CN117794918A - 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂 - Google Patents

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Abstract

提供了可用作钠通道抑制剂的式I化合物和其药学上可接受的盐。还提供了包括所述化合物或所述药学上可接受的盐的药物组合物以及使用所述化合物、所述药学上可接受的盐和所述药物组合物治疗各种病症，包含疼痛的方法。

Description

经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年6月4日提交的美国临时申请第63/197,199号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
疼痛是一种保护机制，其允许健康动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损伤。尽管如此，在许多情况下，疼痛持续存在超出其作用范围，或者患者会从疼痛的抑制中受益。神经病理性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛形式(Dieleman,J.P.等人,普通群体中神经病理性疼痛病状的发病率和治疗(Incidence rates and treatmentof neuropathic pain conditions in the general population).《疼痛(Pain)》,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可以分为两类：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包含疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱导的神经病。离散神经损伤适应症包含截肢后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背部疼痛。神经病理性疼痛是全世界范围内残疾的主要原因，对患者的睡眠、情绪和功能产生负面影响。《临床疗法(Clin.Ther.)》,2018 40(6):第828-49页。
电压门控钠通道(NaV)涉及疼痛信号传导。NaV介导许多可激发细胞类型(例如，神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上行冲程，并且因此涉及这些细胞中的信号传导的启动(Hille,Bertil,可激发膜的离子通道(Ion Channels of ExcitableMembranes),第三版.(Sinauer联营公司(Sinauer Associates,Inc.),桑德兰,马萨诸塞州,2001))。对Nav在疼痛信号传导中发挥关键和核心作用的断言的支持来源于：(1)对Nav在正常生理学中所起作用的评估；(2)Nav1.8基因的突变引发的病理状态(SCN10A)；(3)动物模型中的临床前工作；以及(4)已知Nav1.8调节剂的药理学。另外，由于Nav1.8表达局限于周围神经元，尤其是感觉疼痛的神经元(例如，背根神经节)，因此Nav1.8抑制剂不太可能与通过在其它钠通道调节剂中观察到的副作用以及与阿片类疗法相关的滥用倾向相关。因此，通过选择性Nav1.8抑制来靶向疼痛的基础生物学代表了镇痛药物开发的新型方法，这种新型方法具有解决对于安全且有效的急性和慢性疼痛疗法的迫切而未满足的需求的潜力。(Rush,A.M.和T.R.Cummins,痛苦的研究：一种选择性靶向NaV1.8钠通道的小分子抑制剂的鉴定(Painful Research:Identification of a Small-Molecule Inhibitor thatSelectively Targets NaV1.8 Sodium Channels).《分子干预(Mol.Interv.)》,2007.7(4):第192-5页；England,S.,电压门控钠通道：对亚型选择性镇痛药的探索(Voltage-gated sodium channels:the search for subtype-selective analgesics).《研究用药物专家意见(Expert Opin.Investig.Drugs)》17(12),第1849-64页(2008)；Krafte,D.S.和Bannon,A.W.,钠通道与伤害感受：最新概念和治疗机会(Sodium channels andnociception:recent concepts and therapeutic opportunities).《当代药理学观点(Curr.Opin.Pharmacol.)》8(1),第50-56页(2008))。由于NaV在神经元信号的启动和传播中所起的作用，减少NaV电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号传导，并且NaV通道已被认为是在观察到过度可激发性的条件下减轻疼痛的可能靶标(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.和Krupp,J.J.,神经系统病症中的电压门控钠通道(Voltage-gated sodiumchannels in neurological disorders).《CNS和神经系统病症-药物靶标(CNSNeurol.Disord.Drug Targets)》7(2),第144-58页(2008))。若干种临床上有用的镇痛药已被鉴定为NaV通道的抑制剂。通过抑制NaV通道阻断疼痛的局部麻醉药物(如利多卡因(lidocaine))和已证明有效减轻疼痛的其它化合物(如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和三环抗抑郁剂)也已被建议通过钠通道抑制来起作用(Soderpalm,B.,抗惊厥药：其作用机制的各方面(Anticonvulsants:aspects of their mechanisms ofaction).《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》6增刊A,第3-9页(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.和Wang,S.Y.,通过抗抑郁药舍曲林和帕罗西汀阻断持续性晚期Na+电流(Block ofpersistent late Na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine).《膜生物学杂志(J.Membr.Biol.)》222(2),第79-90页(2008))。
NaV形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9个同种型，命名为NaV1.1-NaV1.9。九种同种型的组织定位不同。NaV1.4是骨骼肌的初级钠通道，并且NaV1.5是心肌细胞的初级钠通道。NaV 1.7、1.8和1.9主要定位在周围神经系统，而NaV 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系统中发现的神经元通道。九种同种型的功能行为在其电压依赖性和动力学行为的细节方面类似但不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.和Waxman,S.G.,国际药理学联合会(International Union of Pharmacology).XLVII.电压门控钠通道的命名和结构-功能关系(Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels).《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》57(4),第397页(2005))。
在其发现之后，NaV1.8通道被鉴定为可能的镇痛靶标(Akopian,A.N.,L.Sivilotti和J.N.Wood,由感受神经元表达的河豚毒素抗性电压门控钠通道(Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons).《自然(Nature)》1996.379(6562):第257-62页)。此后，NaV1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小背根神经节(DRG)神经元中的动作电位放电(Blair,N.T.和B.P.Bean,河豚毒素(TTX)敏感性Na+电流、TTX抗性Na+电流和Ca2+电流在伤害性感觉神经元的动作电位中的作用(Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+current,TTX-resistant Na+current,and Ca2+current in the action potentials of nociceptive sensoryneurons).《神经科学杂志(J.Neurosci.)》,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8涉及受损神经元，如驱动神经病理性疼痛的那些神经元中的自发性放电(Roza,C.等人,河豚毒素抗性Na+通道NaV1.8对于小鼠的受损感觉轴突的自发活动的表达至关重要(Thetetrodotoxin-resistant Na+channel NaV1.8 is essential for the expression ofspontaneous activity in damaged sensory axons of mice).《生理学杂志(J.Physiol.)》,2003.550(Pt 3):第921-6页；Jarvis,M.F.等人,一种强效且选择性的NaV1.8钠通道阻断剂A-803467减轻大鼠的神经性和炎性疼痛(A-803467,a potent andselective NaV1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic andinflammatory pain in the rat).《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,2007.104(20):第8520-5页；Joshi,S.K.等人,TTX抗性钠通道NaV1.8涉及炎性和神经病理性疼痛状态，但不涉及术后疼痛状态(Involvement of the TTX-resistant sodiumchannel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post-operative,painstates).《疼痛》,2006.123(1-2):第75-82页；Lai,J.等人,河豚毒素抗性钠通道NaV1.8表达减少对神经病理性疼痛的抑制作用(Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,NaV1.8).《疼痛》,2002.95(1-2):第143-52页；Dong,X.W.等人,小干扰RNA介导的NaV1.8河豚毒素抗性钠通道的选择性敲低逆转神经病理性大鼠的机械性触诱发痛(Small interfering RNA-mediatedselective knockdown of NaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reversesmechanical allodynia in neuropathic rats).《神经科学(Neuroscience)》,2007.146(2):第812-21页；Huang,H.L.等人,神经瘤的蛋白质组学分析揭示了过度兴奋的神经中的蛋白质组成和局部蛋白质合成的变化(Proteomic profiling of neuromas revealsalterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves).《分子痛(Mol.Pain)》,2008.4:第33页；Black,J.A.等人,多种钠通道同种型和促分裂原活化蛋白激酶存在于疼痛的人类神经瘤中(Multiple sodium channelisoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful humanneuromas).《神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》,2008.64(6):第644-53页；Coward,K.等人,在人疼痛状态下SNS/PN3和NaN/SNS2钠通道的免疫定位(Immunolocalization of SNS/PN3and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states).《疼痛》,2000.85(1-2):第41-50页；Yiangou,Y.等人,成年人和新生儿损伤感觉神经中的SNS/PN3和SNS2/NaN钠通道样免疫反应性(SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in humanadult and neonate injured sensory nerves).《FEBS快报(FEBS Lett.)》,2000.467(2-3):第249-52页；Ruangsri,S.等人,大鼠的轴突电压门控钠通道1.8(NaV1.8)mRNA累积与坐骨神经损伤诱导的疼痛性神经病的关系(Relationship of axonal voltage-gatedsodium channel 1.8(NaV1.8)mRNA accumulation to sciatic nerve injury-inducedpainful neuropathy in rats).《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》286(46):第39836-47页)。表达NaV1.8的小DRG神经元包含涉及疼痛信号传导的伤害感受器。NaV1.8介导背根神经节的小神经元中的大幅度动作电位(Blair,N.T.和B.P.Bean,河豚毒素(TTX)敏感性Na+电流、TTX抗性Na+电流和Ca2+电流在伤害性感觉神经元的动作电位中的作用.《神经科学杂志》,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8对于伤害感受器中的快速重复动作电位以及对于受损神经元的自发活动是必要的。(Choi,J.S.和S.G.Waxman,NaV1.7和NaV1.8钠通道之间的生理相互作用：计算机模拟研究(Physiological interactions between NaV1.7 andNaV1.8 sodium channels:a computer simulation study).《神经生理学杂志(J.Neurophysiol.)》106(6):第3173-84页；Renganathan,M.,T.R.Cummins和S.G.Waxman,Na(V)1.8钠通道对DRG神经元中的动作电位产电的贡献(Contribution of Na(V)1.8sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons).《神经生理学杂志》.,2001.86(2):第629-40页；Roza,C.等人,河豚毒素抗性Na+通道NaV1.8对于小鼠的受损感觉轴突的自发活动的表达至关重要.《生理学杂志》.,2003.550(Pt 3):第921-6页)。在去极化的或受损的DRG神经元中，NaV1.8似乎是过度兴奋性的驱动因素(Rush,A.M.等人,单个钠通道突变在不同类型的神经元中产生过度兴奋性或低兴奋性(A singlesodium channel mutation produces hyper-or hypoexcitability in different typesof neurons).《美国国家科学院院刊》,2006.103(21):第8245-50页)。在一些动物疼痛模型中，NaV1.8 mRNA表达水平已示出在DRG中增加(Sun,W.等人,多模式伤害感受性C纤维的主轴突的降低的传导失败有助于大鼠的疼痛糖尿病神经病(Reduced conduction failureof the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painfuldiabetic neuropathy in rats).《大脑(Brain)》,135(Pt 2):第359-75页；Strickland,I.T.等人,在慢性炎性关节痛的模型中神经支配大鼠膝关节的不同背根神经节群体中的NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9的表达的改变(Changes in the expression ofNaV1.7,NaV1.8and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating therat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain).《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》,2008.12(5):第564-72页；Qiu,F.等人,在骨癌疼痛的大鼠模型中的背根神经节内的河豚毒素抗性钠通道NaV1.8和NaV1.9的表达增加(Increased expression oftetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal rootganglia in a rat model of bone cancer pain).《神经科学快报(Neurosci.Lett.)》,512(2):第61-6页)。
本发明人已经发现，由于例如较差的治疗窗口(例如，由于缺乏NaV同种型选择性、低效力和/或其它原因)，一些电压门控钠通道抑制剂作为治疗剂具有局限性。因此，仍然需要开发选择性电压门控钠通道抑制剂，如选择性NaV1.8抑制剂。
发明内容
一方面，本发明涉及一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
仍另一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物来抑制所述受试者的电压门控钠通道的方法。
又另一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物来治疗所述受试者的各种疾病、病症或病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病、病症或病状包含但不限于慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽和心律不齐。
附图说明
图1描绘了无定形化合物6的XRPD图案特性。
图2描绘了无定形化合物7的XRPD图案特性。
图3描绘了无定形化合物86的XRPD图案特性。
图4描绘了无定形化合物87的XRPD图案特性。
图5描绘了无定形化合物123的XRPD图案特性。
图6描绘了无定形化合物181的XRPD图案特性。
图7描绘了无定形化合物224的XRPD图案特性。
具体实施方式
一方面，本发明涉及一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X2a是N、N+-O-或C-R2a；
X4a是N、N+-O-或C-R4a；
X5a是N、N+-O-或C-R5a；
X6a是N、N+-O-或C-R6a；
R是ORa或NRXaRYa；
R2a、R4a、R5a和R6a各自独立地是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-Si(C1-C6烷基)3；
Ra是H或C1-C6烷基；
RXa是H或C1-C6烷基；
RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；
或RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；
RZa1是OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和任选地被一个或多个独立地选自卤代和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂环基；
每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4b1和R4b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；
X3c是N或C-R3c；
X4c是N或C-R4c；
X5c是N或C-R5c；
X6c是N或C-R6c；
R2c是H、OH、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)、-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
L3是键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH；
R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
Z1和Z2各自独立地是O、CH2或CF2；
RYc1和RYc2各自独立地是H或卤代；
R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R5c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R6c是H、卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
条件是X2a、X4a、X5a和X6a中的不超过两者是N或N+-O-；
条件是X3c、X4c、X5c和X6c中的不超过一者是N；并且
条件是：
R是ORa；或
R是NRXaRYa，其中RYa是OH、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；或
R是NRXaRYa，其中RXa和RYa与它们所连接的N原子一起形成5-9元杂环基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；或
R2a、R4a、R5a或R6a是-Si(C1-C6烷基)；或
R5b1或R5b2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；或
R2c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)或-O-L3-RXc；或
R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；或
R3c是-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
或
R4c是OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；或
R5c是OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代。
一方面，本发明涉及一种式(I')化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X2a是N、N+-O-或C-R2a；
X4a是N、N+-O-或C-R4a；
X5a是N、N+-O-或C-R5a；
X6a是N、N+-O-或C-R6a；
R是ORa或NRXaRYa；
R2a、R4a、R5a和R6a各自独立地是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-Si(C1-C6烷基)3、-Si(O-C1-C6烷氧基)3、-Si(C1-C6烷基)(O-C1-C6烷氧基)2或-Si(C1-C6烷基)2(C1-C6烷氧基)；
Ra是H或C1-C6烷基；
RXa是H或C1-C6烷基；
RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；
或RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；
RZa1是OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和任选地被一个或多个独立地选自卤代和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂环基；
每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4b1和R4b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；
X3c是N或C-R3c；
X4c是N或C-R4c；
X5c是N或C-R5c；
X6c是N或C-R6c；
R2c是H、OH、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)、-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
L3是键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH；
R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
Z1和Z2各自独立地是O、CH2或CF2；
RYc1和RYc2各自独立地是H或卤代；
R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R5c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R6c是H、卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
条件是X2a、X4a、X5a和X6a中的不超过两者是N或N+-O-；
条件是X3c、X4c、X5c和X6c中的不超过一者是N；并且
条件是：
R是ORa；或
R是NRXaRYa，其中RYa是OH、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；或
R是NRXaRYa，其中RXa和RYa与它们所连接的N原子一起形成5-9元杂环基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；或
R2a、R4a、R5a或R6a是-Si(C1-C6烷基)；或
R5b1或R5b2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；或
R2c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、–O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)或-O-L3-RXc；或
R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；或
R3c是-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
或
R4c是OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；或
R5c是OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代。
出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of theElements),CAS版,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》,第75版进行鉴定。此外，有机化学的一般原理描述于“《有机化学(Organic Chemistry)》”,ThomasSorrell,大学科学书籍出版社(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999以及“《玛奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约:2001，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
如本文所使用的，术语“本发明的化合物”是指如本文所述的式(I)化合物及其所有实施例(例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)等)，以及表A中鉴定的化合物。
如本文所描述的，本发明的化合物包括多个可变基团(例如，R、X2a、R5b1等)。如本领域普通技术人员将认识到的，本发明设想的基团的组合是导致形成稳定的或化学上可行化合物的那些组合。在此上下文中，术语“稳定的”是指这样的化合物：在经受允许其被生产、被检测并且任选地被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个目的条件时，基本上不会发生变化。在一些实施例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指在不存在水分或其它化学反应条件的情况下，在40℃或更低的温度下保存至少一周不会发生实质性变化的化合物。
本文所描绘的化学结构旨在被理解为本领域普通技术人员将理解的化学结构。例如，关于式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)，X5a和X6a通过双键连接，并且X4c和X5c通过单键连接，即使这些基团之间的键可能被化学结构中的原子标记遮挡。此外，化学结构中被描绘为“CF3”或“F3C”的取代基是指三氟甲基取代基，无论在化学结构中出现哪种描绘。
如本文所使用的，术语“卤代”意指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的，术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基基团，其不含不饱和并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过单键与分子的其余部分连接。例如，“C1-C6烷基”是具有一个至六个碳原子的烷基。
如本文所使用的，术语“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基基团，其含有一个或多个碳-碳双键并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过单键与分子的其余部分连接。例如，“C2-C6烯基”是具有两个至六个碳原子的烯基。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的、非芳香族、单环或双环(稠合、桥连或螺环)饱和烃自由基，其具有指定数量的碳原子并且其通过单键与分子的其余部分连接。例如，“C3-C8烷基”是具有三个至八个碳原子的环烷基。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指-ORa的自由基，其中Ra是具有指定数量的碳原子的烷基。例如，“C1-C6烷氧基”是式-ORa的基团，其中Ra是具有一个至六个碳原子的烷基。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指具有指定数量的碳原子的烷基，其中烷基的氢原子中的一个或多个氢原子被卤代基团替代。例如，“C1-C6卤代烷基”是具有一个至六个碳原子的烷基，其中烷基氢原子中的一个或多个氢原子被卤代基团替代。
如本文所使用的，术语“卤代烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的烷氧基，其中烷基的氢原子中的一个或多个氢原子被卤代基团替代。
如本文所使用的，术语“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的二价直链或支链烃链自由基基团，其不含不饱和并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过两个单键与分子的其余部分连接。例如，“C1-C6亚烷基”是具有一个至六个碳原子的亚烷基。
如本文所使用的，术语“亚烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的二价直链或支链烃链自由基基团，其含有一个或多个碳-碳双键并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过两个单键与分子的其余部分连接。例如，“C2-C6亚烯基”是具有一个至六个碳原子的亚烯基。
如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“脂肪族杂环”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclic)”是指其中一个或多个环成员中的一个或多个环原子是独立选择的杂原子的非芳香族、单环、双环或三环环系统。杂环可以是饱和的，或者可以含有一个或多个不饱和键。在一些实施例中，“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“脂肪族杂环”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclic)”基团具有指示数量的环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环系统中的每个环含有3个至7个环成员。例如，6元杂环基包含总共6个环成员，其中至少一个是选自N、S、O和P的杂原子。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有指示数量的环成员的单环、双环和三环环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳香族的，所述系统中的至少一个环含有一个或多个选自氮、硫、氧和磷的杂原子，并且其中所述系统中的每个环含有3个至7个环成员。例如，6元杂芳基包含总共6个环成员，其中至少一个是选自N、S、O和P的杂原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香族”可互换地使用。
如本文所使用的，如以下结构所示，如“*2”和“*3”等标记指定对应的R基团(在这种情况下，分别是R2c和R3c基团)所连接的原子。
除非另有说明，否则无论是通过化学名称还是化学结构鉴定的本发明的化合物都包含通过本文所提供的化学名称和化学结构鉴定的化合物的所有立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、双键异构体(例如，(Z)和(E))、构象异构体和互变异构体。另外，单立体异构体、双键异构体、构象异构体和互变异构体以及立体异构体、双键异构体、构象异构体和互变异构体的混合物在本发明的范围内。
如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物的立体中心连接的非粗体直键，如在以下中
表示立体中心的配置未指定。化合物可以在立体中心处具有任何构型或构型的混合物。
如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物内的双键连接的非粗体波状键(例如，如)，如在以下中
表示此化合物被分离为几何异构体的混合物(即，双键周围具有(E)和(Z)立体化学的化合物的混合物)。分离为几何异构体的混合物的化合物未指定双键的立体化学构型，即所述化学名称。化合物内的已知构型的其它立体中心可以在所述化学名称内具有适当的立体化学名称。作为实例，上述化合物在实例21中作为4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺来陈述。
如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物的立体中心连接的粗体的或散列的直键，如在以下中
表示立体中心相对于连接粗体的或散列的直键的其它立体中心的相对立体化学。
如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物的立体中心连接的粗体的或散列的楔形键，如在以下中
表示立体中心的绝对立体化学以及立体中心相对于连接粗体的或散列的楔形键的其它立体中心的相对立体化学。
如本文所使用的，前缀“rac-”在与手性化合物结合使用时是指化合物的外消旋混合物。在携带“rac-”前缀的化合物中，化学名称中的(R)-和(S)-指示符反映化合物的相对立体化学。
如本文所使用的，前缀“rel-”在与手性化合物结合使用时是指具有未知绝对构型的单一对映体。在携带“rel-”前缀的化合物中，化学名称中的(R)-和(S)-指示符反映化合物的相对立体化学，但不一定反映化合物的绝对立体化学。在一些情况下，前缀“rel-”用于双键周围具有几何异构性的化合物(例如，-C＝C-、-C＝N-等)，以指示几何异构体的相对立体化学构型(即，(E)或(Z)立体化学)。在给定的立体中心的相对立体化学未知的情况下，不提供立体化学指示符。在一些情况下，一些立体中心的绝对构型是已知的，而仅其它立体中心的相对构型是已知的。在这些情况下，与已知绝对构型的立体中心相关联的立体化学指示符用星号(*)标记，例如(R*)-和(S*)-，而与未知绝对构型的立体中心相关联的立体化学标识符没有这样标记。与未知绝对构型的立体中心相关联的未标记的立体化学指示符反映这些立体中心相对于未知绝对构型的其它立体中心的相对立体化学，但不一定反映相对于已知绝对构型的立体中心的相对立体化学。
如本文所使用的，在提及本发明的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，除了分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。术语“化合物”包含这样的分子的集合，而不考虑含有分子的集合的给定样品的纯度。因此，术语“化合物”包含呈纯形式的分子的集合，呈与一种或多种其它物质的混合物(例如，溶液、悬浮液、胶体或药物组合物或剂型)，或呈水合物、溶剂化物或共晶体的形式。
如本文所使用的，术语“无定形”是指在其分子的位置中不具有长程有序的固体材料。无定形固体通常是其中分子以随机方式排列，使得不存在明确的布置(例如分子堆积)并且不存在长程有序的玻璃或过冷液体。无定形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出类似的特性，并且不具有确定的熔点。相反，其通常表现出玻璃化转变温度，其标志着在加热时从玻璃化无定形状态转变到过冷液体无定形状态。例如，无定形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图中不具有尖锐特征结晶峰的(即，如通过XRPD所测定不是结晶的)固体材料。相反，在其XRPD图中出现一个或若干宽峰(例如，晕)。宽峰是无定形固体的特征。有关无定形材料和结晶材料的XRPD的比较，参见US2004/0006237。在一些实施例中，固体材料可以包括无定形化合物，并且所述材料可以例如特征在于在其XRPD谱中缺乏尖锐特征结晶峰(即，如通过XRPD所测定，所述材料不是结晶的而是无定形的)。相反，所述材料的XRPD图中可以出现一个或若干宽峰(例如，晕)。有关无定形材料和结晶材料的XRPD的代表性比较，参见US2004/0006237。与纯结晶固体的熔融范围相比，包括非晶形化合物的固体材料的特征可以(例如)在于此固体材料的熔融温度范围更宽。例如固态NMR等其它技术也可以用于表征结晶或无定形形态。
在本说明书和权利要求中，除非另有说明，否则在本发明的任何化合物中未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示指定元素的任何稳定同位素。在实例中，在本发明的任何化合物中原子未具体指定为特定同位素的情况下，未尽任何努力在特定同位素中富集此原子，并且因此本领域的普通技术人员将理解，此类原子可能以指定元素的大约天然丰度同位素组成存在。
如本文所使用的，当提及同位素时，术语“稳定”意指目前还不知道这种同位素会发生自发的放射性衰变。稳定同位素包含但不限于在以下中未确定衰变模式的同位素：V.S.Shirley和C.M.Lederer,同位素项目,核科学部,劳伦斯伯克利实验室,《核素表(Tableof Nuclides)》(1980年1月)。
如本说明书和权利要求中所使用的，“H”是指氢并且包含氢的任何稳定同位素，即1H和D。在将原子指定为“H”的实例中，未尽任何努力在氢的特定同位素中富集此原子，并且因此本领域的普通技术人员将理解，此类氢原子可能以大约氢的天然丰度同位素组成存在。
如本文所使用的，“1H”是指氕。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的原子被指定为氕的情况下，氕以至少氕的天然丰度浓度存在于指定位置处。
如本文所使用的，“D”、“d”和“2H”是指氘。
在一些实施例中，本发明的化合物和其药学上可接受的盐包含大约指定元素的天然丰度同位素组成的每个组成原子。
在一些实施例中，本发明的化合物和其药学上可接受的盐包含原子质量或质量数不同于指定元素的最丰富的同位素的原子质量或质量数的一个或多个原子(“同位素标记的”化合物和盐)。可商购获得的并且适于本发明的稳定同位素的实例包含但不限于氢、碳、氮、氧和磷的同位素，例如，分别为2H、13C、15N、18O、17O和31P。
同位素标记的化合物和盐可以以多种有益的方式使用，包含作为药物。在一些实施例中，同位素标记的化合物和盐是氘(2H)标记。氘(2H)标记的化合物和盐在治疗上可用并且相较于非2H标记的化合物具有潜在的治疗优点。一般来说，相较于非同位素标记的化合物和盐，氘(2H)标记的化合物和盐可以由于以下所述的动力学同位素效应而具有较高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或较低的剂量，其在大多数情况下将表示本发明的优选实施例。同位素标记的化合物和盐通常可以通过进行合成方案、实例和相关描述中公开的程序来制备，用容易获得的同位素标记的反应物替代非同位素标记的反应物。
氘(2H)标记的化合物和盐可以通过一级动力学同位素效应来操纵化合物的氧化代谢速率。一级动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应的速率的变化，这继而又由参与反应的共价键的基态能量的变化引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低，并且因此导致限速键断裂的减少。如果沿着多产物反应的坐标在鞍点区域中或附近发生键断裂，则产物分布比率可能大幅改变。例如，如果氘在不可交换位置处与碳原子键合，则kH/kD＝2-7的速率差异是典型的。关于进一步讨论，参见S.L.Harbeson和R.D.Tung,药物发现和开发中的氘(Deuterium In Drug Discovery and Development),《药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)》2011,46,403-417，其通过引用整体并入本文。
在本发明的同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐的给定位置处并入的同位素(例如，氘)的浓度可以由同位素富集因子限定。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”意指同位素标记的化合物(或盐)中给定位置处的同位素的丰度与所述同位素的自然丰度之间的比率。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的原子被指定为氘的情况下，此类化合物(或盐)对于此类原子具有至少3000的同位素富集因子(约45％氘并入量)。在一些实施例中，同位素富集因子为至少3500(约52.5％氘并入量)、至少4000(约60％氘并入量)、至少4500(约67.5％氘并入量)、至少5000(约75％氘并入量)、至少5500(约82.5％氘并入量)、至少6000(约90％氘并入量)、至少6333.3(约95％氘并入量)、至少6466.7(约97％氘并入量)、至少6600(约99％氘并入量)或至少6633.3(约99.5％氘并入量)。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、X2a、X4a、X5a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c和R2c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-1)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、X2a、X4a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、R2c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-2)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、R6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-3)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、R6a、R5b1、R5b2、R2c、R3c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-4)化合物
或其药学上可接受的盐，其中RXa、RYa、R6a、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物
/>
或其药学上可接受的盐，其中R、X2a、X4a、X5a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c和R2c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-B-1)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、X2a、X4a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、R2c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-B-2)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、R6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-B-3)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、R6a、R5b1、R5b2、R2c、R3c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-B-4)化合物
或其药学上可接受的盐，其中RXa、RYa、R6a、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-C)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、X2a、X4a、X5a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c和R2c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-C-1)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、X2a、X4a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、R2c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-C-2)化合物
/>
或其药学上可接受的盐，其中R、R6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-C-3)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R、R6a、R5b1、R5b2、R2c、R3c、R4c和R5c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-C-4)化合物
或其药学上可接受的盐，其中RXa、RYa、R6a、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上文关于式(I)所述定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、(I-B-1)、(I-C)和(I-C-1)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是N或C-R2a。在其它实施例中，X2a是N。在其它实施例中，X2a是C-R2a。在其它实施例中，X2a是C-R2a，并且R2a是H。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、(I-B-1)、(I-C)和(I-C-1)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N、N+-O-或C-R4a。在其它实施例中，X4a是N、N+-O-或C-R4a；并且R4a是H或卤代。在其它实施例中，X4a是N。在其它实施例中，X4a是N+-O-。在其它实施例中，X4a是C-R4a。在其它实施例中，X4a是C-R4a，并且R4a是H或卤代。在其它实施例中，X4a是C-R4a，并且R4a是H或F。在其它实施例中，X4a是C-R4a，并且R4a是H。在其它实施例中，X4a是C-R4a，并且R4a是F。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是C-R5a。在其它实施例中，X5a是C-R5a，并且R5a是H。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、(I-B-1)、(I-C)和(I-C-1)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是N或C-R6a。在其它实施例中，X6a是N或C-R6a，并且R6a是H、卤代、C1-C6烷基或-Si(C1-C6烷基)3。在其它实施例中，X6a是N。在其它实施例中，X6a是C-R6a。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是H、卤代、C1-C6烷基或-Si(C1-C6烷基)3。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是H。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是卤代。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是C1-C6烷基。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是-Si(C1-C6烷基)3。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是H、F、CH3或-Si(CH3)3。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是F。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是CH3。在其它实施例中，X6a是C-R6a，并且R6a是-Si(CH3)3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6a是H、卤代、C1-C6烷基或-Si(C1-C6烷基)3。在其它实施例中，R6a是H。在其它实施例中，R6a是卤代。在其它实施例中，R6a是C1-C6烷基。在其它实施例中，R6a是-Si(C1-C6烷基)3。在其它实施例中，R6a是H、F、CH3或-Si(CH3)3。在其它实施例中，R6a是F。在其它实施例中，R6a是CH3。在其它实施例中，R6a是-Si(CH3)3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)和(I-C-3)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是ORa或NRXaRYa，Ra是H或C1-C6烷基，RXa是H或C1-C6烷基，RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基，并且RZa1是OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2以及任选地被一个或多个独立地选自卤代和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，R是ORa。在其它实施例中，R是ORa，并且Ra是H。在其它实施例中，R是NRXaRYa。在其它实施例中，R是NRXaRYa，并且RXa是H或CH3，RYa是H、OH、CH3、-(C1-C2亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自CH3、-OCH3和-OCH2CH3的基团取代的4-6元杂环基，并且RZa1是OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2以及任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RXa是H。在其它实施例中，RXa是CH3。在其它实施例中，RYa是H。在其它实施例中，RYa是OH。在其它实施例中，RYa是CH3。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2以及任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是OH。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是-NH(CH3)。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是-N(CH3)2。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是未经取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被一个CH3取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被两个F取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被一个CH3和两个F取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个或多个独立地选自CH3、-OCH3和-OCH2CH3的基团取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个CH3取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个-OCH3取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个CH3和一个-OCH3取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个CH3和一个-OCH2CH3取代的4-6元杂环基。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-4)、(I-B-4)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中RXa是H或CH3，RYa是H、OH、CH3、-(C1-C2亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自CH3、-OCH3和-OCH2CH3的基团取代的4-6元杂环基，并且RZa1是OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2以及任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RXa是H。在其它实施例中，RXa是CH3。在其它实施例中，RYa是H。在其它实施例中，RYa是OH。在其它实施例中，RYa是CH3。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2以及任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是OH。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是-NH(CH3)。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是-N(CH3)2。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是未经取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被一个CH3取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被两个F取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是-(C1-C2亚烷基)-RZa1，并且RZa1是被一个CH3和两个F取代的5-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个或多个独立地选自CH3、-OCH3和-OCH2CH3的基团取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个CH3取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个-OCH3取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个CH3和一个-OCH3取代的4-6元杂环基。在其它实施例中，RYa是任选地被一个CH3和一个-OCH2CH3取代的4-6元杂环基。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)和(I-C-3)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是NRXaRYa，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的5-9元杂环基，并且每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R是NRXaRYa，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的5元杂环基。在其它实施例中，R是NRXaRYa，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的6元杂环基。在其它实施例中，R是NRXaRYa，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的7元杂环基。在其它实施例中，R是NRXaRYa，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的8元杂环基。在其它实施例中，R是NRXaRYa，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的9元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成未经取代的5-9元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个RZa2取代的5-9元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被两个RZa2取代的5-9元杂环基。在其它实施例中，每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，至少一个RZa2是卤代。在其它实施例中，至少一个RZa2是OH。在其它实施例中，至少一个RZa2是C1-C6烷基。在其它实施例中，至少一个RZa2是C1-C6烷氧基。在其它实施例中，至少一个RZa2是NH2。在其它实施例中，至少一个RZa2是-NH(C1-C6烷基)。在其它实施例中，至少一个RZa2是-N(C1-C6烷基)2。在其它实施例中，至少一个RZa2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，每个RZa2独立地选自F、OH、CH3、-OCH3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和-CH2OCH3。在其它实施例中，至少一个RZa2是F。在其它实施例中，至少一个RZa2是CH3。在其它实施例中，至少一个RZa2是-OCH3。在其它实施例中，至少一个RZa2是-NH(CH3)。在其它实施例中，至少一个RZa2是-N(CH3)2。在其它实施例中，至少一个RZa2是-CH2OCH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-4)、(I-B-4)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的5-9元杂环基，并且每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的5元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的6元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的7元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的8元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的9元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成未经取代的5-9元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个RZa2取代的5-9元杂环基。在其它实施例中，RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被两个RZa2取代的5-9元杂环基。在其它实施例中，每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，至少一个RZa2是卤代。在其它实施例中，至少一个RZa2是OH。在其它实施例中，至少一个RZa2是C1-C6烷基。在其它实施例中，至少一个RZa2是C1-C6烷氧基。在其它实施例中，至少一个RZa2是NH2。在其它实施例中，至少一个RZa2是-NH(C1-C6烷基)。在其它实施例中，至少一个RZa2是-N(C1-C6烷基)2。在其它实施例中，至少一个RZa2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，每个RZa2独立地选自F、OH、CH3、-OCH3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和-CH2OCH3。在其它实施例中，至少一个RZa2是F。在其它实施例中，至少一个RZa2是CH3。在其它实施例中，至少一个RZa2是-OCH3。在其它实施例中，至少一个RZa2是-NH(CH3)。在其它实施例中，至少一个RZa2是-N(CH3)2。在其它实施例中，至少一个RZa2是-CH2OCH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)和(I-C-2)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或C1-C6烷基。在其它实施例中，R4b1是H或CH3。在其它实施例中，R4b1是H。在其它实施例中，R4b1是C1-C6烷基。在其它实施例中，R4b1是CH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)和(I-C-2)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b2是H或C1-C6烷基。在其它实施例中，R4b2是H或CH3。在其它实施例中，R4b1是H。在其它实施例中，R4b2是C1-C6烷基。在其它实施例中，R4b2是CH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R5b1是CH3、CF3、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。在其它实施例中，R5b1是C1-C6烷基。在其它实施例中，R5b1是CH3。在其它实施例中，R5b1是C1-C6卤代烷基。在其它实施例中，R5b1是CF3。在其它实施例中，R5b1是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R5b1是-CH2OCH3。在其它实施例中，R5b1是-CH2CH2OCH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R5b2是CH3、CF3、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。在其它实施例中，R5b2是C1-C6烷基。在其它实施例中，R5b2是CH3。在其它实施例中，R5b2是C1-C6卤代烷基。在其它实施例中，R5b2是CF3。在其它实施例中，R5b2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R5b2是-CH2OCH3。在其它实施例中，R5b2是-CH2CH2OCH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基。在其它实施例中，4元杂环基是氧杂环丁烷基。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、(I-B-1)、(I-C)和(I-C-1)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是N或C-R3c，并且R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，X3c是N。在其它实施例中，X3c是C-R3c。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是H。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是卤代。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是C1-C6烷基。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是C1-C6卤代烷基。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是-(C1-C6亚烷基)-OH。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是H、F、Cl、CH3、CF3、-CH2OH或-CH2OCH3。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是F。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是Cl。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是CH3。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是CF3。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是-CH2OH。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R3c是-CH2OCH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R3c是H。在其它实施例中，R3c是卤代。在其它实施例中，R3c是C1-C6烷基。在其它实施例中，R3c是C1-C6卤代烷基。在其它实施例中，R3c是-(C1-C6亚烷基)-OH。在其它实施例中，R3c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R3c是H、F、Cl、CH3、CF3、-CH2OH或-CH2OCH3。在其它实施例中，R3c是F。在其它实施例中，R3c是Cl。在其它实施例中，R3c是CH3。在其它实施例中，R3c是CF3。在其它实施例中，R3c是-CH2OH。在其它实施例中，R3c是-CH2OCH3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4c是C-R4c，R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键或C1-C6亚烷基。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是H。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是卤代。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是OH。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-OBn。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是C1-C6烷氧基。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是C1-C6卤代烷基。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是C1-C6卤代烷氧基。在其它实施例中，X4c是C-R4c，R4c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O，并且L2是键或C1-C6亚烷基。在其它实施例中，X4c是C-R4c，R4c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键。在其它实施例中，X4c是C-R4c，R4c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是C1-C6亚烷基。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是H、F、OH、-OBn、-OCH3、-OCH2CH3、CHF2、-OCHF2、-OCF3、-O-CH2-(环丙基)或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是F。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-OCH3。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-OCH2CH3。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是CHF2。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-OCHF2。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-OCF3。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-O-CH2-(环丙基)。在其它实施例中，X4c是C-R4c，并且R4c是-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物，其中R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键或C1-C6亚烷基。在其它实施例中，R4c是H。在其它实施例中，R4c是卤代。在其它实施例中，R4c是OH。在其它实施例中，R4c是-OBn。在其它实施例中，R4c是C1-C6烷氧基。在其它实施例中，R4c是C1-C6卤代烷基。在其它实施例中，R4c是C1-C6卤代烷氧基。在其它实施例中，R4c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键或C1-C6亚烷基。在其它实施例中，R4c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键。在其它实施例中，R4c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是C1-C6亚烷基。在其它实施例中，R4c是H、F、OH、-OBn、-OCH3、-OCH2CH3、CHF2、-OCHF2、-OCF3、-O-CH2-(环丙基)或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。在其它实施例中，R4c是H。在其它实施例中，R4c是F。在其它实施例中，R4c是OH。在其它实施例中，R4c是-OBn。在其它实施例中，R4c是-OCH3。在其它实施例中，R4c是-OCH2CH3。在其它实施例中，R4c是CHF2。在其它实施例中，R4c是-OCHF2。在其它实施例中，R4c是-OCF3。在其它实施例中，R4c是-O-CH2-(环丙基)。在其它实施例中，R4c是-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5c是C-R5c，并且R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是H。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是卤代。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是OH。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是-OBn。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是H、Cl、OH、-OBn或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是Cl。在其它实施例中，X5c是C-R5c，并且R5c是-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物，其中R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键。在其它实施例中，R5c是H。在其它实施例中，R5c是卤代。在其它实施例中，R5c是OH。在其它实施例中，R5c是-OBn。在其它实施例中，R5c是-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代，L1是O，并且L2是键。在其它实施例中，R5c是H、Cl、OH、-OBn或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。在其它实施例中，R5c是Cl。在其它实施例中，R5c是-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6c是C-R6c，并且R6c是H。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是OH、卤代、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)、-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH，L1为O，L2为键或C1-C6亚烷基，L3为键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，并且RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。
在其它实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是OH、卤代、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)。在其它实施例中，R2c是OH。在其它实施例中，R2c是卤代。在其它实施例中，R2c是C1-C6烷氧基。在其它实施例中，R2c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。在其它实施例中，R2c是-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)。在其它实施例中，R2c是-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)。在其它实施例中，R2c是OH、Cl、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2-O-(4元杂环基)或-O-(C3-C4亚烯基)-CF3。在其它实施例中，R2c是Cl。在其它实施例中，R2c是-OCH3。在其它实施例中，R2c是-CH2OCH3。在其它实施例中，R2c是-CH2-O-(4元杂环基)。在其它实施例中，R2c是-O-(C3-C4亚烯基)-CF3。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，L1是O，L2是键或C1-C6亚烷基，并且所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、-OCH3、CH3、＝NOH、-C(O)(CH3)和-CH2OH。在其它实施例中，R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，L1是O，L2是键，并且其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、-OCH3、CH3、＝NOH、-C(O)(CH3)和-CH2OH。R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，L1是O，L2是C1-C6亚烷基，并且其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、-OCH3、CH3、＝NOH、-C(O)(CH3)和-CH2OH。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个OH取代。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个CN取代。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个-OCH3取代。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个CH3取代。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个＝NOH取代。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个-C(O)(CH3)取代。在其它实施例中，所述环烷基被至少一个-CH2OH取代。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是-O-L3-RXc，L3是键、C1-C6亚烷基或C4-C5亚烯基，并且RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且L3是键。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且L3是C1-C6亚烷基。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且C4-C5亚烯基。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是OH。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是CN。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是C1-C6烷氧基。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是NH2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(C1-C6烷基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-N(C1-C6烷基)2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(C1-C6卤代烷基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-N(C1-C6卤代烷基)2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-CH(CH2OH)2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-CH(CH2OH)(CH2OCH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-CH(CH2OH)(OCH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-CH(CH2OCH3)(OCH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-CH(CH2OH)(CF3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(O)(C1-C6烷基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(O)NH2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(O)NH(C1-C6烷基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(O)N(C1-C6烷基)2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(4-6元杂环基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是＝NOH。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是＝NO(C1-C6烷基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-N＝S(O)(C1-C6烷基)2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是4-8元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc选自OH、CN、-OCH3、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-NH(CH2CHF2)、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(CH3)、-C(O)NH(CH3)、-NH(4-5元杂环基)、＝NOH、＝NO(CH3)、-N＝S(O)(CH3)2、-C(＝NOH)(C3-C4环烷基)、任选地被一个或多个独立地选自OH、F、CH3、-OCH3、CHF2、CF3、-OCHF2和-CH2OH的基团取代的4-8元杂环基以及任选地被CH3取代的5元杂芳基，并且其中所述环烷基任选地被一个F取代。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc-OCH3。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(CH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(CH(CH3)2)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-N(CH3)2。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(CH2CHF2)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(O)(CH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(O)NH(CH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-NH(4-5元杂环基)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是＝NO(CH3)。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是-C(＝NOH)(C3-C4环烷基)，其中所述环烷基任选地被一个F取代。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的4-8元杂环基：OH、F、CH3、-OCH3、CHF2、CF3、-OCHF2和-CH2OH。在其它实施例中，R2c是-O-L3-RXc，并且RXc是任选地被CH3取代的5元杂芳基。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、(I-B-1)、(I-C)和(I-C-1)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
其中Z1是O或CH2，Z2是O或CF2，并且RYc1和RYc2各自独立地是H或F。在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
在其它实施例中，X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
在一些实施例中，本发明涉及式(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
其中Z1是O或CH2，Z2是O或CF2，并且RYc1和RYc2各自独立地是H或F。在其它实施例中，R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
在其它实施例中，R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
在其它实施例中，R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的呈盐形式的化合物或其任何实施例。在其它实施例中，所述化合物是三氟乙酸盐或盐酸盐。在其它实施例中，所述化合物是三氟乙酸盐。在其它实施例中，所述化合物是盐酸盐。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-A-3)、(I-A-4)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-B-3)、(I-B-4)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-C-3)和(I-C-4)中任一者的化合物或其任何实施例，即，呈非盐形式的化合物。
在一些实施例中，本发明涉及一种选自表A的化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及一种选自表A的化合物，即，呈非盐形式的化合物。
表A：化合物结构和名称。
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在一些实施例中，本发明涉及一种选自表B的化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及一种选自表B的化合物，即，呈非盐形式的化合物。
表B：化合物结构和名称。
在一些实施例中，本发明涉及一种选自表A或表B的化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及一种选自表A或表B的化合物，即，呈非盐形式的化合物。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中当如实例1中所述通过SFC分离rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对立体化学。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中当如实例5中所述通过SFC分离rac-4-((2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-(2-羟乙氧基)-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对立体化学。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中当如实例13中所述通过SFC分离rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对立体化学。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中当如实例13中所述通过SFC分离rac-4-((2R,3S,4S,5R)-4,5-二甲基-3-(1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺和rac-4-((2R,3S,4R,5S)-4,5-二甲基-3-(1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺的混合物时，所述化合物具有第三洗脱异构体的绝对立体化学。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中当如实例21中所述通过SFC分离4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(羟基亚氨基)-3-甲基丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺的几何异构体的混合物，包括4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((E)-2-(羟基亚氨基)-3-甲基丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺和4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((Z)-2-(羟基亚氨基)-3-甲基丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺时，所述化合物具有第一洗脱异构体的绝对立体化学。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物
或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。在其它实施例中，本发明涉及前述化合物的三氟乙酸盐。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。
盐、组合物、用途、调配物、施用和其他药剂
药学上可接受的盐和组合物
如本文所讨论的，本发明提供了作为电压门控钠通道抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐，并且因此本发明的化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗疾病、病症和病状，所述疾病、病症和病状包含但不限于慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齐。因此，本发明的另一方面提供了药物组合物，其中这些组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐并且任选地包括药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包括一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。本发明化合物的“药学上可接受的盐”包含任何无毒盐，其在施用于接受者时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。盐可以呈纯形式、在含有一种或多种其它物质的混合物(例如，溶液、悬浮液或胶体)中或呈水合物、溶剂化物或共晶体的形式。如本文所使用的，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是电压门控钠通道抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在通过引用并入本文的《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含源自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是氨基与以下酸形成的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域所用的其它方法(如离子交换)。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包含在适当时使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外地包括药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，如本文所使用的，所述载体、佐剂或媒介物包含任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适用于期望的特定剂型。《雷明顿氏药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第十六版,E.W.Martin(宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.),1980)公开了用于调配药学上可接受的组合物的各种载体和其制备的已知技术。除非任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容，如通过产生任何不期望的生物学作用或以其它有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分进行相互作用，否则设想其将在本发明的范围内使用。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香基、防腐剂和抗氧化剂，根据配制者的判断，它们也可以存在于组合物中。
另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
化合物和药学上可接受的盐以及组合物的用途
另一方面，本发明的特征在于一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。
又另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的肠道疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肠道疼痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩氏病(Crohn's disease)疼痛或间质性膀胱炎疼痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病、糖尿病性神经病或特发性小纤维神经病。在一些方面，神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病(例如，糖尿病性周围神经病)。如本文所使用的，短语“特发性小纤维神经病”应理解为包含任何小纤维神经病。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻肢疼痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤(Morton's neuroma)、神经卡压损伤、脊柱狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性局部疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化学疗法诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自主神经性头痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、烧伤疼痛或牙痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的特发性骼疼痛或减轻其严重程度的方法，其中特发性疼痛包括纤维肌痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，急性疼痛包括急性术后疼痛。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，内脏疼痛包括腹壁成形术引起的内脏疼痛。
又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特霍普金斯综合征(Pitt Hopkins Syndrome，PTHS)。
又另一方面，本发明的特征在于其中用一种或多种另外的治疗剂治疗受试者的方法，所述一种或多种另外的治疗剂与用有效量的所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。
另一方面，本发明的特征在于抑制生物样品中的电压门控钠通道的方法，所述方法包括使所述生物样品与有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。
另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛(nociplastic pain)、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关病症、脆性骨折、脊椎骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病(Raynaud's Disease)、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病变、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病(Paget's disease)疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、法布里病(Fabry's disease)、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病(Charcot neuropathic osteoarthropathy)、颞下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病(Parkinson's disease)疼痛、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)疼痛、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的股骨癌性疼痛、非恶性慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、椎管狭窄、神经病理性下背痛、肌筋膜痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏疼痛、腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科-马里-图思神经病、遗传性感觉神经病、周围神经损伤、疼痛性神经瘤、异位近端和远端放电、神经根病变、化学疗法诱导的神经病理性疼痛、放射疗法诱导的神经病理性疼痛、持续性/慢性术后疼痛(例如，截肢后、胸廓切开术后、心脏外科手术后)、乳房切除术后疼痛、中枢疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑性疼痛、幻肢疼痛(例如，切除下肢、上肢、乳房后)、顽固性疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性下背痛、颈痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠道梗阻、疝、胸痛、心脏疼痛、盆腔疼痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、分娩痛、剖宫产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位、急性带状疱疹疼痛、镰刀细胞贫血、急性胰腺炎、爆发性疼痛、口腔面部疼痛、鼻窦炎疼痛、牙痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁症疼痛、麻风病疼痛、白塞氏病(Behcet's disease)疼痛、痛性肥胖症、静脉炎疼痛、格林-巴利综合征(Guillain-Barre)疼痛、腿部和移动脚趾疼痛、哈格隆德综合征(Haglund syndrome)、红斑性肢痛、法布里病疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动、膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)I型、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)II型、广泛性疼痛、阵发性剧烈疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱导的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
供使用的化合物、药学上可接受的盐和组合物
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用作药物。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制受试者的电压门控钠通道的方法。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁或心律不齐或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的肠道疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肠道疼痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩氏病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病、糖尿病性神经病或特发性小纤维神经病。在一些方面，神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病(例如，糖尿病性周围神经病)。如本文所使用的，短语“特发性小纤维神经病”应理解为包含任何小纤维神经病。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻肢疼痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤(Morton'sneuroma)、神经卡压损伤、脊柱狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性局部疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化学疗法诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自主神经性头痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、烧伤疼痛或牙痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中特发性疼痛包括纤维肌痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，急性疼痛包括急性术后疼痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，内脏疼痛包括腹壁成形术引起的内脏疼痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特霍普金斯综合征(PittHopkins Syndrome，PTHS)。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于其中用一种或多种另外的治疗剂治疗受试者的方法，所述一种或多种另外的治疗剂与用有效量的所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制生物样品中的电压门控钠通道的方法，所述方法包括使所述生物样品与有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性疾病、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关病症、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病变、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病(Charcotneuropathic osteoarthropathy)、颞下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病的疼痛、阿尔茨海默氏病的疼痛、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗受试者的股骨癌性疼痛、非恶性慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、椎管狭窄、神经病理性下背痛、肌筋膜痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏疼痛、腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科-马里-图思神经病、遗传性感觉神经病、周围神经损伤、疼痛性神经瘤、异位近端和远端放电、神经根病变、化学疗法诱导的神经病理性疼痛、放射疗法诱导的神经病理性疼痛、持续性/慢性术后疼痛(例如，截肢后、胸廓切开术后、心脏外科手术后)、乳房切除术后疼痛、中枢疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑性疼痛、幻肢疼痛(例如，切除下肢、上肢、乳房后)、顽固性疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性下背痛、颈痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠道梗阻、疝、胸痛、心脏疼痛、盆腔疼痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、分娩痛、剖宫产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位、急性带状疱疹疼痛、镰刀细胞贫血、急性胰腺炎、爆发性疼痛、口腔面部疼痛、鼻窦炎疼痛、牙痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁症疼痛、麻风病疼痛、白塞氏病疼痛、痛性肥胖症、静脉炎疼痛、格林-巴利综合征疼痛、腿部和移动脚趾疼痛、哈格隆德综合征、红斑性肢痛、法布里病疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动、膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)I型、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)II型、广泛性疼痛、阵发性剧烈疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱导的疼痛或减轻其严重程度的方法。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈椎神经根病变、枕神经痛、腋神经病、桡神经病、尺神经病、臂丛病、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂舌神经痛、阴部神经痛、股骨神经病、感觉异常性股痛、隐神经病、坐骨神经病、腓骨神经病、胫骨神经病、腰骶神经丛病变、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛或减轻其严重程度的方法。
药剂的制备
另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制备药剂的用途。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于抑制电压门控钠通道的药剂的用途。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁或心律不齐或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本文所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物用于制备用于治疗受试者的肠道疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中肠道疼痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩氏病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制备用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的药物。在一些方面，神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病、糖尿病性神经病或特发性小纤维神经病。在一些方面，神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病(例如，糖尿病性周围神经病)。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻肢疼痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤、神经卡压损伤、脊柱狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性局部疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化学疗法诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自主性神经病。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。在一些方面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、烧伤疼痛或牙痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中特发性疼痛包括纤维肌痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。在一些方面，急性疼痛包括急性术后疼痛。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。在一些方面，内脏疼痛包括腹壁成形术引起的内脏疼痛。
另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于制备用于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的药物。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特霍普金斯综合征(Pitt Hopkins Syndrome，PTHS)。
又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备与一种或多种另外的治疗剂组合使用的药剂的用途，所述一种或多种另外的治疗剂与用所述化合物或药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性疾病、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关疾病、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病变、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病、颞下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病的疼痛、阿尔茨海默氏病的疼痛、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的药剂的用途。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗股骨癌性疼痛、非恶性慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、椎管狭窄、神经病理性下背痛、肌筋膜痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏痛、腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科-马里-图思神经病、遗传性感觉神经病、周围神经损伤、疼痛性神经瘤、异位近端和远端放电、神经根病变、化学疗法诱导的神经病理性疼痛、放射疗法诱导的神经病理性疼痛、持续性/慢性术后疼痛(例如，截肢后、胸廓切开术后、心脏外科手术后)、乳房切除术后疼痛、中枢疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑性疼痛、幻肢痛(例如，切除下肢、上肢、乳房后)、难治性疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性下背痛、颈痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠道阻塞、疝、胸痛、心脏疼痛、盆腔疼痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、分娩痛、剖宫产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位、急性带状疱疹疼痛、镰刀细胞贫血、急性胰腺炎、爆发性疼痛、口腔面部疼痛、鼻窦炎疼痛、牙痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁症疼痛、麻风病疼痛、贝赫切特氏病疼痛、痛性肥胖症、静脉炎疼痛、吉兰-巴雷综合征疼痛、腿部和移动脚趾疼痛、哈格隆德综合征、红斑性肢痛、法布里病疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动、膀胱疼痛综合症、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、复杂性局部疼痛综合症(CRPS)I型、复杂性局部疼痛综合症(CRPS)II型、广泛性疼痛、阵发性剧烈疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱导的疼痛或减轻其严重程度的药物的用途。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈椎神经根病变、枕神经痛、腋神经病、桡神经病、尺神经病、臂丛病、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂舌神经痛、阴部神经痛、股骨神经病、感觉异常性股痛、隐神经病、坐骨神经病、腓骨神经病、胫骨神经病、腰骶神经丛病变、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。
化合物、药学上可接受的盐和组合物的施用
在本发明的某些实施例中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的“有效量”是有效治疗上述病状中的一种或多种病状或减轻其严重程度的量。
根据本发明的方法，可以使用有效治疗本文所述的疼痛或非疼痛疾病中的一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用所述化合物、盐和组合物。需要的精确量将因受试者而异，具体取决于受试者的物种、年龄和一般状况、病状的严重程度、特定药剂、施用方式等。本发明的化合物、盐和组合物优选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。如本文所使用的，表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗受试者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明的化合物、盐和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包含：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物或盐的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物或盐的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物或盐组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选地人。
本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的病状的严重程度通过口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物、盐和组合物可以以约0.001mg/kg至约1000mg/kg的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以有效地获得期望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物或盐以外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术、使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用如油酸等脂肪酸来制备可注射物。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在仅在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射培养基中。
为了延长本发明的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明的化合物或盐与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物或盐与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物或盐还可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物或盐可以与如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物或盐的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑处于本发明的范围内。另外，本发明设想了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
如上文通常描述的，本发明的化合物可用作电压门控钠通道抑制剂。在一个实施例中，所述化合物是NaV1.8的抑制剂并且因此在不希望被任何特定理论束缚的情况下，所述化合物、盐和组合物尤其可用于治疗其中NaV1.8的激活或极度活跃与疾病、病症或病状有关的所述疾病、病症或病状或减轻其严重程度。当NaV1.8的激活或极度活跃与特定疾病、病状或病症有关时，所述疾病、病状或病症也可被称为“NaV1.8介导的疾病、病状或病症”。因此，另一方面，本发明提供了治疗其中NaV1.8的激活或极度活跃与疾病状态有关的疾病、病状或病症或减轻其严重程度的方法。
在本发明中用作NaV1.8的抑制剂的化合物的活性可以根据国际公开第WO 2014/120808A9号和美国公开第2014/0213616A1号中概括描述的方法、本文所述的方法以及本领域的普通技术人员已知的和可获得的其它方法来测定，所述国际公开和美国公开两者均通过引用整体并入本文。
另外的治疗剂
还应当理解，本发明的化合物、盐和药学上可接受的组合物可以用于组合疗法中，即，所述化合物、盐和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其它期望的治疗剂或医疗程序同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在组合方案中采用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑期望的治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的期望的治疗效果。还应当理解，所采用的疗法可以实现对相同病症的期望效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症的另一种药剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何不良反应)。如本文所使用的，通常为了治疗或预防特定疾病或病状而施用的另外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。例如，示例性的另外的治疗剂包含但不限于：非阿片类止痛剂(吲哚，如依托度酸(Etodolac)、茚甲新(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)；萘基垸酮(naphthylalkanone)，如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康类(oxicam)，如吡罗昔康(Piroxicam)；对氨基苯酚衍生物，如对乙酰氨基酚(Acetaminophen)；丙酸，如非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen sodium)、奥沙普嗪(Oxaprozin)；水杨酸盐，如阿司匹林(Aspirin)、三水杨酸胆碱镁(Choline magnesium trisalicylate)、二氟尼柳(Diflunisal)；芬那酯(fenamate)，如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)；和吡唑，如保泰松(Phenylbutazone))；或阿片类(麻醉剂)激动剂(如可待因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、左啡诺(Levorphanol)、哌替啶(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、吗啡(Morphine)、羟考酮(Oxycodone)、羟吗啡酮(Oxymorphone)、丙氧芬(Propoxyphene)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、布托啡诺(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、纳布啡(Nalbuphine)和潘他唑新(pentazocine))。另外地，非药物止痛剂方法可以与本发明的一种或多种化合物的施用结合使用。例如，也可以利用麻醉(脊柱内输注、神经阻断)、神经外科(CNS通路的神经溶解)、神经刺激(经皮电神经刺激、背柱刺激)、生理学(物理疗法、矫形装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外的适当治疗剂或方法一般描述于《默克手册(The MerckManual)》,第十九版,编辑Robert S.Porter和Justin L.Kaplan,默沙东公司(MerckSharp&Dohme Corp.),一家默克有限公司(Merck&Co.,Inc.)的子公司,2011以及美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)网站www.fda.gov中，所述文献和网站的全部内容特此以引用方式并入。
在另一个实施例中，另外的适当治疗剂选自以下：
(1)阿片类镇痛剂，例如吗啡、海洛因(heroin)、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左萘酚、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因(cocaine)、可待因、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟考酮、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬、纳美芬(nalmefene)、纳洛啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、潘他唑新或地非法林(difelikefalin)；
(2)非甾体抗炎药(NSAID)，例如，阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬、布洛芬(ibuprofen)(包含但不限于静脉内布洛芬(例如，))、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)(包含但不限于酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)(例如，/>))、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、IV美洛昔康(例如，/>)、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普嗪、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸、托美丁或佐美酸(zomepirac)；
(3)巴比妥酸盐镇静剂，例如阿莫巴比妥(异戊巴比妥)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或硫喷妥(thiopental)；
(4)具有镇静作用的苯并二氮杂卓(benzodiazepine)，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟安定(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、羟基安定(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
(5)具有镇静作用的组胺(H1)拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)；
(6)镇静剂，如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨脂(meprobamate)、甲奎酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
(7)骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海明(orphenadrine)；
(8)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美金刚(memantine)、吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinine)、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231吗啡与右美沙芬的组合调配物、托吡酯(topiramate)、奈美(neramexane)或培净福太(perzinfotel)，包含NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、曲克索地尔(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
(9)α-肾上腺素能，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、氯压定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-l,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10)三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
(11)抗惊厥剂，例如卡马西平拉莫三嗪、托吡酯(topiramate)、拉科酰胺(lacosamide)/>或丙戊酸(valproate)；
(12)速激肽(NK)拮抗剂，具体地是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；
(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)或罗美昔布(lumiracoxib)；
(15)煤焦油镇痛剂，尤其是对乙酰氨基酚(paracetamol)；
(16)精神抑制剂，如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索纳哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿瑟哌嗪(asenapine)、卢拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴潘立酮(balaperidone)、派林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、或沙立佐坦(sarizotan)；
(17)香草素受体激动剂(例如树脂铁毒素(resinferatoxin)或珠卡赛辛(civamide))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine)、GRC-15300)；
(18)β-肾上腺素能剂，如普萘洛尔(propranolol)；
(19)局部麻醉剂，如美西律(mexiletine)；
(20)皮质类固醇，如地塞米松(dexamethasone)；
(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，具体地是5-HT1B/1D激动剂，如依立曲坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
(22)5-HT2A受体拮抗剂，如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)胆碱能(烟碱)止痛剂，如异丙克兰(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁(尼古丁)；
(24)曲马多ER(Tramadol ER)/>IV曲马多(IVTramadol)、他喷他多ER(Tapentadol ER)/>
(25)PDE5抑制剂，如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(瓦得那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
(26)α-2-δ配体，如加巴喷丁(gabapentin)加巴喷丁GR加巴喷丁酯中间体(gabapentin enacarbil)/>普瑞巴林(pregabalin)/>3-甲基加巴喷丁、(1[α],3[α],5[α])(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
(27)大麻素，如KHK-6188；
(28)代谢型谷氨酸盐亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；
(29)血清素再摄取抑制剂，如舍曲林(sertraline)、(舍曲林代谢产物去甲基舍曲林(demethylsertraline))、氟西汀(fluoxetine)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、(西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰(desmethylcitalopram))、依他普仑(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲唑酮(trazodone)；
(30)去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米塞林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬辛(nomifensine)和维洛沙嗪(viloxazine)尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀(reboxetine)，具体地是(S,S)-瑞波西汀；
(31)双血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)米那普仑(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；
(32)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-同半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苄腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或二硫化胍乙基酯；
(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepezil)；
(34)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲苯磺酰胺或4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
(35)白三烯B4拮抗剂，如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-缬酸(ONO-4057)或DPC-11870；
(36)5-脂氧合酶抑制剂，如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
(37)钠通道阻断剂，如利多卡因、利多卡因加丁卡因乳膏(lidocaine plustetracaine cream)(ZRS-201)或醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；
(38)NaV1.7阻断剂，如XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893 BIIB-074(Vixotrigine)、BIIB-095、ASP-1807、DSP-3905、OLP-1002、RQ-00432979、FX-301、DWP-1706、DWP-17061、IMB-110、IMB-111、IMB-112以及如以下申请中公开的那些：WO2011/140425(US2011/306607)、WO2012/106499(US2012196869)、WO2012/112743(US2012245136)、WO2012/125613(US2012264749)、WO2012/116440(US2014187533)、WO2011026240(US2012220605)、US8883840、US8466188、WO2013/109521(US2015005304)、CN111217776或WO2020/117626，每个申请的全部内容通过引用特此并入；
(38a)NaV1.7阻断剂，如(2-苄基螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-异丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-异丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊基氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊基氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯甲酰基]螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基环丙烷羰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-氧代-4-哌啶基)氨磺酰基]苯甲酰胺或(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮；
(39)NaV1.8阻断剂，如PF-04531083、PF-06372865和如以下申请中公开的那些：WO2008/135826(US2009048306)、WO2006/011050(US2008312235)、WO2013/061205(US2014296313)、US20130303535、WO2013131018、US8466188、WO2013114250(US2013274243)、WO2014/120808(US2014213616)、WO2014/120815(US2014228371)、WO2014/120820(US2014221435)、WO2015/010065(US20160152561)、WO2015/089361(US20150166589)、WO2019/014352(US20190016671)、WO2018/213426、WO2020/146682、WO2020/146612、WO2020/014243、WO2020/014246、WO2020/092187、WO2020/092667(US2020140411)、WO2020/261114、WO2020/140959、WO2020/151728、WO2021/032074、WO2021/047622(CN112479996)、CN112390745、CN111808019、CN112225695、CN112457294、CN112300051、CN112300069和CN112441969，每个申请的全部内容通过引用特此并入；
(39a)NaV1.8阻断剂，如4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-((5-氟-2-羟基苄基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(邻甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、磷酸二氢[4-[[2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲酯、2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、磷酸二氢(4-(2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲酯、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶甲酸、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹啉-3-甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹啉-3-甲酰胺、3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(3-胺磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-3-甲酰胺、N-(3-胺磺酰基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶甲酸、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-4-基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)苯甲酸、N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)苯甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4-(叔丁基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)吡啶甲酸、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2,4-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氰基-N-(3-胺磺酰基苯基)苯甲酰胺、N-(3-胺磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、4-[[3-氯-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2,3,4-三氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、N-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基)-3-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺、4-[[6-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-氨基甲酰基-3-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺、4-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-[[4-环丙基-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-5-氟-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-(2-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶酰胺或4-[[2-氟-6-[3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺；
(40)组合的NaV1.7和NaV1.8阻断剂，如DSP-2230、Lohocla201或BL-1021；
(41)5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼(ondansetron)；
(42)TPRV 1受体激动剂，如辣椒素(capsaicin)和其药学上可接受的盐和溶剂化物；/>
(43)烟碱受体拮抗剂，如伐尼克兰(varenicline)；
(44)N型钙通道拮抗剂，如Z-160，
(45)神经生长因子拮抗剂，如他尼珠单抗(tanezumab)；
(46)内肽酶刺激剂，如施日波酶(senrebotase)；
(47)血管紧张素II拮抗剂，如EMA-401；
(48)对乙酰氨基酚(acetaminophen)(包含但不限于静脉内对乙酰氨基酚(例如，))；
(49)布比卡因(bupivacaine)(包含但不限于布比卡因脂质体可注射悬浮液(例如，)布比卡因ER(Posimir)、布比卡因胶原(Xaracoll)和透皮布比卡因)；以及
(50)布比卡因和美洛昔康组合(例如，HTX-011)。
在一个实施例中，另外的适当治疗剂选自V-116517、普瑞巴林、控释普瑞巴林、依佐加滨(Ezogabine)氯胺酮/阿米替林局部用乳膏/>AVP-923、吡仑帕奈(Perampanel)(E-2007)、雷非酰胺(Ralfinamide)、透皮布比卡因/>CNV1014802、JNJ-10234094(卡立氨酯(Carisbamate))、BMS-954561或ARC-4558。
在另一个实施例中，另外的适当治疗剂选自N-(6-氨基-5-(2,3,5-三氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺、N-(6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺或3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氧杂环丁-3-胺。
在另一个实施例中，所述另外的治疗剂选自：GlyT2/5HT2抑制剂，如欧泊若塞瑞(Operanserin)(VVZ149)；TRPV调节剂，如CA008、CMX-020、NEO6860、FTABS、CNTX4975、MCP101、MDR16523或MDR652；EGR1抑制剂，如布若沃格莱德(Brivoglide)(AYX1)；NGF抑制剂，如他尼珠单抗、法司努单抗(Fasinumab)、ASP6294、MEDI7352；Mu阿片激动剂，如克布瑞潘德勒(Cebranopadol)、NKTR181(氧代克德醇(oxycodegol))；CB-1激动剂，如NEO1940(AZN1940)；咪唑啉12激动剂，如CR4056或p75NTR-Fc调节剂，如LEVI-04。
在另一个实施例中，所述另外的治疗剂是奥赛利定(oliceridine)或罗哌卡因(ropivacaine)(TLC590)。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是NaV1.7阻断剂，如ST-2427或ST-2578以及WO2010129864、WO2015157559、WO2017059385、WO2018183781、WO2018183782、WO2020072835和WO2022036297中公开的那些，每个申请的全部内容通过引用特此并入。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2020072835中公开的NaV1.7阻断剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2022036297中公开的NaV1.7阻断剂。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是ASP18071、CC-8464、ANP-230、ANP-231、NOC-100、NTX-1175、ASN008、NW3509、AM-6120、AM-8145、AM-0422、BL-017881、NTM-006、Opiranserin(UnafraTM)、brivoligide、SR419、NRD.E1、LX9211、LY3016859、ISC-17536、NFX-88、LAT-8881、AP-235、NYX 2925、CNTX-6016、S-600918、S-637880、RQ-00434739、KLS-2031、MEDI 7352或XT-150。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是奥莱维克(Olinvyk)、再瑞莱福(Zynrelef)、赛格兰特斯(Seglenits)、纽姆特姆(Neumentum)、奈维克尔(Nevakar)、HTX-034、CPL-01、ACP-044、HRS-4800、塔里格(Tarlige)、BAY2395840、LY3526318、益利阿哌科冉特(Eliapixant)、TRV045、RTA901、NRD1355-E1、MT-8554、LY3556050、AP-325、河豚毒素、奥替那普若日尔若(Otenaproxesul)、CFTX-1554、呋喃柏德(Otenaproxesul)、iN1011-N17、JMKX000623、ETX-801或ACD440。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是WO2021257490、WO2021257420、WO2021257418、WO2020014246、WO2020092187、WO2020092667、WO2020261114、CN112457294、CN112225695、CN111808019、WO2021032074、WO2020151728、WO2020140959、WO2022037641、WO2022037647、CN112300051、CN112300069、WO2014120808、WO2015089361、WO2019014352、WO2021113627、WO2013086229、WO2013134518、WO2014211173、WO2014201206、WO2016141035、WO2021252818、WO2021252822和WO2021252820中公开的化合物。
在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2013086229中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2013134518中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2014211173中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2014201206中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2016141035中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2021252818中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2021252822中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2021252820中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2020072835中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2022036297中公开的化合物。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂(也被称为钠通道阻断剂)，如上文鉴定的NaV1.7和NaV1.8阻断剂。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量可以不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量的范围可以为包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约10％到100％。
本发明的化合物和盐或其药学上可接受的组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。因此，另一方面，本发明包含用于涂覆可植入装置的组合物，所述可植入装置包括如上文一般描述的本发明的化合物或盐以及本文的类和亚类以及适于涂覆所述可植入装置的载体。在仍另一方面，本发明包含涂覆有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上文一般描述的本发明的化合物或盐以及本文的类和亚类以及适于涂覆所述可植入装置的载体。美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述了合适的涂层和经涂覆的可植入装置的一般制备。涂层通常为生物相容性聚合材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯以及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适面层涂覆，以赋予组合物控释特性。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或受试者中的NaV1.8活性，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物或者使所述生物样品与其接触。如本文所使用的，术语“生物样品”包含但不限于：细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物中获得的活检材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。
抑制生物样品中的NaV1.8活性可用于本领域的技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包含但不限于研究生物和病理现象中的钠通道和对新的钠通道抑制剂的比较评估。
本发明的化合物的合成
本发明的化合物可以通过实例中描述的方法、其它类似方法和本领域技术人员已知的其它方法由已知材料制备。如本领域技术人员将理解的，下文描述的方法中的中间化合物的官能团可能需要由合适的保护基团保护。可以根据本领域技术人员众所周知的标准技术添加或去除保护基团。保护基团的使用详细描述于以下文献中：T.G.M.Wuts等人,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》(第4版2006)。
本发明的化合物的放射性标记的类似物
另一方面，本发明涉及本发明的化合物的放射性标记的类似物。如本文所使用的，术语“本发明的化合物的放射性标记的类似物”是指与如本文所述的本发明的化合物相同的化合物，包含其所有实施例，不同的是一个或多个原子已被本发明的化合物中存在的原子的放射性同位素替代。
如本文所使用的，术语“放射性同位素”是指已知经历自发放射性衰变的元素的同位素。放射性同位素的实例包含3H、14C、32P、35S、18F、36Cl等，以及在以下中鉴定出其衰变模式的同位素：V.S.Shirley和C.M.Lederer,同位素项目(Isotopes Project),核科学部(Nuclear Science Division),劳伦斯伯克利实验室(Lawrence Berkeley Laboratory),《核素表》(1980年1月)。
放射性标记的类似物可以以多种有益方式使用，包含用于各种类型的测定，如底物组织分布测定。例如，氚(3H)和/或碳-14(14C)标记的化合物因制备相对简单和可侦测性优良而可以用于各种类型的测定，诸如底物组织分布测定。
另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及放射性标记的类似物的药学上可接受的盐。
另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含放射性标记的类似物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及抑制电压门控钠通道的方法以及治疗受试者的各种疾病和病症(包含疼痛)或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的放射性标记的类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物。
另一方面，本发明涉及用于根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例使用的放射性标记的类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物。
另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及放射性标记的类似物或其药学上可接受的盐和其药物组合物用于制备药剂的用途。
另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，所述放射性标记的类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物可以用于组合疗法中。
枚举的实施例
根据以下详细描述并且通过本公开的实践，本公开的另外的实施例、特征和优点将是显而易见的。本公开的化合物和方法可以描述为以下枚举的条款中的任何条款中的实施例。应当理解，本文所描述的实施例中的任何实施例可以结合本文所描述的任何其它实施例使用，只要所述实施例不相互矛盾。
1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X2a是N、N+-O-或C-R2a；
X4a是N、N+-O-或C-R4a；
X5a是N、N+-O-或C-R5a；
X6a是N、N+-O-或C-R6a；
R是ORa或NRXaRYa；
R2a、R4a、R5a和R6a各自独立地是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-Si(C1-C6烷基)3；
Ra是H或C1-C6烷基；
RXa是H或C1-C6烷基；
RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；
或RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；
RZa1是OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和任选地被一个或多个独立地选自卤代和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂环基；
每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4b1和R4b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；
X3c是N或C-R3c；
X4c是N或C-R4c；
X5c是N或C-R5c；
X6c是N或C-R6c；
R2c是H、OH、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)、-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
L3是键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH；
R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
Z1和Z2各自独立地是O、CH2或CF2；
RYc1和RYc2各自独立地是H或卤代；
R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R5c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R6c是H、卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
条件是X2a、X4a、X5a和X6a中的不超过两者是N或N+-O-；
条件是X3c、X4c、X5c和X6c中的不超过一者是N；并且
条件是：
R是ORa；或
R是NRXaRYa，其中RYa是OH、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；或
R是NRXaRYa，其中RXa和RYa与它们所连接的N原子一起形成5-9元杂环基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；或
R2a、R4a、R5a或R6a是-Si(C1-C6烷基)；或
R5b1或R5b2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；或
R2c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)或-O-L3-RXc；或
R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；或
R3c是-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
或
R4c是OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；或
R5c是OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代。
2.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)
或其药学上可接受的盐。
3.根据条款1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-1)
或其药学上可接受的盐。
4.根据条款1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)
或其药学上可接受的盐。
5.根据条款1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-1)
或其药学上可接受的盐。
6.根据条款1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-C)
或其药学上可接受的盐。
7.根据条款1至3或6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-C-1)
或其药学上可接受的盐。
8.根据条款1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是N或C-R2a；并且R2a是H。
9.根据条款8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是N。
10.根据条款8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是C-R2a；并且R2a是H。
11.根据条款1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N、N+-O-或C-R4a；并且R4a是H或卤代。
12.根据条款11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N。
13.根据条款11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N+-O。
14.根据条款11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是C-R4a；并且R4a是H或F。
15.根据条款1、2、4、6或8至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是C-R5a；并且R5a是H。
16.根据条款1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是N或C-R6a；并且R6a是H、卤代、C1-C6烷基或-Si(C1-C6烷基)3。
17.根据条款16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是N。
18.根据条款16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是C-R6a；并且R6a是H、F、CH3或-Si(CH3)3。
19.根据条款1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R是ORa或NRXaRYa；
Ra是H或C1-C6烷基；
RXa是H或C1-C6烷基；
RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；并且
RZa1是OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和任选地被一个或多个独立地选自卤代和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂环基。
20.根据条款19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是ORa；并且Ra是H。
21.根据条款19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R是NRXaRYa；
RXa是H或CH3；
RYa是H、OH、CH3、-(C1-C2亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的4-6元杂环基：CH3、-OCH3和-OCH2CH3；并且
RZa1是OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2和任选地被一个或多个独立地选自F和CH3的基团取代的5-6元杂环基。
22.根据条款1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R是NRXaRYa；
RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的5-9元杂环基；并且
每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。
23.根据条款22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RZa2独立地选自F、OH、CH3、-OCH3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和-CH2OCH3。
24.根据条款1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或C1-C6烷基。
25.根据条款24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或CH3。
26.根据条款1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b2是H或C1-C6烷基。
27.根据条款26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b2是H或CH3。
28.根据条款1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。
29.根据条款28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是CH3、CF3、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
30.根据条款1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。
31.根据条款30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是CH3、CF3、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
32.根据条款1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基。
33.根据条款1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是N。
34.根据条款1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c；并且R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。
35.根据条款34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是H、F、Cl、CH3、CF3、-CH2OH或-CH2OCH3。
36.根据条款1、2、4、6或8至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4c是C-R4c；R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键或C1-C6亚烷基。
37.根据条款3、5、7或8至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键或C1-C6亚烷基。
38.根据条款36或37所述的化合物，其中R4c是H、F、OH、-OBn、-OCH3、-OCH2CH3、CHF2、-OCHF2、-OCF3、-O-CH2-(环丙基)或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
39.根据条款1、2、4、6或8至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5c是C-R5c；并且R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键。
40.根据条款3、5、7或8至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键。
41.根据条款39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H、Cl、OH、-OBn或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
42.根据条款1、2、4、6或8至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6c是C-R6c；并且R6c是H。
43.根据条款1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2c是OH、卤代、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)、-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；
L1是O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
L3是键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；并且
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。
44.根据条款43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是OH、Cl、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2-O-(4元杂环基)或-O-(C3-C4亚烯基)-CF3。
45.根据条款43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)；
L1是O；并且
L2是键或C1-C2亚烷基，
并且其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、-OCH3、CH3、＝NOH、-C(O)(CH3)和-CH2OH。
46.根据条款43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2c是-O-L3-RXc；
L3是键、C1-C6亚烷基或C4-C5亚烯基；并且
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。
47.根据条款46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RXc选自OH、CN、-OCH3、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-NH(CH2CHF2)、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(CH3)、-C(O)NH(CH3)、-NH(4-5元杂环基)、＝NOH、＝NO(CH3)、-N＝S(O)(CH3)2、-C(＝NOH)(C3-C4环烷基)、任选地被一个或多个独立地选自OH、F、CH3、-OCH3、CHF2、CF3、-OCHF2和-CH2OH的基团取代的4-8元杂环基以及任选地被CH3取代的5元杂芳基，并且其中所述环烷基任选地被一个F取代。
48.根据条款1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
并且其中：
Z1是O或CH2；
Z2是O或CF2；并且
RYc1和RYc2各自独立地是H或F。
49.根据条款48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环具有下式：
50.一种选自表A或表B的化合物或其药学上可接受的盐。
51.根据条款1至50中任一项所述的化合物，其呈非盐形式。
52.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据条款1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据条款51所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
53.一种药物组合物，其包含根据条款1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据条款51所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
54.一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据条款1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据条款51所述的化合物或根据条款52或53所述的药物组合物。
55.根据条款54所述的方法，其中所述电压门控钠通道是NaV1.8。
56.一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据条款1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据条款51所述的化合物或根据条款52或53所述的药物组合物。
57.根据条款56所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度。
58.根据条款56所述的方法，其中所述神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛。
59.根据条款56所述的方法，其中所述神经病理性疼痛包括小纤维神经病。
60.根据条款56所述的方法，其中所述神经病理性疼痛包括特发性小纤维神经病。
61.根据条款56所述的方法，其中所述神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病。
62.根据条款61所述的方法，其中所述糖尿病性神经病包括糖尿病性周围神经病。
63.根据条款56所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度。
64.根据条款63所述的方法，其中所述肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
65.根据条款56所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的急性疼痛或减轻其严重程度。
66.根据条款65所述的方法，其中所述急性疼痛包括急性术后疼痛。
67.根据条款56所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的术后疼痛或减轻其严重程度。
68.根据条款67所述的方法，其中所述术后疼痛包括拇囊炎切除术疼痛。
69.根据条款67所述的方法，其中所述术后疼痛包括腹壁成形术疼痛。
70.根据条款67所述的方法，其中所述术后疼痛包括疝修补术疼痛。
71.根据条款56所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度。
72.根据条款54至71中任一项所述的方法，其中用一种或多种另外的治疗剂治疗所述受试者，所述一种或多种另外的治疗剂与用所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。
73.一种根据条款1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据条款51所述的化合物或根据条款52或53所述的药物组合物的用途，其用作药剂。
实例
一般方法。在适当的氘化溶剂，如二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中以溶液形式获得1H NMR光谱。
通过LC/MS分析测定化合物纯度、保留时间和电喷雾质谱法(ESI-MS)数据。使用由Waters公司制造的Acquity UPLC BEH C8柱(50x2.1mm，1.7μm颗粒)(pn：186002877)和(2.1x5mm，1.7μm颗粒)保护柱(pn：186003978)和在4.45分钟内从2％-98％流动相B运行的双梯度进行LC/MS分析。流动相A＝H2O(含0.05％氢氧化铵的10mM甲酸铵)。流动相B＝乙腈。流速＝0.6毫升/分钟，进样体积＝2μL，并且柱温＝45℃。
X射线粉末衍射分析方法：使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以传输模式进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
缩写
除非另有说明或上下文另有规定，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
缩写 含义
NMR 核磁共振
ESI-MS 电喷雾质谱法
LC/MS 液相色谱法-质谱法
UPLC 超高效液相色谱法
HPLC/MS/MS 高效液相色谱法/串联质谱法
IS 内标物
HPLC 高效液相色谱法
SFC 超临界流体色谱法
ESI 电喷射离子化
kg 千克
g 克
mg 毫克
L 升
mL 毫升
μL 微升
nL 纳升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
hr，h 小时
min 分钟
ms 毫秒
mm 毫米
μm 微米
nm 纳米
MHz 兆赫
Hz 赫兹
N 正常(浓度)
M 摩尔(浓度)
mM 毫摩尔(浓度)
μM 微摩尔(浓度)
ppm 百万分率
％w/v 重量-体积浓度
％w/w 重量-重量浓度
Ac2O 乙酸酐
BnBr 苄基溴
t-BuOH 叔丁醇
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DAST (二乙氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIEA，DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DRG 背根神经节
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
T3P 丙基膦酸酐，即，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
PTSA 对甲苯磺酸
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TBAF 四丁基氟化铵
TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TCFH 氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐
TEP 乙基三苯基溴化鏻
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯化物
TMSCN 三甲基甲硅烷基氰化物
RB 圆底(烧瓶)
RT 室温
ca. 大约(circa)(大约(approximately))
E-VIPR 电刺激电压离子探针读取器
HEK 人胚肾
KIR2.1 内向整流器钾离子通道2.1
DMEM 杜氏改性伊格尔介质(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
FBS 胎牛血清
NEAA 非必需氨基酸
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
DiSBAC6(3) 双-(1,3-二己基-硫代巴比妥酸)三次甲基氧杂菁
CC2-DMPE 氯香豆素-2-二十四烷酰基磷脂酰乙醇胺
VABSC-1 电压测定背景抑制化合物
HS 人血清
BSA 牛血清白蛋白
实例1
rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(1)和rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(2)
步骤1：
在0℃下在氮气下，将Et3N(7.7mL，55.2mmol)添加到2-二氮杂-3-氧代-戊酸乙酯(6.69g，39.3mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中。在5分钟内滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8.5mL，47.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌另外30分钟。将反应混合物用戊烷(100mL)稀释，分离各层，并将有机相用稀碳酸氢钠水溶液(100mL)并且然后用盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到呈红色油的(Z)-2-二氮杂-3-三甲基甲硅烷基氧基戊-3-烯酸乙酯(9.4g，99％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.22(s,9H)ppm。
步骤2：
通过套管向在-78℃下搅拌的1,1,1-三氟丙-2-酮(8mL，89.4mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加TiCl4(70mL，1M于DCM中，70.00mmol)。在15分钟内向所得溶液中滴加(Z)-2-二氮杂-3-三甲基甲硅烷基氧基戊-3-烯酸乙酯(36.1g，31.3％w/w，46.6mmol)于40mL DCM中的溶液。100分钟后，将反应用水小心地淬灭，使温度缓慢上升，并且然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(330g SiO2，0％至20％EtOAc/庚烷)纯化，得到rac-(4R,5S)-2-二氮杂-6,6,6-三氟-5-羟基-4,5-二甲基-3-氧代己酸乙酯(8.82g，67％)，将其以于甲苯中的溶液的形式储存。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,1H),3.98(s,1H),1.43(q,J＝1.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.31(dq,J＝7.0,1.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值282.08273，实验值283.1(M+1)+；281.0(M-1)-；保留时间：0.76分钟。
步骤3：
将四乙酸二铑(245mg，0.55mmol)于苯(32mL)中的溶液在回流下加热10分钟，然后通过加料漏斗缓慢添加rac-(4R,5S)-2-二氧杂-6,6,6-三氟-5-羟基-4,5-二甲基-3-氧代己酸乙酯(10g，35.4mmol)于苯(13mL)中的溶液，同时回流60分钟。然后，将混合物在真空中浓缩，以得到rac-(4R,5R)-4,5-二甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(9.0g，100％)，其作为含有残余催化剂的绿色残余物并且在酯旁边的位置处作为差向异构体的混合物。此材料不经进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.83-4.57(m,1H),4.38-4.16(m,2H),2.60(dddd,J＝9.3,8.2,5.6,1.4Hz,1H),1.73-1.63(m,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(ddq,J＝6.4,4.1,1.9Hz,3H)ppm。
步骤4：
在-78℃下，向rac-(4R,5R)-4,5-二甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(48g，188.83mmol)于DCM(400mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(29.680g，40mL，229.64mmol)。在1小时内，在相同温度下，将三氟甲磺酸三氟甲基磺酰基酯(53.440g，32mL，189.41mmol)于DCM(200mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用100mL饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层分离，并将水层用DCM(160mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以得到rac-(4R,5R)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(71g，97％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.38-4.32(m,2H),3.29-3.23(m,1H),1.64(s,3H),1.37-1.33(m,6H)ppm。
步骤5：
在氩气气氛下，向rac-(4R,5R)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(26g，67.311mmol)于甲苯(130.00mL)中的搅拌溶液中添加(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(14g，74.5mmol)，随后添加K3PO4(100mL，2M，200.00mmol)。将反应脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(4g，3.46mmol)。在进一步脱气之后，将反应在100℃下加热2小时。将反应物在水中稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至10％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈6:1非对映异构体混合物的rac-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(24.4g，93％)，据信其中主要异构体为rac-(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯。主要异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88-6.79(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.90(s,3H),3.46(q,J＝7.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),1.06(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H)ppm.Minorisomer 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88-6.79(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.76-3.71(m,1H),1.51(s,3H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),0.99(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H)ppm.ESI-MSm/z计算值380.1047，实验值381.02(M+1)+；保留时间：2.09分钟。
步骤6：
在0℃下，向rac-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(110g，243.0mmol)于DCM(360mL)中的冰冷溶液中滴加BBr3(370mL，1M，370.0mmol)。完成后，通过添加水并且然后添加碳酸氢钠水溶液将混合物淬灭。用DCM萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物在环境温度下溶解于DCM(430mL)中，并添加TFA(40mL，519.2mmol)，然后将反应加热至45℃。完成后，通过添加碳酸氢钠水溶液将混合物淬灭，并且将水层用DCM萃取，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以得到非对映异构体的5:1混合物中的期望产物。通过将粗产物溶解于最小可能量的DCM中并在此溶液的顶部添加庚烷层(液体-液体扩散)来进行重结晶。大约1小时后，从第一次和第二次结晶中获得56.5g(非对映异构体97:3顺式:反式)，从第三次结晶中获得另外的4.6g(非对映异构体96:4顺式:反式)。将第一至第三重结晶批次合并，以得到rac-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(61g，78％)，其中据信主要异构体为rac-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮。ESI-MS m/z计算值320.04718，实验值321.5(M+1)+；319.6(M-1)-；保留时间：3.17分钟。
步骤7：
将rac-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(30g，93.69mmol)溶解于EtOAc(400mL)中，并在环境温度下与活性炭(6g，499.6mmol)(0.2g/g底物)一起搅拌4小时30分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到白色固体。将白色固体悬浮于MeOH(600mL)中并添加到2.25L Parr瓶中的Pd(OH)2(13.62g，20％w/w，19.40mmol)于MeOH(150mL)中的悬浮液中。将所得混合物在Parr氢化器中在60psi的氢气压力下振荡过夜。将悬浮液在氮气气氛下通过硅藻土过滤，用MeOH漂洗，并且然后用EtOAc漂洗，并且将所得滤液在真空中浓缩，以得到rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(32.75g，99％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.05(ddq,J＝9.4,5.9,1.9Hz,1H),6.57(ddd,J＝10.0,9.0,7.6Hz,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.34(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.01-2.86(m,1H),1.50(q,J＝1.2Hz,3H),0.89(dq,J＝7.6,1.9Hz,3H)ppm.ESI-MSm/z计算值354.08905，实验值353.3(M-1)-；保留时间：0.81分钟。
步骤8：
将rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(60.8g，171.6mmol)于THF(620mL)中的溶液冷却至1℃。在10分钟内添加叔丁醇钾(65.0472g，579.7mmol)，保持内部温度低于10℃。将混合物在0℃下搅拌另外5分钟，并且然后将混合物稍微加热。当温度达到13℃时，将反应用冰浴再次冷却，然后添加2MHCl(365mL，至pH 1)，将内部温度保持在15℃以下。添加水(300mL)，分离各层，并用EtOAc(110mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(58.22g，100％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.00(ddd,J＝8.4,5.6,2.3Hz,1H),6.69(ddd,J＝10.1,8.8,7.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.5Hz,1H),4.18(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),2.83(p,J＝7.5Hz,1H),1.59(q,J＝1.2Hz,3H),0.76(dq,J＝7.2,2.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值340.0734，实验值339.0(M-1)-；保留时间：0.47分钟。
步骤9和10：
将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.4mL，14.90mmol)滴加到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1g，2.939mmol)和碳酸铯(4.8g，14.73mmol)于乙腈(50mL)中的悬浮液中。将反应在70℃下搅拌24小时，然后过滤并在真空中浓缩，以得到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸2-甲氧基乙酯，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.04-6.76(m,2H),5.06-4.87(m,1H),4.46-4.15(m,5H),3.73-3.61(m,3H),3.52-3.43(m,2H),3.42(s,3H),3.27(s,3H),2.85(p,J＝7.5Hz,1H),1.65(s,1H),0.76(dp,J＝6.9,2.2Hz,4H)ppm.ESI-MS m/z计算值456.15714，实验值455.1(M-1)-；保留时间：1.02分钟。
将2M LiOH溶液(1.5mL，3.00mmol)添加到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸2-甲氧基乙酯于乙醇(30mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加含3M HCl的MeOH(1mL)将反应混合物酸化。然后，将混合物过滤，并将母液在真空中浓缩，以得到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1.1g，94％)。ESI-MS m/z计算值398.11526，实验值399.1(M+1)+；397.1(M-1)-；保留时间：0.61分钟。
步骤11、12和13：
将草酰氯(285μL，3.27mmol)和DMF(5μL，0.065mmol)依次添加到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(260mg，0.65mmol)于DCM(6.5mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌90分钟。然后，将混合物在真空中浓缩。将残余物在DCM(3mL)中稀释，并在5分钟内在环境温度下滴加到4-氨基吡啶甲酸甲酯(150mg，0.99mmol)、DMAP(4.63mg，0.038mmol)和Et3N(280μL，2.01mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌过夜。然后，将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，甲醇)纯化，得到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(150mg)，其直接用于下一反应中。
将rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(150mg)溶解于甲醇氨(5mL，7M，35.00mmol)中并在环境温度下搅拌24小时。然后，将反应混合物在真空中浓缩。通过反相制备型色谱法纯化，得到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺。
在来自伯杰仪器公司(Berger Instruments)的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司(Daicel Corporation)的Chiralpak AS-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC分离rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺的对映异构体(流动相：25％甲醇:乙腈(比率为1:1，补充有0.2％ DMPA)，75％ CO2；系统压力：100巴)：
第一洗脱异构体(保留时间＝4.93分钟)：rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(1，18.2mg，10％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.20(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),8.05-7.95(m,1H),7.88(s,1H),7.13(ddd,J＝8.1,5.5,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.2,7.5Hz,1H),5.82(d,J＝4.2Hz,1H),5.04(d,J＝11.5Hz,1H),4.41-4.17(m,3H),3.71-3.55(m,2H),3.30(s,3H),2.89(p,J＝7.5Hz,1H),1.73(s,3H),0.81(dt,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值517.16364，实验值518.4(M+1)+；516.5(M-1)-；保留时间：3.25分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝5.37分钟)：rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(2，18.6mg，11％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.86(d,J＝4.6Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.1,5.5,2.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.3,7.5Hz,1H),5.82(d,J＝4.2Hz,1H),5.04(d,J＝11.5Hz,1H),4.41-4.17(m,3H),3.71-3.55(m,2H),3.30(s,3H),2.89(p,J＝7.5Hz,1H),1.73(s,3H),0.81(dt,J＝7.6,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值517.16364，实验值518.5(M+1)+；516.5(M-1)-；保留时间：3.20分钟。
使用实例1中描述的方法制备以下化合物，不同之处是铃木偶联(Suzukicoupling)步骤5在50℃下进行30分钟，使用PdCl2(PPh3)2作为催化剂，(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸(中间体G)作为硼酸，NaHCO3作为碱，并且水和1,4-二噁烷的混合物作为溶剂。在步骤9中，使用K2CO3代替Cs2CO3作为碱。在步骤10中，使用MeOH代替EtOH作为溶剂。酰胺偶联步骤11所用的条件，其中实例6步骤4中描述的条件，使用4-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯作为偶联配偶体。在步骤13中，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralcel OD-H柱，5mm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC分离对映异构体(流动相：30％甲醇(补充有20mM NH3)，70％ CO2；系统压力：100巴)：
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实例2
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(5)
步骤1：
在来自伯杰仪器公司的MultiGram III SFC仪器上，使用来自瑞吉斯技术公司(Regis Technologies)的(R,R)-Whelk-O1柱，5μm粒径，15cm x 3cm，通过手性SFC分离rac-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(实例1步骤6的产物，1348g，4.366mol)(流动相：10％异丙醇，90％ CO2；流速：5毫升/分钟；系统压力：100巴；柱温：35℃)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝1.85分钟)：(1R,2S)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(ddd,J＝9.0,5.5,2.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝10.3,9.0,7.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),1.65(s,3H),1.45(dt,J＝6.9,2.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值320.04718，实验值321.3(M+1)+；319.4(M-1)-；保留时间：3.19分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝2.38分钟)：(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(366.99g，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(ddd,J＝9.0,5.5,2.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝10.3,9.0,7.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),1.65(s,3H),1.45(dt,J＝6.9,2.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值320.04518，实验值321.4(M+1)+；319.4(M-1)-；保留时间：3.20分钟。
步骤2：
将(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(0.89kg，2.78mol)和20％氢氧化钯/碳(50％湿，0.39kg，0.278mol)于MeOH(12L)中的溶液在40psi的氢气压力下搅拌过夜。在反应过夜后观察到反应温度增加至37℃，并且将混合物冷却至24℃。继续氢化，持续共48小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(20L)洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，并重复此过程。将残余物在40℃下在真空下干燥过夜，以得到呈米色固体的(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.0kg，91％纯度，100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)10.20(br s,1H),6.94(br t,J＝7.4Hz,1H),6.79-6.69(m,1H),5.10(d,J＝6.0Hz,1H),4.20(dd,J＝6.1,8.2Hz,1H),3.43(s,3H),2.94(五重峰,J＝7.7Hz,1H),1.46(s,3H),0.77(br d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
步骤3：
在环境温度下在氮气搅拌下，将碳酸钾(2.0kg，14.4mol)和碘甲烷(800mL，12.8mol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.0kg，2.82mol)于乙腈(10L)中的溶液中。在搅拌过夜后，添加另外的碘甲烷(120mL，2mmol)。再次搅拌过夜后，添加另外的碘甲烷(60mL，0.85mmol)并将混合物搅拌另外3天。将反应混合物用MTBE(30L)稀释，用硅藻土(1kg)处理，并通过用MTBE(10L)洗涤的硅藻土(1kg)床过滤。将滤液通过硅藻土(1kg)第二次过滤，用MTBE(4L)洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，并重复此过程。将残余物在40℃下在真空下干燥过夜，以得到呈棕色固体的(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(0.99kg，90％纯度，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.14-7.00(m,2H),5.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.15(dd,J＝6.2,8.4Hz,1H),3.88(d,J＝1.7Hz,3H),2.97(五重峰,J＝7.8Hz,1H),1.48(s,3H),0.72(br d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
步骤4和5：
将甲醇钠(25％于甲醇中，65mL，0.28mol)添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(0.98kg，2.66mol)于THF(10L)中的溶液中并在环境温度下在氮气下搅拌。5小时后，依次添加MeOH(1L)、水(1L)和氢氧化锂一水合物(0.168kg，4.0mol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入1M HCl(4.4L，4.4mol)中，然后用MTBE(20L)萃取。将水层用MTBE(2x5L)进一步萃取，并将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后用活性炭(50g，5％w/w)搅拌处理1小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MTBE(2x4L)洗涤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，然后溶解于MTBE(4L)中并再次在真空中浓缩，以得到呈琥珀色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1.06kg，77.7％纯度)，其不经进一步纯化即可使用。
步骤6：
将粗(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(2.09kg，77％纯度，4.54mol)在100L Chemglass反应器中溶解于MTBE(25L)中，然后在环境温度下以84rpm搅拌。将(R)-1-苯基乙胺(0.704kg，5.81mol)和MTBE(2L)的混合物添加到反应器中，随后添加另外的MTBE以在反应器中得到30L的总体积。2小时后，将另外的MTBE(2L)添加到反应中。总共3.5小时后，将混合物过滤，用MTBE(2L)洗涤。将反应器用MTBE(4L)冲洗，所述MTBE用于冲洗固体，然后将固体压缩并在布氏漏斗(Büchnerfunnel)上干燥2小时。松开固体产物滤饼，然后在氮气流下并且在真空下在布氏漏斗上干燥过夜。将分离的固体在40℃的对流烘箱中干燥24小时，以得到呈灰白色固体的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(R)-1-苯基乙-1-胺盐(1.86kg，95.7％纯度，74％，经3个步骤)。1H NMR,400MHz,DMSO-d6)8.34(brs,2H),7.46-7.41(m,2H),7.36-7.27(m,3H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),4.58(d,J＝9.9Hz,1H),4.23(q,J＝6.7Hz,1H),3.99(dd,J＝7.8,9.8Hz,1H),3.90(d,J＝2.0Hz,3H),2.60(五重峰,J＝7.5Hz,1H),1.50(s,3H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),0.71-0.59(m,3H)ppm。
步骤7：
向(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1R)-1-苯基乙胺盐(10.6g，22.29mmol)于MTBE(250mL)中的悬浮液中添加HCl(200mL，2M，400.0mmol)。将各层分离，并且将有机层用水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到呈油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(8.4g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.96(ddd,J＝7.9,5.6,2.0Hz,1H),6.88(td,J＝9.2,7.3Hz,1H),4.96(d,J＝10.5Hz,1H),4.15(dd,J＝10.5,8.0Hz,1H),4.02(d,J＝2.8Hz,3H),2.74(p,J＝7.6Hz,1H),1.64(t,J＝1.2Hz,3H),0.79(dq,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm。
步骤8：
将草酰氯(2.2mL，25.22mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(8g，16.83mmol)和DMF(13μL，0.1679mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。将溶解于DCM(40mL)中的残余物在0℃下添加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(2.8g，18.40mmol)和三乙胺(2.8mL，20.09mmol)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水(48mL)和1M柠檬酸(24mL，24.00mmol)的混合物淬灭。分离各层，并将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(8.38g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.57(dd,J＝5.4,0.6Hz,1H),8.36(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.25-7.07(m,2H),5.11(d,J＝10.2Hz,1H),4.25(dd,J＝10.2,7.6Hz,1H),3.94(d,J＝2.1Hz,3H),3.86(s,3H),2.77(p,J＝7.5Hz,1H),1.60(s,3H),0.78-0.64(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值488.13705，实验值489.6(M+1)+；487.5(M-1)-；保留时间：3.38分钟。
步骤9：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(7.1g，14.54mmol)于甲醇氨(70mL，7M，490.0mmol)中的溶液在室温下搅拌19小时。将混合物在真空中浓缩，以得到淡橙色固体。添加EtOAc(30mL)，并且将所得浆料在60℃下加热。将溶液冷却至50℃，并通过加料漏斗缓慢添加庚烷(17mL)。添加结束时，将浑浊的溶液静置。将浅橙色固体过滤，以得到第一批(5.091g)。将滤液浓缩至体积的三分之一，并且滤出橙色沉淀物，以得到第二批(1.14g)。将各批合并，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(6.23g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),5.11(d,J＝10.2Hz,1H),4.26(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),3.95(d,J＝2.2Hz,3H),2.78(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),0.73(dt,J＝7.3,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值473.1374，实验值474.1(M+1)+；保留时间：0.92分钟。
步骤10：
在0℃下，将BBr3(830.0μL，1M于DCM中，0.83mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(280mg，0.59mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中。将混合物缓慢温热至环境温度并搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，并添加另外的BBr3(800μL，1M于DCM中，0.80mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时。通过添加水和饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物淬灭。将混合物搅拌30分钟，并且然后分离各层。用DCM萃取水层，并且将合并的有机层干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至70％ EtOAc/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(162mg，60％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.46(s,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.61(s,1H),7.06-7.00(m,1H),6.89-6.83(m,1H),5.15-5.08(m,1H),4.29-4.22(m,1H),2.86-2.80(m,1H),1.61(s,3H),0.72(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值459.12173，实验值460.7(M+1)+；458.8(M-1)-；保留时间：2.59分钟。
步骤11和12：
将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(20μL，0.093mmol)滴加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(20mg，0.045mmol)和碳酸铯(50mg，0.15mmol)于乙腈(6mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至61℃过夜。将混合物在真空中浓缩。将TBAF(1mL，1M于THF中)添加到溶解于THF中的残余物的溶液中。将混合物搅拌1小时，并且然后将混合物在真空中浓缩。通过反相制备型色谱法纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(5，1.4mg，6％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),7.90(td,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.1,5.5,2.1Hz,1H),6.86(td,J＝9.2,7.5Hz,1H),4.96(d,J＝10.9Hz,1H),4.34(dd,J＝10.9,8.1Hz,1H),4.29-4.05(m,1H),3.80(s,2H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),2.34(s,1H),1.66-1.55(m,3H),0.73(dt,J＝7.6,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值503.14795，实验值504.1(M+1)+；502.1(M-1)-；保留时间：0.81分钟。
使用实例2中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤11使用5-(氯甲基)噁唑作为烷基化剂并且使用K2CO3代替Cs2CO3作为碱来进行。省略步骤12：
通过X射线粉末衍射分析化合物6并且确定其为无定形的(参见图1)。
使用实例2中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤11在80℃下进行6小时，使用(1s,3s)-3-(溴甲基)-1-(三氟甲基)环丁-1-醇作为烷基化剂，K2CO3作为碱并且DMF作为溶剂。省略步骤12：
通过X射线粉末衍射分析化合物7并且确定其为无定形的(参见图2)。
使用实例2中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤8中使用不同的胺代替4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯。省略步骤9至12：
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使用实例2中描述的方法制备以下化合物，不同之处是酰胺偶联步骤8中使用的条件是实例6步骤4中描述的条件，使用(2-氨基吡啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮作为偶联配偶体，氯仿作为溶剂。省略步骤9至12：
使用实例2中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在酰胺偶联步骤8中使用不同的胺。省略步骤9至12。在环境温度下在2小时内使用含过量TFA的DCM进行最后的Boc脱保护步骤，条件是本领域熟知：
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使用实例2中描述的方法制备以下化合物，不同之处是酰胺偶联步骤8中使用的条件与实例6步骤4中描述的条件类似，使用不同的胺作为偶联配偶体并且使用乙腈作为溶剂，将反应在80℃下进行48小时。省略步骤9至12。在环境温度下使用含过量TFA的DCM进行最后的Boc脱保护步骤，条件是本领域熟知：
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/>
使用与实例2中描述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处是酰胺偶联步骤8中使用的条件与实例6步骤4中描述的条件类似，使用4-(6-氨基嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为偶联配偶体并且使用乙腈作为溶剂，将反应在80℃下进行48小时。省略步骤9至12。在环境温度下在2小时内使用含过量TFA的DCM对步骤8的产物进行Boc脱保护，并在环境温度下在90分钟内使用含甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的甲醇通过还原胺化进行N-甲基化，条件是本领域熟知的：
使用类似于实例2中描述的方法的方法制备以下化合物，不同之处是对于步骤8，使用氢氧化铵代替6-氨基吡啶-2-甲酸甲酯作为酰胺偶联配偶体。使用本领域熟知的钯催化的胺化条件(40mol％Pd(OAc)2，80mol％Xantphos，碳酸铯，二噁烷，100℃，11小时)使步骤8的产物与4-氯-5-三甲基甲硅烷基-吡啶-2-甲酸甲酯反应，随后使用步骤9中描述的条件进行酯胺化。省略步骤10至12：
可以使用与实例2中描述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处是rac-(1S,2R)-6-氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮用作起始材料，代替rac-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮。将省略步骤10至12。通过重结晶进行纯化，以得到化合物303：
可以使用与实例2中描述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处是rac-(1S,2R)-7-氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮用作起始材料，代替rac-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮。将省略步骤10至12。通过重结晶进行纯化，以得到化合物304：
实例3
rel-4-((6S,7R)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酰胺基)吡啶酰胺(24)和rel-4-((6R,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酰胺基)吡啶酰胺(25)
步骤1：
在-78℃下，将TiCl4(1.2mL，1M，1.20mmol)和Et3N(170μL，1.22mmol)滴加到2-二氮杂-3-氧代丁酸乙酯(150μL，1.09mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后通过套管添加Ti(OiPr)4(325μL，1.10mmol)和氧杂环丁-3-酮(70μL，1.09mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液。将反应搅拌另外5小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液将混合物淬灭。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0％至70％ EtOAc/庚烷)纯化，得到2-二氮杂-4-(1-羟基环丁基)-3-氧代丁酸乙酯(156mg，63％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.73-4.65(m,2H),4.47(d,J＝7.4Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,1H),3.49(s,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤2：
将Rh2(OAc)4(9.5mg，0.021mmol)于甲苯(4mL)中的悬浮液在100℃下加热10分钟。滴加2-二氮杂-4-(1-羟基环丁基)-3-氧代丁酸乙酯(250mg，1.10mmol)于甲苯(3mL)中的溶液，并将反应搅拌45分钟。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩，以得到rac-7-氧代-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(219mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ5.14(dt,J＝7.3,0.7Hz,1H),4.99–4.92(m,1H),4.68(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),4.61(dt,J＝6.6,0.9Hz,1H),4.60(s,1H),4.24(qd,J＝7.1,4.4Hz,2H),3.05(d,J＝19.2Hz,1H),2.90(d,J＝18.9Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤3：
在-78℃下，将三氟甲磺酸三氟甲基磺酰基酯(1.7mL，1M，1.70mmol)滴加到7-氧代-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(263mg，1.31mmol)和DIPEA(700μL，4.019mmol)于DCM(12mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛-6-烯-6-甲酸乙酯，其如此使用，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.03–4.95(m,2H),4.67–4.59(m,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(s,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤4：
将7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛-6-烯-6-甲酸乙酯(436.6mg，1.31mmol)、(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸(中间体G，290mg，1.58mmol)、Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)和Na2CO3(350mg，3.30mmol)溶解于甲苯(7.5mL)、MeOH(750μL)和H2O(750μL)的混合物中。将混合物脱气并在80℃下加热16小时。将反应冷却至环境温度，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0％至30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛-6-烯-6-甲酸乙酯(356mg，76％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.98(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),6.80(t,J＝8.7Hz,1H),5.11–5.06(m,2H),4.70–4.63(m,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,3H),3.45(s,2H),2.20(d,J＝2.1Hz,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值322.12164，实验值323.6(M+1)+；保留时间：0.8分钟。
步骤5：
将EtOH(12mL)添加到7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛-6-烯-6-甲酸乙酯(356mg，1.10mmol)和Pd/C(110mg，0.10mmol)的混合物中。将反应混合物脱气并在氢气气球下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤。将母液在真空中浓缩，以得到呈白色固体的rac-(6S,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(367mg，100％)。ESI-MS m/z计算值324.1373，实验值325.4(M+1)+；保留时间：1.85分钟。
步骤6：
在0℃下，将叔丁醇钾(1.6mL，1M于THF中的溶液，1.60mmol)滴加到rac-(6S,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(185mg，0.57mmol)于THF(6.4mL)中的搅拌溶液中。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释。然后，通过添加1MHCl水溶液将混合物淬灭。将水层分离并用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到rac-(6R,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸(221mg)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值296.106，实验值297.4(M+1)+；保留时间：0.4分钟。
步骤7：
将4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(33mg，0.22mmol)添加到rac-(6R,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸(58.5mg，0.20mmol)于MeCN(2mL)中的搅拌溶液中。将1-甲基咪唑(55μL，0.69mmol)和TCFH(65mg，0.2317mmol)依次添加到反应混合物中。将溶液在环境温度下搅拌16小时。添加甲醇氨溶液(6mL，7M，42.00mmol)，并将反应在环境温度下搅拌另外24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩到硅胶上。通过快速色谱法(24g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的rac-4-((6R,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酰胺基)吡啶酰胺(30mg，37％)。ESI-MS m/z计算值415.15436，实验值416.7(M+1)+；414.7(M-1)-；保留时间：0.7分钟。
步骤8：
在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司ChiralpakAS-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC分离rac-4-((6R,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酰胺基)吡啶酰胺的对映异构体(流动相：30％甲醇(补充有20mM NH3)，70％ CO2；系统压力：100巴)：
第一洗脱异构体(保留时间＝3.09分钟)：rel-4-((6S,7R)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酰胺基)吡啶酰胺(24，4.5mg，29％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.48(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(d,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),4.88(d,J＝6.8Hz,1H),4.77(d,J＝6.9Hz,1H),4.60(d,J＝6.7Hz,1H),4.59-4.54(m,2H),3.87(q,J＝7.6Hz,1H),3.61(s,3H),2.78(dd,J＝12.8,7.6Hz,1H),2.33(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H),2.12(d,J＝2.0Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值415.15436，实验值416.3(M+1)+；414.3(M-1)-；保留时间：2.35分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝4.08分钟)：rel-4-((6R,7S)-7-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,5-二氧杂螺[3.4]辛烷-6-甲酰胺基)吡啶酰胺，其需要通过反相制备型HPLC进一步纯化(25，4.5mg，29％)。ESI-MS m/z计算值415.15436，实验值416.3(M+1)+；414.2(M-1)-；保留时间：2.35分钟。
实例4
rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(26)、rel-4-((2S,3R,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(27)、rel-4-((2R,3S,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(28)和rel-4-((2S,3R,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(29)
步骤1：
在0℃下，将Et3N(9.56g，13.3μΛ，93.52mmol)添加到2-二氮杂-3-氧代丁酸乙酯(6g，37.66mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中。将TBSOTf(11.95g，10.6mL，44.29mmol)非常缓慢地添加到反应混合物中，将其在0℃下进一步搅拌30分钟。将反应混合物用30％NaHCO3溶液(200mL)洗涤。将有机层分离，用水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-二氮杂丁-3-烯酸乙酯(10g，98％)，其无需纯化即可使用。
步骤2：
在-78℃下，将TiCl4(9.23g，5.4mL，48.16mmol)于DCM(20mL)中的溶液滴加到1-甲氧基丙-2-酮(4.36g，4.7mL，48.04mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中。在相同温度下，将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-二氮杂丁-3-烯酸乙酯(10g，36.982mmol)于DCM(50mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后用水(250mL)淬灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2)，得到呈浅黄色油的rac-2-二氮杂-5-羟基-6-甲氧基-5-甲基-3-氧代己酸乙酯(7.5g，81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,1H),3.37-3.26(m,6H),2.84(d,J＝15.6Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(s,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值244.1059，实验值245.0(M+1)+；保留时间：2.71分钟。
步骤3：
在100℃下在N2下，将rac-2-二氮杂-5-羟基-6-甲氧基-5-甲基-3-氧代己酸乙酯(7.5g，28.87mmol)于甲苯(230mL)中的溶液滴加到四乙酸二铑(130mg，0.29mmol)于甲苯(70mL)中的搅拌并脱气的溶液中。将反应混合物加热至110℃，持续10分钟，然后冷却至环境温度。将混合物通过硅藻土垫过滤。收集滤液并在真空中浓缩，以得到rac-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-氧代四氢呋喃-2-甲酸乙酯(6.2g，99％)，其呈浅棕色油状并且作为非对映异构体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.70(s,1H),4.28-4.15(m,2H),3.50(t,J＝9.3Hz,1H),3.31(t,J＝9.92Hz,1H),3.30(s,3H)2.67(d,J＝13.48Hz,1H),2.35(d,J＝17.52Hz,1H),1.39(s,3H),1.27(q,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤4：
在-78℃下，将Tf2O(8.97g，5.4mL，31.46mmol)于DCM(15mL)中的溶液在7分钟内滴加到rac-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-氧代四氢呋喃-2-甲酸乙酯(6.2g，28.67mmol)和DIPEA(4.45g，6mL，34.45mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，并且然后在0℃下搅拌另外15分钟。通过添加饱和NaHCO3溶液(10mL)将反应混合物淬灭。将各层分离，并且用DCM(2x50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈浅棕色油的rac-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(9g，88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(d,J＝10.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.35(d,J＝10.1Hz,1H),3.20(d,J＝16.5Hz,1H),2.70(d,J＝16.6Hz,1H),1.44(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值348.0491，实验值349.0(M+1)+；保留时间：3.59分钟。
步骤5：
将Pd(PPh3)4(614mg，0.53mmol)添加到rac-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(3.7g，10.623mmol)和(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(2.5g，13.302mmol)于甲苯(50mL)中的经搅拌和氩气脱气的溶液中。将反应混合物进一步脱气，并添加2M K3PO4水溶液(16mL，32.0mmol)。将反应混合物加热3小时，然后冷却至环境温度。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)中稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％至10％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色油的rac-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(3g，79％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88-6.79(m,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(d,J＝1.24Hz,3H),3.52(d,J＝9.9Hz,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,3H),3.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.16(d,J＝16.7Hz,1H),2.71(d,J＝16.7Hz,1H),1.46(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值342.1279，实验值343.0(M+1)+；保留时间：3.59分钟。
步骤6：
将Pd/C(1g，8.23mmol)添加到rac-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(2g，5.84mmol)于乙醇(50mL)中的经搅拌和氩气脱气的溶液中。将反应混合物在氩气下进一步脱气5分钟，然后在Parr反应器中在环境温度下在500psi氢气下振荡。16小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10％至15％ EtOAc/己烷)纯化，得到rac-(2S,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酸乙酯(1.5g，73％)，其呈浅黄色油并且作为4种立体异构体的混合物。ESI-MS m/z计算值344.1435，实验值345.0(M+1)+；保留时间：3.62分钟。
步骤7：
在0℃下在氩气下，将叔丁醇钾(1.5g，13.37mmol)分批添加到rac-(2S,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酸乙酯(1.3g，3.78mmol)的立体异构体的混合物于干燥THF(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至环境温度。将反应混合物重新冷却至0℃，用2N HCl溶液(2mL)淬灭，并用EtOAc萃取。收集有机相，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，40％至50％ EtOAc/己烷)纯化，得到rac-(2R,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酸(700mg，55％)，其呈无色油并且作为四种立体异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(br s,1H),7.29–7.21(m,1H),7.17–7.10(m,1H),4.39(d,J＝9.56Hz,1H),3.86(s,3H),3.80(d,J＝10.12Hz,1H),3.35(d,J＝9.56Hz,1H),3.32(s,3H),3.24(d,J＝9.56Hz,1H),2.35(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.79(t,J＝11.8Hz,1H),1.27(d,J＝12.44Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值316.1122，实验值317.0(M+1)+；保留时间：1.45分钟。
步骤8：
在0℃下，将草酰氯(450μL，2M，0.9000mmol)添加到加入rac-(2R,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酸(90mg，0.27mmol)和DMF(5μL，0.065mmol)的混合物于DCM(2.6mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用DCM(2.2mL)稀释，并将所得溶液在0℃下滴加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(65mg，0.43mmol)、DMAP(3mg，0.025mmol)和Et3N(300μL，2.15mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中。10分钟后，将反应温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，用1M HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中直接浓缩到硅胶上。通过快速色谱法(24gSiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的rac-4-((2R,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(120mg，90％)，在非对映异构体的3:1混合物中。ESI-MS m/z计算值450.16025，实验值451.6(M+1)+；449.7(M-1)-；保留时间：0.88分钟。
步骤9：
将rac-4-((2R,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(120mg，0.27mmol)于甲醇氨(15mL，7M，105.0mmol)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，以得到rac-4-((2R,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(113mg，97％)，在非对映异构体的3:1混合物中。ESI-MS m/z计算值435.16058，实验值436.6(M+1)+；434.6(M-1)-；保留时间：0.82分钟。
步骤10：
在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自飞诺美公司(Phenomenex,Inc.)的Lux Cellulose-2柱，5μm粒径，25cm x 21.2mm，通过手性SFC分离rac-4-((2R,3S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺的立体异构体(流动相：35％ IPA:MeCN(比率为1:1，补充有0.2％ DMIPA)，65％ CO2；系统压力：100巴)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝3.46分钟)：rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(26，5.7mg，5％)。ESI-MS m/z计算值435.16058，实验值436.3(M+1)+；434.2(M-1)-；保留时间：2.68分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝4.00分钟)：rel-4-((2S,3R,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺，其需要通过反相制备型HPLC进一步纯化(27，4.7mg，4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.9Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.22-7.13(m,1H),4.50(d,J＝9.6Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.81(d,J＝1.7Hz,3H),3.41(s,2H),3.36(s,3H),2.19(t,J＝11.9Hz,1H),2.15-2.06(m,1H),1.34(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值435.16058，实验值436.3(M+1)+；434.2(M-1)-；保留时间：2.68分钟。
第三洗脱异构体(保留时间＝4.53分钟)：rel-4-((2R,3S,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(28)和rel-4-((2S,3R,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(29)两者的混合物，其需要进一步分离。
在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的ChiralcelOD-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进一步分离第三洗脱峰，包含主要非对映异构体的2种对映异构体(流动相：5％ MeCN:IPA(比率为1:1，补充有0.2％ DMIPA)，95％ CO2；系统压力：100巴)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝3.48分钟)：rel-4-((2R,3S,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(28，20.5mg，18％)。ESI-MS m/z计算值435.16058，实验值436.3(M+1)+；434.3(M-1)-；保留时间：2.77分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝4.55分钟)：rel-4-((2S,3R,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(29，20.0mg，17％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.22-7.09(m,1H),4.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.83(d,J＝1.6Hz,3H),3.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.39(d,1H),3.34(s,3H),2.42(dd,J＝12.4,8.2Hz,1H),1.92(dd,J＝12.5,11.2Hz,1H),1.36(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值435.16058，实验值436.3(M+1)+；434.3(M-1)-；保留时间：2.77分钟。
使用实例4中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤2中使用4-甲氧基丁-2-酮代替1-甲氧基丙-2-酮。酰胺偶联步骤8所使用的条件是实例3步骤7的第一部分中描述的条件。在步骤10中，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralpak AS-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进行纯化(流动相：25％甲醇(补充有20mM NH3)，75％CO2；系统压力：100巴)：
实例5
rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(32)
步骤1：
在0℃下，将BBr3(2mL，1M于DCM中，2.00mmol)添加到rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(中间体A-2，749mg，1.61mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。使反应混合物在24小时内温热至环境温度。添加水(5mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，并且将反应搅拌30分钟。用DCM(3x15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(418.8mg，58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.42(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.4,5.9,2.0Hz,1H),6.83(q,J＝8.7Hz,1H),4.75(d,J＝10.1Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),2.63(t,J＝12.3Hz,1H),2.37(dd,J＝12.5,8.0Hz,1H),1.57(s,3H)ppm；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-80.05,-139.44(d,J＝24.0Hz),-159.72(d,J＝24.4Hz)ppm.ESI-MSm/z计算值445.1061，实验值446.5(M+1)+；444.4(M-1)-；保留时间：0.73分钟。
步骤2：
将rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(80mg，0.18mmol)、K2CO3(65mg，0.47mmol)和1-氯-2-甲基丙-2-醇(280μL，2.73mmol)于MeCN(2mL)中的混合物在密封管中在80℃下加热17小时。添加另外一部分1-氯-2-甲基丙-2-醇(280μL，2.73mmol)，并将反应在80℃下进一步加热22小时。添加DMF(1mL)，并将反应在80℃下加热24小时。添加另外一部分1-氯-2-甲基丙-2-醇(550μL，5.36mmol)，并将反应在100℃下加热120小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在水(5mL)与EtOAc(10mL)之间分配。将水层分离并用EtOAc(2x 5mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC纯化(流动相：乙腈和水(补充有0.1％氢氧化铵)；流速：19毫升/分钟；样品溶解于纯乙腈中，并且以1毫升/分钟进样)，得到呈灰白色固体的rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(32，3.7mg，4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.23-7.18(m,1H),4.68(d,J＝10.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.28-4.22(m,1H),3.77(q,J＝9.0Hz,2H),2.56-2.52(m,1H),2.30(t,J＝12.4Hz,1H),1.56(s,3H),1.19(s,3H),1.15(s,3H)ppm；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-80.02,-138.29(d,J＝22.3Hz),-154.19(d,J＝22.1Hz).ESI-MS m/z计算值517.16364，实验值518.5(M+1)+；516.6(M-1)-；保留时间：2.9分钟。
使用实例5中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤2中使用不同的烷基化剂代替1-氯-2-甲基丙-2-醇：
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使用实例5中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用rac-4-((2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(中间体H)作为起始材料。在步骤2中，使用2-氯乙-1-醇代替1-氯-2-甲基丙-2-醇作为烷基化剂。在合成结束时，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralpak IG柱，5mm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进一步分离对映异构体(流动相：12％甲醇(补充有20mM NH3)，88％ CO2；系统压力：134巴)：
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实例6
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-甲基吡啶酰胺(38)
步骤1：
将叔丁醇钾(1.90g，16.93mmol)分批添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例2步骤2的产物，2.00g，5.645mmol)于2-MeTHF(40mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加1M HCl(60mL)将混合物淬灭并用DCM(100mL)稀释。将水层分离，并且用DCM(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色泡沫的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1.964g，100％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.95-6.90(m,1H),6.73-6.66(m,1H),4.98(d,J＝10.3Hz,1H),4.17(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.86-2.78(m,1H),1.60(s,3H),0.79-0.75(m,3H)ppm；未观察到醇和酸OH。
步骤2：
将2-碘乙氧基(三异丙基)硅烷(中间体R-1)(1.08mL，3.553mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(5.47g，11.41mmol)和碳酸钾(6.3g，45.58mmol)于DMF(25mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在密封小瓶中在80℃下搅拌24小时。将反应混合物在MTBE(50mL)与水(50mL)之间分配。将水性用MTBE(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，穿过相分离筒，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(60g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酯(9.85g，70％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.18(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),7.10(q,J＝8.9Hz,1H),5.11(d,J＝10.3Hz,1H),4.24-4.16(m,3H),4.14-4.10(m,2H),3.99(t,J＝4.7Hz,2H),3.75(dd,J＝5.6,4.0Hz,2H),2.73(p,J＝7.6Hz,1H),1.53(s,3H),1.07-0.95(m,42H),0.73-0.68(m,3H)ppm。
步骤3：
将2M LiOH(2.75mL，5.500mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酯(2.73g，3.684mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将混合物在1M HCl(10mL)与MTBE(10mL)之间分配。将水相分离并用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，穿过相分离筒，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0％至20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1.79g，90％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),7.19(ddd,J＝7.7,5.9,1.7Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),5.00(d,J＝10.5Hz,1H),4.27-4.11(m,3H),4.00(t,J＝4.5Hz,2H),2.71(p,J＝7.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,21H),0.69(dd,J＝7.6,2.4Hz,3H)ppm.19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-73.65,-138.38(d,J＝21.1Hz),-154.75(d,J＝20.9Hz)ppm。ESI-MS m/z计算值540.23303，实验值541.1(M+1)+；539.2(M-1)-；保留时间：0.91分钟。
步骤4：
将T3P(770μL，2.589mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(350mg，0.6474mmol)、4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(225mg，1.479mmol)和Et3N(361μL，2.590mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物在乙酸乙酯(30ml)与水(30ml)之间分配。将水层分离并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(360mg，82％)。ESI-MS m/z计算值674.28107，实验值67.0(M+1)+；673.9(M-1)-；保留时间：1.36分钟。
步骤5：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(370mg，0.5483mmol)于MeOH(3mL)中的溶液用MeNH2(425μL，40％w/v水溶液，5.474mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌40分钟，然后在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC纯化(梯度：47.4％至94.7％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)，在9分钟内；流速：19毫升/分钟；样品溶解于纯乙腈中，并且以1毫升/分钟进样)，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-甲基吡啶酰胺(290mg，77％)。ESI-MSm/z计算值673.29706，实验值675.0(M+1)+；保留时间：3.73分钟。
步骤6：
将TBAF(542μL，1M，0.5420mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-甲基吡啶酰胺(100mg，0.1465mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-甲基吡啶酰胺(38，59mg，78％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.30-8.15(m,1H),7.83(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.25-7.04(m,2H),5.10(d,J＝10.7Hz,1H),4.41(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.70(t,J＝4.6Hz,2H),2.91(p,J＝7.4Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),1.61(s,3H),1.31(h,J＝7.3Hz,1H),0.77-0.64(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值517.16364，实验值518.7(M+1)+；516.7(M-1)-；保留时间：2.97分钟。
使用实例6中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤2中，使用4-(2-氯乙基)吗啉作为烷基化剂，并且Cs2CO3作为碱。用于氨基分解步骤5的条件是实例2步骤9中描述的条件。不需要脱保护步骤6：
使用实例6中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤1中使用的条件是实例2步骤4中描述的条件，其中仅MeOH作为溶剂。步骤2中使用的条件是实例10步骤1中描述的使用不同的醇的条件。步骤3在作为溶剂的THF中进行。在存在HATU作为激活剂、Et3N作为碱的情况下，在作为溶剂的DMF中在环境温度下进行步骤4，直到反应完成为止，条件是本领域熟知的。不需要步骤6。在步骤5中，在化合物40和42的情况下，在使用7M甲醇氨溶液代替含MeNH2的水和MeOH的混合物：
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实例7
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(44)
步骤1和步骤2：
将Et3N(50μL，0.3587mmol)和甲磺酰氯(20μL，0.2584mmol)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(5)(100mg，0.199mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20分钟。将混合物在MTBE(10ml)和水(10ml)之间分配。将水层分离，并且用MTBE(5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x3mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈油的甲磺酸2-(6-((2R,3S,4S,5R)-2-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-2,3-二氟苯氧基)乙酯(100mg，73％)。ESI-MS m/z计算值581.1255，实验值582.7(M+1)+；580.6(M-1)-；保留时间：0.88分钟。
将N-甲基甲胺(500μL，40％w/w水溶液，3.993mmol)添加到甲磺酸2-(6-((2R,3S,4S,5R)-2-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-2,3-二氟苯氧基)乙酯(100mg)中。将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物在MTBE(20ml)与水(20ml)之间分配。将水层分离，并且用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(44，50mg，46％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,4.4Hz,2H),5.13(d,J＝10.7Hz,1H),4.44(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),4.27(dt,J＝10.7,5.1Hz,1H),4.11(dt,J＝10.9,5.2Hz,1H),2.87(p,J＝7.4Hz,1H),2.55(ddd,J＝8.8,6.3,4.0Hz,1H),2.14(s,6H),2.04-1.96(m,1H),1.63(s,3H),0.70(d,J＝7.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值530.19525，实验值531.7(M+1)+；529.7(M-1)-；保留时间：3.22分钟。
使用实例7中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例8步骤5中描述的条件，使用不同的胺：
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使用实例7中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例5步骤2中描述的条件，使用不同的胺：
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使用实例7中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例8步骤5中描述的条件，使用过量的不同的胺并且没有碱：
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实例8
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(58)
步骤1：
将苄基溴添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例2步骤2的产物，15g，42.34mmol)和碳酸钾(7.8g，56.44mmol)于DMF(20mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外的量的BnBr(2ml)，并将反应在60℃下搅拌另外3小时。将混合物在乙酸乙酯(100ml)与水(150ml)之间分配。将水相分离并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x100ml)、盐水(1x25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈无色油的(2S,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(17.57g，93％)，其在静置时结晶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.35(m,5H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(td,J＝9.3,7.6Hz,1H),5.12(dd,J＝71.3,11.2Hz,2H),4.83(d,J＝6.1Hz,1H),4.25(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),3.53(s,3H),2.73(p,J＝7.8Hz,1H),1.49(s,3H),0.83(dd,J＝7.6,2.0Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值444.136，实验值443.1(M-1)-；保留时间：1.09分钟。
步骤2：
在0℃下，将叔丁醇钾(3.53g，31.46mmol)分批添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(14g，31.50mmol)于2-MeTHF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌另外30分钟。将混合物用MTBE(5ml)稀释并用1M HCl淬灭。将水层分离，并且用MTBE(5ml)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到呈油的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(10.5g，74％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.44-7.28(m,5H),6.98-6.87(m,2H),5.29-5.18(m,1H),5.11(dd,J＝11.3,1.2Hz,1H),4.87(d,J＝11.0Hz,1H),4.05-3.88(m,1H),2.48(p,J＝7.6Hz,1H),1.42(d,J＝1.2Hz,3H),0.70(dq,J＝7.3,2.3Hz,3H)ppm；未观察到酸OH。ESI-MSm/z计算值430.12036，实验值431.2(M+1)+；429.1(M-1)-；保留时间：0.68分钟。
步骤3：
将T3P(12.9mL，43.38mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(2.918g，6.780mmol)、4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1.656g，10.88mmol)和Et3N(3.0mL，21.52mmol)于EtOAc(27mL)中的搅拌溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并倾倒在水(50mL)之上。将水层分离并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色泡沫的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(2.193g，57％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.74(br.s,1H),8.65(d,J＝5.5Hz,1H),8.16-8.12(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.24(d,J＝11.3Hz,1H),5.08(d,J＝11.3Hz,1H),4.94(d,J＝11.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.83-3.77(m,1H),2.53-2.45(m,1H),1.43(s,3H),0.73-0.68(m,3H)ppm。
步骤4：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(1.678g，2.973mmol)于EtOH(35mL)中的溶液添加到Pd/C(87mg，0.8175mmol)中。将混合物用氮气吹扫5分钟，并且然后用氢气喷射5分钟。将反应混合物在氢气气氛下(通过气球)在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOH(3x100mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到灰白色固体(1.35g)。将固体在冰冷的2:1DCM:庚烷溶液(30mL)中搅拌。将悬浮液过滤，以得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(1.205g，85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.47(s,1H),8.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.88-6.81(m,1H),5.11(d,J＝10.2Hz,1H),4.26(dd,J＝10.2,7.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.87-2.80(m,1H),1.60(s,3H),0.71(d,J＝6.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值474.1214，实验值474.9(M+1)+；473.0(M-1)-；保留时间：0.98分钟。
步骤5：
将3-碘氧杂环丁烷(133mg，0.7229mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(80mg，0.1447mmol)和碳酸铯(100mg，0.3069mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。将混合物加热至70℃，持续12小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在MTBE(20ml)与水(20ml)之间分配。将水层分离，并且用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(100mg，39％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值530.14764，实验值531.3(M+1)+；529.2(M-1)-；保留时间：0.93分钟。
步骤6：
将甲醇氨(322μL，7M，2.254mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(90mg，0.051mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(58，16mg，61％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),5.30(dddd,J＝10.9,6.0,4.7,3.3Hz,1H),5.13(d,J＝10.3Hz,1H),4.90-4.83(m,2H),4.70(ddd,J＝11.1,7.5,4.9Hz,2H),4.28(dd,J＝10.3,7.5Hz,1H),2.80(p,J＝7.5Hz,1H),1.63(s,3H),0.77-0.70(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值515.14795，实验值516.3(M+1)+；514.2(M-1)-；保留时间：3.05分钟。
使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤5中使用不同的烷基化剂：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤5中使用不同的烷基化剂。在步骤6中，使用甲胺溶液(含33wt.％的无水乙醇)代替甲醇氨：
使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤5中使用不同的烷基化剂。合成结束时，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralpak AD-H柱，5mm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进一步分离对映异构体(流动相：25％甲醇:异丙醇(比率为1:1，补充有20mM NH3)；系统压力：80巴)：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5中使用的条件是实例5步骤2中所描述的使用不同烷基化剂的条件。在环境温度下进行反应：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5和6的进行顺序相反，并且在步骤5中使用不同的烷基化剂：
使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5和6的进行顺序相反。步骤5中使用的条件是实例5步骤2所描述的条件，使用不同的烷基化剂并在50℃下进行反应：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5在环境温度下用DMSO作为溶剂并且使用不同的烷基化剂进行：
使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5在环境温度下在存在过量碘钠的情况下用DMSO作为溶剂并且使用不同的烷基化剂进行：
使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5和6的进行顺序相反。在步骤5中，K2CO3与不同的烷基化剂一起用作碱：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5和6的进行顺序相反。在步骤5中，将K2CO3与不同的烷基化剂一起用作碱，并且在存在NaI的情况下进行反应：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5中使用的条件是实例5步骤2中所描述的使用不同烷基化剂的条件：
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使用实例8中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤5和6的进行顺序相反。步骤5中使用的条件是实例5步骤2中描述的条件，使用不同的苄基保护的烷基化剂并在50℃下进行反应。最后的脱保护步骤在环境温度下在存在催化量的Pd/C和氢气的大气压的情况下在作为溶剂的EtOH中进行24小时：
实例9
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶1-氧化物(84)
步骤1：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-甲基吡啶酰胺(40mg，0.07730mmol)(38)于DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃。一次性添加m-CPBA(45mg，0.2008mmol)，并使混合物温热至环境温度。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。添加另一部分m-CPBA(30mg，0.1339mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌另外4小时。添加最后一部分m-CPBA(30mg，0.1339mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌另外3小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并倾倒在饱和NaHCO3水溶液(10mL)之上。将水层分离并用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm,5mm粒径)，通过反相HPLC(梯度：37.9％至52.6％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)，在9分钟内；流速：19毫升/分钟；样品在乙腈中稀释并以1毫升/分钟进样)纯化，得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-羟乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶1-氧化物(84，20.0mg，49％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31(q,J＝4.8Hz,1H),10.79(s,1H),8.53(d,J＝3.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),5.10(d,J＝10.7Hz,1H),4.95(s,1H),4.40(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),4.16-4.06(m,2H),3.73-3.67(m,2H),2.94-2.88(m,1H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.61(s,3H),0.73-0.69(m,3H)ppm。
实例10
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(85)
步骤1：
将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇(51mg，0.4043mmol)和聚合物结合的PPh3(134mg，3mmol/g，0.4020mmol，100-200目，2％与二乙烯基苯交联)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(实例8步骤4的产物，95mg，0.2003mmol)于THF(2mL)中的溶液中。然后，将DIAD(80μL，0.4063mmol)滴加到悬浮液中。将反应在环境温度下搅拌3小时30分钟，以得到含有4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯的混合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：
将甲醇氨(1.4mL，7M，9.800mmol)添加到用THF(2.0mL)稀释的含有4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(116.7mg，0.2003mmol)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤以去除来自先前步骤的聚合物负载的PPh3，并且然后在真空中浓缩。添加甲醇氨(1.4mL，7M，9.800mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过快速色谱法(12g SiO2，40％至100％ EtOAc/庚烷，然后0％至5％ EtOH/EtOAc)，随后通过反相HPLC(梯度：37.9％至52.6％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)，在9分钟内；流速：19毫升/分钟；样品在乙腈中稀释并以1毫升/分钟进样)纯化，得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(85，17.9mg，16％，经2个步骤)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.17-7.10(m,2H),6.95(s,1H),5.06(d,J＝10.3Hz,1H),4.46-4.39(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.15(dd,J＝10.3,7.5Hz,1H),3.57(s,3H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.60-2.53(m,1H),1.50(s,3H),0.66(d,J＝6.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值567.19050，实验值567.7(M+1)+；566.0(M-1)-；保留时间：3.10分钟。
使用实例10中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇：
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通过X射线粉末衍射分析化合物86并且确定其为无定形的(参见图3)。
通过X射线粉末衍射分析化合物87并且确定其为无定形的(参见图4)。
实例11
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(101)
步骤1：
将碳酸铯(144mg，0.4420mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(实例8步骤4的产物，150mg，0.316mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(268mg，0.9466mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃过夜。将混合物冷却至环境温度，并在MTBE(20ml)与水(20ml)之间分配。将水层分离，并且用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12gSiO2，0％至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(130mg，34％)。ESI-MS m/z计算值629.21606，实验值630.4(M+1)+；628.3(M-1)-；保留时间：1.07分钟。
步骤2：
将含4M HCl的1,4-二噁烷(953μL，3.812mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(120mg，0.1906mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，并且然后将混合物在真空中浓缩。将残余固体在DCM(3mL)与碳酸钠(5mL，1M，5mmol)之间分配。将水层分离并用DCM(3mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(氮杂环丁-3-基oxy)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(80mg，64％)，其在下一步骤中如此使用。ESI-MS m/z计算值529.16364，实验值530.3(M+1)+；528.2(M-1)-；保留时间：0.83分钟。
步骤3：
将甲醛(112μL，4.066mmol)和STAB(128mg，0.6039mmol)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(氮杂环丁-3-基氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(80mg，0.1511mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩，并在MTBE(5ml)与2M碳酸钠溶液(5ml)之间分配。将水相分离并用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(55mg，33％)，其在下一步骤中如此使用。ESI-MS m/z计算值543.17926，实验值544.3(M+1)+；542.2(M-1)-；保留时间：0.92分钟。
步骤4：
将甲醇氨(322μL，7M，2.254mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(40mg，0.07360mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并且然后在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(101，16mg，40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.30-8.25(m,1H),8.05(s,1H),7.83(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.21-7.14(m,2H),5.11(d,J＝10.3Hz,1H),4.76(td,J＝5.5,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝10.3,7.4Hz,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,1H),3.53(t,J＝6.9Hz,1H),3.13(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.06(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),2.78(p,J＝7.5Hz,1H),2.24(s,3H),1.63(s,3H),0.73(d,J＝7.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值528.1796，实验值529.3(M+1)+；527.2(M-1)-；保留时间：3.05分钟。
使用实例11中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的烷基化剂：
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使用实例11中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的烷基化剂。不需要步骤3：
实例12
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(107)
步骤1：
将1,2-二溴乙烷(1.68mL，19.50mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(实例8步骤4的产物，1.85g，3.900mmol)和K2CO3(811mg，5.868mmol)于MeCN(5.50mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并倾倒在水(20mL)之上。将水层分离并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色泡沫的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(1.781g，79％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.01(d,J＝11.3Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.38(dd,J＝11.3,7.6Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.00(s,3H),3.66(ddd,J＝11.2,7.4,3.5Hz,1H),3.60(ddd,J＝11.2,5.9,3.5Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),1.73(s,3H),0.82-0.78(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值580.06323，实验值582.7(M+1)+；580.8(M-1)-；保留时间：3.48分钟。
步骤2：
将3-氟氮杂环丁烷(16mg，0.2131mmol)和DIPEA(22μL，0.1263mmol)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(25mg，0.04301mmol)于MeCN(1mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃过夜。将混合物冷却至环境温度，并在MTBE(5ml)与水(5ml)之间分配。将水层分离，并且用MTBE(5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(12mg，35％)，其在下一步骤中如此使用。ESI-MS m/z计算值575.1855，实验值576.3(M+1)+；保留时间：1.73分钟。
步骤3：
将甲醇氨(297μL，7M，2.079mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(100mg，0.070mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。然后，将混合物在真空中浓缩。使用来自Waters公司的Sunfire C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC(梯度：10％至94.5％乙腈/水(补充有0.05％三氟乙酸)，在16分钟内；流速：19毫升/分钟；样品溶解于乙腈中并且以1毫升/分钟进样)纯化，得到呈白色粉末的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(107，36mg，89％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.17(dd,J＝8.5,4.6Hz,2H),5.18-5.10(m,2H),4.44(dd,J＝10.6,7.3Hz,1H),4.15(dt,J＝10.2,4.8Hz,1H),4.04-3.95(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.23-3.06(m,2H),2.91-2.72(m,3H),1.67(s,3H),0.74-0.68(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值560.18585，实验值561.1(M+1)+；559.2(M-1)-；保留时间：3.21分钟。
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例5步骤2中描述的条件，使用不同的胺。将化合物123分离为在化合物126的合成中产生的杂质：
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通过X射线粉末衍射分析化合物123并且确定其为无定形的(参见图5)。
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例5步骤2中描述的条件，在存在过量碘化钠的情况下并且使用S,S-二甲亚砜亚胺作为胺配偶体：
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例8步骤5中描述的条件，使用3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷作为胺配偶体：
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用3-溴-2-(溴甲基)丙-1-烯代替1,2-二溴乙烷。用于步骤2的反应条件是实例8步骤5中描述的条件，使用过量的KOAc并且不使用另外的碱。在环境温度下进行反应：
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷。在步骤2中，使用3-氟氮杂环丁烷作为胺配偶体并且K2CO3作为碱在环境温度下进行反应：
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷。在步骤2中，在环境温度下进行反应，使用过量的氮杂环丁烷作为胺配偶体并且不使用碱：
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用3-溴-2-(溴甲基)丙-1-烯代替1,2-二溴乙烷。在步骤2中，在环境温度下在16小时内进行反应，使用碳酸钾作为碱并且过量的MeOH作为溶剂和醇配偶体：
使用实例12中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤2中使用的条件是实例5步骤2中描述的条件，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷作为胺配偶体。在步骤3中，使用甲胺溶液(含33wt.％的无水乙醇)代替甲醇氨：
实例13
rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(137)和rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(138)
步骤1和步骤2：
向侧面装有温度计和空气冷凝器的3颈1升烧瓶中添加rac-(4R,5R)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(实例1步骤4的产物，42g，108.7mmol)和1,4-二噁烷(500mL)。将混合物搅拌、脱气并用氮气冲洗。添加KOAc(32g，326.1mmol)，随后添加双(频哪醇)二硼(32g，126.0mmol)。将反应混合物排空并用氮气回填(x3)。将Pd(dppf)Cl2(4g，5.467mmol)添加到反应混合物中，然后首先将其加热至60℃。在60℃下稳定后，将温度增加至80℃(以避免放热)。使反应在80℃下在氮气下搅拌进行20小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤若干次，直到不再有产物从硅藻土中洗脱为止(5x100ml)。将水层从滤液中分离并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥并使用Whatman 1PS疏水相分离器滤纸过滤。随后将滤液在真空中浓缩，以得到47g棕色油。通过快速色谱法(弗罗里硅土(Florisil)(硅酸镁)垫，100％庚烷)纯化，得到呈粘稠黄色油的rac-(4S,5R)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(47g，95％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.33-4.23(m,2H),3.27-3.18(m,1H),1.55(d,J＝1.1Hz,3H),1.32(s,12H),1.28(d,J＝2.3Hz,2H),1.24(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值364.1669，实验值365.3(M+1)+；保留时间：1.1分钟。
将NaIO4(50g，233.8mmol)添加到rac-(4S,5R)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(47g)于水和THF的1:2混合物(150mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时。用冰浴将反应混合物冷却。添加1M HCl(60mL)并将反应混合物搅拌60分钟。然后，将混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将所得白色固体过滤并用EtOAc洗涤。收集滤液并将各相分离。将有机层用硫代硫酸钠(3x50ml)洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将奶油色固体用冷庚烷研磨，以得到rac-((4S,5R)-2-(四甲基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)硼酸(16.657g，54％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.84(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,1H),1.51(d,J＝1.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(dq,J＝7.2,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值282.08865，实验值281.2(M-1)-；保留时间：0.75分钟。
步骤3：
将Pd(PPh3)4(68mg，0.0589mmol)添加到rac-((4S,5R)-2-(四甲基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)硼酸(350mg，1.241mmol)、((3-溴-6-氟-2-甲氧基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(400mg，0.996mmol)和K2CO3(1.9mL，2M，3.8mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。然后，将混合物在真空中浓缩并在水与EtOAc之间分配。将水层分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至25％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的rac-(4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(270mg，43％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),6.84(t,J＝8.7Hz,1H),4.73(dd,J＝3.5,1.8Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.56(q,J＝7.4Hz,1H),1.70(d,J＝1.0Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(dq,J＝7.2,2.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.11(d,J＝13.6Hz,6H)ppm。
步骤4：
将rac-(4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(350mg，0.691mmol)于MeOH(12mL)中的溶液添加到含有镁(196mg，8.064mmol)的双颈烧瓶中。将反应在70℃下加热2小时。添加另外的量的Mg(60mg)，并将混合物在70℃下搅拌3小时。通过添加1M HCl溶液将反应淬灭，并在水与EtOAc之间分配。将水层分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(340mg，100％)，其作为非对映异构体的混合物并且呈黄色油，在下一步骤中原样使用。ESI-MS m/z计算值494.21115，实验值363.2(M-(TBS+F))+；保留时间：1.28分钟。
步骤5：
将叔丁醇钾(175mg，1.560mmol)添加到rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(260mg，0.5257mmol)于2-MeTHF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后，通过添加1M HCl将混合物淬灭。将混合物在EtOAc与水之间分配。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(210mg，83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),6.92-6.81(m,1H),4.94(d,J＝10.7Hz,1H),4.72(d,J＝1.8Hz,2H),4.20-4.10(m,1H),3.87(s,3H),2.72(q,J＝7.7Hz,1H),1.64(d,J＝1.1Hz,3H),0.90(s,9H),0.80-0.72(m,3H),0.12(d,J＝8.7Hz,6H)ppm；未观察到酸OH。
步骤6：
将Et3N(55μL，0.3946mmol)和T3P(110μL，50％w/w，0.1848mmol)依次添加到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(((tert叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(60mg，0.1249mmol)和4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(32mg，0.2103mmol)于乙酸乙酯(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外的量的T3P(50μl)，并将反应在50℃下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩并装载到固相载体上。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(20mg，26％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.94(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),6.91(t,J＝8.7Hz,1H),5.01(d,J＝10.9Hz,1H),4.72(d,J＝1.7Hz,2H),4.18-4.10(m,1H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),2.77(p,J＝7.7Hz,1H),1.70(s,3H),0.90(s,9H),0.83-0.75(m,3H),0.13(s,6H)ppm。
步骤7：
将TBAF(150μL，1M，0.1500mmol)添加到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(45mg，0.07321mmol)于2-MeTHF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3溶液将混合物淬灭。将混合物用水和EtOAc稀释。将水层分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(36mg，98％)。ESI-MS m/z计算值500.15704，实验值501.2(M+1)+；499.2(M-1)-；保留时间：0.78分钟。
步骤8：
将rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(35mg，0.06994mmol)于甲醇氨(1mL，7M，7.000mmol)中的溶液在环境温度下搅拌6小时。添加另外的量的甲醇氨(500μl，7M)，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，以得到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(25mg，74％)。ESI-MS m/z计算值485.15738，实验值484.2(M-1)-；保留时间：0.73分钟。
步骤9：
在来自Waters公司的Prep-100 SFC仪器上，使用来自瑞吉斯技术公司的(R,R)-Whelk-O1柱，5μm粒径，25cm x 21.2mm，通过手性SFC分离rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(30mg，0.06180mmol)的立体异构体(流动相：22％甲醇(补充有20mM NH3)，78％ CO2，持续5分钟，然后35％甲醇(补充有20mM NH3)，65％ CO2，持续2分钟；系统压力：100巴)。此时收集主要非对映异构体的对映体(第一和第四洗脱对映异构体)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝0.65分钟)：rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(137，12mg，40％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(dd,J＝5.5,0.7Hz,1H),8.24(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.88(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),6.94(t,J＝8.9Hz,1H),5.05(d,J＝10.5Hz,1H),4.68(dd,J＝1.8,0.9Hz,2H),4.38(dd,J＝10.6,8.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.79(p,J＝7.6Hz,1H),1.67(d,J＝1.1Hz,3H),0.82(dt,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2以及醇OH。ESI-MS m/z计算值485.15738，实验值486.2(M+1)+；484.2(M-1)-；保留时间：2.59分钟。
第四洗脱异构体(保留时间＝1.86分钟)：rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-氟-3-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(138，8mg，26％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.24(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.88(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),6.94(t,J＝8.9Hz,1H),5.05(d,J＝10.6Hz,1H),4.68(dd,J＝1.7,0.9Hz,2H),4.38(dd,J＝10.6,8.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.79(p,J＝7.6Hz,1H),1.67(d,J＝1.2Hz,3H),0.82(dq,J＝7.5,2.3Hz,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2以及醇OH。ESI-MS m/z计算值485.15738，实验值486.2(M+1)+；484.2(M-1)-；保留时间：2.59分钟。
使用实例13中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤3中使用1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯(中间体I)作为铃木偶联配偶体。不需要步骤7。在步骤9中，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralpak AS-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进行纯化(流动相：28％甲醇(补充有20mM NH3)，72％ CO2；系统压力：100巴)：
使用实例13中描述的方法制备以下化合物，不同之处是铃木(Suzuki)步骤3使用步骤1的产物进行。因此，不需要步骤2。在铃木步骤3中使用1-溴-4-(环丙基甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯(中间体K)作为偶联配偶体。步骤4中使用的条件是实例14步骤2中描述的条件。步骤6中使用的条件是实例14步骤5中描述的条件。在步骤9中，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自瑞吉斯技术公司的(R,R)-Whelk-O1柱，5μm粒径，25cm x21.2mm，通过手性SFC进行纯化(流动相：70％甲醇(补充有20mM NH3)，30％CO2；系统压力：60巴)：
/>
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使用实例13中描述的方法制备以下化合物，不同之处是铃木偶联步骤3在90℃下对步骤1的产物进行，其中1-溴-3,4-二氟-2-(甲氧基甲基)苯(中间体L)作为芳基溴在2-MeTHF和水的混合物中而不是在1,4-二噁烷中。酰胺偶联步骤6中使用的条件是实例14步骤5中描述的条件。不需要步骤7。在步骤9中，在来自Waters公司的Prep-100 SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的(R,R)-Whelk-O1柱，5um粒径，25cm x 21.1mm，通过手性SFC进行纯化(流动相：5％至35％甲醇(补充有20mM NH3)，95％至65％ CO2；系统压力：100巴)。在化合物145的情况下，不进行步骤9：
/>
使用实例13中描述的方法制备以下化合物，不同之处是铃木(Suzuki)步骤3使用步骤1的产物进行。因此，不需要步骤2。在铃木步骤3中使用4-溴-1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚(中间体M)作为偶联配偶体，并且在存在XPhos Pd G4和K3PO4的情况下，在水和THF的1:2.5混合物中在50℃下进行反应，持续2小时。步骤6中使用的条件是实例14步骤5中描述的条件。不需要步骤7。在步骤9中，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralcel OJ-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进行纯化(流动相：12％甲醇(补充有20mM NH3)，88％ CO2；系统压力：100巴)：
实例14
rel-4-((2S,3R,5S)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(150)和rel-4-((2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(151)
步骤1：
将Pd(PPh3)4(1.3g，1.125mmol)添加到(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(5g，20.80mmol)、rac-5-甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(8g，21.49mmol)和碳酸钠(28.2mL，2M水溶液，56.40mmol)于1,4-二噁烷(85mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下加热3小时。然后，将溶液在EtOAc与水之间分配。将有机相分离并用盐水洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0％至40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到rac-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(6.46g，74％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.34(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.16(dtd,J＝8.5,2.0,0.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(d,J＝17.5Hz,1H),3.07-2.96(m,1H),1.71(d,J＝1.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值418.04065，实验值418.8(M+1)+；保留时间：1.13分钟。
步骤2：
在压力管中装入镁粉末(2.35g，96.69mmol)并用氮气吹扫。将MeOH(20mL)，随后是rac-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(2g，4.777mmol)于MeOH(20mL)中的溶液添加到反应容器中。将混合物用氮气脱气。添加几滴1,2-二溴乙烷(80mg，0.4258mmol)。将反应混合物剧烈搅拌并在50℃下加热5小时。随后将混合物冷却至环境温度，并通过将其缓慢地倾倒在冷却的1M HCl溶液上将其淬灭。然后，将所得混合物搅拌30分钟，并且随后用MTBE稀释。将水层分离并用MTBE(x3)萃取。将合并的有机萃取物穿过相分离器筒。将滤液在真空中浓缩，以得到呈非对映异构体的混合物的rac-(2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(2.85g，73％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值406.04065，保留时间：1.11分钟；无质量电离。
步骤3和4：
在环境温度下在氮气下，将甲醇钠(310μL，25％w/v甲醇溶液，1.435mmol)添加到rac-(2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(3.8g，9.343mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将混合物搅拌5小时后，添加甲醇(0.2ml)和LiOH(7.3mL，2M，14.60mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加1M HCl将混合物淬灭。将水相分离并用MTBE(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈非对映异构体的混合物的rac-(2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(3.244g，88％)。ESI-MS m/z计算值392.025，实验值391.0(M-1)-；保留时间：0.63分钟。
步骤5：
将草酰氯(117μL，1.341mmol)小心地添加到rac-(2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(250mg，0.6367mmol)和二甲基甲酰胺(0.4μL，0.005166mmol)于二氯甲烷(3mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物搅拌并在90分钟内温热至环境温度。随后将混合物在真空中浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷(2mL)中，并添加4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(97mg，0.6375mmol)和三乙胺(266μL，1.908mmol)于二氯甲烷(2mL)中的冰冷溶液中。将所得混合物搅拌并在18小时内温热至环境温度。然后，通过添加水(5mL)将反应混合物淬灭，并将各层分离。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的rac-4-((2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(55mg，16％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.56(d,J＝5.5Hz,1H),8.50-8.38(m,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.7,2.4,1.1Hz,1H),4.75(d,J＝10.6Hz,1H),4.08-3.98(m,1H),3.93(s,3H),2.47(dd,J＝13.3,8.2Hz,1H),2.37(dd,J＝13.4,11.6Hz,1H),1.60(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值526.073，实验值527.2(M+1)+；525.1(M-1)-；保留时间：1.03分钟。
步骤6：
将甲醇氨(300μL，7M，2.100mmol)添加到rac-4-((2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(55mg，0.1044mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩，以得到rac-4-((2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(49mg，72％)。ESI-MS m/z计算值511.07336，实验值512.2(M+1)+；510.1(M-1)-；保留时间：3.39分钟。
步骤7：
在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自瑞吉斯技术公司的(R,R)-Whelk-O1柱，5μm粒径，25cm x 21.2mm，通过手性SFC分离rac-4-((2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(49mg，0.09574mmol)的对映异构体(流动相：30％乙腈/异丙醇(比率为1:1，补充有0.2％ DMPA)；系统压力：100巴)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝2.89分钟)：呈无色油的rel-4-((2S,3R,5S)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(150，19mg，74％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.19(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),7.96(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(dq,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.7,2.5,1.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.83(d,J＝10.7Hz,1H),4.11(td,J＝11.2,8.3Hz,1H),2.61-2.41(m,2H),1.70(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值511.07336，实验值512.1(M+1)+；510.1(M-1)-；保留时间：3.38分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝4.46分钟)：rel-4-((2R,3S,5R)-3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(151)，其通过柱色谱法进一步纯化(4g SiO2，0％至70％ EtOAc/庚烷)，以得到白色固体(18mg，72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(s,1H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.19(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.6,2.6,1.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.83(d,J＝10.6Hz,1H),4.11(td,J＝11.2,8.3Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,8.2Hz,1H),2.47(dd,J＝13.3,11.6Hz,1H),1.70(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值511.07336，实验值512.1(M+1)+；510.1(M-1)-；保留时间：3.38分钟。
实例15
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((R)-2-羟丙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(152)
步骤1：
将(R)-(+)-2-甲基环氧乙烷(116mg，140μL，1.998mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(实例8步骤4的产物，50mg，0.101mmol)和碳酸钾(18mg，0.130mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天。添加另外的(R)-(+)-2-甲基环氧乙烷(116mg，140μL，1.998mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌另外3天。将混合物加热至50℃并且搅拌另外8小时。将混合物冷却至环境温度过夜，然后在80℃下搅拌8小时。通过反相色谱法(12gSiO2，0％至100％含0.1％氢氧化铵的乙腈/0.1％氢氧化铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((R)-2-羟丙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(17mg，20％)。ESI-MS m/z计算值532.1633，实验值533.6(M+1)+；531.4(M-1)-；保留时间：0.95分钟。
步骤2：
将甲醇氨(1mL，7M，7.0mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((R)-2-羟丙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(17mg，0.02mmol)中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，并且然后在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5μm粒径)，通过反相制备型HPLC(梯度：20％至70％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)，在10分钟内)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((R)-2-羟丙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(151，9mg，86％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.64(br s,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.12(q,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(br s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(q,J＝8.5Hz,1H),5.55(br s,1H),5.00(d,J＝11.0Hz,1H),4.29(dd,J＝11.0,7.8Hz,1H),4.21-4.15(m,2H),3.84(t,J＝8.9Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),1.67(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),0.81(dd,J＝7.6,2.1Hz,3H)ppm；未观察到OH醇。ESI-MS m/z计算值517.1636，实验值518.5(M+1)+；516.4(M-1)-；保留时间：2.27分钟。
使用实例15中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用(S)-2-甲基环氧乙烷代替(R)-2-甲基环氧乙烷：
实例16
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3-氟-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(154)
步骤1：
在室温下在空气下，将NCS(1g，7.489mmol)和DMSO(80μL，1.127mmol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例2步骤2的产物，2g，5.645mmol)于MeOH(18mL)中的搅拌溶液中。反应完成后，将溶液在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到(2S,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(2.05g，93％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.23-7.19(m,1H),5.44(d,J＝4.8Hz,1H),4.81(d,J＝5.9Hz,1H),4.19(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.81-2.71(m,1H),1.46(d,J＝1.3Hz,3H),0.90-0.85(m,3H)ppm.ESI-MSm/z计算值388.05008，实验值386.9(M-1)-；保留时间：0.8分钟。
步骤2：
在压力瓶中，将碳酸钾(2g，14.47mmol)和碘甲烷(650μL，10.44mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.9g，4.888mmol)于MeCN(20mL)中的混合物中。将小瓶密封并加热至75℃，并搅拌2小时。完成后，将混合物用水和盐水的1:1混合物(20mL)稀释。将水相分离并且随后用DCM萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈黄色结晶固体的(2S,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.85g，94％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30(ddq,J＝7.6,3.0,1.6Hz,1H),4.87(d,J＝5.9Hz,1H),4.21(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),3.94(d,J＝2.1Hz,3H),3.61(s,3H),2.82(p,J＝7.8Hz,1H),1.52(d,J＝1.3Hz,3H),0.87(dq,J＝7.7,2.0Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值402.06573，保留时间：3.66分钟；未观察到电离。
步骤3：
在环境温度下，将叔丁醇钾(30mg，0.2674mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(50mg，0.1241mmol)于THF(500μL)中的搅拌溶液中。反应完成后，通过添加饱和氯化铵溶液(3mL)将混合物淬灭，并且随后用DCM(3mL)稀释。将水相分离并用DCM(5mL)萃取。然后，用1N HCl将水相酸化至pH 0。将酸性水性萃取物用DCM(2x10mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3-氟-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(40mg，80％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值400.07007，实验值399.0(M-1)-；保留时间：0.61分钟。
步骤4和5：
将草酰氯(123.6μL，1.417mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3-氟-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(250mg，0.624mmol)和DMF(6.183μL，0.080mmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并且然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(1.5mL)中并在环境温度下添加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(123.4mg，0.811mmol)和三乙胺(123.6μL，0.887mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2小时。然后，通过添加水(1滴)和MeOH(2mL)将反应混合物淬灭，并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3-氟-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可立即用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值534.1181，实验值535.0(M+1)+；533.1(M-1)-；保留时间：1.01分钟。
将甲醇氨(20.61mL，7M，144.3mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3-氟-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯中，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。随后将混合物在真空中浓缩。在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自飞诺美公司的Lux i-Cellulose-5柱，5μm粒径，25cm x10mm，通过手性SFC纯化(流动相：20％甲醇(补充有20mM NH3)，80％ CO2；系统压力：100巴)(保留时间：4.78分钟)，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-氯-3-氟-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(154，4.6mg，1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.13(d,J＝10.1Hz,1H),4.23(dd,J＝10.2,7.6Hz,1H),3.91(d,J＝1.9Hz,3H),3.90(d,J＝0.9Hz,3H),2.77(p,J＝7.4Hz,1H),1.62(s,3H),0.76(dd,J＝7.6,2.0Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值519.1184，实验值520.1(M+1)+；518.2(M-1)-；保留时间：3.36分钟。
实例17
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(155)
步骤1：
在氮气下，将MsCl(25μL，0.323mmol)添加到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙-1-醇(中间体U)(60mg，0.256mmol)和Et3N(55μL，0.395mmol)于DCM(2mL)中的冰冷溶液中。搅拌1小时后，去除冰浴，并且将溶液在环境温度下搅拌另外3小时。将悬浮液在DCM与水之间分配。搅拌5分钟后，将混合物穿过相分离筒，并且然后在真空中浓缩，以得到呈无色油的甲磺酸3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在氮气气氛下，将K2CO3(100mg，0.7236mmol)和4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(实例2步骤10的产物，50mg，0.109mmol)依次添加到溶解于MeCN(2mL)中的残余物中。将悬浮液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机提萃取经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺，作为在3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙氧基的2-位置处的差向异构体的混合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值675.2763，实验值676.6(M+1)+；674.5(M-1)-；保留时间：1.25分钟。
步骤2：
将TFA(250μL，3.245mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺于2-MeTHF(2mL)和H2O(100μL，5.551mmol)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。通过反相制备型HPLC纯化，得到-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺，作为在3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基)基团的2-位置处的差向异构体的混合物(155，4mg，3％)。ESI-MS m/z计算值561.1898，实验值562.4(M+1)+；560.4(M-1)-；保留时间：3.04分钟。
使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇。不需要步骤2：
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使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇：
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使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇。TBMS脱保护步骤2由Boc脱保护步骤替代，所述Boc脱保护步骤在环境温度下使用含过量TFA的DCM进行1小时，条件是本领域熟知的：
使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中，使用甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯并且使用不同的醇：
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使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤1是在存在过量NaI的情况下并且使用不同的醇进行的。不需要步骤2：
使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇，并且使用DMF代替MeCN作为溶剂。不需要步骤2。在化合物172的情况下，在步骤1中使用rac-(1s,3s)-1-(三氟甲基)环丁烷-1,3-二醇作为醇，并且分离化合物172作为反应的唯一产物：
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使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇，并且使用DMF代替MeCN作为溶剂：
使用实例17中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中，使用4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮作为醇，Cs2CO3作为碱，催化量的LiBr作为添加剂并且DMF作为溶剂，在100℃下进行反应，持续18小时。不需要步骤2。分离化合物176作为副产物并且作为反应的唯一产物：
实例18
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(177)、4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(178)和4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(3,3-二氟环丁氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(179)
步骤1：
在环境温度下，将DMSO(80μL，1.127mmol)和NIS(1.7g，7.556mmol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例2步骤2的产物，2.2g，6.210mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下在空气下搅拌30分钟。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基-5-碘苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(2.78g，93％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.49(dt,J＝6.4,2.1Hz,1H),5.56(d,J＝4.9Hz,1H),4.81(d,J＝5.9Hz,1H),4.16(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),3.60(s,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),1.45(d,J＝1.2Hz,3H),0.90-0.85(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值479.9857，实验值481.1(M+1)+；479.1(M-1)-；保留时间：0.8分钟。
步骤2：
将K2CO3(2.5g，18.09mmol)和MeI(1mL，16.06mmol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基-5-碘苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(2.8g，5.831mmol)于MeCN(25mL)中的溶液中。将反应混合物在密封小瓶中加热至75℃，持续90分钟。反应完成后，将混合物在DCM和饱和NaCl水溶液之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-碘-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(2.8g，97％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.53(dq,J＝6.5,1.5Hz,1H),4.80(d,J＝6.1Hz,1H),4.11(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),3.88(d,J＝2.4Hz,3H),3.56(s,3H),2.73(p,J＝8.4,7.8Hz,1H),1.45(d,J＝1.1Hz,3H),0.80(dd,J＝7.4,1.9Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值494.00134，实验值495.2(M+1)+；保留时间：1.06分钟。
步骤3：
在-78℃下，将iPrMgCl.LiCl(1.2mL，1.3M于THF中，1.560mmol)滴加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-碘-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(700mg，1.416mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌15分钟。随后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(350μL，1.716mmol)，并使反应混合物温热至环境温度。通过添加饱和氯化铵溶液将反应淬灭，并且然后用DCM萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％AcOEt/庚烷)纯化，得到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(480mg，69％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值494.1899，实验值495.5(M+1)+；保留时间：1.09分钟。
步骤4：
将尿素-过氧化氢复合物(150mg，1.595mmol)一次性添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(600mg，1.214mmol)于MeOH(2.5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在环境温度下搅拌过夜。然后，将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈白色固体的(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(400mg，86％)。ESI-MS m/z计算值384.0996，实验值383.3(M-1)-；保留时间：0.85分钟。
步骤5：
将K2CO3(250mg，1.809mmol)和苄基溴(200μL，1.682mmol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(210mg，0.5465mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中。将反应混合物在密封小瓶中加热至75℃，持续90分钟。随后将混合物在DCM(10mL)与饱和NaCl溶液(20mL)之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(2S,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(170mg，66％)，其在下一步骤中按原样使用。ESI-MS m/z计算值474.14658，保留时间：1.11分钟；(未观察到电离)。
步骤6：
在环境温度下，将叔丁醇钾(160mg，1.426mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(170mg，0.3583mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。随后通过添加饱和氯化铵溶液(3mL)将混合物淬灭，并用DCM(3mL)稀释。将水相分离并用DCM(5mL)萃取。用1N HCl将水相酸化至pH 0。将水性萃取物用DCM(2x10mL)进一步萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(165mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值460.13092，实验值459.5(M-1)-；保留时间：0.7分钟。
步骤7：
在环境温度下，将草酰氯(75μL，0.860mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(165mg，0.358mmol)和DMF(4μL，0.052mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并且随后将溶液在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(1mL)中并在环境温度下添加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(75mg，0.493mmol)和TEA(75μL，0.538mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。通过添加甲醇(100μL)将混合物淬灭并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(110mg，52％)，其立即按原样用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值594.17896，实验值595.7(M+1)+；593.6(M-1)-；保留时间：1.08分钟。
步骤8：
将甲醇氨(12mL，7M，84.00mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(110mg)中。将反应混合物在环境温度下搅拌，直到观察到完全转化为止。通过快速色谱法纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(177，80mg，35％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.59(s,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.46-7.29(m,5H),6.77(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.23-5.07(m,2H),4.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),3.90(d,J＝1.7Hz,3H),2.76-2.67(m,1H),1.66(s,3H),0.69-0.65(m,3H)ppm；未观察到NH2酰胺。ESI-MS m/z计算值579.17926，实验值580.7(M+1)+；578.7(M-1)-；保留时间：3.7分钟。
步骤9：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(苄氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺于乙酸乙酯(5mL)中的溶液添加到Pd/C(100mg，0.047mmol)中。将反应混合物脱气并在氢气气氛下在环境温度下搅拌。将混合物通过硅藻土垫过滤并且用DCM洗涤。收集滤液，在真空中浓缩，并从MeCN和H2O的3:1混合物中冻干，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(178，22.8mg，12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.02(s,1H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.94(d,J＝10.0Hz,1H),4.25(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.82-2.71(m,1H),1.60(s,3H),0.78-0.73(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值489.13232，实验值490.3(M+1)+；488.2(M-1)-；保留时间：2.85分钟。
步骤10：
将甲磺酸3,3-二氟环丁酯(3mg，0.016mmol)和K2CO3(4.2mg，0.030mmol)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-5-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(5mg，0.010mmol)于DMF(0.25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在密封小瓶中加热至110℃，持续16小时。通过添加水(10mL)将混合物淬灭并用DCM(10mL)分配。将水层分离，并且用DCM(10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(5-(3,3-二氟环丁氧基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(179，0.8mg，13％)。ESI-MS m/z计算值579.1604，实验值580.6(M+1)+；578.6(M-1)-；保留时间：3.64分钟。
实例19
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(180)
步骤1：
将CDI(6g，37.003mmol)添加到2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(中间体B，9.8g，32.072mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中，并将混合物在40℃下搅拌15分钟。添加(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-酮(中间体C，6g，38.436mmol)和碳酸钾(5.5g，39.796mmol)，并在60℃下继续搅拌30小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用MTBE(2x100mL)萃取。将有机层用2M盐酸(2x50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0％至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的(R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(9.17g，64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.34(m,5H),6.91(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.7,7.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.85(d,J＝1.8Hz,3H),2.03(s,3H),1.73(s,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值410.1141，实验值411.23(M+1)+；保留时间：2.97分钟。
步骤2：
在-40℃下，将二氯化镍六水合物(1.8g，7.573mmol)添加到(R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(3g，7.311mmol)于MeOH(300mL)和THF(60mL)中的搅拌的并且先前脱气的溶液中。分批添加NaBH4(1.4g，37.00mmol)，并将反应混合物搅拌直到完成为止。总共添加7当量的NiCl2.6H2O。添加饱和氯化铵溶液(100mL)并将混合物用DCM(100mL)分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到立体异构体的混合物，其中(3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.3g，98％)作为主要非对映异构体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值322.08282，实验值321.4(M-1)-；保留时间：0.79分钟。
步骤3：
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL(15mL，1M于DCM中，15.00mmol)滴加到(3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.3g，7.137mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌。反应完成后，通过添加饱和氯化铵溶液和罗谢尔盐(Rochelle's salt)(30％w/w)溶液(100mL，1:1)将混合物淬灭。将所得混合物在环境温度下剧烈搅拌，直到实现澄清相分离为止。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到立体异构体的混合物，其中(3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(2.3g，99％)作为主要非对映异构体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值324.09848，实验值323.4(M-1)-；保留时间：0.73分钟。
步骤4：
在室温下并且在氮气气氛下，将乙酸酐(700μL，7.419mmol)添加到(3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(380mg，1.172mmol)和DMAP(210mg，1.719mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌。反应完成后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)将混合物淬灭。将混合物用DCM(20mL)稀释。将水相分离并用DCM(10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，得到立体异构体的混合物，其中乙酸(3S,4S,5R)-3-(4-乙酰氧基-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(470mg，98％)作为主要非对映异构体并且作为在C2位置处的差向异构体的混合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值408.1196，实验值407.3(M-1)-；保留时间：1.01分钟。
步骤5：
在-78℃下，将TMSCN(400μL，3.000mmol)和BF3.OEt2(1000μL，8.103mmol)依次添加到乙酸(3S,4S,5R)-3-(4-乙酰氧基-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(470mg，1.151mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将其温热至环境温度。反应完成后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)淬灭。将混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到立体异构体的混合物，其中乙酸4-((3S,4S,5R)-2-氰基-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-2-氟-3-甲氧基苯酯(400mg，93％)作为主要非对映异构体。ESI-MS m/z计算值375.10938，实验值374.5(M-1)-；保留时间：1.0分钟。
步骤6：
将乙酸4-((3S,4S,5R)-2-氰基-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-2-氟-3-甲氧基苯酯直接溶解于MeOH(7mL)中。添加0.5M甲醇钠溶液(800μL，25％w/w于MeOH中，3.498mmol)，并将反应混合物在氮气下在环境温度下搅拌过夜。完全转换为对应的酰亚胺酯乙酸2-氟-4-((3S,4S,5R)-2-(亚氨基(甲氧基)甲基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-3-甲氧基苯酯后(ESI-MS m/z计算值365.12503，保留时间：0.81分钟)，通过添加饱和柠檬酸溶液将混合物淬灭。将反应混合物在环境温度下搅拌另外4小时。将混合物用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到立体异构体的混合物，其中(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(380mg，90％)作为主要非对映异构体并且含有微量杂质。ESI-MS m/z计算值366.10904，实验值365.4(M-1)-；保留时间：0.87分钟。
步骤7：
将2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.1g，7.168mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.01g，2.757mmol)和Cs2CO3(2.7g，8.287mmol)于DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物加热至90℃。反应完成后，将混合物用DCM(20mL)稀释并用水(50mL)分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，44％)。ESI-MS m/z计算值416.10583，保留时间：0.87分钟；无质量电离。
步骤8：
在环境温度下，将叔丁醇钾(200mg，1.782mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(180mg，0.4324mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。通过添加饱和氯化铵溶液(3mL)将混合物淬灭并用DCM(3mL)稀释。将有机相分离，用DCM(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(100mg，58％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值402.09018，实验值401.4(M-1)-；保留时间：0.6分钟。
步骤9：
在环境温度下，将草酰氯(25μL，0.287mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(50mg，0.124mmol)和DMF(2μL，0.026mmol)于DCM(500μL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将溶液在真空中浓缩。在环境温度下，将溶解于DCM(500μL)和NMP的混合物中(滴加，直到起始材料完全溶解为止)的残余物添加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(25mg，0.164mmol)和三乙胺(25μL，0.179mmol)于DCM(500μL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，然后用甲醇(100μL)淬灭。随后将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(20mg，30％)，其立即按原样用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值536.1382，实验值537.6(M+1)+；535.5(M-1)-；保留时间：0.97分钟。
步骤10：
将甲醇氨(4mL，7M，28.00mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(20mg)中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralcel OD-H柱，5μm粒径，25cmx 10mm，通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，随后通过手性SFC纯化(流动相：15％甲醇(补充有20mM NH3)，85％ CO2；系统压力：100巴)，得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(180，1mg，1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.25(t,J＝73.2Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.12(d,J＝10.2Hz,1H),4.28(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),3.93(d,J＝1.9Hz,3H),2.79(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),0.77-0.72(m,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值521.13855，实验值522.1(M+1)+；520.1(M-1)-；保留时间：3.29分钟。
实例20
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-5-甲基吡啶酰胺(181)
步骤1：
将H2SO4(20μL，0.3752mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(实例6步骤1的产物，700mg，2.057mmol)于MeOH(6mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(756mg，99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.95(ddd,J＝8.1,5.3,2.2Hz,1H),6.75(td,J＝9.3,7.7Hz,1H),5.60(s,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.74(s,3H),2.86(p,J＝7.6Hz,1H),1.65(s,3H),0.82-0.80(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值354.08905，实验值353.0(M-1)-；保留时间：2.05分钟。
步骤2：
在环境温度下在氮气气氛下，将K2CO3(900mg，6.512mmol)和1,2-二溴乙烷(1.2mL，13.93mmol)依次添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(756mg，2.134mmol)于MeCN(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃下加热。3小时30分钟后，将混合物冷却至环境温度。将混合物在EtOAc与水之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(703mg，71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.25(ddd,J＝7.9,5.8,1.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.5,7.6Hz,1H),5.16(d,J＝10.6Hz,1H),4.62-4.58(m,1H),4.40-4.30(m,2H),4.00-3.77(m,2H),3.62(s,3H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.57(s,3H),0.79-0.57(m,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值460.03085，保留时间：1.07分钟；无质量电离。
步骤3：
在环境温度下，将LiOH一水合物(195mg，4.647mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(703mg，1.524mmol)于MeOH(15mL)和水(3mL)的混合物中的搅拌溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在EtOAc与1M HCl之间分配。将水相分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(710mg，94％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.33-6.91(m,2H),4.99(d,J＝10.7Hz,1H),4.58(dddd,J＝11.2,5.5,3.9,1.5Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),4.28(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.56(s,3H),0.68(dt,J＝7.3,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值446.0152，实验值445.0(M-1)-；保留时间：0.62分钟。
步骤4：
将(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(144mg，0.290mmol)于2-MeTHF(1.5mL)中的溶液放置在氮气气氛下，并且将溶液用冰浴冷却。依次添加DMF(5μL，0.065mmol)和草酰氯(60μL，0.688mmol)，并去除冷却浴。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后在真空中浓缩。在环境温度下，将溶解于2-MeTHF(1.5mL)中的残余物添加到4-氨基-5-甲基吡啶甲酸甲酯(中间体N，85mg，0.512mmol)和DIPEA(150μL，0.861mmol)于2-MeTHF(1.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后在EtOAc与水之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(153mg，89％)，其无需进一步表征即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值594.07886，实验值595.0(M+1)+；593.0(M-1)-；保留时间：1.03分钟。
步骤5：
在氮气气氛下，将K2CO3(150mg，1.085mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(150mg，1.513mmol)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(150mg，0.252mmol)于MeCN(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌6小时。将混合物冷却至环境温度，并在EtOAc与水之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色薄膜的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(138mg，85％)，其无需进一步纯化或表征即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值613.2211，实验值614.0(M+1)+；612.0(M-1)-；保留时间：0.9分钟。
步骤6：
在50℃下，将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(138mg，0.214mmol)在密封管中在甲醇氨溶液(3mL，4M，12.00mmol)中搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC(流动相：乙腈/水，补充有0.1％氢氧化铵)纯化，得到白色固体，将所述白色固体通过快速色谱法(SiO2，80％至100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)进一步纯化，以得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-5-甲基吡啶酰胺(181，26.62mg，21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝8.1,5.9,1.7Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),5.32(d,J＝10.9Hz,1H),4.54(s,4H),4.36(dd,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.96(dt,J＝10.4,5.0Hz,1H),2.88(p,J＝7.4Hz,1H),2.64(t,J＝5.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.66(s,3H),0.87-0.61(m,3H)ppm；4H not observed,possibly obscured by water peak.ESI-MSm/z计算值598.22144，实验值599.0(M+1)+；597.0(M-1)-；保留时间：3.05分钟。
通过X射线粉末衍射分析化合物181并且确定其为无定形的(参见图6)。
实例21
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(182)、rel-4-((2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(183)和rel-4-((2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(184)
/>
步骤1：
将K2CO3(31mg，0.224mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(实例2步骤10的产物，54mg，0.118mmol)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中。将小瓶密封并放置在氮气气氛下。一次性添加2-溴-1-环丙基乙-1-酮(22mg，0.135mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色胶的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-环丙基-2-氧代乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(51mg，41％)。ESI-MS m/z计算值541.16364，实验值542.3(M+1)+；540.3(M-1)-；保留时间：0.93分钟。
步骤2和3：
将盐酸羟胺(21mg，0.302mmol)和乙酸钠(20mg，0.244mmol)依次添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-环丙基-2-氧代乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(50mg，0.092mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌18小时。然后，将反应混合物在水(15mL)与DCM(20mL)之间分配并剧烈搅拌45分钟。将混合物穿过相分离筒并在真空中浓缩，以得到橙色玻璃样固体。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过快速色谱法(4g SiO2，10％至90％ EtOAc/庚烷的)纯化，随后进行反相HPLC(梯度：47.4％至94.7％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)；在9分钟内；流速：19毫升/分钟；样品溶解于乙腈中并且以1毫升/分钟进样)，得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(182，6.8mg，13％)，其是在2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基处具有E和Z构型的几何异构体的混合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53–8.43(m,1H),8.25(t,J＝2.0Hz,1H),7.89(ddd,J＝5.5,2.2,0.9Hz,1H),7.22–7.10(m,1H),7.10–6.94(m,1H),5.07(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),4.91(dd,J＝12.5,1.2Hz,0.5H),4.49–4.42(m,0.5H),4.41(s,1.5H),4.33(dd,J＝10.6,7.8Hz,0.5H),2.91–2.78(m,1H),2.30(tt,J＝8.6,5.4Hz,0.5H),1.76(tt,J＝7.9,5.9Hz,0.5H),1.66(m,3H),1.05–0.86(m,2H),0.86–0.70(m,5H)ppm；未观察到胺酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值556.1745，实验值557.6(M+1)+；保留时间：3.25分钟和3.28分钟。
在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的ChiralcelOJ-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC分离4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(5mg)的几何E和Z异构体(流动相：15％甲醇(补充有20mM NH3)，85％ CO2；系统压力：100巴)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝4.39分钟)：rel-4-((2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(183，1.5mg，3％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(dd,J＝5.6,0.6Hz,1H),8.28–8.20(m,1H),7.90(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.23–7.11(m,1H),7.03(td,J＝9.4,7.6Hz,1H),5.08(d,J＝10.5Hz,1H),4.91(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),4.55(s,1H),4.44(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),2.83(p,J＝7.6Hz,1H),1.76(tt,J＝7.7,5.4Hz,1H),1.65(s,3H),0.87–0.77(m,4H),0.77–0.69(m,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值556.1745，实验值557.2(M+1)+；保留时间：3.28分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝5.11分钟)：rel-4-((2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(184，1.5mg，3％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.3,5.5,2.1Hz,1H),7.01(td,J＝9.6,7.8Hz,1H),5.06(d,J＝10.6Hz,1H),4.41(s,2H),4.33(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),2.83(p,J＝7.6Hz,1H),2.30(tt,J＝8.6,5.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.05–0.85(m,4H),0.80(dt,J＝7.5,2.5Hz,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值556.1745，实验值557.7(M+1)+；保留时间：3.25分钟。
使用实例21中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的烷基化剂。在化合物185、186、189、190和191的情况下，不进行步骤3。在化合物187和188的情况下，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自飞诺美公司的Lux i-Cellulose-5柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进行纯化步骤3(流动相：15％甲醇(补充有20mM NH3)，85％ CO2；系统压力：100巴)：
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使用实例21中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤1中使用2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷作为烷基化剂。在步骤1和2之间，在55℃下，使用含1M HCl的EtOH作为溶剂进行缩酮脱保护步骤，持续12小时，条件是本领域熟知的。不进行步骤3：
使用实例21中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的烷基化剂。在步骤2中，使用25-30wt％甲氧基胺盐酸盐水溶液代替羟胺。在化合物193的情况下，不进行步骤3。在化合物194和195的情况下，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自大赛璐公司的Chiralpak AS-H柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC进行纯化步骤3(流动相：18％甲醇(补充有20mM NH3)，82％ CO2；系统压力：100巴)：
/>
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使用实例21中描述的方法制备以下化合物，不同之处是步骤1使用4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(实例27步骤11的产物)作为起始材料，并且用1-氯丙-2-酮作为烷基化剂进行反应。不进行步骤3：
实例22
rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-(((1r,3S)-3-羟基环丁基)甲氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(197)和rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-(((1s,3R)-3-羟基环丁基)甲氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(198)
步骤1：
在氮气气氛下，将MsCl(40μL，0.5168mmol)添加到(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(100mg，0.462mmol)和Et3N(80μL，0.574mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将悬浮液用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液分配。将混合物搅拌5分钟后，通过使混合物穿过相分离筒来将有机相分离。将有机层在真空中浓缩，以得到甲磺酸(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。
将K2CO3(80mg，0.579mmol)和(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例20步骤1的产物，100mg，0.282mmol)依次添加到甲磺酸(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯于DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在90℃下在氮气气氛下加热18小时。将反应混合物在EtOAc、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯，其在(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基(200mg，78％)处作为非对映异构体的混合物并且呈浅棕色胶。ESI-MS m/z计算值552.23303，实验值553.3(M+1)+；保留时间：1.39分钟。
步骤2：
将叔丁醇钾(80mg，0.713mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(200mg，0.362mmol)于2-MeTHF(5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用1M HCl分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸，其在(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基处作为非对映异构体的混合物。ESI-MSm/z计算值538.2174，实验值539.3(M+1)+；537.3(M-1)-；保留时间：0.92分钟。
步骤3：
将T3P(500μL，50％w/v，0.786mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸、4-氨基吡啶-2-甲酰胺(80mg，0.583mmol)和Et3N(250μL，1.794mmol)于EtOAc(3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺，其在(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基处作为非对映异构体的混合物。ESI-MS m/z计算值657.26575，实验值658.8(M+1)+；656.7(M-1)-；保留时间：1.29分钟。
步骤4：
将TFA(250μL，3.245mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺于2-MeTHF(2mL)和水(100μL，5.551mmol)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到绝对构型未知的两种异构体：
第一洗脱异构体：rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-(((1r,3S)-3-羟基环丁基)甲氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(197，5.72mg，3％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,1H),8.21(d,1H),7.85-7.83(d,1H),7.12-7.04(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.03-5.01(d,1H),4.33-4.31(m,1H),4.13-4.10(m,1H),4.09-3.98(m,2H),2.78-2.74(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.12-2.15(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.62(s,3H),0.84-0.82(m,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2以及醇OH。ESI-MSm/z计算值543.17926，实验值544.6(M+1)+；542.6(M-1)-；保留时间：3.11分钟。
第二洗脱异构体：rel-2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-(((1s,3R)-3-羟基环丁基)甲氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(198，1.3mg，1％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.13(d,1H),7.38(d,1H),7.34-7.29(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.76(dd,1H),5.21-5.19(d,1H),4.27-4.19(m,2H),4.07-4.02(qd,2H),2.84-2.81(m,1H),2.40-2.32(m,2H),1.79-1.60(m,6H),0.84-0.82(m,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2以及醇OH。ESI-MS m/z计算值543.17926，实验值544.6(M+1)+；542.6(M-1)-；保留时间：3.32分钟。
使用实例22中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用不同的醇。不需要步骤4：
使用实例22中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中，使用rac-((1r,3r)-3-溴环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替甲磺酸酯。在酰胺偶联步骤3中，使用4-氨基-N-甲基吡啶酰胺作为偶联配偶体：
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使用实例22中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中，使用rac-((1r,3r)-3-溴环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替甲磺酸酯。在酰胺偶联步骤3中，使用5-氨基-2-氟苯甲酰胺作为偶联配偶体：
使用实例22中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中，使用rac-((1r,3r)-3-溴环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替甲磺酸酯。在酰胺偶联步骤3中，使用4-氨基-5-甲基吡啶甲酸甲酯(中间体N)作为偶联配偶体。在合成结束时，使用实例2步骤9中描述的条件使酯进一步反应：
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使用实例22中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤1中使用6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)螺[3.3]庚-2-醇(中间体V)作为醇：
实例23
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(205)、4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(206)和4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(207)
步骤1：
在环境温度下，将叔丁醇钾(400mg，3.565mmol)添加到(3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例19步骤6的产物，300mg，0.819mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。通过添加饱和氯化铵溶液(5mL)将混合物淬灭。将混合物用DCM(5mL)稀释。将水相分离并用DCM(5mL)萃取。将水相用1N HCl酸化至pH 0，并且用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(260mg，90％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值352.09338，实验值351.4(M-1)-；保留时间：0.5分钟。
步骤2：
将BnBr(70μL，0.589mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(75mg，0.213mmol)和K2CO3(100mg，0.724mmol)于MeCN(1mL)中的混合物中。将小瓶密封并将混合物在75℃下加热1小时。通过添加水(10mL)将混合物淬灭并用MTBE(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸苄酯(110mg，97％)。ESI-MS m/z计算值532.1873，实验值533.7(M+1)+；531.7(M-1)-；保留时间：1.22分钟。
步骤3：
在环境温度下，将叔丁醇钾(70mg，0.624mmol)一次性添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸苄酯(110mg，0.207mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中。观察到立即转化。通过添加水(10mL)将反应混合物淬灭并用DCM(2x10mL)萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(90mg，98％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值442.14035，实验值441.5(M-1)-；保留时间：0.71分钟。
步骤4、5和6：
在环境温度下，将草酰氯(50μL，0.573mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(90mg，0.203mmol)和DMF(22.269μL，0.288mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应完成后，将酸性氯化物在真空中浓缩。将溶解于DCM(500μL)中的残余物在环境温度下添加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(50mg，0.329mmol)和三乙胺(50μL，0.359mmol)于DCM(500μL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。通过添加甲醇(100μL)将混合物淬灭并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(50mg，43％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值576.18835，实验值577.7(M+1)+；575.7(M-1)-；保留时间：1.07分钟。
将甲醇氨(7mL，7M，49.00mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯中，并在环境温度下搅拌混合物直到反应完成。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ AcOEt/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(205，2.2mg，2％)。ESI-MS m/z计算值561.18866，实验值562.7(M+1)+；560.6(M-1)-；保留时间：3.63分钟。
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺于乙酸乙酯(3mL)中的溶液添加到含有Pd/C(60mg，0.028mmol)的烧瓶中。将混合物在氢气的大气压下搅拌，直到完全转换为止。将混合物用氮气流脱气。将催化剂通过垫过滤并用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(206，1.8mg，2％)。ESI-MS m/z计算值471.14172，实验值472.6(M+1)+；470.5(M-1)-；保留时间：2.74分钟。
步骤7：
将甲磺酸3,3-二氟环丁酯(中间体T-1)(8mg，0.04297mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(15mg，0.028mmol)和K2CO3(12mg，0.087mmol)于DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在密封小瓶中加热至110℃，直到反应完成为止。将混合物冷却至环境温度并通过条件水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(10mL)分配。将水相分离并用DCM(10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％AcOEt/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(207，3mg，19％)。ESI-MSm/z计算值561.16986，实验值562.6(M+1)+；560.6(M-1)-；保留时间：3.51分钟。
实例24
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(208)
步骤1：
将2-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(中间体D，8.96g，38.267mmol)缓慢添加到羰基二咪唑(7.6g，46.870mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌45分钟。向此澄清的黄色溶液中添加(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-酮(中间体C，7.84g，50.223mmol)和碳酸钾(7.05g，51.011mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌2小时。将反应冷却至环境温度并用MTBE(30mL)稀释。将有机层分离，用2M盐酸(2x25ml)和水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到油。通过快速色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的(R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(8.51g，62％)。ESI-MS m/z计算值337.0737，实验值335.98(M-1)-；保留时间：2.45分钟。
步骤2：
在-40℃下，将二氯化镍六水合物(1.45g，6.100mmol)添加到(R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(2.075g，6.153mmol)于MeOH(50mL)和THF(10mL)中的搅拌的并且先前脱气的溶液中。分批添加NaBH4(1.17g，30.93mmol)，并将反应混合物在-40℃下搅拌30分钟。分批添加另外的量的NiCl2(3x1当量)和NaBH4(3x5当量)。反应完成后，通过添加NH4Cl溶液和2M HCl将混合物淬灭。将水相分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到立体异构体的混合物，其中(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.79g，86％)作为主要非对映异构体，其为无色油。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(t,J＝55.5Hz,1H),4.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.02(dq,J＝9.3,7.5Hz,1H),1.73(t,J＝1.2Hz,3H),0.78(dq,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值339.0894，实验值340.1(M+1)+；338.2(M-1)-；保留时间：0.97分钟。
步骤3：
在-78℃下，将DIBAL(7mL，1M于DCM中的溶液，7.0mmol)滴加到(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.79g，5.276mmol)于DCM(35mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将另外的量的DIBAL(3.2ml，1M于DCM中的溶液)添加到反应中，将其在-78℃下搅拌另外30分钟。完全转化后，通过添加饱和氯化铵溶液和罗谢尔盐溶液(30％w/w)(各3mL)将混合物淬灭。将混合物用DCM稀释。将水相分离并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到立体异构体的混合物，其中(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(1.67g，93％)作为主要立体异构体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(t,J＝55.7Hz,1H),5.82(t,J＝3.9Hz,1H),3.97(s,3H),3.85-3.81(m,1H),3.07-2.96(m,2H),1.64(d,J＝1.3Hz,3H),0.83(dq,J＝7.6,2.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值341.10504，实验值342.5(M+1)+；340.5(M-1)-；保留时间：0.9分钟。
步骤4：
将Ac2O(1.4mL，14.84mmol)添加到(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(1.67g，4.893mmol)和三乙胺(2.7mL，19.37mmol)于DCM(50mL)中的溶液中，并将反应在环境温度下搅拌过夜。通过添加NaHCO3溶液将混合物淬灭并用DCM稀释。将有机相分离，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的乙酸(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(1.71g，91％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.62(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.63-6.38(m,2H),3.97(s,4H),2.99(p,J＝7.8Hz,1H),2.09(s,3H),1.61(d,J＝1.2Hz,3H),0.88(dt,J＝7.4,2.1Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值383.1156，实验值385.0(M+1)+；保留时间：1.04分钟。
步骤5：
在-78℃下，将TMSCN(1.6mL，12.79mmol)和BF3.OEt2(1.4mL，11.34mmol)依次添加到乙酸(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(1.7g，4.435mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时并在环境温度下搅拌30分钟。将混合物用1M碳酸钠溶液(5mL)淬灭并用水稀释。将水相分离并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈，其直接按原样用于下一步骤。
在氮气气氛下，将乙醇钠(954mg，14.02mmol)添加到(3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈于EtOH(25mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加饱和NH4Cl溶液将混合物淬灭，并用乙酸乙酯和水稀释。将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(795mg，45％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(t,J＝55.6Hz,1H),4.87(d,J＝10.7Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),3.98(s,3H),3.87(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.81(p,J＝7.6Hz,1H),1.62(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值397.13126，实验值398.2(M+1)+；保留时间：1.1分钟。
步骤6：
将碘三甲基硅烷(350μL，2.459mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(750mg，1.888mmol)于MeCN(15mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并温热至环境温度。添加另外两个量的TMSI(350μl)，并将反应在80℃下加热过夜。将混合物在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸。ESI-MS m/z计算值355.0843，实验值354.9(M+1)+；353.2(M-1)-；保留时间：0.59分钟。
将H2SO4(50μL，0.938mmol)添加到含(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸的EtOH(20mL)中。将反应混合物在回流下加热过夜。然后，将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(585mg，81％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.48(d,J＝7.1Hz,1H),6.50(dt,J＝7.1,1.5Hz,1H),6.48(t,J＝54.4Hz,1H),4.86(d,J＝9.6Hz,1H),4.24-4.14(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.02(p,J＝7.6Hz,1H),1.64(d,J＝1.4Hz,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),0.85(dt,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm；未观察到醇OH。ESI-MS m/z计算值383.1156，实验值384.9(M+1)+；382.3(M-1)-；保留时间：0.77分钟。
步骤7：
将(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(97mg，0.253mmol)溶解于甲醇氨(3mL，7M于MeOH中的溶液，21.00mmol)中，并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(85mg，95％)。ESI-MS m/z计算值354.10028，实验值354.9(M+1)+；535.1(M-1)-；保留时间：0.59分钟。
步骤8：
将(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(105mg，0.296mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加到4-溴吡啶甲酸甲酯(105mg，0.486mmol)、XantPhos Pd G4(26.2mg，0.027mmol)和Cs2CO3(293mg，0.899mmol)的混合物中。通过使氮气鼓泡通过来将反应脱气并在80℃下加热3小时。将混合物在水与EtOAc之间分配。将水层分离并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(135mg，93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.55(s,1H),6.79(t,J＝54.3Hz,1H),5.11(s,1H),4.10(s,1H),3.87(d,J＝0.8Hz,3H),3.28(s,1H),2.90(p,J＝7.6Hz,1H),1.60(s,3H),0.75(d,J＝7.2Hz,3H)ppm；未观察到醇OH。ESI-MS m/z计算值489.13232，490.3(M+1)+；488.2(M-1)-；保留时间：0.71分钟。
步骤9：
将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(40μL，0.186mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(70mg，0.143mmol)和Cs2CO3(134mg，0.411mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中。将反应在80℃下加热过夜。将反应混合物在水与EtOAc之间分配。将水层分离并用EtOAc(5x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(25mg，27％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.49(t,J＝55.6Hz,1H),5.12(d,J＝11.2Hz,1H),4.53-4.33(m,2H),4.05(dd,J＝11.2,7.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.96-3.89(m,2H),3.01(h,J＝7.1,6.6Hz,1H),1.70(s,3H),0.85(s,9H),0.78-0.73(m,3H),0.03(s,6H)ppm.ESI-MS m/z计算值647.245，实验值648.4(M+1)+；646.5(M-1)-；保留时间：1.22分钟。
步骤10和11：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(25mg，0.039mmol)于甲醇NH3溶液(2mL，7M，14.00mmol)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(1mL)和TFA(100μL，1.298mmol)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩并用DCM(3x)共沸以去除残余的TFA。通过反相制备型色谱法纯化，得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(二氟甲基)-2-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(三氟乙酸盐)(208，4mg，16％，经两个步骤)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(t,J＝55.0Hz,1H),5.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(ddt,J＝37.7,10.7,4.9Hz,2H),4.22(t,J＝8.7Hz,1H),3.74(t,J＝5.0Hz,2H),2.99(p,J＝7.4Hz,1H),1.63(s,3H),0.70(d,J＝7.4Hz,3H)ppm；未观察到OH醇。ESI-MS m/z计算值518.1589，实验值519.3(M+1)+；517.2(M-1)-；保留时间：2.88分钟。
实例25
rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(209)和rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(210)
步骤1：
将2M K3PO4(8.5mL，17.00mmol)添加到rac-(4S,5R)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(实例13步骤2的产物，3.00g，8.238mmol)、4-溴-2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(中间体J，2g，7.843mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(400mg，0.490mmol)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中。将反应混合物脱气并用氮气(x3)冲洗。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度并在水与乙酸乙酯之间分配。将水层分离并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物穿过Whatman 1PS疏水相分离器滤纸。将滤液在真空中浓缩，以得到棕色油。通过快速色谱法(24g SiO2，0％至70％EtOAc/庚烷；然后40g SiO2，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的rac-(4S,5R)-4,5-二甲基-3-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(2.186g，51％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.91(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),6.84(t,J＝9.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.49-3.39(m,1H),1.67-1.58(m,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值412.07455，实验值413.1(M+1)+；保留时间：1.12分钟。
步骤2：
将rac-(4S,5R)-4,5-二甲基-3-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(2.186g，5.302mmol)溶解于EtOAc中并用活性炭在环境温度下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液在真空中浓缩，以得到浅黄色油。将油溶解于甲醇(20mL)中并添加到用氮气冲洗并且含有氢氧化钯(1g，20％w/w，1.424mmol)的烧瓶中。将反应混合物在氢气的大气压下搅拌5天。将混合物通过硅藻土滤筒过滤并用MeOH和水洗涤以将催化剂淬灭。将滤液在真空中浓缩，以得到浅黄色油，其作为产物和起始材料的混合物。将混合物溶解于甲醇(20mL)中并添加到用氮气冲洗并且含有氢氧化钯(1g，20％w/w，1.424mmol)的烧瓶中。将反应混合物在氢气的大气压下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土滤筒过滤并用MeOH和水洗涤以将催化剂淬灭。将滤液在真空中浓缩，以得到浅黄色油。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的rac-(2S,3S,4S,5R)-4,5-二甲基-3-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(740.5mg，35％)以及作为主要立体异构体的(2S,3S,4S,5R)-4,5-二甲基-3-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸酯。ESI-MS m/z计算值400.07455，保留时间：1.1分钟；无质量电离。
步骤3：
将叔丁醇钾(650mg，5.793mmol)添加到rac-(2S,3S,4S,5R)-4,5-二甲基-3-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(740.5mg，1.850mmol)于2-MeTHF(10mL)中的冰冷搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯与1N NaOH之间分配。将有机相分离并用1M NaOH(x2)洗涤。将合并的有机萃取物穿过Whatman 1PS疏水相分离器滤纸。将滤液在真空中浓缩，以得到黄色油。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％3:1EtOAc:含2％ NH4OH水溶液的EtOH(28％-30％NH3碱性)/庚烷)纯化，得到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(517.9mg，27％)。ESI-MS m/z计算值412.09454，实验值411.0(M-1)-；保留时间：0.66分钟。
步骤4：
将草酰氯(70.45μL，0.808mmol)小心地添加到rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(172.6mg，0.282mmol)和DMF(10.07μL，0.130mmol)于2-MeTHF(5mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物搅拌并在30分钟内温热至环境温度。将混合物在真空中浓缩。将溶解于2-MeTHF(5mL)中的残余物添加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(60.40mg，0.353mmol)和Et3N(201.4μL，1.445mmol)于2-MeTHF(5mL)中的冰冷的并且搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌并在18小时内温热至环境温度。将混合物用水(5mL)淬灭，并且将各层分离。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物穿过Whatman 1PS疏水相分离器滤纸。将滤液在真空中浓缩，以得到油(182.8mg)。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(28.6mg，13％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77-8.66(m,2H),8.17(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),5.16(d,J＝10.6Hz,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),4.04(d,J＝6.6Hz,3H),3.99(dd,J＝10.7,8.0Hz,1H),2.78(p,J＝7.6Hz,1H),1.91-1.61(m,3H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H),0.99-0.86(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值546.1425，实验值547.2(M+1)+；545.2(M-1)-；保留时间：1.06分钟。
步骤5：
在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自飞诺美公司LuxCellulose-2柱，5μm粒径，25cm x 10mm，通过手性SFC分离rac-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(28.6mg，0.037mmol)的对映异构体(流动相：50％甲醇(补充有20mM NH3)，50％ CO2；流速：75毫升/分钟；系统压力：100巴)，以得到：
第一洗脱异构体(保留时间＝2.38分钟)：rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(12.4mg，98％)。ESI-MS m/z计算值546.1425，实验值547.1(M+1)+；545.2(M-1)-；保留时间：3.68分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝3.15分钟)：rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(11.5mg，100％)。ESI-MS m/z计算值546.1425，实验值547.2(M+1)+；545.2(M-1)-；保留时间：3.68分钟。
步骤6：
将甲醇氨(200μL，7M，1.400mmol)添加到rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(12.4mg，0.023mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将反应混合物密封并在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18OBD柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC-MS纯化(流动相：乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)；流速：19毫升/分钟；柱温：25℃)，得到呈白色固体的rel-4-((2S,3R,4R,5S)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(209，2.9mg，24％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.54(s,1H),5.11(d,J＝10.6Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(dd,J＝10.7,8.0Hz,1H),2.74(p,J＝7.6Hz,1H),1.69(d,J＝1.2Hz,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),0.90(dd,J＝7.6,2.3Hz,3H)ppm.19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-49.35(d,J＝5.1Hz),-74.60ppm。ESI-MS m/z计算值531.1429，实验值532.1(M+1)+；530.1(M-1)-；保留时间：3.58分钟。
以相同方式处理rel-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(7-乙氧基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(210，11.5mg，0.021mmol)(来自SFC分离的第二洗脱异构体)。
实例26
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(211)
步骤1：
将叔丁醇钾(4.6g，40.99mmol)一次性添加到(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(实例2步骤2的产物，10g，28.23mmol)和t-BuOAc(10mL，119.0mmol)于2-MeTHF(100mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃并搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，以得到黄色固体。通过快速色谱法(240gSiO2，0％至20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(4.16g，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.05(ddd,J＝8.5,5.9,2.1Hz,1H),6.84(ddd,J＝10.2,8.8,7.5Hz,1H),4.91(d,J＝10.6Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),2.71(p,J＝7.5Hz,1H),1.54-1.41(m,3H),1.27(s,9H),0.70(td,J＝4.5,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值396.136，实验值395.4(M-1)-；保留时间：1.04分钟。
步骤2：
将Tf2O(5mL，1M于DCM中，5.0mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(1.78g，4.132mmol)和吡啶(700μL，8.655mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用DCM(100mL)稀释。将有机相分离，用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色结晶固体的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(1.702g，78％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.72(td,J＝9.4,7.7Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),5.15(d,J＝10.3Hz,1H),3.96(dd,J＝10.3,7.4Hz,1H),2.68(p,J＝7.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.26(s,9H),0.77(dd,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值528.08527，保留时间：1.22分钟；无质量电离。
步骤3：
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(3.5g，6.094mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.6mL，21.22mmol)、Cs2CO3(4.3g，13.20mmol)和RuPhos Pd G4(750mg，0.882mmol)的混合物悬浮于甲苯(60mL)和水(5mL)中。将所得悬浮液加热至80℃，持续5小时。将混合物冷却至环境温度，并在MTBE(100mL)与水(100mL)之间分配。将水层用MTBE(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到深棕色油。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至40％ EtOAc/庚烷，然后12gSiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(2.42g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(dt,J＝10.1,8.5Hz,1H),7.26(ddd,J＝9.0,5.0,1.6Hz,1H),6.78(dd,J＝17.7,11.6Hz,1H),5.76(ddd,J＝11.5,1.6,0.6Hz,1H),5.65(dt,J＝17.7,1.7Hz,1H),4.97(d,J＝10.7Hz,1H),3.97(td,J＝11.0,7.5Hz,1H),2.67(h,J＝7.8Hz,1H),1.56-1.46(m,3H),1.24(s,9H),0.70(dq,J＝7.5,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值406.15674，保留时间：1.19分钟；无质量电离。
步骤4：
在氮气气氛下，将NaIO4(350mg，1.636mmol)和OsO4(400mg，0.3mmol/g，0.120mmol)依次添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(140mg，0.270mmol)于丙酮(2mL)和水(500μL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物在MTBE(25mL)与水(25mL)之间分配。将水相分离并用MTBE(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲酰基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(111mg，98％)，其在静置时固化为淡黄色固体，并且其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝0.7Hz,1H),7.78(dt,J＝10.1,8.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),5.09(d,J＝10.8Hz,1H),4.66(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),2.77-2.65(m,1H),1.58-1.49(m,3H),1.24(s,9H),0.69(dd,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值408.136，保留时间：1.11分钟；无质量电离。
步骤5：
在环境温度下，将NaBH4(35mg，0.925mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲酰基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.490mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在饱和NH4Cl水溶液(20mL)与DCM(30mL)之间分配。将水相分离并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(羟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(183mg，85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36(dt,J＝10.1,8.5Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.1,5.0,1.4Hz,1H),5.35(t,J＝5.2Hz,1H),4.96(d,J＝10.9Hz,1H),4.61(ddd,J＝12.4,5.0,2.5Hz,1H),4.52(ddd,J＝12.3,5.6,2.7Hz,1H),4.23(dd,J＝11.0,7.4Hz,1H),2.77(h,J＝7.3Hz,1H),1.53(s,3H),1.22(s,9H),0.72(dt,J＝7.5,2.5Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值410.15164，保留时间：1.02分钟；无质量电离。
步骤6：
在0℃下，将甲磺酰氯(40μL，0.517mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(羟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(60mg，0.146mmol)和Et3N(50μL，0.3587mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至环境温度并搅拌2小时。将混合物用DCM(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将水相分离并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(90mg，92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.50(dt,J＝10.0,8.6Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),5.06(d,J＝10.5Hz,1H),4.96(dd,J＝12.3,1.7Hz,1H),4.85(dd,J＝12.2,2.4Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.35(s,3H),1.58(d,J＝1.1Hz,3H),1.24(s,9H),0.73-0.69(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值488.1292，保留时间：1.16分钟；无质量电离。
步骤7：
将氧杂环丁-3-醇(40μL，0.630mmol)和NaH(25mg，0.625mmol)于THF(2mL)中的搅拌悬浮液在环境温度下搅拌15分钟。将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(90mg，0.134mmol)添加到悬浮液中。将混合物加热至60℃，持续16小时。将反应混合物在真空中浓缩并用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释。用1M HCl将混合物酸化至pH 4。将此水相用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈深棕色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(71mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值410.11526，实验值411.5(M+1)+；409.4(M-1)-；保留时间：0.56分钟。
步骤8：
将含T3P的EtOAc(200μL，0.673mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(95mg，0.171mmol)、4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(35mg，0.230mmol)和Et3N(100μL，0.718mmol)于EtOAc(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(15mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将水相分离并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(20mg，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.48(q,J＝9.1Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.17(d,J＝10.4Hz,1H),4.68-4.60(m,3H),4.60-4.52(m,2H),4.42-4.33(m,3H),3.87(s,3H),2.82(t,J＝7.6Hz,1H),1.65(s,3H),0.74(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值544.16327，实验值545.6(M+1)+；543.5(M-1)-；保留时间：0.9分钟。
步骤9：
在氮气气氛下，将含氨的MeOH(1mL，7M，7.0mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(20mg，0.03490mmol)中。将反应在密封的小瓶中在环境温度下搅拌20小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用庚烷研磨并用DCM共沸，以得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(211，12.2mg，64％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(q,J＝9.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.16(d,J＝10.4Hz,1H),4.74-4.48(m,5H),4.45-4.28(m,3H),2.88-2.76(m,1H),1.65(s,3H),0.75(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值529.16364，实验值530.6(M+1)+；528.5(M-1)-；保留时间：3.0分钟。
实例27
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1s,3R)-3-羟基环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(212)
步骤1：
在火焰干燥的烧瓶中，在氩气气氛下，将CDI(152mg，0.937mmol)溶解于MeCN(5mL)中，并将混合物加热并在50℃下搅拌30分钟。添加2-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(中间体E，200mg，0.854mmol)，并将混合物在50℃下加热1小时。在加热条件下，将(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-酮(中间体C，133mg，0.852mmol)和K2CO3(154mg，1.114mmol)依次添加到反应混合物中。将反应在50℃下搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度并在水与EtOAc(50mL)之间分配。将有机层分离，用2N HCl(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的(R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(280mg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝7.44Hz,1H),7.66(d,J＝7.08Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),3.55(s,3H),2.06(s,3H),1.82(s,3H)ppm.
步骤2：
在-40℃下，将二氯化镍六水合物(1.710g，7.194mmol)添加到(R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(2.501g，7.060mmol)于MeOH(250mL)和THF(50mL)中的搅拌的并且先前脱气的溶液中。分批添加NaBH4(1.405g，37.14mmol)，并将反应混合物在-40℃下搅拌10分钟。分批添加另外的量的NiCl2(4x1当量)和NaBH4(4x5当量)。反应完成后，通过添加NH4Cl溶液(100mL)将混合物淬灭并用DCM(100mL)稀释。将反应混合物温热至环境温度并在氮气下搅拌30分钟。将水相分离并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色胶的(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.204g，88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.28(dq,J＝7.8,0.9Hz,1H),4.62(d,J＝9.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.00(dq,J＝9.3,7.5Hz,1H),1.75(q,J＝1.2Hz,3H),0.80(dq,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值356.08472，实验值355.3(M-1)-；保留时间：1.04分钟。
步骤3：
在-78℃下在氮气气氛下，在5分钟内将DIBAL(4.4mL，1M于DCM中的溶液，4.400mmol)滴加到(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.04g，2.511mmol)于DCM(75mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌20分钟。在5分钟内滴加另一部分DIBAL(2.5mL，1M于DCM中的溶液，2.500mmol)，并将反应混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌另外15分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)将反应混合物淬灭。将混合物用DCM(10mL)稀释，温热至环境温度，并在氮气气氛中搅拌另外30分钟。将混合物用1M HCl(约10mL)稀释，直到获得相分离为止。将水相分离并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈澄清的无色胶的(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(912mg，97％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.54(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.21(td,J＝7.9,0.9Hz,1H),5.85(d,J＝4.6Hz,1H),3.93(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.95(p,J＝7.8Hz,1H),1.67(q,J＝1.2Hz,3H),0.80(dq,J＝7.7,2.2Hz,3H)ppm；未观察到醇OH。ESI-MS m/z计算值358.10037，实验值357.4(M-1)-；保留时间：0.98分钟。
步骤4：
在环境温度下并且在氮气气氛下，将Ac2O(1.15mL，12.19mmol)滴加到(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(1.964g，4.057mmol)和DMAP(542mg，4.437mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30分钟。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)和水(4mL)将混合物淬灭。将水相分离并用DCM(2x15mL)萃取。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的乙酸(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(1.907g，85％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.55(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(td,J＝7.8,0.9Hz,1H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),4.07(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.96(p,J＝7.8Hz,1H),2.11(s,3H),1.65(q,J＝1.2Hz,3H),0.83(dq,J＝7.6,2.1Hz,3H)ppm.ESI-MSm/z计算值400.11093，保留时间：1.08分钟；无质量电离。
步骤5：
在-78℃下并且在氮气气氛下，在5分钟内将TMSCN(1.1mL，8.249mmol)和BF3·(OEt)2(3mL，24.31mmol)依次滴加到乙酸(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(1.963g，3.531mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将混合物温热至环境温度并搅拌另外20分钟。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)将混合物淬灭。将水相分离并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色固体的(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(1.620g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.62(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),5.04(d,J＝9.5Hz,1H),4.32(dd,J＝9.5,8.3Hz,1H),3.92(s,3H),2.92(p,J＝7.7Hz,1H),1.66(q,J＝1.2Hz,3H),0.78(dt,J＝7.5,2.3Hz,3H)ppm.
在环境温度下并且在氮气气氛下，在2分钟内将NaOMe(2mL，25％w/w，8.746mmol)滴加到(3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(1.620g)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌75分钟。通过添加饱和柠檬酸水溶液(20mL)将混合物淬灭并搅拌15分钟。将水相分离并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.474g，83％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.56(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.23(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.95(d,J＝10.3Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),2.81(p,J＝7.7Hz,1H),1.64(q,J＝1.1Hz,3H),0.76(dq,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值400.11093，保留时间：1.07分钟；无质量电离。
步骤6：
在-78℃下并且在氮气气氛下，在10分钟内将BBr3(6mL，1M于庚烷中的溶液，6.0mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.470g，2.938mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并且然后在-40℃下搅拌15分钟。在5分钟内将另一部分BBr3(3mL，1M于庚烷中的溶液，3.0mmol)滴加到反应混合物中，将其在-40℃下搅拌另外40分钟。在5分钟内滴加最后一部分BBr3(1.5mL，1M于庚烷中的溶液，1.5mmol)，并将反应混合物在-40℃下搅拌另外15分钟。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)将混合物淬灭。将水相分离并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(SiO2，0％至80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(1.148g，83％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.80(q,J＝4.7Hz,1H),5.02(d,J＝10.1Hz,1H),4.26(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.90(p,J＝7.5Hz,1H),1.64(q,J＝1.2Hz,3H),0.77(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值386.09528，实验值385.4(M-1)-；保留时间：0.94分钟。
步骤7：
在55℃下并且在氮气气氛下，将苄基溴(200μL，1.682mmol)一次性添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(510mg，1.083mmol)和K2CO3(258mg，1.867mmol)于DMF(3mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物搅拌30分钟。然后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机相分离，用盐水(30mL)和水(3x15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(SiO2，0％至20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈澄清的无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(516mg，85％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.61(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.4,6.5,1.6Hz,3H),7.45-7.41(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(d,J＝11.0Hz,1H),4.93(d,J＝10.5Hz,1H),4.77(d,J＝10.9Hz,1H),4.21(dd,J＝10.6,7.9Hz,1H),3.73(s,3H),2.62(p,J＝7.6Hz,1H),1.31(d,J＝1.1Hz,3H),0.70(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值476.14224，实验值475.4(M-1)-；保留时间：1.18分钟。
步骤8：
在0℃下并且在氮气气氛下，将叔丁醇钾(160mg，1.426mmol)一次性添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，0.892mmol)于THF(8mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃，并在氮气气氛下添加另外的量的叔丁醇钾(70mg，0.6238mmol)。将混合物温热至环境温度并在氮气气氛下搅拌另外1小时。通过将混合物倾倒在1M HCl之上来将其淬灭。将混合物用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(469mg，92％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.62(ddd,J＝8.2,4.1,1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50-7.34(m,5H),7.31-7.26(m,1H),5.15(d,J＝11.2Hz,1H),4.96(d,J＝10.9Hz,1H),4.74(d,J＝11.3Hz,1H),4.09(dd,J＝11.0,7.8Hz,1H),2.62(p,J＝7.6Hz,1H),1.24(dd,J＝2.4,1.3Hz,3H),0.69(dq,J＝7.3,2.4Hz,3H)ppm；未观察到酸OH。ESI-MS m/z计算值462.1266，实验值461.4(M-1)-；保留时间：0.71分钟。
步骤9和10：
在环境温度下并且在氮气气氛下，在2分钟内将草酰氯(70μL，0.802mmol)滴加到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(200mg，0.350mmol)和DMF(4μL，0.052mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩，以得到橙色油。将残余物溶于DCM(1.5mL)中，并在环境温度下在氮气气氛下滴加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(80mg，0.526mmol)和Et3N(75μL，0.538mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭。将水相用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(SiO2，0％至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈玻璃样固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(140mg，60％)。ESI-MS m/z计算值596.1746，实验值597.5(M+1)+；595.5(M-1)-；保留时间：1.12分钟。
将甲醇氨(3mL，7M，21.00mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(140mg)于MeOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4.5小时。添加另一部分甲醇氨(3x2mL，7M，14.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。将混合物在真空中浓缩，以得到呈玻璃样固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(123mg，53％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.52-8.48(m,2H),8.19(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(tt,J＝5.4,3.2Hz,3H),7.25-7.22(m,2H),5.20(d,J＝11.7Hz,1H),4.98(d,J＝11.3Hz,1H),4.69(d,J＝11.7Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),2.60(p,J＝7.5Hz,1H),1.22(s,3H),0.74-0.67(m,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值581.1749，实验值582.5(M+1)+；580.5(M-1)-；保留时间：1.07分钟。
步骤11：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(120mg，0.182mmol)和Pd(OH)2(202mg，0.288mmol)悬浮于EtOH(5mL)中。将氢气鼓泡通过悬浮液，持续15分钟。将反应混合物用氮气吹扫，用甲醇(10mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(94mg，87％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.13-7.07(m,1H),5.15(d,J＝11.2Hz,1H),4.21(dd,J＝11.2,7.7Hz,1H),2.94(p,J＝7.5Hz,1H),1.71(d,J＝1.1Hz,3H),0.80(dt,J＝7.3,2.4Hz,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值491.12796，实验值492.5(M+1)+；490.4(M-1)-；保留时间：2.93分钟。
步骤12：
在氮气气氛下，将((1r,3r)-3-溴环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(77mg，0.290mmol)于DMF(1mL)中的溶液一次性添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(90mg，0.152mmol)和K2CO3(84mg，0.608mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16小时。添加另一部分K2CO3(84mg，0.608mmol)和((1r,3r)-3-溴环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(77mg，0.290mmol)两者于DMF(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物加热至110℃，持续1小时45分钟。将混合物冷却至环境温度并通过添加水(15mL)淬灭。将水相分离并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1s,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺。ESI-MS m/z计算值675.2563，实验值676.6(M+1)+；674.5(M-1)-；保留时间：1.27分钟。
将TFA(250μL，3.245mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1s,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺于2-MeTHF(3mL)和水(100μL，5.551mmol)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加第二部分水(100μL，5.551mmol)和TFA(250μL，3.245mmol)，并将反应混合物搅拌另外1小时。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC纯化(梯度：37.9％至52.6％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)，在9分钟内；流速：19毫升/分钟；样品溶解于乙腈中并且以1毫升/分钟进样)，得到呈灰白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1s,3R)-3-羟基环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(212，5.1mg，6％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.50(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),5.13(d,J＝10.2Hz,1H),4.38(dd,J＝10.3,8.1Hz,1H),3.88(p,J＝7.3Hz,1H),3.74(tt,J＝7.7,6.6Hz,1H),2.96(dq,J＝11.3,6.4Hz,1H),2.91-2.77(m,2H),2.29(dq,J＝11.7,7.9Hz,2H),1.69(d,J＝1.3Hz,3H),0.78(dq,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm；未观察到酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值561.16986，实验值562.6(M+1)+；560.5(M-1)-；保留时间：3.1分钟。
实例28
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-((1s,3R)-3-羟基环丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(213)
步骤1：
将在40℃下溶解于乙腈(80mL)中的2-(3-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(中间体F，8.17g，39.326mmol)在5分钟内在40℃下添加到CDI(7.8g，48.104mmol)于乙腈(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30分钟。将(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-酮(中间体C，7.6g，48.686mmol)和碳酸钾(7.34g，53.109mmol)依次添加到反应混合物中，将其在60℃下搅拌16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用2N盐酸(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到棕色固体(11.5g)。通过快速色谱法(300g SiO2，0％至90％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的(R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(9g，75％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),3.67(s,3H),2.05(s,3H),1.75(d,J＝0.9Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值320.0427,实验值321.01(M+1)+；318.9(M-1)-；保留时间：2.74分钟。
步骤2：
在-40℃下，将二氯化镍六水合物(2.55g，10.728mmol)添加到(R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(3.4g，10.409mmol)于MeOH(100mL)和THF(30mL)中的搅拌的并且先前脱气的溶液中。在30分钟内分批添加NaBH4(2g，52.865mmol)，并将反应混合物在-40℃下搅拌。分批添加另外的量的NiCl2(1x1当量和1x0.5当量)和NaBH4(1x5当量和1x2.5当量)。反应完成后，通过添加NH4Cl溶液(30mL)将混合物淬灭。将反应混合物温热至环境温度并在氮气下搅拌15分钟。将水相分离并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的(3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.93g，72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),3.90(s,3H),2.92(dd,J＝9.4,7.6Hz,1H),1.72(d,J＝0.9Hz,3H),0.81-0.78(m,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值322.0584，实验值323.0(M+1)+；保留时间：2.79分钟。
步骤3：
在-78℃下，将DIBAL(37mL，1M于己烷中的溶液，37.000mmol)滴加到(3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(6.84g，14.837mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。通过添加2N盐酸(30mL)将混合物淬灭并用二氯甲烷(100mL)稀释。将水层分离并用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用2N盐酸(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的(3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(5.9g，86％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.28(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),5.83(d,J＝5.0Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.86(s,3H),2.92-2.81(m,1H),1.64-1.63(m,3H),0.80(td,J＝4.8,2.6Hz,3H)ppm；未观察到醇OH。ESI-MS m/z计算值324.074，实验值323.0(M-1)-；保留时间：2.55分钟。
步骤4：
在环境温度下，将Ac2O(2.813g，2.6mL，27.556mmol)添加到(3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-醇(5.9g，13.627mmol)和三乙胺(2.759g，3.8mL，27.264mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。通过添加水(30mL)将混合物淬灭。将混合物在环境温度下搅拌30分钟并用DCM(60mL)稀释。将有机相分离，用2N盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的乙酸(3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(6.15g，92％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.27(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),3.83(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.08(s,3H),1.62(d,J＝0.9Hz,3H),0.85-0.82(m,3H)ppm.
步骤5：
在氩气下在-78℃下，将TMSCN(3.723g，5.1mL，37.528mmol)和BF3·(OEt)2(5.405g，4.7mL，38.083mmol)依次添加到乙酸(3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基酯(6.150g，12.576mmol)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并且在环境温度下搅拌14小时。将混合物倾倒在碳酸钠溶液(100mL)之上并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(4.99g，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.99-6.97(m,1H),5.02(d,J＝10.1Hz,1H),4.29(dd,J＝10.1,8.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.86(m,J＝7.8Hz,1H),1.63(s,3H),0.81-0.77(m,3H)ppm.19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-74.5(s,3F)ppm。
步骤6：
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(325mg，0.730mmol)和氢氧化钾(140mg，2.495mmol)于甲醇(5mL)和水(1mL)的混合物中的搅拌混合物在55℃下加热14小时。将另外的量的氢氧化钾(164mg，2.923mmol)添加到混合物中，将其在60℃下搅拌另外8小时。在真空中去除甲醇，并将残余物用水(10mL)稀释。将水性萃取物用MTBE(5mL)萃取，用6N盐酸(3mL)酸化，并用MTBE(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(265mg，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),4.94(d,J＝10.5Hz,1H),4.20(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),3.85(d,J＝5.5Hz,3H),2.76(td,J＝15.2,7.6Hz,1H),1.62(s,3H),0.76(td,J＝4.8,2.4Hz,3H)ppm；未观察到酸OH。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-74.4(s,3F)ppm。ESI-MS m/z计算值352.0689，实验值351.0(M-1)-；保留时间：2.51分钟。
步骤7：
在环境温度下，将T3P(240μL，50％wt.于EtOAc中)添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(105mg，0.253mmol)和Et3N(140μL，1.0mmol)于EtOAc(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30分钟。一次性添加4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(57mg，0.375mmol)于EtOAc(1mL)中的悬浮液，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液(10mL)之上并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(SiO2，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(34mg，25％)。ESI-MS m/z计算值486.11694，实验值487.5(M+1)+；485.4(M-1)-；保留时间：0.99分钟。
步骤8：
在-78℃下，在2分钟内将BBr3(140μL，1M于庚烷中的溶液，0.140mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(34mg，0.063mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将反应在-78℃下搅拌30分钟。在2分钟内滴加另外的量的BBr3(80μL，1M于庚烷中的溶液，0.080mmol)，并将反应混合物在-78℃下在氮气下搅拌另外30分钟。将混合物温热至-40℃并在氮气下搅拌另外45分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)将混合物淬灭。将混合物用DCM(约5mL)稀释，温热至环境温度并在氮气下搅拌2小时。将水相分离并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(30mg，100％)。ESI-MS m/z计算值472.1013，实验值473.5(M+1)+；471.4(M-1)-；保留时间：0.89分钟。
步骤9：
将((1r,3r)-3-溴环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(45mg，0.170mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液分两部分添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-羟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(50mg，0.08671mmol)和K2CO3(48mg，0.347mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液中。将反应混合物在氮气下在100℃下搅拌16.5小时。通过添加水(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(3mL)将混合物淬灭。将反应混合物用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1s,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)-3-氯苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯。
将TFA(150μL，1.947mmol)一次性添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-((1s,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)-3-氯苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯于2-MeTHF(1mL)和水(50μL，2.775mmol)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时45分钟。添加另外的量的水(50μL，2.775mmol)和TFA(150μL，1.947mmol)，并将反应混合物搅拌另外75分钟。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)将混合物淬灭。将混合物用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-((1s,3R)-3-羟基环丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(48mg，100％)，其含有残余DMF。ESI-MS m/z计算值542.1431，实验值543.5(M+1)+；541.5(M-1)-；保留时间：0.91分钟。
步骤10：
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-((1s,3R)-3-羟基环丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(46.69mg，0.043mmol)溶解于甲醇氨(500μL，7M，3.500mmol)中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到橙色油。使用来自Waters公司的X-bridge C18柱(150x19mm，5mm粒径)，通过反相HPLC纯化(梯度：37.9％至52.6％乙腈/水(补充有0.1％氢氧化铵)，在9分钟内；流速：19毫升/分钟；样品溶解于乙腈中并且以1毫升/分钟进样)，得到呈灰白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-氯-2-((1s,3R)-3-羟基环丁氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(213，4.9mg，21％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(dd,J＝5.5,0.7Hz,1H),8.26(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.89(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),5.08(d,J＝10.6Hz,1H),4.42(dd,J＝10.6,7.8Hz,1H),4.06(tt,J＝7.8,6.7Hz,1H),3.78(tt,J＝7.7,6.5Hz,1H),2.94-2.76(m,3H),2.30(dt,J＝11.3,7.8Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),1.69(d,J＝1.1Hz,3H),0.80(dt,J＝7.3,2.4Hz,3H)ppm；未观察到醇OH、酰胺NH和NH2。ESI-MS m/z计算值527.1435，实验值528.5(M+1)+；526.5(M-1)-；保留时间：2.99分钟。
实例29
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(214)、(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(215)和(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(216)
步骤1：
在0℃下，将草酰氯(1.5mL，17.20mmol)小心地添加到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(实例2步骤5的产物，2.08g，5.460mmol)和DMF(200μL，2.583mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。在将反应混合物搅拌30分钟后，将混合物在真空中浓缩。将残余物用DCM(40mL)稀释并在0℃下滴加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1g，6.572mmol)和Et3N(4.0mL，28.70mmol)于DCM(30mL)中的溶液中。10分钟后，将反应温热至环境温度并搅拌另外16小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭，并将各层分离。将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色残余物。通过快速柱色谱法(SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色泡沫的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(1.83g，65％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.08(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.08(ddd,J＝8.1,5.6,2.2Hz,1H),6.91(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),5.03(d,J＝11.1Hz,1H),4.08(d,J＝11.2Hz,1H),4.01(d,J＝3.0Hz,6H),2.76(p,J＝7.7Hz,1H),1.69(d,J＝1.1Hz,3H),0.79(dq,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值488.13705，实验值489.8(M+1)+；486.9(M-1)-；保留时间：0.97分钟。
步骤2：
将2M LiOH(3.767mL，7.534mmol)添加到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(1.84g，3.767mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。通过添加1M HCl(20mL)将混合物淬灭。将混合物用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(1.65g，92％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值474.1214，实验值475.2(M+1)+；473.1(M-1)-；保留时间：0.66分钟。
通过反相制备型HPLC(碱性洗脱液)进一步纯化30mg样品，以得到呈白色固体的4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(214，11.2mg，34％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.23-7.11(m,2H),5.11(d,J＝10.2Hz,1H),4.25(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),3.95(d,J＝2.1Hz,3H),2.77(p,J＝7.7Hz,1H),1.61(s,3H),0.80-0.64(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值474.1214，实验值475.2(M+1)+；473.2(M-1)-；保留时间：2.41分钟。
步骤3：
向1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.211mmol)中添加4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(50mg，0.105mmol)、HATU(80mg，0.211mmol)和DIPEA(55uL，0.316mmol)于DMF(1mL)中的储备溶液。将混合物在温室中在环境温度下搅拌过夜。将混合物在水(4mL)与EtOAc(2mL)之间分配。通过将有机相穿过相分离筒来将其分离。将有机萃取物在40℃的氮气流下浓缩，以得到6-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：
将TFA(1mL)添加到粗6-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯中，并将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。将混合物在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(酸性洗脱液)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(三氟乙酸盐)(215，40mg，52％，经2个步骤)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.19-8.96(m,2H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.27-8.22(m,1H),7.80(dt,J＝5.0,2.3Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),5.07(dd,J＝21.3,11.2Hz,2H),4.83(d,J＝12.1Hz,1H),4.51(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),4.32(dd,J＝12.1,1.8Hz,1H),4.25(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),3.94(d,J＝2.0Hz,3H),3.81-3.74(m,2H),2.77(p,J＝7.4Hz,1H),2.68(t,J＝8.3Hz,2H),1.60(s,3H),0.73(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值554.509，实验值555.37(M+1)+；553.42(M-1)-；保留时间：2.81分钟。
步骤5：
将甲醛(37％水溶液，4uL，0.05mmol)和STAB(26mg，0.13mmol)依次添加到(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(三氟乙酸盐)(35mg，0.05mmol)于THF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(1mL)与EtOAc(1mL)之间分配。将有机相分离并装载到SCX筒(50mg，用MeOH预润湿)上。将筒用MeOH(1mL)洗涤，并且然后用含7M NH3的MeOH洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，再溶于MeCN和水中，并且冻干过夜，以得到以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(2-(1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(216，6.1mg，21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.76(s,1H),7.21-7.11(m,2H),5.08(d,J＝10.1Hz,1H),4.68(d,J＝11.2Hz,1H),4.50(d,J＝11.2Hz,1H),4.23(dd,J＝22.1,10.3Hz,2H),4.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.94(d,J＝2.0Hz,3H),3.00(h,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,1H),2.24(d,J＝3.0Hz,5H),1.60(s,3H),0.73(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z计算值568.536，实验值569.38(M+1)+；保留时间：2.84分钟。
使用类似于实例29中描述的方法的方法制备以下化合物，不同之处是在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺偶联配偶体。通过反相制备型HPLC纯化来自步骤3的产物，并且省略步骤4和5：
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使用类似于实例29中描述的方法的方法制备以下化合物，不同之处是在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺偶联配偶体，并且省略了步骤5。
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通过X射线粉末衍射分析化合物224并且确定其为无定形的(参见图7)。
使用类似于实例29中描述的方法的方法制备以下化合物，不同之处是在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺偶联配偶体。在化合物263和264的情况下，在来自伯杰仪器公司的Minigram SFC仪器上，使用来自飞诺美公司的Lux Cellulose-2柱，5μm粒径，25cm x21.2mm，通过手性SFC进一步分离来自步骤3的非对映异构体(流动相：55％甲醇:乙腈(比率为1:1，补充有0.2％DMPA)，45％ CO2；系统压力：100巴)，然后继续进行步骤4和5。在化合物293和294的情况下，在来自Waters公司的Prep-100 SFC仪器上，使用来自飞诺美公司的Chiralpak IB柱，5μm粒径，25cm x 20mm，通过手性SFC进一步分离来自步骤3的非对映异构体(流动相：7％甲醇(补充有20mM NH3)，93％ CO2；系统压力：100巴)，然后继续进行步骤4和5，以得到：
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使用类似于实例29中所述的方法的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤3中使用不同的胺偶联配偶体。在步骤5中，通过使用过量的甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠两者推动条件，以形成单甲基化和二甲基化的混合物：
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中间体A rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(中间体A-1)和rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(中间体
A-2)
步骤1：
向在0℃下搅拌的2-二氮杂-3-氧代-丁酸乙酯(5.0g，31.4mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(8.05g，11.2mL，78.8mmol)。缓慢添加TBSOTf(9.24g，8.2mL，34.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用30％ NaHCO3溶液(200mL)洗涤。将有机层分离并用水(500mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。将溶剂蒸发，以得到3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-二氮杂-丁-3-烯酸乙酯(8.22g，97％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：
将1,1,1-三氟丙-2-酮(33.8g，27mL，301.2mmol)于DCM(150mL)中的溶液在-78℃下搅拌，并且滴加TiCl4(56.8g，33mL，299.2mmol)。将反应在-78℃下保持10分钟，然后滴加3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-二氮杂-丁-3-烯酸乙酯(64g，236.7mmol)于DCM(150mL)中的溶液。将反应在-78℃下保持1小时，然后添加NaHCO3的饱和溶液，并将混合物用DCM稀释。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(0％至30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈浅黄色液体的2-二氮杂-6,6,6-三氟-5-羟基-5-甲基-3-氧代-己酸乙酯(39g，61％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.92(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(d,J＝15.5Hz,1H),2.84(d,J＝15.5Hz,1H),1.41(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤3：
将乙酸铑(II)二聚体(643mg，1.45mmol)装入烘箱干燥的两颈烧瓶中。添加甲苯(970mL)，并将溶液在100℃下搅拌10分钟。将溶液短暂地从油浴中取出，同时滴加2-二氮杂-6,6,6-三氟-5-羟基-5-甲基-3-氧代-己酸乙酯(39g，145.4mmol)于甲苯(200mL)中的溶液，并将反应在回流下加热另外1小时。将混合物通过滤纸过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到5-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(30.89g，88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.68(s,1H),4.35–4.17(m,2H),2.89(d,J＝18.8,1H),2.58(d,J＝18.8,1H),1.70(s,3H),1.30(t,J＝7.2,Hz,3H)ppm。
步骤4：
在-78℃下，将三氟甲磺酸酐(6.0mL，35.7mmol)滴加到5-甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(6.5g，27.1mmol)和DIPEA(14mL，80.4mmol)于DCM(150mL)中的溶液中，并且将反应搅拌2.5小时，然后添加饱和NH4Cl水溶液(75mL)。将混合物温热至环境温度，将各层分离，并将水层用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(10.1g，100％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一反应中。
步骤5：
向(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)硼酸(2.0g，10.6mmol)和2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(3g,7.90mmol)于甲苯(80mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(13mL，2M水溶液，26.0mmol)。将混合物用N2脱气20分钟，然后添加Pd(PPh3)4(466mg，0.40mmol)，并且然后加热至100℃，持续1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液用水(50mL)稀释，并且将水层用EtOAc(50x2mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0％-2％ EtOAc/己烷的)纯化，以得到呈浅黄色液体的4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.5g，85％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.87(pd,J＝8.8,6.2Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.42(d,J＝17.4Hz,1H),2.93(d,J＝17.4Hz,1H),1.65(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值366.089，实验值367.2(M+1)+；保留时间：2.03分钟。
步骤6：
将EtOH(200mL)添加到4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(5.51g，15.0mmol)和Pd/C(10wt.％装载，2.2g，2.067mmol)中。将混合物脱气并在H2气球下搅拌96小时。通过过滤去除催化剂，将固体用EtOH(50mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将Pd/C(10wt.％装载，2.2g，2.07mmol)的另一部分添加到残余物中，随后添加EtOH(200mL)，并且将反应混合物在H2气球下在环境温度下搅拌24小时。通过过滤去除催化剂，将固体用EtOH(50mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将Pd/C(10wt.％装载，2.2g，2.07mmol)的另一部分添加到残余物中，随后添加EtOH(200mL)，并且将反应混合物在H2气球下在环境温度下搅拌4天。通过过滤去除催化剂，将固体用EtOH(50mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈白色固体并且作为单一非对映异构体的rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(5.19g，94％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.89-6.86(m,1H),6.82-6.77(m,1H),4.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.23(dt,J＝13.0,7.6Hz,1H),4.08(d,J＝2.9Hz,3H),3.85-3.71(m,2H),2.82(t,J＝12.5Hz,1H),2.04(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),1.53(s,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-80.15,-136.84(d,J＝19.4Hz),-154.77(d,J＝19.6Hz)ppm。
步骤7：
将rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(5.19g，14.09mmol)溶解于乙醇(100mL)中。添加碳酸铯(7.1g，21.8mmol)，并将悬浮液在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在1M HCl与MTBE之间分配。将各层分离，并将水层用MTBE萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的作为单一非对映异构体的rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(5.11g，96％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.99-6.96(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.68(d,J＝10.5Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,3H),3.90(ddd,J＝12.0,10.6,8.2Hz,1H),2.58(t,J＝12.5Hz,1H),2.31(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H),1.60(s,3H)ppm；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-81.56,-136.40(d,J＝19.6Hz),-153.60(d,J＝19.5Hz)ppm.ESI-MS m/z计算值340.0734，实验值339.5(M-1)-；保留时间：0.52分钟。
步骤8：
向rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1.5g，4.41mmol)于DCM(30mL)中的冷却至-10℃的溶液中添加DMF(5μL，0.065mmol)，随后添加草酰氯(620μL，7.11mmol)。将反应物搅拌4小时，使其温热至环境温度，然后添加另外的草酰氯(300μL，3.55mmol)。将反应搅拌另外小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，并将溶液在冰浴中冷却。依次添加TEA(600μL，4.31mmol)和4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(663.7mg，4.36mmol)，并且将所得混合物搅拌30分钟，然后用MeOH淬灭并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(40g SiO2，0％至60％乙酸乙酯/庚烷，装载在DCM中)，得到rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(827.6mg，74％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.0,5.5,2.1Hz,1H),6.90(td,J＝9.1,7.3Hz,1H),4.75(d,J＝10.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.99(d,J＝2.6Hz,3H),3.83(td,J＝11.4,8.3Hz,1H),2.61(t,J＝12.5Hz,1H),2.34(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),1.65(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值474.1214，实验值474.7(M+1)+和473.2(M-1)-；保留时间：0.92分钟。
步骤9：
将rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.9g，4.01mmol)溶解于甲醇氨(20mL，7M，140.0mmol)中并将反应在环境温度下搅拌过夜。添加另外的甲醇氨(5mL，7M，35.0mmol)，并将反应在环境温度下搅拌另外3小时，然后在真空中浓缩，以得到rac-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(1.94g，99％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.49(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.26(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.88(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.3,5.7,2.3Hz,1H),6.99(ddd,J＝9.9,8.9,7.5Hz,1H),4.67(d,J＝10.3Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.92(d,J＝2.3Hz,3H),3.35(s,3H),2.62(t,J＝12.4Hz,1H),2.40(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H),1.63(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值459.12173，实验值460.2(M+1)+和458.3(M-1)-；保留时间：3.07分钟。
步骤10：
使用来自瑞吉斯技术公司的(R,R)-Whelk-O1柱，5μm粒径，25cm x 21.2mm，通过手性SFC分离rac-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(1.9g，3.89mmol)，以得到绝对构型未知的两种单一异构体：
第一洗脱异构体(保留时间＝5.05分钟)：rel-4-(2S,3R,5S)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(中间体A-1，724mg，38％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.2,5.6,2.2Hz,1H),6.86(td,J＝9.3,7.5Hz,1H),4.55(d,J＝10.3Hz,1H),3.92(ddd,J＝12.2,10.4,8.2Hz,1H),3.79(d,J＝2.3Hz,3H),3.22(s,1H),2.49(t,J＝12.4Hz,1H),2.27(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H),1.50(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值459.12173，实验值460.2(M+1)+和458.3(M-1)-；保留时间：3.06分钟。
第二洗脱异构体(保留时间＝7.36分钟)：rel-4-((2R,3S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(中间体A-2，749mg，39％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.01(ddd,J＝8.3,5.6,2.2Hz,1H),6.86(td,J＝9.4,7.5Hz,1H),4.55(d,J＝10.2Hz,1H),3.92(ddd,J＝12.0,10.4,8.2Hz,1H),3.79(d,J＝2.3Hz,3H),3.22(s,3H),2.49(t,J＝12.4Hz,1H),2.27(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),1.50(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值459.12173，实验值460.2(M+1)+和458.3(M-1)-；保留时间：3.06分钟。
中间体B
2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙酸
步骤1：
将1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯(5g，22.42mmol)、丁基乙烯基醚(9mL，66.49mmol)、K2CO3(3.7372g，27.04mmol)、dppp(612.81mg，1.486mmol)和Pd(OAc)2(151.96mg，0.677mmol)于DMF(50mL)和H2O(5mL)中的混合物脱气(真空氮气循环x3)并加热至95℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度。添加2M HCl(80mL，160.0mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0％至5％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油的1-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(2.687g，64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(ddd,J＝9.0,6.1,2.3Hz,1H),6.92(td,J＝9.0,6.9Hz,1H),4.08(d,J＝2.7Hz,3H),2.60(s,3H)ppm.19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-129.21(d,J＝19.0Hz),-153.39(d,J＝19.0Hz)ppm。
步骤2：
在室温下，将苯甲醇(2.9g，26.818mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加到氢化钠(1.05g，60％w/w，26.253mmol)于DMF(40mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物搅拌5分钟后，添加1-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(5g，26.859mmol)，并在室温下继续搅拌30分钟。添加2N HCl(10mL)和盐水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL，然后50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10％至30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的1-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5.03g，68％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),6.76(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.03(d,J＝2.3Hz,3H),2.58(s,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值274.1005，实验值273.02(M-1)-；保留时间：0.98分钟。
步骤3：
将1-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(14.8g，53.958mmol)于甲醇(50mL)中的溶液滴加到Tl(NO3)3.3H2O(24g，54.0mmol)和高氯酸(50mL，60％w/v水溶液，298.63mmol)于甲醇(200mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌4.5小时。将沉淀物过滤并用甲醇(2x50mL)洗涤。将甲醇滤液倾倒入水(1L)中并用二氯甲烷(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的2-(4-苄氧基-3-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(15.25g，84％)，其在下一步骤中按原样使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44-7.32(m,5H),6.84(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.67(t,J＝8.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(d,J＝1.8Hz,3H),3.69(s,3H),3.58(s,2H)ppm。ESI-MS m/z计算值304.1111，实验值305.19(M+1)+；保留时间：2.44分钟。
步骤4：
将2-(4-苄氧基-3-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(15.2g，49.949mmol)添加到氢氧化钠(6g，150.01mmol)于甲醇(30mL)和水(10mL)中的溶液中。将溶液在室温下静置14小时，得到橙色固体。将粗产物用2N氢氧化钠溶液(200mL)稀释并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将水层用6M盐酸(100mL)酸化并用二氯甲烷-异丙醇(9:1，2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色固体的2-(4-(苄氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(13.15g，85％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.33(m,5H),6.85(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.69(t,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),3.96(d,J＝2.3Hz,3H),3.62(s,2H)ppm；未观察到OH酸。ESI-MS m/z计算值290.0954，实验值289.0(M-1)-；保留时间：2.19分钟。
中间体C
(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-酮
步骤1：
将(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.0kg,6.3261mol)和二乙醚(10L)装入经干燥并置于氮气气氛下的夹套玻璃反应器中。随着气体的析出和热量的形成，缓慢添加甲基锂-溴化锂络合物(3.4L，1.5M于Et2O中，5.1000mol)。将反应器冷却，以维持大约16℃的温度。然后，缓慢添加甲基锂和溴化锂(6.1L，2.2M于Et2O中，13.420mol)。在添加总共2个当量之后，气体的演变停止并且添加速率降低。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并转移至承载水(6L)、冰(2L)和盐水(2L)的混合物的萃取烧瓶中。通过添加柠檬酸(1.6kg，960.96mL，8.3280mol)将混合物中和并且搅拌30分钟。将水相分离并且用二乙醚(2x2.5L)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至大约2L。馏出物被染色为黄色并且由0.8％w/w产物组成。在进一步蒸馏后，仅从馏出物中回收25g产物。将蒸馏残余物在正常压力下在具有馏柱(vigreux)(高度30cm)的蒸馏设置中进一步浓缩。在减压(770mbar)下继续蒸馏，并且将压力逐渐降低(直到200mbar)，其中将收集烧瓶在冰中冷却，并且在泵与设置之间具有冷陷阱。收集混合级分，直到蒸馏温度达到71℃为止。然后，收集主要级分(590g)，直到蒸馏温度下降至70℃以下为止。将合并的混合级分倒入盐水中并且用二乙醚(3x75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在正常压力下在蒸馏设置中浓缩。将产物在减压(200mbar)下蒸馏，以得到呈无色油的产物(198g)。将收集的混合级分再蒸馏，以得到更多产物(44.25g)。将产物的所有部分合并(857g)，通过添加碳酸钾(52g)干燥并静置6小时。水位降至可检测水平以下，并且将混合物在玻璃过滤器上过滤，以得到呈无色油(815g)的(R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-酮(815g，83％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.33(s,1H),2.40(d,J＝1.1Hz,3H),1.57(d,J＝1.1Hz,3H)ppm。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-77.96ppm。
中间体D
2-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸
步骤1：
在0℃下，在密封管中将甲醇钠(20mL，25％w/v于MeOH中的溶液，92.552mmol)添加到3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(8g，38.747mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的3-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(5.5g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),3.88(s,3H),2.35(s,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值200.9789，实验值202.01(M+1)+；保留时间：1.69分钟。
步骤2：
在环境温度下，将KMnO4(13g，82.261mmol)添加到3-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(5.5g，27.221mmol)于叔丁醇(150mL)和水(300mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃下加热16小时。通过添加1M HCl水溶液(80mL)将反应混合物淬灭。将所得混合物搅拌30分钟，过滤并用EtOAc(2x100mL)洗涤。将母液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用0.5NNaOH水溶液(2x100mL)洗涤。收集水层，通过添加12N HCl水溶液酸化并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(3.1g，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(br s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值230.9531，实验值232.0(M+1)+；保留时间：1.34分钟。
步骤3：
将碳酸钠(1.5g，14.153mmol)添加到5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(3g，12.929mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中。添加碘甲烷(3.8760g，1.7mL，27.308mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。通过添加冰冷的水(50mL)将反应混合物淬灭。将水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(2.02g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值244.9688，实验值246.1(M+1)+；保留时间：3.21分钟。
步骤4：
在-78℃下，将氢化二异丁基铝(14mL，25％w/v于甲苯中的溶液，24.610mmol)添加到5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(2g，8.128mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。通过添加饱和酒石酸钠水溶液(50mL)将反应混合物淬灭。将混合物搅拌30分钟，然后用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(5-溴-6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(1.62g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(t,J＝11.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.89(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值216.9738，实验值218.0(M+1)+；保留时间：2.93分钟。
步骤5：
将MnO2(8g，92.021mmol)添加到(5-溴-6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(1.6g，7.3378mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.22g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),4.03(s,3H)ppm。
步骤6：
在-20℃下，将DAST(1.9740g，1.5mL，12.246mmol)缓慢添加到5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.2g，5.5547mmol)于DCM(30.000mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。通过添加冰水将反应混合物淬灭。通过添加固体碳酸氢钠将溶液的pH调节至8-10。收集有机相，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，得到呈浅黄色油的3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(900mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.03-6.75(m,1H),3.96(s,3H)ppm。
步骤7：
将氯三甲基硅烷(513.60mg，0.6mL，4.7275mmol)添加到锌(4.1g，62.701mmol)于THF(80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下加热2小时。滴加2-溴乙酸叔丁酯(9.6600g，6.9mL，49.525mmol)，并将反应混合物在65℃下加热20分钟。在15分钟内滴加3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(9.2g，36.718mmol)、XPhos(875mg，1.836mmol)和Pd(dba)2(633mg，1.101mmol)于THF(200mL)中的脱气溶液。将反应混合物在65℃下加热另外2小时。冷却至环境温度后，添加饱和氯化铵水溶液(200mL)并将各相分离。将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈棕色油的2-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(13.4g，74％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(t,J＝55.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.52(s,2H),1.45(s,9H)ppm。
步骤8：
将三氟乙酸(8.9400g，6mL，78.405mmol)添加到2-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(11.2g，11.066mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于MTBE(150mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x50mL)洗涤。将合并的水层用6M HCl酸化，并用MTBE(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈浅棕色固体的2-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(2.7g，100％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(t,J＝55.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.66(s,2H)ppm；未观察到酸OH。
中间体E
2-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸
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步骤1：
在环境温度下，将甲醇钠(13mL，25％w/v，60.16mmol)添加到1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯(15g，61.729mmol)于MeOH(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在150℃下加热3小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(150ml)稀释，用CuSO4溶液(80ml)、盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4，干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈油的1-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(10g，64％)。
步骤2：
在氮气气氛下，向配备有冷凝器和磁力搅拌器的250mL 3颈圆底烧瓶中装入THF(25mL)和Zn(4.993g，0.7mL，76.359mmol)。一次性添加TMSCl(856mg，1mL，7.879mmol)，并且将反应混合物加热至60℃，持续45分钟。在15分钟内滴加2-溴乙酸叔丁酯(15.960g，12mL，81.823mmol)于THF(4mL)中的溶液，引起7°放热。将温度保持在67-68℃，持续1小时。将反应混合物冷却至40℃，并添加1-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(10g，39.211mmol)于THF(4mL)中的溶液。将混合物用氮气吹扫10分钟。添加Pd(dba)2(1g，1.739mmol)和XPhos(1.9g，3.986mmol)。将反应混合物加热至67℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用冰浴冷却并通过在2分钟内添加20％氯化铵水溶液(25mL，2.5vol)淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤。将有机层分离并用水(50mL，5vol)和15％氯化钠水溶液(50mL，5vol)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用15％氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，2％至5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体的2-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯(8.2g，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝7.76Hz,2H),7.30(t,J＝7.76Hz,1H),3.75(s,3H),3.68(s,2H),1.40(s,9H)ppm。
步骤3：
将I2(525mg，2.0685mmol)添加到2-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯(3g，10.335mmol)于MeCN(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在氩气气氛下在回流下搅拌6小时。将混合物在EtOAc与饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)之间分配。将水相分离并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈油的2-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(2.3g，95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.29(t,J＝7.84Hz,1H),3.75(s,3H),3.69(s,2H)ppm。
中间体F
2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙酸
步骤1：
将氯三甲基硅烷(1.027g，1.2mL，9.455mmol)添加到锌粉(7g，107.05mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的浆液中，并将混合物在60℃下在氩气下搅拌2小时。将2-溴乙酸叔丁酯(17.157g，12.9mL，87.960mmol)缓慢添加到此混合物中。将混合物在60℃下搅拌1小时，得到含有少量未反应锌粉的澄清溶液。在第二个烧瓶中，将1-溴-3-氯-2-甲氧基苯(15g，67.727mmol)和Pd2(dba)3(1.55g，1.693mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液用氩气脱气10分钟，然后通过套管添加新鲜制备的有机锌酸盐溶液。将反应混合物在60℃下加热2小时，然后在环境温度下搅拌16小时。通过添加10％柠檬酸溶液(60mL)将混合物淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相分离，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈红色固体的2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(30g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(s,2H)ppm；未观察到酸OH。
中间体G
(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸
步骤1：
将异丙胺(23.460g，34.5mL，396.89mmol)缓慢添加到3-氟-2-甲酚(50g，396.42mmol)于DCM(2.5L)中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至-78℃。在2小时10分钟内分批添加NBS(70g，393.29mmol)，并且将混合物搅拌另外30分钟。将混合物温热至25℃。添加2N HCl(500ml)并且将混合物搅拌15分钟。将有机层分离并且在真空中浓缩，将水浴保持在15℃。将己烷(500ml)添加到残余物中，并且将混合物搅拌10分钟。将混合物过滤，并且将溶液在真空中浓缩，将水浴保持在15℃，以得到呈浅棕色油的6-溴-3-氟-2-甲酚(73g，90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.21(m,1H),6.55(t,J＝8.8Hz,1H),5.61(s,1H),2.20(s,3H)ppm。
步骤2：
在环境温度下，向6-溴-3-氟-2-甲基苯酚(40g，195.10mmol)于丙酮(400mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(135g，976.80mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。在10分钟内滴加碘甲烷(39g，17.105mL，274.77mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将固体残余物用丙酮(50ml)洗涤。将母液在15℃下在减压下浓缩。添加己烷(200ml)，并将混合物搅拌15分钟。收集固体并用己烷(8ml)洗涤。将母液在15℃下在减压下浓缩。通过蒸馏进行纯化(520mm Hg，192-196℃)，得到1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯(32.4g，76％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33-7.30(m,1H),6.72(t,J＝8.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.23(s,3H)ppm。
步骤3：
在25℃下，将碘(50mg，0.1970mmol)添加到Mg屑(5g，205.72mmol)于THF(50ml)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌直到反应物变成澄清的淡黄色为止。在环境温度下滴加1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯(2.5g，11.4mmol)。当观察到反应引发时，滴加1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯(22.5g，102.71mmol)于THF(200ml)中的剩余溶液。将混合物搅拌40分钟。将反应混合物冷却至-78℃，并滴加硼酸三异丙酯(64.385g，79mL，342.34mmol)。将混合物温热至环境温度并且搅拌16小时。通过添加2N HCl(25ml)将反应淬灭并且搅拌15分钟。将混合物用水(125ml)稀释并且用乙酸乙酯(2x250ml)萃取。将有机层分离，用水(250ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在0℃下，将己烷(2 5ml)添加到残余物中，并且将混合物搅拌5分钟。将所得固体过滤，用10ml的冷冻的己烷洗涤并且干燥，以得到(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸(11.5g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(br s,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.11(s,3H)ppm。
中间体H rac-4-((2S,3R,5S)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺
步骤1：
2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲磺酰基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(4.958g，13.32mmol)、2-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(4.18g，15.71mmol)、Pd(PPh3)4(690mg，0.5971mmol)和Na2CO3(3.55g，33.49mmol)于PhMe(75mL)、MeOH(7.5mL)和H2O(7.5mL)中的溶液脱气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至环境温度并用EtOAc稀释。将各层，并且将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0％至20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油的3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(3.24g，67％)。ESI-MS m/z计算值362.11414，实验值463.4(M+1)+；保留时间：1.05分钟。
步骤2：
将EtOH(110mL)添加到3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-2-甲酸乙酯(3.24g，8.942mmol)和Pd/C(1.5g，10％w/w，1.410mmol)中。将混合物脱气并在氢气气球下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤，并在真空中浓缩，以得到rac-(2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(3.19g，98％)。ESI-MS m/z计算值364.12976，实验值365.4(M+1)+；保留时间：1.07分钟。
步骤3：
将rac-(2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(783mg，2.149mmol)和KOt-Bu(720mg，6.416mmol)于THF(22mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应在EtOAc中稀释并通过添加1M HCl淬灭。将各层分离，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色残余物的rac-(2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(722.7mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：
在0℃下，向rac-(2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(923.1mg，2.745mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(25μL，0.3229mmol)和草酰氯(720μL，8.254mmol)。将反应搅拌30分钟。将另外的量的草酰氯(720μL，8.254mmol)和DMF(25μL，0.3229mmol)添加到反应混合物中。将反应搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物在DCM(18mL)中稀释并滴加到4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(605mg，3.976mmol)、DMAP(25mg，0.2046mmol)和Et3N(2.5mL，17.94mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后温热至环境温度并搅拌另外16小时。将反应混合物在DCM中稀释并用1M HCl溶液洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到rac-4-((2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(801mg，62％)。ESI-MS m/z计算值470.14648，实验值471.5(M+1)+；469.6(M-1)-；保留时间：0.94分钟。
步骤5：
将rac-4-((2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(800mg，1.701mmol)溶解于甲醇氨(15mL，7M，105.0mmol)中，并将溶液在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，以得到rac-4-((2R,3S,5R)-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶酰胺(767mg，99％)。ESI-MS m/z计算值455.14682，实验值456.5(M+1)+；454.6(M-1)-；保留时间：0.89分钟。
中间体I
1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯
步骤1：
将NaBH4(449mg，11.87mmol)添加到3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛(2.93g，12.57mmol)于MeOH(50mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物搅拌10分钟。通过添加1M HCl将混合物淬灭并用EtOAc稀释。将水层分离并用EtOAc(2x)洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到(3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(3.04g，100％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),6.89(t,J＝8.9Hz,1H),4.69(d,J＝1.9Hz,2H),3.91(s,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值233.96918，实验值218.6(M-F)+；保留时间：0.65分钟。
步骤2：
将NaH(25mg，60％w/w，0.6251mmol)添加到(3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.4254mmol)于2-MeTHF(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加MeI(45μL，0.7228mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。添加另外的量的MeI(45μL，0.7228mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。将混合物用水和EtOAc稀释。将混合物使用Whatman 1PS疏水相分离器滤纸过滤。将有机萃取物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯(50mg，47％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),6.80(t,J＝8.7Hz,1H),4.53(d,J＝2.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.41(d,J＝0.6Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值247.98482，实验值248.9(M-1)-；保留时间：0.84分钟。
中间体J
4-溴-2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯
步骤1：
在氩气下，将三乙胺(23.232g，32mL，229.59mmol)添加到多聚甲醛(20g，322.23mmol)和MgCl2(20g，210.06mmol)于THF(500mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加2-溴-5-氟苯酚(20g，104.71mmol)。将反应物加热至回流，持续2小时，然后使其冷却至环境温度。添加二乙醚(700mL)，并且将有机相用1N HCl溶液(3x400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛(22g，96％)，其在下一步骤中按原样使用。
步骤2：
将H2O2(25.530g，23mL，30％w/v，750.56mmol)添加到3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛(22g，100.45mmol)于NaOH(120mL，1M，120.00mmol)中的溶液中，同时进行外部冷却以将温度保持在50℃以下。将反应混合物搅拌2小时。通过将混合物倒入NaHSO3溶液(120ml)中将反应淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取。将有机相用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色/橙色油的3-溴-6-氟苯-1,2-二醇(9.8g，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝8.6Hz,1H),9.65(s,1H),6.94(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),6.64(t,J＝9.6Hz,1H)ppm。
步骤3：
将3-溴-6-氟苯-1,2-二醇(2.3g，11.111mmol)和硫光气(1.5g，1mL，13.046mmol)于氯仿(15mL)中的混合物冷却至10℃。在剧烈搅拌下，在30分钟内滴加NaOH(10mL，10％w/v，25.002mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将有机溶液用水(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-硫酮(2.7g，98％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),7.1(t,J＝9.6Hz,1H)ppm。
步骤4：
将氢氟化吡啶(9mL，70％w/v，63.568mmol)添加到4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-硫酮(3.3g，13.250mmol)于DCM(35mL)中的溶液中，所述溶液冷却至-30℃。在30分钟内分批添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(4.6g，16.088mmol)。将混合物在-20℃至-30℃之间搅拌2小时。通过将混合物倒入5％ NaHSO3溶液(9ml)中将反应混合物淬灭。将混合物搅拌10分钟。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，得到呈无色油的4-溴-2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(2.3g，68％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.2Hz,1H)ppm。
中间体K
1-溴-4-(环丙基甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯
步骤1：
将(碘甲基)环丙烷(3.6g，19.78mmol)添加到4-溴-2-氟-3-甲氧基苯酚(1g，4.524mmol)和碳酸铯(2.2g，6.752mmol)于DMF(20mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将混合物在MTBE(10ml)与水(10ml)之间分配。将水层分离，并且用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到1-溴-4-(环丙基甲氧基)-3-氟-2-甲氧基苯(1.15g，92％)。ESI-MS m/z计算值274.00046，保留时间：1.01分钟；无质量电离。
中间体L
1-溴-3,4-二氟-2-(甲氧基甲基)苯
步骤1：
在0℃下，将(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(2g，8.968mmol)添加到氢化钠(400mg，60％w/w于矿物油中，10.001mmol)于2-甲基四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加甲基碘(1.4g，0.614mL，9.863mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过添加水(10mL)将混合物淬灭。将有机层分离，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的1-溴-3,4-二氟-2-(甲氧基甲基)苯(2.05g，95％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(ddd,J＝8.9,4.5,2.1Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.9,8.9,8.3Hz,1H),4.62(d,J＝2.8Hz,2H),3.42(s,3H)ppm。
中间体M
4-溴-1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚
步骤1：
将乙烷-1,2-二硫醇(2.123g，1.89mL，22.532mmol)和PTSA(700mg，4.065mmol)依次添加到4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.7g，20.520mmol)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中。使用Dean-Stark设备将反应混合物在回流下加热72小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用10％ NaOH(50mL)洗涤。将水层分离，并且用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至5％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈浅棕色油的4-溴-7-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二硫戊环](4.76g，62％)，其在静置时固化。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(q,J＝4.4Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.47-3.38(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.77-2.71(m,2H)ppm。
步骤2：
将氟化氢-吡啶络合物(660mg，0.6mL，70％w/v，6.660mmol)滴加到在干冰/丙酮浴中冷却的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(600mg，2.099mmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌30分钟后，将4-溴-7-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二硫戊环](200mg，0.531mmol)于DCM(1mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物搅拌1小时，并去除冷却浴。将混合物升温至环境温度。将混合物倒入2M NaOH水溶液(10mL)和饱和亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)的混合物中。将混合物用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈棕色油的2,4-二溴-1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚(181mg，83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64-7.59(m,1H),6.98(q,J＝8.5Hz,1H),4.64-4.55(m,1H),3.68-3.55(m,1H),3.25-3.19(m,1H)ppm.19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-88.6(d,J＝250.2Hz,1F),-96.4(d,J＝250.0Hz,1F),-118.9--119.1(m,1F)ppm。
步骤3：
将DBU(1.323g，1.3mL，8.693mmol)滴加到2,4-二溴-1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚(2g，5.759mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物用2M HCl(2x25mL)洗涤。将合并的水相用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到棕色油。通过快速色谱法(SiO2，0％至5％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈绿色油的4-溴-1,1,7-三氟-1H-茚(1.244g，82％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(q,J＝4.4Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H)ppm.19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ-119.9--119.9(m,1F),-122.4--122.4(m,2F)ppm。
步骤4：
在0℃下，将肼水合物(800mg，0.8mL，15.981mmol)缓慢添加到4-溴-1,1,7-三氟-1H-茚(1.1g，3.976mmol)和2-硝基苯磺酰氯(1.8g，8.122mmol)于乙腈(40mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯(250ml)与水(60mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到棕色胶。通过快速色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油的4-溴-1,1,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚(0.65g，55％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(q,J＝4.4Hz,1H),6.91(t,J＝8.7Hz,1H),3.04-2.99(m,2H),2.70-2.59(m,2H)ppm.19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-84.2--84.3(m,2F),-120.0--120.1(m,1F)ppm。
中间体N
4-氨基-5-甲基吡啶甲酸甲酯
步骤1：
在高压釜(600mL)中，将Pd(dppf)Cl2.DCM(3.4g，4.1634mmol)和三乙胺(29.040g，40mL，286.98mmol)添加到2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(20g，140.27mmol)与甲醇(158.20g，200mL，4.937mol)的混合物中。将高压釜用氮气吹扫，然后用一氧化碳吹扫。将压力调节至80psi，并将混合物加热至130℃。将一氧化碳压力调节至120psi。将混合物在130℃下搅拌5小时，然后冷却至20℃并搅拌过夜。将混合物用氮气吹扫并在真空中浓缩。通过快速色谱法(110g SiO2，0％至10％ MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到粗产物，将所述粗产物用MTBE(50mL)在22℃下研磨1小时。将固体过滤，用TBME(25mL)洗涤，在50℃下在真空中干燥3小时，以得到呈米色固体的4-氨基-5-甲基吡啶甲酸甲酯(12.05g，48％)。ESI-MS m/z计算值166.0742，实验值167.1(M+1)+；保留时间：0.512分钟。
中间体O
4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)吡啶甲酸甲酯
步骤1：
在45℃下，将DMF(141.60mg，0.15mL，1.937mmol)添加到亚硫酰氯(4.893g，3mL，41.128mmol)中，然后分批添加5-(三甲基甲硅烷基)吡啶甲酸(1.25g，1.5701mmol)。将反应混合物在75℃下加热3天，然后冷却至环境温度。添加甲苯(5mL)，并将混合物在真空中浓缩。添加甲醇(5mL，123.43mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间分配。将水相分离，并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(25g SiO2，0％至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，随后通过反相色谱法(25g SiO2，0％至100％含0.1％氢氧化铵的乙腈/0.1％氢氧化铵水溶液)纯化，得到呈黄色油的4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)吡啶甲酸甲酯(79mg，13％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(s,1H),8.06(s,1H),4.00(s,3H),0.42(s,9H)ppm.ESI-MS m/z计算值243.0482，实验值244.04(M+1)+；保留时间：1.02分钟。
中间体P
(R)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-醇
步骤1：
将碳酸钾(11g，79.591mmol)添加到2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(4g，40.351mmol)、(S)-2-氯丙酸甲酯(4.95g，40.392mmol)和碘化钾(0.5g，3.0120mmol)于乙腈(50mL)中的悬浮液中。将混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)与水(25ml)之间分配。将有机层分离并用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的(R)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸甲酯(5.1g，61％)。1HNMR(301MHz,氯仿-d)δ4.79-4.71(m,4H),3.70(s,3H),3.44(d,J＝7.2Hz,4H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。
步骤2：
在-78℃下，将2M LiAlH4(7.5mL，2M于THF中，15.0mmol)缓慢添加到(R)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙酸甲酯(1.5g，7.289mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应在-78℃下搅拌1小时。通过添加十水硫酸钠将混合物在-78℃下淬灭。将混合物在6小时内加热至环境温度，并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(30mL)漂洗。将滤液在真空中浓缩，以得到呈无色油的(R)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-醇(620mg，49％)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.74(d,J＝11.4Hz,4H),3.49(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),3.40-3.31(m,5H),2.32-2.25(m,1H),2.08-1.90(br s,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
使用类似于中间体P中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是在步骤1中使用(R)-2-氯丙酸甲酯代替(S)-2-氯丙酸甲酯：
中间体Q
(E)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丁-2-烯-1-醇
步骤1：
在氮气下，将叔丁基氯二甲基硅烷(4g，26.54mmol)添加到1,3-二羟基丙-2-酮(1g,11.10mmol)和咪唑(2g,29.38mmol)于DCM(30mL)中的冰冷溶液中。将溶液搅拌18小时，逐渐温热至环境温度。将混合物淬灭添加水并用DCM稀释。将混合物搅拌5分钟，通过使溶液穿过相分离器筒将有机物分离。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的1,3-双((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)丙-2-酮(2.15g，61％)。1H NMR(500MHZ,Cholroform-d)δ4.32(s,4H),0.83(s,18H),0.00(s,12H)ppm。
步骤2：
在-78℃下在氮气下，将nBuLi(8.5mL，1.6M于己烷中，13.60mmol)的溶液添加到TEP(5g，13.47mmol)于THF(30mL)中的溶液中。将溶液温热至环境温度，持续20分钟。将混合物再次冷却至-78℃，然后缓慢添加1,3-双((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)丙-2-酮(2.15g，6.748mmol)于四氢呋喃(约5mL)中的溶液。将反应混合物在1小时内温热至环境温度并通过添加水(100mL)淬灭。将混合物用戊烷(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x50mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40gSiO2，3％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的叔丁基-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基甲基)丁-2-烯氧基)二甲基硅烷(2g，90％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.56(q,1H),4.21(s,2H),4.16(s,2H),1.67(d,3H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.06(s,12H)ppm。
步骤3：
在氮气下，将TBAF(4.2mL，1M于THF中，4.2mmol)添加到叔丁基-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基甲基)丁-2-烯氧基)二甲基硅烷(650mg，1.966mmol)于THF(5mL)中的冰冷溶液中。添加结束五分钟后，去除冰浴，并且将溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的2-亚乙基丙烷-1,3-二醇(50mg，25％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.60-5.58(m,1H),4.26(d,2H),4.06(d,2H),2.57-2.47(m,2H),1.64(d,3H).
步骤4：
在氮气下，将三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(165μL，0.719mmol)滴加到2-亚乙基丙烷-1,3-二醇(70mg，0.685mmol)和Et3N(150μL，1.076mmol)于DCM(3mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物与冰浴一起搅拌2小时。将悬浮液用DCM和水稀释并搅拌5分钟。通过使溶液穿过相分离器筒将有机相分离。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的(E)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丁-2-烯-1-醇(60mg，40％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.50-5.47(m,1H),4.28(s,1H),4.16-4.13(d,2H),4.05-4.01(m,1H),1.85(br s,1H),1.61-1.55(m,3H),0.83(s,9H),0.00(m,6H)ppm。
使用类似于中间体Q中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是在步骤1中，使用不同的起始材料代替1,3-二羟基丙-2-酮。省略步骤2至4：
中间体R
乙酸1-甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁酯
步骤1：
将3-羟基环丁酮(2.002g，23.25mmol)于DMF(15mL)中的溶液在冰浴中冷却。一次性依次添加咪唑(2.359g，34.65mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(4.236g，28.10mmol)，并将反应混合物在0℃下在氮气下搅拌。形成橙色沉淀物。将反应混合物温热至环境温度并用DMF(5mL)稀释，使沉淀物溶解。将反应混合物在氮气下在环境温度下搅拌18小时。将混合物用甲醇(5mL)稀释，搅拌30分钟并在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(40g SiO2，0％至40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈澄清油的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁-1-酮(1.004g，21％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.60(tt,J＝6.6,4.8Hz,1H),3.29-3.18(m,2H),3.11-3.02(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)ppm。
步骤2：
在-78℃下在氮气下，将甲基锂(4.4mL，1.6M于Et2O中，7.040mmol)在5分钟内滴加到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁-1-酮(470mg，2.322mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至环境温度并在氮气下搅拌22小时。将反应混合物冷却至0℃并通过滴加甲醇(5mL)淬灭。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)之上。将混合物用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环丁-1-醇(399mg，75％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.91(p,J＝6.8Hz,1H),2.47-2.40(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.29(t,J＝0.9Hz,3H),0.88(s,9H),0.03(s,6H)ppm；未观察到OH醇。
步骤3：
在0℃下在氮气下，在5分钟内将乙酰氯(330μL，4.641mmol)滴加到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环丁-1-醇(396mg，1.830mmol)和三乙胺(1.1mL，7.892mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。形成黄色沉淀物。将混合物用DCM(5mL)稀释并在16小时内温热至环境温度。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释并且剧烈搅拌30分钟。将各相分离，并用DCM(3x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物穿过相分离器筒。将滤液在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(SiO2，0％至40％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的乙酸3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环丁酯(247mg，52％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.07(p,J＝7.0Hz,1H),2.55(ddd,J＝12.5,6.1,2.8Hz,2H),2.16(s,3H),2.08(tt,J＝8.1,7.2,2.2Hz,2H),1.41(s,3H),0.85(s,9H),0.02(d,J＝2.6Hz,6H)ppm。
步骤4：
在0℃下在氮气下，将TBAF(1.8mL，1M，1.8mmol)在3分钟内滴加到乙酸3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环丁酯(235mg，0.909mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物温热至环境温度并搅拌3.5小时。一次性添加TBAF(450μL，1M，0.450mmol)，并且将反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌30分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释，并将溶液用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色油。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈澄清油的乙酸3-羟基-1-甲基环丁酯(94mg，72％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.13(d,J＝6.3Hz,1H),3.86(h,J＝7.0Hz,1H),2.49-2.44(m,2H),2.17(s,3H),2.04(ddd,J＝10.1,7.7,3.1Hz,2H),1.39(s,3H)ppm。
步骤5：
在氮气下，将甲磺酰氯(100μL，1.292mmol)一次性添加到乙酸3-羟基-1-甲基环丁酯(90mg，0.624mmol)和Et3N(270μL，1.937mmol)于DCM(5mL)中的在冰浴中冷却的搅拌溶液中。将反应混合物温热至环境温度并在氮气下搅拌1.5小时。将混合物用水(15mL)和DCM(10mL)稀释并剧烈搅拌30分钟。通过使溶液穿过相分离器筒将有机相分离。将滤液在真空中浓缩，以得到呈橙色油的乙酸1-甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁酯(114mg，82％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.86(p,J＝7.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.77-2.69(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.17(s,3H),1.46(s,3H)ppm。
使用类似于中间体R中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是在步骤1中，使用2-碘乙-1-醇代替3-羟基环丁酮作为起始材料。省略步骤3至5：
中间体S
3-(羟甲基)-1-甲基环丁-1-醇
步骤1：
将LiAlH4(8mL，1M于THF中，8.0mmol)添加到3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸(350mg，2.689mmol)于THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在回流下搅拌6小时。通过添加Na2SO4.10 H2O粒料小心地将混合物淬灭。将混合物搅拌30分钟，然后将悬浮液过滤，将滤饼用更多THF洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈无色油的3-(羟甲基)-1-甲基环丁-1-醇(250mg，80％)，其无需进一步纯化按原样使用。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.79-3.77(d,2H),2.24-2.19(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.39(s,3H)ppm；未观察到OH醇。
中间体T
甲磺酸3-甲氧基环丁酯
步骤1：
在氮气下，将NaBH4(197mg，5.207mmol)一次性添加到3-甲氧基环丁-1-酮(440mg，4.395mmol)于MeOH(13mL)中的用冰浴冷却的搅拌溶液中。将反应混合物逐渐温热至环境温度并搅拌17小时。将混合物用水(10mL)和DCM(15mL)稀释并在氮气下搅拌2小时。通过使溶液穿过相分离器筒将有机相分离。将滤液在真空中浓缩，以得到呈澄清油的3-甲氧基环丁-1-醇(128mg，27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.97(d,J＝6.5Hz,1H),3.67(ddt,J＝14.4,7.9,6.6Hz,1H),3.35(tt,J＝7.7,6.5Hz,1H),3.09(s,3H),2.56-2.46(掩蔽,2H),1.65(dtd,J＝8.8,7.7,2.9Hz,2H)ppm。
步骤2：
在氮气下，将MsCl(260μL，3.359mmol)一次性添加到3-甲氧基环丁-1-醇(120mg，1.116mmol)和Et3N(650μL，4.664mmol)于DCM(5mL)中的用冰浴冷却的搅拌溶液中。将反应混合物逐渐温热至环境温度并搅拌16小时。将混合物用水(15mL)和DCM(15mL)稀释并搅拌2小时。通过使溶液穿过相分离器筒将有机相分离。将滤液在真空中浓缩，以得到呈橙色油的甲磺酸3-甲氧基环丁酯(200mg，90％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.72-4.63(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.25(s,3H),2.99(s,3H),2.90-2.80(m,2H),2.31-2.21(m,2H)ppm。
使用类似于中间体T中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是省略步骤1。在步骤2中，使用3,3-二氟环丁-1-醇代替3-甲氧基环丁-1-醇作为起始材料：
中间体U
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙-1-醇
步骤1：
在氮气下，将NaH(360mg，60％w/w，9.001mmol)添加到(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(1g，6.841mmol)于THF(15mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加MeI(500μL，8.032mmol)。将混合物逐渐温热至环境温度并搅拌18小时。通过添加水小心地将混合物淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到黄色油。将残余物溶于甲醇(5mL)和1M HCl(15mL，15.0mmol)的混合物中并在环境温度下搅拌18小时。将混合物用DCM稀释并剧烈搅拌5分钟。通过使溶液穿过相分离器筒将有机层分离。将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色油的2-(甲氧基甲基)丙烷-1,3-二醇(250mg，30％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.85-3.80(m,4H),3.58-3.57(dd,2H),3.38(d,3H),2.34-2.24(m,2H),2.06-2.01(m,1H).
步骤2：
在氮气下，将三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(450μL，1.959mmol)滴加到2-(甲氧基甲基)丙烷-1,3-二醇(250mg，2.081mmol)和Et3N(500μL，3.587mmol)于DCM(5mL)中的冰冷溶液中。将溶液搅拌2小时，然后通过添加水将溶液淬灭。通过使溶液穿过相分离器筒将有机相分离。将滤液在真空中浓缩，以得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙-1-醇(20mg，4％)。
使用类似于中间体U中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是省略步骤1。在步骤2中，使用不同的起始材料代替2-(甲氧基甲基)丙烷-1,3-二醇：
中间体V
6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)螺[3.3]庚-2-醇
步骤1：
将Et3N(400μL，2.870mmol)添加到螺[3.3]庚烷-2,6-二醇(300mg，2.341mmol)和TBSCl(350mg，2.322mmol)于DCM(6mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将悬浮液用DCM和水稀释。搅拌5分钟后，通过使溶液穿过相分离器筒将有机相分离。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0％至100％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)螺[3.3]庚-2-醇(180mg，32％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.17-4.13(m,2H),2.38-2.35(m,1H),2.31-2.18(m,3H),1.96-1.84(m,4H),1.26(m,1H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)ppm。
中间体W
(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：
将4-氨基-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，1.086mmol)、1-甲基哌嗪(451.50mg，0.5mL，4.508mmol)和氯化铵(7mg，0.131mmol)的混合物在90℃下搅拌18小时，并且然后在110℃下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩。使用来自Waters公司的X-bridge C18(150x19mm，5μm粒径)，通过反相HPLC-MS纯化，得到呈黄色油的(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(165mg，64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.47-4.44(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.69-3.62(m,2H),2.55-2.49(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.35-2.32(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值238.123，实验值239.18(M+1)+；保留时间：0.34分钟。
使用类似于中间体W中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是使用不同的起始材料代替4-氨基-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯。在W-2和W-3的情况下，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-甲基哌嗪作为胺。在W-3和W-4的情况下，在存在甲醇作为溶剂的情况下在回流下进行反应：
/>
中间体X
4-(6-氨基嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1：
在0℃下，将三甲基铝(0.6mL，2M于庚烷中，1.2mmol)添加到哌嗪-1-甲酸叔丁酯(223mg，1.197mmol)于2-MeTHF(2mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟并且在环境温度下添加到6-氨基嘧啶-4-甲酸甲酯(166mg，1.084mmol)于2-MeTHF(1mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌并在40℃下加热1小时，冷却至环境温度并通过添加甲醇(0.1mL)淬灭。将混合物在二氯甲烷(5mL)与饱和氯化铵水溶液(5mL)之间分配。将有机萃取物分离，干燥(相分离器筒)并在真空中浓缩，以得到呈米色固体的4-(6-氨基嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(416mg，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),6.72(s,1H),5.06(br s,2H),3.73-3.70(m,2H),3.58-3.55(m,2H),3.53-3.51(m,2H),3.47-3.45(m,2H),1.46-1.48(9H)ppm.ESI-MS m/z计算值307.1644，实验值306.04(M-1)-；保留时间：0.54分钟。
使用类似于中间体X中描述的方法的方法制备以下中间体，不同之处是使用不同的起始材料代替6-氨基嘧啶-4-甲酸甲酯。对于中间体中的一些中间体，使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为胺。在X-1和X-2的情况下，在存在DCM作为溶剂的情况下进行反应：
/>
实例30
E-VIPR测定检测和测量NaV抑制性质
钠离子通道是电压依赖性蛋白质，其可以通过施加电场来诱导膜电压变化而被激活。被称为E-VIPR的电刺激仪器和使用方法描述于国际公开第WO 2002/008748A3号和C.-J.Huang等人,通过电刺激和膜电位荧光检测表征电压门控钠通道阻断剂(Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electricalstimulation and fluorescence detection of membrane potential)，24《自然生物科学(Nature Biotech.)》439-46(2006)中，两者均通过引用整体并入本文。所述仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和氧杂菁(oxonol)排放的光学系统、波形发生器、电流或电压受控的放大器以及插入到测定板孔中的并联电极对。在集成式计算机控制下，此仪器将用户编程的电刺激方案传递到微量滴定板的孔内的细胞。
在对E-VIPR进行测定之前16-20小时，将表达具有全通道活性的截短形式的人NaV1.8的HEK细胞以每孔25,000个细胞的密度接种到用基质胶预涂覆的384孔微量滴定板中。在接种到细胞板中之前，将2.5％-5％ KIR2.1Bacmam病毒添加到最终细胞悬浮液中。使HEK细胞在补充有10％ FBS(胎牛血清，合格；西格玛(Sigma)#F4135)、1％ NEAA(非必需氨基酸，吉博科(Gibco)#11140)、1％ HEPES(吉博科#15630)、1％ Pen-Strep(青霉素-链霉素；吉博科#15140)和5μg/ml杀稻瘟菌素(吉博科#R210-01)的杜氏改性伊格尔介质(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中生长。在具有90％-95％湿度和5％ CO2的通气盖细胞培养瓶中扩增细胞。
试剂和储备溶液：
100mg/mL普朗尼克(Pluronic)F-127(西格玛#P2443)，于干燥DMSO中
化合物板：康宁(Corning)384孔聚丙烯圆底#3656
细胞板：384孔组织培养物处理的板(葛莱纳(Greiner)#781091-2B)
如以下文献中描述的制备2.5％-5％ KIR 2.1 Bacmam病毒(在内部生产)：J.A.Fornwald等人,使用改良的杆状病毒系统BacMam在哺乳动物细胞中表达基因(GeneExpression in Mammalian Cells Using BacMam,a Modified Baculovirus System),1350《分子生物学方法(Methods in Molecular Biology)》95-116(2016)的第3.3章，所述文献的全部内容通过引用并入。使用的浓度可以取决于每批次的病毒滴度。
5mM DiSBAC6(3)，电压敏感性氧杂菁受体(CAS号169211-44-3；5-[3-(1,3-二己基六氢-4,6-二氧代-2-硫氧代-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-亚基]-1,3-二己基二氢-2-硫氧代-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮)，于干燥DMSO中。DiSBAC6(3)的制备类似于DiSBAC4(3)的制备，如以下文献所描述：通过单细胞中的荧光共振能量转移进行电压传感(Voltage Sensing byFluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells),Gonzalez,J.E.和Tsien,R.Y.(1995)《生物物理杂志(Biophys.J.)》69,1272–1280。
在干燥DMSO中制备5mM CC2-DMPE，一种可商购获得的膜结合香豆素磷脂FRET供体(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)目录号K1017，CAS编号393782-57-5；十四烷酸，1,1'-[(1R)-1-[8-(6-氯-7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-羟基-3-氧负离子基-8-氧代-2,4-二氧杂-7-氮杂-3-磷杂辛-1-基]-1,2-乙烷二基]酯)。还参见使用荧光共振能量转移改善细胞膜电位的指标(Improved indicators of cell membranepotential that use fluorescence resonance energy transfer),Gonzalez,J.E.和Tsien,R.Y.(1997)《化学生物(Chem.Biol.)》4,269–277。
电压测定背景抑制化合物(VABSC-1)在H2O(89-363mM，此范围用于保持溶解度)中制备。
人血清(HS，密理博(Millipore)#S1P1-01KL，或西格玛SLBR5469V和SLBR5470V作为50％/50％混合物，用于25％测定最终浓度)。
浴1缓冲液：
氯化钠160mM(9.35g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)水溶液。
Na/TMACl浴1缓冲液：
氯化钠96mM(5.61g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、四甲基铵(TMA)-Cl 64mM(7.01g/L)、葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)HEPES10mM(2.38g/L)水溶液。
己基染料溶液(2倍浓度)：
含0.5％β-环糊精(每次使用前新鲜制备，西格玛#C4767)、8μM CC2-DMPE和2μMDiSBAC6(3)的浴1缓冲液。通过添加等于CC2-DMPE和DiSBAC6(3)的合并体积的10％普朗尼克F127储备液来制备此溶液。制备顺序是首先将普朗尼克和CC2-DMPE混合，然后添加DiSBAC6(3)，然后在涡旋的同时添加浴1/β-环糊精。
化合物负载缓冲液(2倍浓度)：含有HS(在不存在人血清(HS)的情况下运行的实验中省略)50％、VABSC-1 1mM、BSA0.2mg/ml(在浴1中)、KCl 9mM、DMSO 0.625％的Na/TMACl浴1缓冲液。
测定方案(7个关键步骤)：
1)为了在每个孔中达到最终浓度，将375nL的每种化合物以240倍期望最终浓度从0.075mM的中间储备液浓度以11点剂量响应、3倍稀释预灌注(在纯DMSO中)到聚丙烯化合物板中，从而实现细胞板中300nM最终浓度的最高剂量。将媒介物对照(纯DMSO)和阳性对照(已建立的NaV1.8抑制剂，在测定中在DMSO中最终25μM)分别手动添加到每个板的最外柱中。在将化合物1:1转移到细胞板中之后(参见步骤6)，用每孔45μL的化合物负载缓冲液回填化合物板，这使化合物稀释240倍。测定中的所有孔的最终DMSO浓度为0.625％(将0.75％DMSO补充到化合物负载缓冲液中，最终DMSO浓度为0.625％)。调整此测定稀释方案，使得能够在存在HS的情况下或在最终测定体积改变的情况下测试更高的剂量范围。
2)制备己基染料溶液。
3)制备细胞板。在测定当天，抽吸培养基，并且将细胞用80μL的浴1缓冲液洗涤三次，在每个孔中维持25μL残余体积。
4)将每孔25μL的己基染料溶液分配到细胞板中。将细胞在室温下或环境条件下在黑暗中温育20分钟。
5)将每孔45μL的化合物负载缓冲液分配到化合物板中。
6)将细胞板用80μL/孔的Bath-1缓冲液洗涤三次，留下25μL残余体积。然后，将每孔25μL从化合物板转移到每个细胞板。将混合物在室温/环境条件下温育30分钟。
7)使用电流受控的放大器在E-VIPR上读取含有化合物的细胞板，以使用对称双相波形递送刺激波脉冲。用户编程的电刺激方案为1.25-4安培，并且以10Hz递送4毫秒脉冲宽度(取决于电极组成)，持续10秒。对每个孔进行0.5秒预刺激记录，以获得未刺激强度基线。刺激波形随后是0.5秒的刺激后记录，以检查松弛至静止状态。所有E-VIPR响应均以200Hz采集速率测量。
数据分析：
对数据进行分析并将其报告为在460nm和580nm通道中测量的归一化发射强度比率。将响应随时间的变化报告为使用下式获得的比率：
通过计算初始(Ri)和最终(Rf)比率来进一步减少数据(即，将数据归一化)。这些是在刺激前时间段的一部分或全部期间以及在刺激时间段期间的样品点期间的平均比率值。然后，计算荧光比率(Rf/Ri)，并报告其随时间的变化。
通过在存在阳性对照的情况下和不存在药剂(DMSO媒介物阴性对照)的情况下进行测定来获得对照响应。如上所述计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。然后，将化合物拮抗剂活性％A定义为：
/>
其中X是测试化合物的响应比率(即，在存在测试化合物的情况下脉冲串开始时的响应比率或动作电位峰的数量的最大振幅)。使用此分析方案绘制了本发明的各种化合物的剂量响应曲线，并且生成了如下所报告的IC50值。
在上文所描述的E-VIPR测定中测得的IC50值小于0.01μM的化合物包含：2、3、5、6、8、9、15、34、38、39、40、43、45、46、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、64、65、66、67、68、69、70、72、73、75、76、77、78、80、81、82、83、85、86、88、89、90、93、95、107、109、110、111、112、119、120、121、124、125、127、130、132、133、140、144、145、147、149、153、154、156、157、158、159、160、162、163、164、165、166、167、168、169、170、173、174、175、177、178、180、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、202、207、211、212、213、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、227、228、229、230、231、232、234、235、238、239、240、241、243、244、245、247、248、249、250、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、268、269、271、273、274、278、280、282、283、284、286、287、288、292、293、294、295、296、297、298和302。
在上文所描述的E-VIPR测定中测得的IC50值小于0.1μM并且大于或等于0.01μM的化合物包含：7、11、12、16、17、18、19、20、21、33、42、44、47、48、49、54、63、74、79、84、87、92、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、108、113、114、116、117、118、122、126、128、129、131、134、135、136、138、151、152、155、161、172、181、199、200、201、203、205、206、214、225、233、236、237、242、251、252、253、266、270、272、275、276、277、279、281、289、299、300和301。
在上文所描述的E-VIPR测定中测得的IC50值小于1μM并且大于或等于0.1μM的化合物包含：1、10、13、14、22、23、26、28、31、32、35*、37*、41、71、91、94、106、115、141、143、171、179、198、204、208、226、246、267、285、290和291。
在上文所描述的E-VIPR测定中测得的IC50值大于或等于1μM的化合物包含：4、24、25、27、29、30*、36*、123、137、139、142、146、148、150、176和209。
后跟“*”的化合物编号指示测定是在存在人血清的情况下进行的，如上文所描述。
如对本领域技术人员显而易见的，在不脱离范围的情况下，可以对本文所描述的实施例进行许多修改和变型。本文所描述的具体实施例仅以实例的方式给出。

Claims (42)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X2a是N、N+-O-或C-R2a；
X4a是N、N+-O-或C-R4a；
X5a是N、N+-O-或C-R5a；
X6a是N、N+-O-或C-R6a；
R是ORa或NRXaRYa；
R2a、R4a、R5a和R6a各自独立地是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-Si(C1-C6烷基)3；
Ra是H或C1-C6烷基；
RXa是H或C1-C6烷基；
RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；
或RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；
RZa1是OH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和任选地被一个或多个独立地选自卤代和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂环基；
每个RZa2独立地选自卤代、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4b1和R4b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；
X3c是N或C-R3c；
X4c是N或C-R4c；
X5c是N或C-R5c；
X6c是N或C-R6c；
R2c是H、OH、卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)、-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
L3是键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH；
R3c是H、卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
或其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
Z1和Z2各自独立地是O、CH2或CF2；
RYc1和RYc2各自独立地是H或卤代；
R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R5c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；
R6c是H、卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
条件是X2a、X4a、X5a和X6a中的不超过两者是N或N+-O-；
条件是X3c、X4c、X5c和X6c中的不超过一者是N；并且
条件是：
R是ORa；或
R是NRXaRYa，其中RYa是OH、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的4-6元杂环基；或
R是NRXaRYa，其中RXa和RYa与它们所连接的N原子一起形成5-9元杂环基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个RZa2取代；或
R2a、R4a、R5a或R6a是-Si(C1-C6烷基)；或
R5b1或R5b2是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4-6元杂环基；或
R2c是-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)、-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)或-O-L3-RXc；或
R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；或
R3c是-(C1-C6亚烷基)-OH或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；或
R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
或
R4c是OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；或
R5c是OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-1)
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)或(I-C)
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-1)或(I-C-1)
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是N或C-R2a；并且R2a是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N、N+-O-或C-R4a；并且R4a是H或卤代，任选地F。
8.根据权利要求1、2、4或6至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是C-R5a；并且R5a是H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是N或C-R6a；并且R6a是H、卤代，任选地F、C1-C6烷基，任选地CH3或-Si(C1-C6烷基)3，任选地-Si(CH3)3。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R是ORa或NRXaRYa；
Ra是H或C1-C6烷基；
RXa是H或C1-C6烷基；
RYa是H、OH、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-RZa1或任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的4-6元杂环基：C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，任选地CH3、-OCH3或-OCH2CH3；并且
RZa1是OH、-NH(C1-C6烷基)，任选地-NH(CH3)、-N(C1-C6烷基)2，任选地-N(CH3)2以及任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的5-6元杂环基：卤代，任选地F；以及C1-C6烷基，任选地CH3。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R是NRXaRYa；
RXa和RYa与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个RZa2取代的5-9元杂环基；并且
每个RZa2独立地选自：卤代，任选地F；OH；C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6烷氧基，任选地-OCH3；NH2；-NH(C1-C6烷基)，任选地-NH(CH3)；-N(C1-C6烷基)2，任选地-N(CH3)2；以及-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或C1-C6烷基，任选地CH3。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b2是H或C1-C6烷基，任选地CH3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是：C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6卤代烷基，任选地CF3；或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是：C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6卤代烷基，任选地CF3；或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是N。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c；并且R3c是：H；卤代，任选地F或Cl；C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6卤代烷基，任选地CF3；-(C1-C6亚烷基)-OH，任选地-CH2OH；或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3。
19.根据权利要求1、2、4或6至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4c是C-R4c；R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键或C1-C6亚烷基。
20.根据权利要求3、5或6至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键或C1-C6亚烷基。
21.根据权利要求36或37所述的化合物，其中R4c是H、F、OH、-OBn、-OCH3、-OCH2CH3、CHF2、-OCHF2、-OCF3、-O-CH2-(环丙基)或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
22.根据权利要求1、2、4或6至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5c是C-R5c；并且R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键。
23.根据权利要求3、5或6至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键。
24.根据权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H、Cl、OH、-OBn或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
25.根据权利要求1、2、4或6至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6c是C-R6c；并且R6c是H。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2c是：OH；卤代，任选地Cl；C1-C6烷氧基，任选地-OCH3；-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3；-(C1-C6亚烷基)-O-(4-6元杂环基)，任选地-CH2-O-(4元杂环基)；-O-(C2-C6亚烯基)-(C1-C6卤代烷基)，任选地-O-(C3-C4亚烯基)-CF3；-L1-L2-(C3-C7环烷基)或-O-L3-RXc，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NOH、-C(O)(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-OH；
L1是O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
L3是键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；并且
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2c是-L1-L2-(C3-C7环烷基)；
L1是O；并且
L2是键或C1-C2亚烷基，
并且其中所述环烷基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、CN、-OCH3、CH3、＝NOH、-C(O)(CH3)和-CH2OH。
28.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2c是-O-L3-RXc；
L3是键、C1-C6亚烷基或C4-C5亚烯基；并且
RXc选自OH、CN、C1-C6烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6卤代烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)2、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(4-6元杂环基)、＝NOH、＝NO(C1-C6烷基)、-N＝S(O)(C1-C6烷基)2、-C(＝NOH)(C3-C6环烷基)、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C1-C6亚烷基)-OH。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RXc选自OH、CN、-OCH3、-NH(CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-NH(CH2CHF2)、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(CH2OCH3)、-CH(CH2OH)(OCH3)、-CH(CH2OCH3)(OCH3)、-CH(CH2OH)(CF3)、-C(O)(CH3)、-C(O)NH(CH3)、-NH(4-5元杂环基)、＝NOH、＝NO(CH3)、-N＝S(O)(CH3)2、-C(＝NOH)(C3-C4环烷基)、任选地被一个或多个独立地选自OH、F、CH3、-OCH3、CHF2、CF3、-OCHF2和-CH2OH的基团取代的4-8元杂环基以及任选地被CH3取代的5元杂芳基，并且其中所述环烷基任选地被一个F取代。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c，并且R2c和R3c与它们所连接的碳原子一起形成具有下式的环：
并且其中：
Z1是O或CH2；
Z2是O或CF2；并且
RYc1和RYc2各自独立地是H或F。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环具有下式：
32.一种选自表A或表B的化合物或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其呈非盐形式。
34.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求33所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
35.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求33所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
36.一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，任选地其中所述电压门控钠通道是NaV1.8，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求33所述的化合物或根据权利要求34或35所述的药物组合物。
37.一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求33所述的化合物或根据权利要求34或35所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的以下中的一种或多种或减轻其严重程度：神经病理性疼痛；肌肉骨骼疼痛，任选地骨关节炎疼痛；急性疼痛；术后疼痛；或内脏疼痛。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述神经病理性疼痛包括以下中的一种或多种：疱疹后神经痛；小纤维神经病；特发性小纤维神经病；或糖尿病性神经病，任选地糖尿病性周围神经病。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述术后疼痛包括以下中的一种或多种：拇囊炎切除术疼痛、腹壁成形术疼痛或疝修补术疼痛。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中用一种或多种另外的治疗剂治疗所述受试者，所述一种或多种另外的治疗剂与用所述化合物、药学上可接受的盐或药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。
42.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求33所述的化合物或根据权利要求34或35所述的药物组合物用作药剂的用途。
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