), 3,42 (т, 2Η), 3,83 (ΐ, 1Η), 4,98 (άΐ, винил, 1Н).
Пример-4В) В СН2С12 (2 мл) раствор продукта примера-4Б (0,25 г, 0,63 ммоля) добавляли метилиодида (0,200 мл, 3,23 ммоля) и 0(9)-аллил-№(9-антраценилметил)цинхонидинийбромида (40 мг, 0,066 ммоля). Раствор охлаждали до -78°С и добавляли неразбавленного ВТРР (0,289 мл, 0,95 ммоля). Полученный оранжевый раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и охлаждали до -50°С. После 2 ч выдержки при -50°С раствор разбавляли СН2С12 (10 мл), промывали водой (10 мл), сушили (Мд804), фильт ровали и выпаривали с получением в виде желтого масла сырого целевого рацемического алкилированного имина.
Сырой материал растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли 1н. НС1 (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и отделяли органический слой. Водный слой нейтрализовали твердым NаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (2 порции по 30 мл). Органический слой сушили (Мд804), фильтровали и выпаривали с получением в виде желтого масла 0,16 г целевого рацемического 2-метиламиноэфирного продукта. Этот продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: т/ζ = 288,2 [М+Н]+.
- 36 006244
.. ° ..
Пример-4Г) Рацемический продукт примера-4В растворяли в воде и уксусной кислоте. Добавляли цинковой пыли и смесь выдерживали при 60°С до тех пор, пока ВЭЖХ анализ не показывал, что оставалось мало исходного материала. Ζη пыль отфильтровывали из реакционной смеси пропусканием через броунмиллерит и фильтрат концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией с обращенной фазой в колонке для ВЭЖХ. Содержавшие продукт фракции объединяли и концентрировали с получением целевого ацетамидинового продукта.
Пример-4) Раствор рацемического продукта примера-4Г в 2,0н. НС1 в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. Под вакуумом удаляли растворитель. Полученный твердый продукт растворяли в воде и повторно концентрировали из 1,0н. НС1 с получением указанной в заглавии целевой (2И/8,5Е)-2амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты, дигидрохлоридного продукта.
Схема 6
а) триэтил-2-фторфосфоноацетат, н-бутиллитий, ТГФ и гексан;
б) ДИБАЛ-Н,ТГФ;
в) метиленхлорид, РРЬ3, имидазол, Ι2;
г) Ζη/СиI/СиСN, ТГФ; метил (8)-2-иодметил-^БОК-аланинат;
д) уксусная кислота: ТГФ Ή2Ο (3:1:1);
е) нанесенный на полимер трифенилфосфин, 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-он, диэтилазодикарбоксилат, ТГФ
ж) хиральная хроматография;
з) Ζη пыль, уксусная кислота, метанол, вода, нагрев;
и) водный НС1, нагрев.
- 37 006244
а) ДБУ, СН2С12 2НС1;
б) ЫВН4 (2 М в ТГФ);
в) РРЬ3Вг2, пиридин;
г) Мд, ДМФ;
д) Ь1ВН4 (2 М в ТГФ) е) РРЬ3Вг2, пиридин;
ж) Ναΐ 1,ТГФ з) 1н. НС1 и) этилацетамидат, СиСО3; к) 1 н. НС1, кипячение с обратным холодильником. Пример 5.
Дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты
Пример-5А) Фосфонофторацетат (10,75 мл, 53 ммоля) в аргоновой атмосфере растворяли в 90 мл метиленхлорида и охлаждали до 0°С. Добавляли ДБУ (8 мл, 53 ммоля). Наблюдали экзотермический эффект с повышением температуры до 5°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах 5 и 10°С в течение 10 мин. Затем его вновь охлаждали до -5°С. В вышеупомянутый анионоактивный раствор по каплям добавляли Ν-третичный бутилоксикарбонилглициналь (7 г, 44 ммоля), растворенный в 90 мл метиленхлорида. Во время добавления температуру поддерживали в пределах 0 и 5°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной и ее перемешивали в течение 12 ч. Образовавшуюся смесь экстрагировали 175 мл 0,5н. водного раствора бисульфата калия. Органический слой промывали 50%-ным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением в виде темного масла вещества, которое представляло собой указанный в заглавии продукт (10 г, 92%-ный выход сырого материала).
1Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,3-1,4 (т, 3Н), 1,45 (8, 9Н), 3,95-4,0 (т, 2Н), 4,2-4,4 (т, 2Н), 6,0-6,2 (т, 1Н).
Пример-5Б) Указанный в заглавии продукт примера 5А (8,1 г, 33 ммоля), растворенный в тетрагидрофуране, в аргоновой атмосфере охлаждали до 0°С. Далее в этот раствор по каплям добавляли боргидрид лития в тетрагидрофуране (20 мл, 39,6 ммоля), поддерживая температуру в пределах 0 и 5°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной и перемешивали в течение 12 ч. Под ва
- 38 006244 куумом удаляли растворитель. Затем остаток растворяли в 150 мл метиленхлорида и этот раствор экстрагировали 100 мл 0,5н. водного раствора бисульфата калия. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением в виде темного масла 13 г вещества, которое очищали на силикагеле с получением как Ζ, так и Е изомеров указанного в заглавии продукта в соотношении 60/40 и с общим выходом (включая перекрывание фракций) 97%.
Ζ-изомер: 1Н-ЯМР (ΟΌΟ13, δ): 1,4-1,5 (δ, 9Н), 3,75-3,85 (т, 2Н), 4,24-4,32 (т, 2Н), 5,15-5,25 (т, 1Н) Е-изомер: 'Н-ЯМР (ΟΌΟ13, δ): 1,4-1,5 (δ, 9Н), 3,75-3,78 (т, 2Н), 4,1-4,15 (т, 2Н), 4,95-5,1 (т, 1Н)
Пример-5В) Е-изомер из примера-5Б растворяли в ацетонитриле и охлаждали до 0°С. Затем добавляли пиридин (1,5 экв.), после чего отдельными порциями в течение 10 мин добавляли твердый дибромтрифенилфосфоран (1,3 экв.). Реакционную смесь при комнатной температуре перемешивали в аргоновой атмосфере в течение 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде масла вещества, которое очищали на силикагеле, выделяя указанный в заглавии продукт.
Пример-5Г) Соединение из примера-5Б растворяли в сухом тетрагидрофуране. Затем в реакционный сосуд добавляли магниевую стружку (2 экв.). Далее реакционную смесь нагревали до температуры кипения и выдерживали при ней в течение 1 ч. Добавляли Ν,Ν-диметилформамида (2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще двух часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением указанного в заглавии продукта.
сн2сн2он
Вос р
Пример-5Д) Продукт из примера-5Г в азотной атмосфере растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали до 0°С. Далее медленно добавляли боргидрид лития в ТГФ (1,05 экв.), поддерживая температуру в пределах 0 и 5°С. Затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение ночи. Под вакуумом удаляли растворитель. Остаток растворяли в метиленхлориде и экстрагировали 0,5н. водным раствором бисульфата калия. Органический слой промывали 50%ным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и выпаривали с получением указанного в заглавии продукта.
Пример-5Е) Продукт из примера-5Д растворяли в ацетонитриле. Этот раствор охлаждали до 0°С с последующим добавлением пиридина (1,5 экв.). Далее отдельными порциями в течение 10 мин добавляли твердый дибромтрифенилфосфоран (1,3 экв.). Реакционную смесь при комнатной температуре в аргоновой атмосфере перемешивали в течение 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде масла вещества, которое очищали на силикагеле с получением целевого бромированного производного.
Пример-5Ж) Ν-п-хлорфенилиминоаланинметиловый эфир растворяли в тетрагидрофуране и через этот раствор барботировали аргон. Далее добавляли \а11 (1,2 экв.), вследствие чего раствор становился ярко-оранжевым, а затем приобретал насыщенный красный цвет. В упомянутый анионоактивный раствор добавляли раствор указанного в заглавии продукта примера-5Е в тетрагидрофуране. Рассчитывали на экзотермический эффект с повышением температуры до почти 40°С. Реакционную смесь выдерживали в пределах 48 и 52°С в течение 2 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением указанного в заглавии продукта.
- 39 006244
Пример-5З) Продукт из примера-5Ж обрабатывали 1н. соляной кислотой и раствор перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Этот раствор экстрагировали этилацетатом и водный слой выпаривали под вакуумом при 56°С с получением указанного в заглавии продукта.
Пример-5И) Продукт из примера-5З растворяли в дистиллированной воде, затем после доведения рН с использованием 1н. №О11, до 7 добавляли карбоната меди (0,5 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Далее в этот фильтрат отдельными порциями добавляли гидрохлорид этилацетамидата (1,1 экв.) с перемешиванием и регулированием рН на уровне 8,5 после добавления каждой порции. Затем реакционную смесь перемешивали в течение часа, после чего ее пропускали через колонку с катионообменной смолой и элюировали 0,8н. водным аммиаком. Под вакуумом из элюента удаляли аммиак. В дальнейшем элюент подкисляли 2н. соляной кислотой до рН 2 и концентрировали досуха. Потом остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заглавии продукта.
Пример-5) Продукт из примера-5И растворяли в 2н. соляной кислоте. Эту реакционную смесь нагревали до температуры кипения и перемешивали в течение 6 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Затем под вакуумом удаляли растворитель. Остаток растворяли в воде и в дальнейшем выпаривали в роторном испарителе для удаления избытка соляной кислоты. Остаток вновь растворяли в воде и лиофилизировали с получением указанного в заглавии Е-изомерного продукта.
Пример 6.
Дигидрохлорид 2К/8^)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Е
I СН2-Вг
Вос
Пример 6А) Ζ-изомер из примера 5 Б растворяли в ацетонитриле и приготовленный раствор охлаждали до 0°С. Далее добавляли пиридин (1,5 экв.) с последующим добавлением твердого дибромтрифенилфосфорана (1,3 экв.), который вводили отдельными порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь при комнатной температуре перемешивали в аргоновой атмосфере в течение 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали под вакуумом, получая в виде масла вещество, которое очищали на силикагеле с получением указанного в заглавии продукта.
Е О
Вос
Пример 6Б) Продукт из примера 6А растворяли в сухом тетрагидрофуране. Затем в раствор добавляли магниевую стружку (2 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и выдерживали в течение 1 ч. Далее добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще двух часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением указанного в заглавии продукта.
Пример 6В) Продукт из примера 6Б в азотной атмосфере растворяли в тетрагидрофуране и этот раствор охлаждали до 0°С. Медленно добавляли боргидрид лития в ТГФ (1,05 экв.), поддерживая температуру в пределах 0 и 5°С. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение ночи. Под вакуумом удаляли растворитель. Остаток растворяли в метиленхлориде и экстрагировали 0,5н. водным раствором бисульфата калия. Органический слой промывали 50%-ным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и выпаривали с получением указанного в заглавии продукта.
- 40 006244
Г
Вос
Пример 6Г) Продукт из примера 6В растворяли в ацетонитриле и раствор охлаждали до 0°С. Далее вводили пиридин (1,5 экв.), после чего отдельными порциями добавляли твердый дибромтрифенилфосфоран (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в аргоновой атмосфере при комнатной температуре в течение 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, по лучая в виде масла вещество, которое очищали на силикагеле с получением указанного в заглавии целевого бромированного производного.
Пример 6Д) Ν-п-хлорфенилиминоаланинметиловый эфир растворяли в тетрагидрофуране и через этот раствор барботировали аргон. Добавляли ΝιΙΙ (1,2 экв.), вследствие чего раствор становился яркооранжевым, а затем приобретал насыщенный красный цвет. В упомянутый анионоактивный раствор добавляли раствор продукта примера 6Г, растворенный в тетрагидрофуране. Наблюдали экзотермический эффект, и реакционную смесь выдерживали в пределах 48 и 52°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением указанного в заглавии продукта.
Пример 6Е) Продукт из примера 6Д обрабатывали 1н. соляной кислотой и при комнатной температуре раствор перемешивали в течение часа, после чего его экстрагировали этилацетатом. Водный слой выпаривали под вакуумом при 56°С с получением указанного в заглавии продукта.
ΝΗ . НС1
ΝΗ2 . НС1
Пример 6Ж) Продукт из примера 6Е растворяли в дистиллированной воде. После доведения рН до 7 с использованием 1н. ΝαΟΗ добавляли карбонат меди (0,5 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. В этот фильтрат отдельными порциями добавляли гидрохлорид этилацетамидата (1,1 экв.) с перемешиванием и регулированием рН после добавления каждой порции на уровне 8,5. Реакционную смесь перемешивали в течение часа, после чего ее пропускали через колонку с катионообменной смолой, элюируя 0,8н. водным аммиаком. Из элюента под вакуумом удаляли аммиак. В дальнейшем элюент подкисляли 2н. соляной кислотой до рН 2 и концентрировали досуха. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заглавии продукта.
Пример 6) Раствор продукта из примера 6Ж, растворенного в 15 мл 2н. соляной кислоты, нагревали до температуры кипения и перемешивали в течение б ч. После охлаждения этого раствора до комнатной температуры под вакуумом удаляли растворитель. Остаток растворяли в 25 мл воды и выпаривали в роторном испарителе для удаления избытка соляной кислоты. Остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением указанного в заглавии Ζ-изомера.
Пример 7.
Дигидрохлорид (2К, 5Е)-2- амино-2-метил-5- фтор-7-[(1 -иминоэтил)амино]- 5 -гептеновой кислоты
Пример 8.
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты
- 41 006244
а) 1. Трифторид диэтиламиносеры, Εΐ2Ν8Ρ3 (ДАСТ) 2. Ν-бромсукцинимид, бензоилпероксид;
б) калиевая соль 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она, ДМСО, нагрев;
в) ДИБАЛ-Н, ТГФ;
г) метиленхлорид, РРй3, имидазол, С;
д) Ζη СиГСиСК ТГФ; метил-(8)-2-иодметил-И-БОК-аланинат е) Ζη пыль, уксусная кислота, вода, нагрев;
ж) водный НС1, нагрев.
Пример 9.
2НС1
Дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-5,6-дифтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 10.
2НС1
Дигидрохлорид (2К,5Ζ)-2-амино-2-метил-5,6-дифтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 11.
Дигидрохлорид
2НС1 (2К/8,5Ζ)-2-амино-2-метил-5,6-дифтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Схема 9
- 42 006244
а) триэтил-2-фторфосфоноацетат, ДБУ, ТГФ и гексан;
б) \аВ11,|, метанол, воды;
в) нанесенный на полимер трифенилфосфин, 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-он, диэтилазодикарбоксилат, ТГФ;
г) уксусная кислота: ТГФ :Н20 (3:1:1);
д) метиленхлорид, РРН3, имидазол, Σ2;
е) 1. Х-М11, БЭМП, метил-N-[(4-хлорфенил)метилен]аланинат. 2. водный НС1;
ж) 1. СН2С12, дитрет-бутилкарбонат, триэтиламин 2. хиральная хроматография;
з) Ζη пыль, уксусная кислота, метанол, нагрев;
и) водный НС1, нагрев.
Пример 12.
Дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
а) КОН;
б) Мй;
в) ТВ8С1;
г) ДИБАЛ;
д) М8С1;
е) калиевая соль 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она;
ж) АсОН;
з) Т£20;
и) ГМДСК (гексаметилдисилазид калия)/(28,48)-3-бензоил-2-трет-бутил-4-метил-1,3-оксазолидин5-он к) катализатор линдлара л) 6н. НС1.
Пример 13.
Дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример-13А) Указанное в заглавии соединение, (^)-5-трет-бутилдиметилсилилокси-2-пентен-1-ол, получали из 5,5-дигидро-2-пирона (фирма А1йпей) по методу Наго1й, Мойг и Татт, Некейеа СЫт1еа. Ас1а 66, 2, 1983, 744-754.
- 43 006244
(525 мг, 5,3 ммоля) и метансульфонилхлорид (561 мг, 4,90 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 16ч. Дополнительно добавляли СН2С12. Раствор экстрагировали \а11СО3 и рассолом, после чего его сушили с получением в виде желтого масла 790 мг вещества. Это вещество в виде масла растворяли в ДМФ (20 мл) и в реакционную смесь добавляли Να соль 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она (513 мг, 3,7 ммоля). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток разделяли между Е1ОАс и рассолом. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали с получением в виде масла вещества, которое очищали экспресс-хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя диэтиловым эфиром/гексаном (в соотношении 1:1), с получением в виде прозрачного масла 780 мг (79%-ный выход) целевого Ζ-аллилового циклического амидинового продукта с защитной группой, который содержал, по данным 1Н-ЯМР, только целевой Ζ-изомер.
Ме
ОН
О
Пример-13В) Раствор продукта примера-13Б (100 мг, 0,34 ммоля) в смеси уксусной кислоты (1 мл),
ТГФ (3 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом до остатка в виде масла, который растворяли в Е1ОАс. Органический слой промывали насыщенный \а11СО3, сушили (На2^О.|), фильтровали и выпаривали с получением в виде прозрачного бесцветного масла 80 мг (количественный выход) указанного в заглавии целевого спиртового продукта.
Ме .ΟΤί
Εΐ3Ν (44 мг) и трифторметилсульфоновый ангидрид (146 мг, 0,52 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали экспресс-хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя Е1ОАс/гексаном (в соотношении 1:1), с получением в виде прозрачного масла 62 мг (44%-ный выход) целевого трифлатного продукта.
,0
Ме
Пример-13Д) В ТГФ (10 мл) раствор (28,48)-3-бензоил-2-трет-бутил-4-метил-1,3-оксазолидин-5-она (упомянут.) (532 мг, 2,04 ммоля) при -78°С добавляли ГМДСК (4,48 мл, 2,2 ммолей, 0,5 М в ТГФ). Полученный окрашенный в оранжевый цвет раствор перемешивали в течение 15 мин с последующим добавлением продукта примера 13Г (580 мг, 1,8 ммоля). Образовавшемуся раствору давали нагреться до комнатной температуры с последующим добавлением КН8О4 (10%, 1,5 мл), рассола и Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 960 мг вещества. Сырой материал очищали экспресс-хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя Е1ОАс/гексаном (в соотношении 1:1), с получением в виде прозрачного масла 138 мг (18%-ный выход) указанного в заглавии целевого алкилированного продукта.
Пример-13) В метанольный (10 мл) раствор продукта примера-13Д (138 мг, 0,32 ммоля) добавляли катализатор Линдлара (260 мг). Перемешиваемую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Катализатор удаляли фильтрованием через броунмиллерит и фильтрат выпаривали с получением в виде бледно-желтого масла целевого амидинового продукта без защитной группы. Раствор этого продукта в виде желтого масла в НС1 (6н., 10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,75 ч. Под вакуумом удаляли растворитель и полученное в виде пены вещество очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя с 30-минутным градиентом от 0 до 40% С113С\/112О (0,25% уксусной кислоты). Содержавшие продукт фракции объединяли и концентрировали до получения вещества в виде пены. Выделяли 34 мг (20%-ный выход) указанного в заглавии продукта.
МС, рассч. для С10Н19НзО2: т/ζ = 214 [М+Н]+, обнаруж.: 214. (100%-ный выход).
Моногидрохлоридный продукт растворяли в 1н. НС1 и под вакуумом удаляли растворитель (2 раза) с получением целевой (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты, дигидрохлоридного продукта.
МС, рассч. для С10Н19НзО2: т/ζ = 214 [М+Н]+, обнаруж.: 214 (100%-ный выход).
- 44 006244 1Н-ЯМР (ϋ20, δ): 1,40 (8, 3Н), 1,5-2,0 (т, 4Н), 1,90 (8, 3Н), 3,55 (т, 2Н), 5,15-5,25 (т, винил, 1Н), 5,30-5,45 (т, винил, 1Н).
он а но V но
(а) 3,4-дигидро-2-Н-пиран, конц. НС1;
(б) Е1М§С1, (СН20)п, ТГФ;
(в) катализатор Линдлара/Н2;
(г) М8С1, Εΐ3Η ТГФ;
(д) Ха соль 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она, ДМФ (е) РТ8А, Ме0Н;
(ж) М8С1, №Е, ТГФ;
(з) №!, ацетон;
(и) метиловый эфир 2-[(3,4-дихлорбензилиден)амино]пропионовой кислоты, С82СО3, ДМФ, 2РТ8А;
(к) хиральное разделение;
(л) катализатор Линдлара, муравьиная кислота (м) НС1.
Пример 14.
Дигидрохлорид (28^)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
4-[(Тетрагидропиранил)окси]бутин.
Пример 14А) Смесь 4-дигидро-2Н-пиридина (293,2 г, 3,5 моля) и концентрированной НС1 (1,1 мл) охлаждали до 5°С. При одновременном продолжении охлаждения снаружи в течение 30-минутного периода добавляли 3-бутин-1-ол (231,5 г, 3,3 моля), что позволяло достичь температуры 50°С. Реакционную смесь выдерживали с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего ее разбавляли МТБЭ (1,0 л). Образовавшуюся смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 порции по 150 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 500 г (98%-ный выход сырого материала) продукта; ГХ площадь: 96%.
НО
5-(Тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-ин-1-ол.
Пример 14Б) В раствор 4-[(тетрагидропиранил)окси]бутинового продукта из примера 14А (50,0 г, 0,33 моля) в ТГФ (125 мл) в азотной атмосфере в течение 30-минутного периода добавляли 2н. раствора Е(МцС1 в ТГФ (242 мл, 0,48 моля), что вызывало повышение температуры до 48°С. Далее смесь нагревали до б6°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч с последующим охлаждением до комнат
- 45 006244 ной температуры. Добавляли параформальдегид (14,5 г, 0,48 моля) (наблюдали небольшой экзотермический эффект) и образовавшуюся смесь нагревали до 45°С. После 1 ч регулирования температуры в пределах 45 и 55°С смесь становилась прозрачной. На этом этапе смесь нагревали до 66°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно в течение 30 мин добавляли насыщенного аммонийхлорида (125 мл) (наблюдали большой экзотермический эффект), поддерживая температуру ниже 40°С. Жидкую фазу отделяли декантацией и добавляли этилацетата (250 мл) и рассола (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (2 порции по 50 мл) и водой (150миллилитровая порция). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением в виде окрашенного в светло-желтый цвет масла 51 г вещества (85%ный выход сырого продукта); ГХ площадь: 88% указанного в заглавии продукта, 6% исходного материала.
НО
5-(Тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-ен-1-ол.
Пример 14В) В 500-миллилитровую колбу Парра в азотной атмосфере загружали 5-(тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-ин-1-оловый продукт из примера 14Б (40,2 г, 0,22 моля), катализатор Линдлара (2,0 г), этанол (120 мл), гексан (120 мл) и 2,6-лутидин (457 мг). Через реакционную смесь пять раз барботировали газ, используя каждый раз газообразные азот и водород. В колбе Парра создавали повышенное давление водорода до 5 фунтов/кв.дюйм и содержимое встряхивали до тех пор, пока расход водорода не достигал 98% от теоретического. Водород выпускали из сосуда и через реакционную смесь пять раз барботировали азот. Смесь фильтровали через слой продукта 8о1ка Е1ос и катализатор промывали этанолом (2 порции по 50 мл). Фильтрат и промывные жидкости объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением в виде масла желтой окраски 40,3 г (99%-ный выход) указанного в заглавии продукта (ГХ площадь: 96%).
3-Метил-4-[5-(тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-енил]-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он.
Пример 14Г) В раствор 5-(тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-ен-1-олового продукта из примера 14В (11,8 г, 0,063 моля) в толуоле (42 мл) вводили триэтиламин (6,4 г, 0,063 моля). Смесь охлаждали до -5°С и метансульфонилхлорид (7,3 г, 0,63 моля) посредством шприца добавляли с такой скоростью, которая позволяла поддерживать температуру содержимого реактора ниже 10°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов. Смесь фильтровали под вакуумом и промывали на фильтре толуолом (2 порции по 20 мл). Фильтрат и промывные жидкости добавляли в смесь из натриевой соли 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она (8,6 г, 0,063 моля) и ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали механической мешалкой и выдерживали при 45°С в течение 5 ч. Добавляли воды (40 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем слои разделяли. Толуольный слой промывали водой (3 порции по 20 мл), сушили над Мд8Ο4 и концентрировали с получением 16,5 г (97,3%-ный выход) сырого продукта оранжевого цвета (ГХ площадь распределялась следующим образом: 71% - на указанный в заглавии продукт, 18% - на толуол и 4% - на примеси).
4-(5-Гидроксипент-2-енил)-3-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он.
Пример 14Д) В раствор 3-метил-4-[5-(тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-енил]-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-онового продукта из примера 14Г (16 г, 0,06 моля) в метаноле (48 мл) вводили п-толуолсульфоновую кислоту (0,34 г, 2,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Добавляли бикарбоната натрия (0,27 г, 3,0 ммоля) и смесь концентрировали в роторном испарителе. Остаток разбавляли насыщенным ХаЮ! (20 мл) и образовавшуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2 порции по 60 мл). Экстракты объединяли и промывали водой (2 порции по 25 мл), сушили над Мд8Ο4 и концентрировали с получением в виде масла оранжевой окраски 8,4 г указанного в заглавии сырого продукта (ГХ площадь: 80%).
5-(3-Метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)пент-3-ениловый эфир метансульфоновой кислоты.
- 46 006244
Пример 14Е) В раствор 4-(5-гидроксипент-2-енил)-3-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-онового продукта из примера 14Д (8,27 г, 0,045 моля) в метиленхлориде (33 мл) вводили триэтиламин (5,0 г, 0,49 моля). Смесь охлаждали до -5°С и метансульфонилхлорид (5,5 г, 0,048 моля) добавляли с такой скоростью, которая позволяла поддерживать температуру ниже 8°С. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 3 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Добавляли воды (15 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (10 мл), сушили над Мд§04 и концентрировали с получением остатка, окрашенного в светло-янтарный цвет. Этот остаток растворяли в этилацетате (8 мл) и выдерживали при 5°С в течение ночи. Выпадавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали под вакуумом и промывали на фильтре минимальным объемом этилацетата, а затем сушили на воздухе на фильтре с получением 6,8 г (58%-ный выход) указанного в заглавии продукта.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 5,76 (άΐΐ, 1 = 10,9, 7,5,1,5 Гц, 1Н), δ 5,59 (άΐΐ, 1 = 10,9, 7,0, 1,5 Гц, 1Н), 5 4,31 (ΐ, 1 = 6,3 Гц, 2Н), δ 4,27 (άά, 1 = 7,0,1,5 Гц, 2Н), δ 3,04 (8, 3Н), δ 2,67 (ц, 1 = 6,7 Гц, 2Н), δ 2,28 (8, 3Н). 13С (СЭС13, δ): 159,0, 156,3, 129,9, 125,1, 68,4, 38,9, 37,2, 27,5, 10,2. ИК(см-1) 1758, 1605, 1342, 1320, 1170.
Элементный анализ, рассч. для СдН^^З: С 41,21; Н 5,38; N 10,68. Обнаруж.: С 41,15; Н 5,41; N 10,51.
4-(5-Иодпент-2-енил)-3-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он.
Пример 14Ж) В раствор 5-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)пент-3-енилового эфира метансульфоновой кислоты в качестве продукта из примера 14Е (20,0 г, 0,076 моля) в ацетоне (160 мл) добавляли иодида натрия (17,15 г, 0,114 моля). Смесь нагревали до кипения и перемешивали в течение 3 ч. Обогрев извне прекращали и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые частицы удаляли фильтрованием и промывали на фильтре.
Фильтрат и промывные жидкости объединяли и концентрировали, а гетерогенный остаток экстрагировали этилацетатом (120 мл). Органический слой промывали водой (60 мл), 15%-ным водным раствором тиосульфата натрия (60 мл) и водой (60 мл), сушили над Мд§04 и концентрировали под пониженным давлением с получением в виде масла 22,1 г (98%-ный выход) указанного в заглавии продукта.
Метиловый эфир 2-[(3,4-дихлорбензилиден)амино]пропионовой кислоты.
Пример 14З) В механически перемешиваемую суспензию гидрохлорида Ь-аланинметилового эфира (200,0 г, 1,43 моля) в метиленхлориде (2,1 л) в азотной атмосфере в течение 12 мин вводили триэтиламин (199,7 мл, 1,43 моля) (во время добавления твердый материал частично растворялся, а затем вновь осаждался). После 10 мин добавляли 3,4-дихлорбензальдегида (227,5 г, 1,30 моля) и сульфата магния (173,0 г, 1,43 моля) (в течение 30 мин температура повышалась на 6°С). По прошествии 2,5 ч смесь фильтровали, фильтрат промывали водой (1 1-литровая порция) и рассолом (1 500-миллилитровая порция), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением в виде масла 313,3 г (92,4%-ный выход) продукта. '11-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ): 8,25 (8, 1Н), 7,91 (ά, 1Н), 7,58 (άά, 1Н), 7,49 (ά, 1Н), 4,17 (ΐ, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 1,53 (ά, 3Н). Элементный анализ, рассч. для СцН^^у С 50,79; Н 4,26; С1 27,26; N 5,38. Обнаруж.: С 50,37; Н, 4,10; С1 26,87; Ν, 5,38.
Метиловый эфир рац-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)гепт-5-еновой ки слоты.
Пример 14И) Метод А. Раствор продукта из примера 14Ж (114,2 г, 0,39 моля) и продукта из примера 143 (151,5 г, 0,58 моля) в диметилформамиде (1,4 л) в азотной атмосфере охлаждали до -8°С. Затем 3 равными порциями в течение 19 мин добавляли иодида лития (78,1 г, 0,58 моля). Смесь перемешивали в течение 20 мин при -7°С, а затем в течение 36 мин добавляли (трет-бутилимино)трис(пирролидино) фосфорана (194,0 мл, 0,62) (максимальная температура: -2,6°С). После 10 мин охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливали в холодную воду (1,4 л) и экстрагировали этилацетатом (2 порции по 1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой (2 порции по 400 мл) и рассолом. Этилацетатный слой обрабатывали 1н. НС1 (780 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 порции по 400 мл), а затем нейтрализовали бикарбонатом натрия (110 г). Смесь экстрагировали этилацетатом (1 порция
- 47 006244 в 500 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем обрабатывали метилтрет-бутиловым эфиром с получением кристаллического продукта: первая порция14,4 г, вторая порция-6,6 г (степень чистоты по ГХ: соответственно 96,2 и 91,9%). Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (4 порции по 500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем обрабатывали метилтретбутиловым эфиром с получением кристаллического продукта: первая порция - 33,4 г, вторая порция 10,8 г (степень чистоты по ГХ: соответственно 89,6 и 88,8%). Общий выход сырого продукта: 65,2 г, 62,4%.
Метод Б. В раствор продукта из примера 14Ж (20,7 г, 0,070 моля) и продукта из примера 143 (22,9 г, 0,088 моля) в диметилформамиде (207 мл) в азотной атмосфере добавляли карбоната цезия (29,8 г, 0,092). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 порции по 200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали водой (3 порции по 100 мл) и рассолом, а затем обрабатывали 1н. НС1 (184 мл). После 1 ч слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 порции по 100 мл), после чего нейтрализовали бикарбонатом натрия (15,5 г). Смесь экстрагировали этилацетатом (1 порция в 150 мл). Водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого продукта (11,9 г, 62,9%ный выход) степени чистоты по ГХ: 96,6%. Этот сырой продукт перекристаллизовывали из теплого метилтрет-бутилового эфира или этилацетата.
1Н-ЯМР(400 МГц, СОС13, δ): 5,68 (т, 1Η), 5,36 (т, 1Η), 4,23 (ά, 2Η), 3,73 (δ, 3Η), 2,43 (δ, 3Η), 2,18 (т, 2Η), 1,81 (т, 1Η), 1,69 (δ, широкий, 2Η), 1,66 (т, 1Η), (1,36, 3Η). зол-4-ил)гепт-5-еновая кислота. 13С ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ): 177,60, 159,01, 156,10, 135,12, 121,82, 57,48, 52,29, 40,12, 39,00, 26,62, 22,56, 10,41.
Рац-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиа.
Пример 14К) Продукт из примера 14К (0,269 г, 1 ммоля) растворяли в 5 мл 2н. НС1 и нагревали до кипения в аргоновой атмосфере. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 72 ч аликвоту удаляли и проверяли 1НЯМР-анализом. Совместно с целевым продуктом оставалось приблизительно 6% непрореагировавшего исходного эфира (подтверждал ЖХ-МС анализ). Водный компонент под вакуумом удаляли, в результате чего в виде густого масла янтарного цвета оставалось 0,38 г вещества. После очистки хроматографией с обращенной фазой с последующей лиофилизацией в виде белых, не расплывающихся во влажном воздухе твердых частиц, получали 0,23 г (90,2%-ный выход) указанного в заглавии соединения.
Элементный анализ, рассч. для СпН17^04-0,77Н20: С 49,09; Н 6,94; N 15,61. Обнаруж.: С 48,71; Н 6,94; N 15,98. Масс-спектрограмма: М+1 = 256.
Метиловый эфир (28^)-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)гепт-5-еновой кислоты.
Пример 14 Л) Указанное в заглавии соединение (827,3 г) отделяли от его Я энантиомера препаративной хиральной хроматографией с использованием прибора ΝοναρίΌρ 200 с вариантом рециркуляции в устойчивом режиме. Этот материал растворяли в абсолютном этаноле в концентрации 40 мг/мл и загружали в предварительно заполненную насадкой колонку 50 х 500 мм из нержавеющей стали для хиральной хроматографии. Адсорбентом служил 20-микрометрический материал СЫга1Рак ΛΏ. В качестве подвижной фазы использовали этанол/триэтиламин в соотношении 100:0,1, скорость потока доводили до 125 мл/мин. Исходный раствор (25 мл) вводили в колонку каждые 12 мин. Применяли технику рециркуляции в устойчивом режиме. Растворитель удаляли с применением роторного испарителя. Конечный продукт выделяли в виде золотистого масла, которое при стоянии затвердевало; 399,0 г (96,4%-ный выход).
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ, δ): 5,68 (άΐΐ, 1Η, Чиновый = 10,7 Гц), 5,43 (άΐΐ, 1Η, Чиновый = 10,7 Гц), 4,82 (δ, широкий, 2Н), 4,28 (ά, 2Η, I = 5,5 Гц), 3,73 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,26 (т, 1Η), 2,14 (т, 1Н), 1,82 (άάά, 1Η, I = 13,6, 11,3, 5,4 Гц), 1,67 (άάά, 1Η, I = 13.6, 11,2, 5,5Гц, 1,34(δ, 3Η). 13С-ЯМР (400 МГц, СО3ОО, δ): 178,49, 161,13, 158,70, 135,92, 123,47, 58,55, 52,77, 41,38, 39,96, 26,23, 23,47, 10,23 Элементный анализ, рассч. для ^2Η19Ν3Ό4: С, 53,52; Н 7,11; N 15,60. Обнаруж.: С 52,35; Н 7,20; N 15,60.
- 48 006244
НС1 Η ΗΝΥΝ> УН2.НС1 Ме ^^ГС0*Ме
Дигидрохлоридгидрат метилового эфира (28^)-7-ацетимидоиламино-2-амино-2-метилгепт-5еновой кислоты.
Пример 14М) В раствор продукта из примера 14Л (114,5 г, 0,425 моля) в метаноле (2,4 л) при комнатной температуре вводили твердую дибензоил-Ь-винную кислоту (152,5 г, 0,425 моля) и 88%-ную муравьиную кислоту (147 мл, 3,428 моля). В азотной атмосфере готовили суспензию катализатора Линдлара и палладия на карбонате кальция в концентрации 5 мас.%, отравленного ацетатом свинца (37,9 г), в метаноле (200 мл). Затем при комнатной температуре в светло-серую суспензию катализатора добавляли раствор исходного материала с последующей промывкой метанолом (200 мл). Гетерогенную реакционную смесь выдерживали при 45°С в течение 1,5 ч. Начиная с температуры примерно 40°С, наблюдали устойчивое выделение газа, что указывало на протекание реакции. Смесь охлаждали на бане из смеси воды со льдом, а затем фильтровали через слой материала 8ирегсе11 НуР1о. Желтый раствор концентрировали под вакуумом с получением в виде вязкого масла продукта, который растворяли и разделяли между 2н. водным НС1 (2 л) и этилацетатом (0,8 л). Слои разделяли и водный слой промывали один раз этилацетатом (0,8 л). Под вакуумом при повышенных температурах (70°С) удаляли растворитель и летучие вещества. Промежуточный продукт без дополнительной очистки или изучение свойств использовали на следующей стадии. ЖХ-МС [М+Н]+ = 228.
Пример 14) Сырой продукт из примера 14М (170 г) растворяли в 2н. водном НС1 (1л). Полученный оранжевый раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего ему давали остыть вновь до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали до примерно 1/3 ее первоначального объема и кислотный раствор пропускали через твердофазную экстракционную гильзу (25 г диоксида кремния С18) для удаления цветных и других примесей. Под вакуумом удаляли растворитель (70°С) с получением в виде желтоватой смолы 208 г сырого продукта.
Сырой продукт в виде смолы (31,3 г) растворяли в воде (250 мл) и материал вводили в предварительно обработанную ионообменную колонку, содержавшую кислотную смолу 1)о\\е\ 50\\'.Х4-400 (примерно 600 г). Эту смолу вначале промывали водой (1 л), затем разбавленным водным НС1 (1л конц. НС1/воды в объемном соотношении 10/90). Продукт элюировали из смолы водным НС1 более значительной ионной силы (1,5 л конц. НС1/воды в объемном соотношении от 20/90 до 25/75). Под вакуумом удаляли водный растворитель (70°С), а смолистый остаток растворяли в водной трифторуксусной кислоте (100 мл) концентрацией 4 об.%. Под вакуумом удаляли водный растворитель (70°С) и процесс повторяли еще раз. Затем остаток сушили под высоким вакуумом с получением в виде смолы 32,2 г соли трифторуксусной кислоты.
Сырую (28,5Ζ)-7-ацетимидоиламино-2-амино-2-метилгепт-5-еновую кислоту, гидрат соли дитрифторуксусной кислоты (32,2 г) очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой. Сырой продукт растворяли в 0,1%-ной водной ТФК (50 мл) и вводили в 1-метровую колонку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 2 дюйма, заполненную адсорбентом (ВНК, полярный, ^/8, 50 мкм, 1,16 кг). Продукт элюировали при скорости потока 120 мл/мин со ступенчатым градиентом от 0,1%-ной водной ТФК до ацетонитрила/воды/ТФК в соотношении 25/75/0,1. Массовое соотношение между диоксидом кремния и образцом составляло 36:1. Под вакуумом удаляли растворитель, а материал превращали в НС1 соль повторными промывками разбавленным водным НС1 и удалением под вакуумом растворителя. Сушкой под высоким вакуумом в виде желтоватой смолы получали 27,4 г указанного в заглавии дигид рохлоридгидрата.
ЖХ-МС [М+Н]+ = 214,16 Да. 1Н-ЯМР (ϋ2Ο, δ): 1,48 (8, 3Н), 1,8-1,9 (АВ, 2Н), 2,10 (δ, 3Н), 2,01/2,12 (АВ, 2Н), 3,78 (ά, 2Н), ротаметр 3,87 (ά, 2Н), 5,6/5,5 (άΐ, 2Н, 11 Гц). 13С-ЯМР (ϋ2Ο, δ): 18,7, 21,5, 21,6, 36,4, 39,1, 59,8,122,6, 134,3, 164,5, 173,7.
Элементный анализ, рассч. для С10Н19^О2-2,2НС1-2Н2О: С, 36,21; Н, 8,33; Ν, 12,67; С1 23,51. Обнаружь С, 36,03; Н, 7,72; Ν, 12,67; С1, 23,60.
Пример 15.
,НС1
Ме ηΑΌΟζΗ
НС1
Ме
Дигидрохлорид(2К^)-2-амино-2-метил-7-[(1 -иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
К-энантиомер, выделенный во время разделения, описанного в примере 14Л (1,13 г, 4,2 ммоля), растворяли в 11 мл 25%-ной водной уксусной кислоты и нагревали до 60°С. Затем через 30-минутные интервалы 4 равными порциями добавляли цинковую пыль (1,10 г). После выдержки при повышенной температуре в течение в общей сложности 3 ч аликвоту удаляли и проверяли ЖХ-МС анализом, который
- 49 006244 указывал на наличие совместно с целевым продуктом только следов непрореагировавшего исходного материала. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали под вакуумом, в результате чего оставалось 2,31 г пастообразного белого твердого вещества. Этот метиловый эфир гидролизовали разбавленной горячей НС1 с получением указанного в заглавии соединения. После очистки хроматографией с обращенной фазой с последующей лиофилизацией в виде стеклообразного твердого вещества получали 0,31 г указанного в заглавии соединения.
Элементный анализ, рассч. для С10Н19^О2-1,22НС1-1,15 Н2О: С, 46,13; Н, 8,15; Ν, 15,09; С1, 15,53. Обнаруж.: С 46,38; Н 8,51; Ν 15,13; С1 15.80. Масс-спектрограмма: М+1 =214.
Пример 16.
ΝΗ. НС1 со2н
1Н2 . НС1
Дигидрохлорид (2К/8,5Е)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 16А) Образец (Е^)-5-трет-бутилдиметилсилилокси-2-пентен-1-ола получали из 5,6дигидро-2Н-пиран-2-она (фирма АМпеб) по методу НагоМ, Мобг и Татт, описанному в НеКебеа СЫтта Ле1а 66, 2, 1983, 744-754.
Пример 16Б) В раствор продукта из примера 16А (17,7 г, 81,8 ммоля) в ТГФ (230 мл) при 0°С вводили 1+3Ν (12,4 мг, 122,7 ммоля), а затем метансульфонилхлорид (11,25 г, 98,2 ммоля) таким образом, чтобы соблюдалось условии АТ< +10°С (~30 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 0°С. Затем добавляли 25-миллилитровую аликвоту насыщенного КНСО3, после чего 25 мл деионизированной Н2О. Слои разделяли и органический промывали 25 мл 5%-ного раствора лимонной кислоты, а затем 25 мл рассола. Далее органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали, после чего концентрировали под вакуумом с получением 23,3 г (79,1 ммоля) вещества в виде желтого масла. Данные 1НЯМР-анализа показывали наличие мезилированного спирта при соотношении 2:1 (Ε:Ζ). Это вещество в виде масла растворяли в ДМФ (225 мл), в этот раствор добавляли натриевую соль 3-метил-1,2,4оксадиазолин-5-она (17,7 мг, 118,6 ммоля) и смесь перемешивали в течение 48 ч. Далее смесь концентрировали и разделяли между ЭА (этилацетат) и водой. Органический слой отделяли, а затем промывали рассолом и сушили над Мд8О4. Суспензию фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 23 г целевого алкилированного продукта (по данным 1Н-ЯМР-спектроскопии, Ε:Ζ в соотношении 2:1). Этот материал очищали хроматографией в колонке [5% ИПС (изопропиловый спирт)/гептан] с получением 3 г чистого целевого, указанного в заглавии изомера Е, по данным 1Н-ЯМР-спектроскопии.
Пример 16В) В раствор продукта примера 16Б (3 г) в ТГФ (6 мл) вводили ледяную уксусную кислоту (6 мл) и 5 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч с последующими концентрированием под вакуумом и получением 2,25 г целевого материала, как показывали данные 1Н-ЯМР-спектроскопии. В дальнейшем сырую смесь использовали без очистки.
Пример 16Г) В раствор имидазола (1,49 г, 21,96 ммоля) и трифенилфосфина (3,84 г, 14,65 ммоля) в СН2С12 (25 мл) при -10°С вводили иод (3,71 г, 14,65 ммоля). В эту смесь по каплям добавляли раствор продукта примера 16В (2,25 г, 12,2 ммоля) в СН2С12. Далее эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Сырую смесь выливали в слой диоксида кремния 5 х 10 см и продукт элюировали 20% ЭА:гексанами. Затем органические фракции концентрировали с получением 3,6 г маслянистого иодсодержащего производного. После этого иодид лития (2,46 г, 18,36 ммоля) растворяли в ДМФ (30 мл) и охлаждали до -10°С. В этот раствор добавляли продукт из примера 143 (4,8 г, 18,36 ммоля), а затем иодсодержащее соединение (3,6 г, 12,2 ммоля). Затем по каплям добавляли ВТТР (6,1 г, 19,5 ммоля). После
- 50 006244 перемешивания в течение 18 ч при температуре от -10°С до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку и разбавляли 120 мл ЭА. Органический слой промывали 80 мл Н2О, сушили над Мд8О.|. фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4,1 г продукта. Данные 1Н-ЯМР спектроскопии показывали, что он представлял собой целевое соединение, которое использовали в последующей реакции.
Пример 16 Д) Продукт из примера 16Г (4,1 г) растворяли в 15 мл ЭА. В этот раствор добавляли 50 мл 1н. НС1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и кислотный слой отделяли. Органический слой промывали 15 мл 1н. НС1 и с использованием КНСО3 рН объединенных водных слоев доводили до ~7,5. Свободное основание выделяли промывкой водного слоя 3 раза 50 мл метиленхлорида. Его сушили над Мд8О.|, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 3,2 г остатка. Этот остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 1 г чистого целевого, указанного в заглавии Е соединения.
1Н-ЯМР (СЭС13, δ): 1,33 (з, 3Н), 1,6-1,7 (т, 1Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 1,95-2,2 (т, 2Н), 2,25 (з, 3Н), 3,7 (з, 3Н), 4,12 (ά, 2Н, I = 6 Гц), 5,45-5,55 (т, 1Н), 5,65-5,75 (т, 1Н).
Пример 16Е) В реакционную трубку вводили 180 мг продукта из примера 16Д в 10 мл метанола. В этот раствор добавляли 360 мг катализатора Линдлара (200 мольных %) и 300 мкл муравьиной кислоты. Трубку герметизировали и выдерживали при 60°С в течение 18ч. Реакционной смеси давали остыть и фильтровали через броунмиллерит. В фильтрат добавляли 2 мл 1н. НС1 и концентрировали под вакуумом с получением 150 мг указанного в заглавии продукта. Данные 1Н-ЯМР спектроскопии указывали на целевое превращение в амидин. Этот материал без очистки использовали в последующей реакции.
1Н-ЯМР (Э2О, δ): 1,5 (з, 3Н), 1,85-2,05 (т, 3Н), 2,1-2,2 (т, 1Н), 2,15 (з, 3Н), 3,7 (з, 3Н), 3,9 (ά, 2Н, I = 6 Гц), 5,55-5,65 (т, 1Н), 5,70-5,80 (т, 1Н).
Пример 16) Продукт из примера 16Е (100 мг) растворяли в 10 мл 2н. НС1 и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Данные 1Н-ЯМР спектроскопии аликвоты указывали на завершение гидролиза. Таким образом, концентрированием под вакуумом получали 90 мг сырой аминокислоты. Этот материал очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 78 мг чистого целевого, указанного в заглавии изомера Е.
1Н-ЯМР (Э2О, δ): 1,5 (з, 3Н), 1,90-2,15 (т, 3Н), 2,18-2,29 (т, 1Н), 2,22 (з, 3Н), 3,95 (ά, 2Н, I = 6 Гц), 5,55-5,65 (т, 1Н), 5,70-5,80 (т, 1Н).
Элементный анализ (для целевого продукта, содержавшего 2,3 моля НС1 и 0,5 моля Н2О); С% (рассч.) 39,23, (обнаруж.) 39,21, Н% (рассч.) 7,34, (обнаруж.) 7,51, Ν% (рассч.) 13,73, (обнаруж.) 13,48.
Схема 13
(а) ЫЖИэ;
(б) ВгСН2СН2С1;
(в) БОК2О;
(г) мети.1-Х-(дифеиилметилеи)-Б-алаиинат;
(д) НС1;
(е) гидрохлорид этилацетимидата;
(ж) НС1.
Пример 17.
- 51 006244
2НС1
Дигидрохлорид (2К/8)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновой кислоты.
Пример 18.
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-этил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 19.
2НС1
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метоксиметил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой ки слоты.
Пример 20.
2НС1
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-фторметил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кисло ты.
Пример 21.
2НС1 ты.
Дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2,5-диметил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоПример 22.
Дигидрохлорид новой кислоты.
2НС1 (28,5Ζ)-2-амино-5-фторметил-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеПример 23.
Дигидрохлорид
2НС1 (28,5Е)-2-амино-2,6-диметил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 24.
2НС1
Дигидрохлорид вой кислоты.
(28^)-2-амино-6-фторметил-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептено- 52 006244
Пример 25.
Дигидрохлорид (28^)-2-амино-2-этил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 26.
Дигидрохлорид(28^)-2-амино-2-метоксиметил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 27.
Дигидрохлорид(2Ζ,5Ζ)-2-амино-2-фторметил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты. Пример 28.
Дигидрохлорид(28,5Ζ)-2-амино-2,5-диметил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты.
Пример 29.
Дигидрохлорид (28,5Б)-2-амино-5-фторметил-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой слоты.
Пример 30.
ки-
Дигидрохлорид (28^)-2-амино-2,6-диметил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты. Пример 31.
Дигидрохлорид (28,5Б)-2-амино-6-фторметил-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой слоты.
Пример 32.
ки-
Дигидрохлорид (28)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновой кислоты.
Новые промежуточные продукты
Новые промежуточные продукты, которые могут быть использованы в синтезе соединений по стоящему изобретению, включают
4-[(2Е)-5-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол5(4Н)-он;
на- 53 006244
4-[(2Е)-2-фтор-5-гидрокси-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
Ме ,Ν=<
4-[(2Е)-2-фтор-5-иод-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
Ме м
(38,6К)-3-[(3Е)-4-фтор-5-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-3-пентенил]-3,6-дигидро-3метил-6-(1-метилэтил)-5-фенил-2Н-1,4-оксазин-2-он;
К-[(2Е)-5-[(38,6К)-3,6-дигидро-3-метил-6-(1-метилэтил)-2-оксо-5-фенил-2Н-1,4-оксазин-3-ил]-2фтор-2-пентенил]этанимидамид;
метиловый эфир гептеновой кислоты;
(5Е)-2-амино-6-фтор-2-метил-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5-
метиловый эфир (28,5Е)-2-амино-6-фтор-2-метил-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5гептеновой кислоты;
(28,5Е)-2-амино-6-фтор-7-[[(1Е)-1-(гидроксиимино)этил]амино]-2-метил-5-гептеновая кислота;
о метиловый эфир (28,5Е)-2-амино-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-2-метил-5-гептеновой кислоты;
ме о
метиловый эфир (2К,5Е)-2-амино-6-фтор-2-метил-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5гептеновой кислоты;
этиловый эфир (2К,5Е)-2-амино-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-2-метил-5-гептеновой кислоты;
- 54 006244
метиловый эфир (5Е)-2-амино-6-фтор-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5-гептеновой кислоты;
метиловый эфир (5Е)-2-[[(^)-(4-хлорфенил)метилиден]амино]-6-фтор-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4оксадиазол-4(5Н)-ил)-5-гептеновой кислоты;
метиловый эфир (5Е)-2-амино-6-фтор-2-метил-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5гептеновой кислоты;
метиловый эфир (5Е)-2-амино-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-2-метил-5-гептеновой кислоты;
О метил-(5Е)-7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-{[(^)-(2,4-дихлорфенил)метилиден]амино}-5-фтор2-метилгепт-5-еноат;
дигидрохлорид метилового эфира (5Е)-2,7-диамино-5-фтор-2-метил-5-гептеновой кислоты;
моногидрохлорид гептеновой кислоты;
метилового эфира (5Е)-2-амино-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)-амино]-2-метил-5-
метиловый эфир (5Ζ)-2- [[(1 Е)-(2,4-дихлорфенил)метилиден]амино]-7-[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино]-5-фтор-2-метил-5-гептеновой кислоты;
дигидрохлорид метилового эфира (5Ζ)-2,7-диамино-5-фтор-2-метил-5-гептеновой кислоты;
- 55 006244
дигидрохлорид метилового эфира гептеновой кислоты;
(5Ζ)-2-амино-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-2-метил-5-
4-[(2Ζ)-5-гидрокси-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
(3Ζ)-5-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-3-пентениловый эфир трифторуксусной кислоты;
4-[(2Ζ)-5-[(2В,48)-3-бензоил-2-(1,1-диметилэтил)-4-метил-5-оксо-4-оксазолидинил]-2-пентенил]-3метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-метил-4-[5-(тетрагидропиран-2-илокси)пент-2-енил]-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он;
4-(5-гидроксипент-2-енил)-3-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он;
5-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)пент-3-ениловый эфир метансульфоновой кислоты;
4-(5-иодпент-2-енил)-3-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он;
метиловый эфир рац-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)гепт-5-еновой кислоты;
рац-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)гепт-5-еновая кислота;
- 56 006244
метиловый эфир (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо[1,2,4]оксадиазол-4-ил)гепт-5-еновой кислоты;
дигидрохлоридгидрат еновой кислоты;
метилового эфира (28,5 Ζ)- 7- ацетимидоиламино-2- амино-2-метилгепт-5-
(28,5Ζ)-2-амино-7-[[(1Е)-1-(гидроксиимино)этил]амино]-2-метил-5-гептеновая кислота;
4-[(2Е)-5-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-[(2Е)-5-гидрокси-2-пентенил]-3-метил-2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
метиловый эфир (5Е)-2-[[(1Е)-(3,4-дихлорфенил)метилиден]амино]-2-метил-7-(3-метил-5-оксо1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5-гептеновой кислоты;
метиловый эфир (5Е)-2-амино-2-метил-7-(3-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил)-5-гептеновой кислоты и
метил-(5Е)-2-амино-7-(этанимидоиламино)-2-метилгепт-5-еноат.
ΝΗ н
ΝΗ2
Биологические данные
Некоторые или все последующие испытания использовали для демонстрации способности соединений по изобретению ингибировать активность синтетазы оксида азота, а также для демонстрации полезных фармакологических свойств.
Определение активности синтетазы оксида азота с помощью цитруллина
- 57 006244
Активность синтетазы оксида азота (ΝΟ8) можно определить осуществлением мониторинга превращения Ь-[2,3- Н]-аргинина в Ь-[2,3-3Н]-цитруллин (Вгеб! и 8пубег, Ргос. №11. Асаб. 8с1. и.8.А., 87, 682-685, 1990 и Мооге и др. I. Меб. СЬет., 39, 669-672, 1996). Каждый из ферментов, индуцибельный ΝΟ8 человека (Ιιί\Ο8), эндотелиальный конститутивный ΝΟ8 человека (11ес\()8) и нейрональный конститутивный ΝΟ8 человека (1^ΝΟ8), клонируют, исходя из ИNА, экстрагированной из тканей человека. сОУ-А индуцибельной ΝΟ8 человека (11ΝΟ8) выделяют из ТсОУ-А библиотеки, созданной из ИNА, экстрагированной из образца ободочной кишки, взятой у пациента с неспецифическим язвенным колитом. сОУ-А для эндотелиальной конститутивной ΝΟ8 человека (ЬесNΟ8) выделяют из ТсОУ-А библиотеки, созданной из ИNА, экстрагированной из эндотелиальных клеток умбиликальной вены человека (НиУЕС), а сОУ-А для нейрональной конститутивной ΝΟ8 человека (1^ΝΟ8) выделяют из ТсОУ-А библиотеки, созданной из ИNА, экстрагированной из мозжечка, полученного из трупа. Рекомбинантные ферменты экспрессируют в 819 клетках насекомых с использованием векторов бакуловируса (Иоб1 и др. в ТЬе Вю1оду о£ ΝίΐΓίο Οx^бе, Р1. 4: Еп/уто1оду. ВюсЬет1з1гу апб 1ттипо1оду: Мопсаба, 8., ЕееНзсЬ, М., Виззе, И., Н1§§з, Е., Ебз.; Рог11апб Ргезз Ыб.: Ьопбоп, 1995; сс. 447-450). Активные ферменты выделяют из растворимых клеточных экстрактов и частично очищают хроматографией на ЭЕАЕ-сефарозе. Для определения активности ΝΟ8 10 мкл фермента добавляют к 40 мкл 50 мМ Трис-буфера (рН: 7,6) в присутствии или отсутствии тестируемых соединений и добавлением 50 мкл реакционной смеси, включающей 50 мМ Трис-буфер (рН: 7,6), 2,0 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 2,0 мМ ЭТТ, 4,0 мМ СаС12, 20 мкМ ЕАЭ, 100 мМ тетрагидробиоптерина, 0,4 мм NА^ΡН и 60 мкМ Ь-аргинина, содержащего 0,9 мкКи Ь-[2,3-3Н]аргинина, инициируют реакцию. Конечная концентрация Ь-аргинина в реакционной смеси составляет 30 мкМ. Для ЬесNΟ8 или 1^ΝΟ8 кальмодулин используют в конечной концентрации от 40 до 100 нМ. После инкубации при 37°С в течение 15 мин реакцию останавливают добавлением 400 мкл суспензии (1 част. смолы, 3 част. буфера) катионообменной (натриевая форма) смолы Эо’^ех 50ν Х-8 в фиксирующем буфере, содержащем 10 мМ ЕОТА, 100 мМ НЕРЕ8 (рН: 5,5) и 1 мМ Ь-цитруллина. После перемешивания смоле дают осесть и, подсчитывая с помощью сцинтилляционного счетчика аликвоты надосадочной жидкости, определяют образование Ь-[2,3-3Н]-цитруллина. Значение ИК50 можно определить, тестируя каждое соединение в нескольких концентрациях. Результаты представлены в Таблице I в виде значений ИК50 соединений для 1ΪΝΟ8, ЬесNΟ8 и 1^ΝΟ8.
Таблица I
Пример ИК™ ГмкМ1
номер ΙιΐΝΟδ ΙιβοΝΟδ ΙιηοΝΟδ
1 0,4 37 7,6
3 56 352 584
4 0,57 52 13
14 0,7 31 12
15 121 1930 1480
Испытания ίη νίνο
Для индуцирования системной экспрессии индуцибельной синтетазы оксида азота крысам внутрибрюшинной инъекцией можно вводить эндотоксин (ЬР8) из расчета 1-12,5 мг/кг, что заметно повышает соотношение нитрита/нитрата в плазме крови. Соединения вводят перорально за 0,5-1 ч до введения ЬР8 и через 5 ч после введения ЬР8 определяют соотношение уровней нитрита/нитрата в плазме. Результаты могут быть использованы с целью показать, что введение ингибиторов синтетазы оксида азота уменьшает в плазме рост уровней нитрита/нитрата и является надежным индикатором индуцированного эндотоксином образования оксида азота. Значения ЭД50 (мг/кг) для ингибирования ЬР8-индуцированного повышения уровня нитрита/нитрата в плазме приведены в табл. II.
Таблица II. Значения ЭД50 для примеров, определенные у крыс, которым вводят эндотоксин. Во всех случаях, если не указано иное, соединения вводят орально
1 0,4
4 0,3
14 0,3
Испытания на нитриты Кау клеток
Клетки типа ИАV 264,7 можно помещать для слияния в 96-луночный планшет для культуры тканей и выращивать в течение ночи (17 ч) в присутствии ЬР8 для индуцирования ΝΟ8. Ряд из 3-6 лунок можно оставлять необработанными и использовать в качестве контрольных для вычитания неспецифического фона. Среду из каждой лунки можно удалять, а затем клетки дважды промывать раствором КребаРингерса-Хепеса (25 мМ, рН: 7,4), содержащим 2 мг/мл глюкозы. Далее клетки помещают на лед и инку
- 58 006244 бируют в течение 1 ч в присутствии 50 мкл буфера, содержащего Ь-аргинин (30 мкМ) +/-ингибиторы. Испытание можно инициировать выдерживанием планшета в течение 1 ч на водяной бане при 37°С. Продуцирование нитрита внутриклеточной 1ХО8 обычно зависит от времени линейно. Для прекращения клеточного опыта планшет с клетками можно помещать на лед, а нитритсодержащий буфер выделять и анализировать на нитриты, используя ранее опубликованный флуоресцентный метод определения нитрита (Т.Р. М18ко и др.. Апа1у11са1 ВюсИепнкНу, 214, 11-16, 1993).
Опыт на эксплантате хрящей человека
Фрагменты костей дважды промывают фосфатсодержащим буферным физраствором Дульбекко (О1ЬсоВВЬ) и один раз модифицированной средой Игла Дульбекко (О1ЬсоВВЬ) и помещают в чашки Петри с феноловым красным, свободным от минимальной незаменимой среды (МЕМ) (ОФсоВВЬ). Хрящ разрезают на маленькие эксплантаты массой приблизительно от 15 до 45 мг и один или два эксплантата на ячейку помещают либо в 96-, либо в 48-луночные планшеты для культуры тканей с 200-500 мкл культуральной среды на лунку. В качестве культуральных сред используют либо обычную модифицированную минимальную незаменимую среду (Игла) с солями Ирла (СИЬсоВВГ), приготовленную без Ьаргинина, Ь-глютамина и фенолового красного, либо обычную модифицированную среду Неймана и Тайтелла (СИЬсоВВГ), не содержащую сыворотки, приготовленную без Ь-аргинина, инсулина, аскорбиновой кислоты, Ь-глютамина и фенолового красного. В обе среды перед применением для индуцирования синтетазы оксида азота вводят 100 мкМ Ь-аргинина (фирмы 81дта), 2 мМ Ь-глютамина, ΙΧ 111,-1 добавку (ВюУЫйакег), 50 мг/мл аскорбиновой кислоты (фирмы 81дта) и 150 пг/мл рекомбинантного П,1β человека (фирма ВИ 8у81етз). Затем в 10-микролитровых аликвотах добавляют испытываемые соединения и эксплантаты инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение от 18 до 24 ч.
После этого суточную надосадочную жидкость выбрасывают и заменяют свежей культуральной средой, содержащей рекомбинантный ΙΕ-1β человека и испытываемое соединение, и инкубируют в течение еще от 20 до 24 ч. Эту надосадочную жидкость анализируют на нитриты с помощью флуорометрического метода (М1зко и др., Αиа1.В^оскеш., 214, 11-16, 1993). Все эксперименты с образцами проводят в четырех повторах. Нестиммулированные, контрольные опыты проводят в средах в отсутствии рекомбинантного Ш-1 β человека. Значения ИК50 (таблица ΙΙΙ) определяют по графической зависимости процентной степени ингибирования образования нитрита при шести различных концентрациях ингибитора.
Таблица ΙΙΙ
Пример № ИК™ ГмкМ1
1 0,4
14 0,8
Испытание на определение зависимости ингибирования от времени
Испытываемые соединения оценивают по зависимости ингибирования от времени для изоформ NО8 человека путем преинкубации такого соединения с ферментом при 37°С в течение периода времени от 0 до 60 мин в присутствии компонентов для определения ферментативной активности с помощью цитруллина, но в отсутствии Ь-аргинина. Через 0, 10, 21 и 60 мин отбирают аликвоты (10 мкл) и сразу же добавляют в реакционную смесь для определения активности с цитруллином, содержащую 1,-|2,33Н]аргинин, конечная концентрация которого составляет 30 мкМ в конечном объеме 100 мкл. Реакция протекает при 37°С в течение 15 мин, ее останавливают добавлением суспензии катионообменной смолы 1)о\\'ех 50\\' Х-8, как описано выше для опыта по определению активности NО8 с цитруллином. Процентную степень ингибирования активности NО8 ингибитором определяют относительно активности контрольного фермента, проинкубированного в течение того же самого времени, но в отсутствии ингибитора. Зависимость ингибирования от времени может быть продемонстрирована как повышение степени ингибирования с увеличением длительности преинкубирования.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора;
    В2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора;
    В3 обозначает метил и волнистая линия означает, что соединение может находиться в форме Е- или Ζ-изомеров.
    - 59 006244
  2. 2. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой изомер Ζ.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я1 обозначает водородный атом; К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора, а Я3 обозначает метил.
  4. 4. Соединение по п.3, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  5. 5. Соединение по п.3, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает атом фтора, а Я3 обозначает метил.
  6. 6. Соединение по п.2, где Я1 обозначает атом фтора; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  7. 7. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой изомер Е.
  8. 8. Соединение по п.7, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора, а Я3 обозначает метил.
  9. 9. Соединение по п.8, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  10. 10. Соединение по п.8, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает атом фтора, а Я3 обозначает метил.
  11. 11. Соединение по п.7, где Я1 обозначает атом фтора; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  12. 12. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, где Я3 обозначает метил.
    или его фармацевтически приемлемая соль, где Я1 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода или фтора, Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода или фтора, Я3 обозначает метил; и волнистая линия означает, что соединение может находиться в форме Е- или Ζ-изомеров.
  13. 14. Соединение по п.13, где это соединение представляет собой изомер Ζ.
  14. 15. Соединение по п.14, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора; Я3 обозначает метил.
  15. 16. Соединение по п.15, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  16. 17. Соединение по п.15, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает атом фтора, а Я3 обозначает метил.
  17. 18. Соединение по п.14, где Я1 обозначает атом фтора; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  18. 19. Соединение по п.13, где это соединение представляет собой изомер Е.
  19. 20. Соединение по п.19, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора; Я3 обозначает метил.
  20. 21. Соединение по п.20, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  21. 22. Соединение по п.20, где Я1 обозначает водородный атом; Я2 обозначает атом фтора, а Я3 обозначает метил.
  22. 23. Соединение по п.19, где Я1 обозначает атом фтора; Я2 обозначает водородный атом, а Я3 обозначает метил.
  23. 24. Соединение формулы IV
    - 60 006244 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает метил.
    или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода или фтора, К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода или фтора, К3 обозначает метил, и волнистая линия означает, что соединение может находиться в форме Е- или Ζ-изомеров.
  24. 26. Соединение по п.25, где это соединение представляет собой изомер Ζ.
  25. 27. Соединение по п.26, где К1 обозначает водородный атом; К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора; К3 обозначает метил.
  26. 28. Соединение по п.27, где К1 обозначает водородный атом; К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
  27. 29. Соединение по п.27, где К1 обозначает водородный атом; К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
  28. 30. Соединение по п.26, где К1 обозначает атом фтора; К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
  29. 31. Соединение по п.25, где это соединение представляет собой изомер Е.
  30. 32. Соединение по п.31, где К1 обозначает водородный атом; К2 имеет значения, выбранные из группы, включающей атомы водорода и фтора; К3 обозначает метил.
  31. 33. Соединение по п.32, где К1 обозначает водородный атом; К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
  32. 34. Соединение по п.32, где К1 обозначает водородный атом; К2 обозначает атом фтора, а К3 обозначает метил.
  33. 35. Соединение по п.31, где К1 обозначает атом фтора; К2 обозначает водородный атом, а К3 обозначает метил.
  34. 36. Соединение формулы VI или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает метил.
  35. 37. Соединение, выбранное из группы, включающей (28,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К/8,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К/8,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К/8,5Ζ)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2К/8,5Е)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту;
    - 61 006244 (2Я/8)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновую кислоту; (28,5Е)-2-амино-6-фторметил-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28)-2-амино-2-метил-7 -[(1 -иминоэтил)амино]-5 -гептиновую кислоту;
    дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Ζ)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-этил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-этил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты;
    дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-5-фторметил-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты и дигидрохлорид (28)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновой кислоты.
  36. 38. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей (28,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я/8,5Ζ)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28,5Е)-2-амино -2-метил-5 -фтор-7-[(1 -иминоэтил)амино]-5 -гептеновую кислоту; (28,5Е)-2-амино -2-метил-5 -фтор-7-[(1 -иминоэтил)амино]-5 -гептеновую кислоту; (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (28,5Ζ)-2-амино -2-метил-7 -[(1 -иминоэтил)амино]-5 -гептеновую кислоту; (28,5Ζ)-2-амино -2-метил-7 -[(1 -иминоэтил)амино]-5 -гептеновую кислоту; (2Я,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновую кислоту; (2Я/8)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновую кислоту;
    (28,5Ζ)-2-амино -2-этил-7 -[(1 -иминоэтил)амино]-5 -гептеновую кислоту; (28)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновую кислоту; дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Ζ)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Е)-2-амино-2-метил-5-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-6-фтор-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (28;5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я,5Ζ)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8,5Е)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновой кислоты; дигидрохлорид (2Я/8)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновой кислоты и дигидрохлорид (28)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептиновой кислоты.
EA200300377A 2000-09-15 2001-09-15 Производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота EA006244B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23268300P 2000-09-15 2000-09-15
PCT/US2001/028673 WO2002022562A1 (en) 2000-09-15 2001-09-15 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300377A1 EA200300377A1 (ru) 2003-10-30
EA006244B1 true EA006244B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=22874118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300377A EA006244B1 (ru) 2000-09-15 2001-09-15 Производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6951889B2 (ru)
EP (1) EP1317421B1 (ru)
JP (1) JP5009480B2 (ru)
KR (1) KR100840981B1 (ru)
CN (1) CN1301966C (ru)
AR (1) AR030741A1 (ru)
AT (1) ATE289587T1 (ru)
AU (2) AU2001290883A1 (ru)
BR (1) BR0113925A (ru)
CA (1) CA2421504C (ru)
CY (1) CY1106056T1 (ru)
CZ (1) CZ2003646A3 (ru)
DE (1) DE60109046T2 (ru)
DK (1) DK1317421T3 (ru)
EA (1) EA006244B1 (ru)
ES (1) ES2238477T3 (ru)
HK (1) HK1062910A1 (ru)
IL (2) IL154841A0 (ru)
MX (1) MXPA03002207A (ru)
MY (1) MY131964A (ru)
NO (1) NO20031140L (ru)
NZ (1) NZ524562A (ru)
PL (1) PL207391B1 (ru)
PT (1) PT1317421E (ru)
SI (1) SI1317421T1 (ru)
TW (1) TWI290130B (ru)
WO (1) WO2002022562A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AU2003234606A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation Using a selective iNOS inhibitor for the treatment of respiratory diseases and conditions
EP1505972A2 (en) * 2002-05-16 2005-02-16 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
EP1528921A2 (en) * 2002-08-02 2005-05-11 Pharmacia Corporation Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions
EP1534668B1 (en) * 2002-08-23 2012-05-02 Pharmacia Corporation Crystalline solid form of (2s-5z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US20040235139A1 (en) * 2002-12-23 2004-11-25 Demain Arnold L. Clostridium difficile culture and toxin production methods
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
CN101193894A (zh) * 2005-06-09 2008-06-04 马林克罗特公司 通过制备色谱法分离和纯化纳曲酮的方法
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
US9895324B2 (en) * 2014-03-26 2018-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Halogenated diarylacetylenes and methods of treating cancer
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
EP3398941A1 (en) 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132453A (en) 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
PT751930E (pt) * 1994-03-24 2000-04-28 Searle & Co Derivados amidino uteis como inibidores da sintetase de oxido nitrico
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5684008A (en) * 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
ES2249919T3 (es) 1998-10-27 2006-04-01 Abbott Laboratories Inhibidores de la biosintesis de prostaglandina endoperoxido h sintasa.

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03002207A (es) 2003-06-24
TWI290130B (en) 2007-11-21
CY1106056T1 (el) 2011-04-06
JP5009480B2 (ja) 2012-08-22
IL154841A (en) 2010-12-30
ATE289587T1 (de) 2005-03-15
KR20030069167A (ko) 2003-08-25
CA2421504A1 (en) 2002-03-21
AU2001290883A1 (en) 2002-03-26
AR030741A1 (es) 2003-09-03
BR0113925A (pt) 2003-07-01
US20020132849A1 (en) 2002-09-19
CZ2003646A3 (cs) 2003-10-15
JP2004509099A (ja) 2004-03-25
CN1301966C (zh) 2007-02-28
SI1317421T1 (ru) 2005-08-31
US20050113451A1 (en) 2005-05-26
DE60109046T2 (de) 2005-08-04
NZ524562A (en) 2005-02-25
US6951889B2 (en) 2005-10-04
NO20031140L (no) 2003-05-08
EP1317421B1 (en) 2005-02-23
PL361137A1 (en) 2004-09-20
AU2007203823A1 (en) 2007-09-06
PL207391B1 (pl) 2010-12-31
NO20031140D0 (no) 2003-03-12
CA2421504C (en) 2009-11-24
ES2238477T3 (es) 2005-09-01
CN1474805A (zh) 2004-02-11
DK1317421T3 (da) 2005-06-27
IL154841A0 (en) 2003-10-31
MY131964A (en) 2007-09-28
EA200300377A1 (ru) 2003-10-30
KR100840981B1 (ko) 2008-06-24
PT1317421E (pt) 2005-07-29
AU2007203823B2 (en) 2009-06-04
EP1317421A1 (en) 2003-06-11
WO2002022562A1 (en) 2002-03-21
DE60109046D1 (de) 2005-03-31
HK1062910A1 (en) 2004-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006244B1 (ru) Производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота
EA006548B1 (ru) Производные 2-амино-2-алкил-4-гексеновой и -гексиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота
EA005817B1 (ru) Производные гексагидро-7-1h-азепин-2-илгексановой (или гексеновой) кислоты в качестве ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота
JP6002785B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体
AU2001247745B2 (en) Amidino compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP6158817B2 (ja) 治療に有用なピリダジン誘導体
HUE031248T2 (en) New bicyclic pyridinones
JP2003531132A (ja) 一酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なハロゲン化２−アミノ−４，５−ヘプテン酸誘導体
WO2012120398A1 (en) Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators
WO2013190298A1 (en) 2h-imidazol-4-amine compounds and their use as bace inhibitors
JP2015531394A (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
JP2015531395A (ja) ピロロ［３，２−ｃ］ピリジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
EP1678146A1 (en) Pyrimidine compounds for the treatment of inflammation
JP5898767B2 (ja) エンケファリン類似体
JP7048601B2 (ja) ｍＧｌｕＲ７調節疾患、障害、または病状を処置するためのｍＧｌｕＲ７アゴニスト化合物
CN117794918A (zh) 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
WO2007057767A2 (en) Amino acid derivatives
WO2006120544A1 (en) β-AMINO ACID DERIVATIVES
CA2842566A1 (en) Pyrazoline derivatives and their use as selective androgen receptor modulators
JP2022188199A (ja) Ｇｐｒ６のテトラヒドロピリドピラジンモジュレーター
EP1954260A2 (en) Isocystene derivatives for the treatment of pain
JP2004509095A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用な２−アミノ−２−アルキル−４ヘプテン酸およびヘプチン酸誘導体
ZA200301575B (en) 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU