KR20200012833A - 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신 - Google Patents

통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신 Download PDF

Info

Publication number
KR20200012833A
KR20200012833A KR1020197031530A KR20197031530A KR20200012833A KR 20200012833 A KR20200012833 A KR 20200012833A KR 1020197031530 A KR1020197031530 A KR 1020197031530A KR 20197031530 A KR20197031530 A KR 20197031530A KR 20200012833 A KR20200012833 A KR 20200012833A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
halo
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020197031530A
Other languages
English (en)
Inventor
존 멀케이
하산 파조헤쉬
조지 밀자니크
안톤 델위그
제이콥 베클리
그랜트 마사아키 시부야
보이스 저스틴 두
Original Assignee
사이트원 테라퓨틱스, 인코포레이티드
더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티
더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사이트원 테라퓨틱스, 인코포레이티드, 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티, 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 filed Critical 사이트원 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20200012833A publication Critical patent/KR20200012833A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

화합물, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 당해 화합물의 제조 방법, 및 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태의 치료시 당해 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본원에 제공되며, 여기서 화합물은 화학식 I에 따른 11,13-개질된 색시톡신이다:
[화학식 I]
Figure pct00295

상기식에서,
R4, R4a, R7, R7a, 및 X2는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신
정부 권리의 설명
본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 계약 NS081887 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
분야
전압-게이트된 나트륨 채널 기능(voltage-gated sodium channel function)과 관련된 상태, 예를 들면, 통증 및 통증과 관련된 상태를 치료하는데 있어서 화합물, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본원에 제공된다. 화합물은 11,13-개질된 색시톡신(saxitoxin)이다. 또한 치료학적 또는 예방학적 유효량의 11,13-개질된 색시톡신 또는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
배경
전압-게이트된 나트륨 채널은 뉴우런 및 흥분성의 조직내에 존재하는 대형의 내재성 단백질 복합체(integral membrane protein complex)이며, 여기서 이들은 막 흥분성 및 근육 수축과 같은 공정에 기여한다(Ogata et al., Jpn. J. Pharmacol. (2002) 88(4) 365-77). 이들은 통증의 치료를 위한 주요 표적으로서 확인되었다. Nav 채널(Nav 동형 1.1 내지 1.9)의 9개의 명백한 포유동물 동형(isoform)을 암호화하는 유전자가 서열분석되었다. 상이한 Nav 동형의 게이팅 특성에 있어서의 변화, 세포 분포, 및 발현 수준은 신경 세포 전도의 생리학에 영향을 미친다. 많은 증거들은 개개의 NaV 동형 NaV 1.3, 1.7, 및 1.8이 통증 신호전달 및 통각에 불균형하게 관련되어 있으며, Nav의 동형-특이적인 억제제는 비-특이적인 Nav 길항제 또는 아편유사 약물의 동반되는 바람직하지 않은 효과없이 통증 완화를 제공할 수 있음을 시사한다(Momin et al., Curr Opin Neurobiol. 18(4): 383-8, 2008; Rush et al., J. Physiol. 579(Pt 1): 1-14, 2007).
NaV 1.7내 기능 돌연변이의 손실을 야기하는 사람 유전 장애는 통증에 대한 선천성 둔감성과 관련되었다(Cox et al., Nature. (2006) 444(7121) 894-898). 따라서 다른 Nav 채널에 걸쳐 Nav 1.7을 선택적으로 억제하는 약물의 설계가 바람직하다. 이러한 약물 설계는 포유동물 Nav 동형의 높은 구조적 상동성(75 내지 96%)을 감안할때 도전적이다. 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태 및 통증을 치료하는, 특히 다른 Nav 동형보다 Nav 1.7을 선택적으로 억제하는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
요약
일부 또는 임의의 구현예에서, 통증의 치료시, 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 상태의 치료를 위한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 화합물은 11,13-개질된 색시톡신이다. 또한 치료학적 또는 예방학적 유효량의 11,13-개질된 색시톡신 또는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 상태 및/또는 통증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체(tautomer), 또는 혼합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기식에서,
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이고;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되며;
R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 하기 그룹 A; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물로부터 선택되지 않는다:
그룹 A
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
및
Figure pct00007
.
다른 양태에서, 화학식 I-P의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물이 제공된다:
[화학식 I-P]
Figure pct00008
상기식에서
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
R8은 수소; C1-6알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 하기 그룹 A; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 이의 혼합물로부터 선택되지 않는다:
그룹 A
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
및
Figure pct00014
.
다른 양태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (Id) 및 (I-P)의 화합물 및 화합물 1 내지 95를 포함하는 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 통증 및/또는 상태를 치료하는데 사용하기에 적합한 약제학적 조성물, 단일 단위 투여량 형태 및 키트(kit)가 제공된다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개인에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 11,13-개질된 색시톡신, 예컨대, 일부 또는 임의의 구현예의, 화학식 (I) 내지 (Id) 및 (I-P)의 화합물 및 화합물 1 내지 95를 투여함을 포함하는, 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 통증 및/또는 상태의 치료 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 Xe의 화합물 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
[화학식 Xe]
Figure pct00015
PG1은 질소-보호 그룹이고;
PG2는 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 하기 그룹 B; 또는 이의 염으로부터 선택되지 않는다:
그룹 B
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
및
Figure pct00021
.
다른 양태에서, 화학식 Xe-P의 화합물 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
[화학식 Xe-P]
Figure pct00022
여기서,
PG1은 질소-보호 그룹이고;
PG2는 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
R8은 수소; C1-6알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 하기 그룹 B 또는 이의 염으로부터 선택되지 않는다:
그룹 B
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
.
다른 양태에서,
a) 화학식 Xe의 화합물 또는 이의 염을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 임의로 화학식 I의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 Xe]
Figure pct00029
여기서,
PG1은 질소-보호 그룹이고;
PG2는 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 그룹 B; 또는 이의 염으로부터 선택되지 않는다.
다른 양태에서,
a) 화학식 Xe의 화합물 또는 이의 염을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 화학식 I의 화합물을 임의로 단리시키는 단계를 포함하여, 화학식 I 또는 I-P의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 Xe]
Figure pct00030
여기서,
PG1은 질소-보호 그룹이고;
PG2는 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
R8은 수소; C1-6알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 그룹 B 또는 이의 염으로부터 선택되지 않는다.
예시적인 구현예의 설명
전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 통증 및/또는 상태의 치료시 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본원에 제공된다. 화합물은 11,13-개질된 색시톡신이다. 또한 치료학적 또는 예방학적 유효량의 11,13-개질된 색시톡신 또는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
정의
본원에 제공된 화합물을 지칭하는 경우, 다음의 용어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대해 다수의 정의가 존재하는 경우에, 본 단락에서의 것이 달리 기술하지 않는 한 우선한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어가 치환되는 것으로 정의되는 경우, 치환체 목록내 그룹은 자체적으로 비치환된다. 예를 들면, 치환된 알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있으며, 사이클로알킬 그룹은 달리 명시하지 않는 한 추가로 치환되지 않는다.
"약"을 언급하면, 본원의 값 또는 매개변수는 이러한 값 또는 매개변수 자체에 대한 변화를 포함한다(및 기술한다). 예를 들면, "약 X"에 관한 설명은 "X"의 설명을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물의 성분의 온도, 용량, 양, 또는 중량 퍼센트 또는 투여량 형태와 관련하여 사용되는 경우, 명시된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하기 위한 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 인식된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 본 내용에서 사용된 경우, 명시된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트의 15% 이내, 10% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내, 또는 0.5% 이내의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 단수("a" 또는 "an")는 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 달리 명시하지 않는 한, 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬 그룹은 1급, 2급, 또는 3급 탄화수소이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자, 즉, C1 내지 C10 알킬을 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬은 C1-6알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 그룹 -OR'를 지칭하고 여기서 R'는 알킬이다. 알콕시 그룹은 일부 또는 임의의 구현예에서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬티오"는 그룹 -SR'를 지칭하고, 여기서 R'는 C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬티오는 C1-6알킬티오이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬티오는 메틸티오이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬설피닐"은 그룹 -S(O)R'를 지칭하고, 여기서 R'는 C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬설피닐은 C1-6알킬설피닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어"알킬설포닐"은 그룹 -S(O)2R'를 지칭하고, 여기서 R'는 C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬설포닐은 C1-6알킬설포닐이다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬아미노"는 그룹 -NHR'을 지칭하고, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 알킬아미노는 C1-6알킬아미노이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "디알킬아미노"는 그룹 -NR'R'이고, 여기서 각각의 R'는 본원에 정의된 바와 같이, 독립적으로 C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 디알킬아미노는 디-C1-6알킬아미노이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 1가의 C6-C15 카보사이클릭 환 시스템이며 여기서 아릴 환 시스템은 모노, 디, 또는 트리사이클릭이다. 아릴은 임의의 이의 환, 즉, 임의의 방향족 또는 비방향족 환을 통해 주요 구조에 부착될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 아릴 그룹은 브릿지(화학적으로 실현가능한 경우)되거나 브릿지되지 않고/않거나, 스피로사이클릭(화학적으로 실현가능한 경우) 또는 비 스피로사이클릭이고/이거나, 융합되거나 융합되지 않은 다중사이클릭 그룹일 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에틸, 인다닐, 플루오레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐,
Figure pct00031
Figure pct00032
또는 테트라하이드로나프틸이다. 아릴이 치환된 경우, 이는 임의의 환, 즉, 아릴에 의해 포함된 임의의 방향족 또는 비방향족 환 위에서 치환될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 또는 인다닐이고; 이의 각각은 명세서 전반에 걸쳐서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹, 예를 들면, 일부 또는 임의의 구현예에서, 아미노, 하이드록시, 할로, 할로- C1-6알콕시, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 그룹(들)에 의해 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "비페닐"은 제2의 페닐 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 지칭한다. 비페닐이 "임의 치환된" 경우, 임의의 치환체(들)은 페닐 환 중 하나에서 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴옥시"는 -OR 그룹을 지칭하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은, 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭하며 여기서 알킬 그룹은 분자의 나머지에 대한 부착점이다. 일부 구현예에서, 아르알킬은 페닐메틸, 페닐에쓰-1-일, 페닐에쓰-2-일, 디페닐메틸, 2,2-디페닐에틸, 3,3-디페닐프로필, 또는 3-페닐프로필이고; 이들 각각은 환 상에서 명세서 전반에 걸쳐서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹으로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카복시-C1-6알킬"은, 본원에 정의된 바와 같이, 1개 또는 2개의 -C(O)OH 그룹으로 치환된 C1-6알킬 그룹이다. 일부 구현예에서,
카복시-C1-6알킬은 -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, 또는 -CH2CH2CH2C(O)OH이다. 일부 구현예에서, 카복시-C1-6알킬은 -CH2C(O)OH이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C8-사이클로알킬"은 1가의, 포화된, 모노사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 즉, C3 내지 C6 사이클로알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬은 3, 4, 또는 5개의 (C3-5); 3 또는 4개의 (C3-4); 3개의 (C3); 4개의 (C4); 또는 5개의 (C5) 탄소 원자를 갖는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로부틸이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로펜틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "사이클로알킬렌"은 2가의, 포화된, 모노사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 즉, C3 내지 C6 사이클로알킬렌이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌은 3, 4, 또는 5개 (C3-5); 3 또는 4개 (C3-4); 3개 (C3); 4개 (C4); 또는 5개 (C5)의 탄소 원자를 갖는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로프로프-디일, 사이클로부트-디일, 사이클로펜트-디일, 또는 사이클로헥스-디일이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로프로프-디일, 사이클로부트-디일, 또는 사이클로펜트-디일이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로프로프-디일이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로부트-디일이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 사이클로알킬렌 그룹은 사이클로펜트-디일이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 할로알킬은 할로-C1-6알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 할로알킬은 -CF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CH2CF3이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로알킬티오"는 -SR 그룹을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로-C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 할로알킬티오는 할로-C1-6알킬티오이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로알콕시"는 -OR 그룹을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로-C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 할로알콕시는 할로-C1-6알콕시이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로알킬설피닐"은 -S(O)R 그룹을 지칭하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로-C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 할로알킬설피닐은 할로-C1-6알킬설피닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로알킬설포닐"은 -S(O)2R 그룹을 지칭하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로-C1-10알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 할로알킬설포닐은 할로-C1-6알킬설포닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 동의어이며 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 비-방향족 환을 함유하는 1가의 모노사이클릭 비-방향족 환 시스템 및/또는 다중사이클릭 환 시스템을 지칭하고; 여기서 하나 이상(일부 또는 임의의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개)의 비-방향족 모노사이클릭 환 원자는 O, S(O)0-2, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 환은 탄소 원자이며; 여기서 다중 환 시스템 내 하나 이상(일부 또는 임의의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개)의 임의의 환 원자는 O, S(O)0-2, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자(들)이고, 나머지 환 원자는 탄소이다. 용어 "헤테로사이클릭"은 완전한 방향족 환(들)을 포함하지 않는데, 즉, 이미다졸, 피리미딘, 피리딘 등을 포함하지 않는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭 환은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(들)을 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭 환은 산소인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)을 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭 환은 질소(여기서 질소는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서 기술된 바와 같이 치환된다)인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭은 다중사이클릭이고 비-방향족 환내에 하나의 헤테로원자를 포함하거나, 방향족 환내에 하나의 헤테로원자를 포함하거나, 방향족 환내에 2개의 헤테로원자를 포함하거나, 2개의 헤테로원자를 포함하고 여기서 하나는 방향족 환내에 존재하고 다른 것은 비-방향족 환 내에 존재한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭 그룹은 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환 시스템이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭 그룹은 브릿지되거나 비-브릿지되고/되거나, 스피로사이클릭이거나 스피로사이클릭이 아니고/아니거나 융합되거나 융합되지 않은 다중사이클릭 그룹일 수 있다. 하나 이상의 질소 및 환 원자는 임의로 산화되고, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 하나 이상의 탄소 원자는
Figure pct00033
로 임의로 대체될 수 있다. 일부 환은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있으며 단, 헤테로사이클릭은 완전히 방향족이 아니다. 모노사이클릭 및 다중사이클릭 헤테로사이클릭 환은 안정한 화합물을 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 다중사이클릭 헤테로사이클릭은, 환이 헤테로원자를 함유하는지의 여부에 상관없이, 임의의 방향족 또는 비방향족 환을 포함하는, 임의의 이의 환을 통해 주요 구조에 부착될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭은 1) 본원에 기술된 바와 같이, 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 불포화된(그러나 방향족이 아닌) 1가 모노사이클릭 그룹, 또는 2) 포화되거나 부분 불포화된(방향족이 아닌) 1가의 비- 또는 트리-사이클릭 그룹(여기서 적어도 하나의 환은 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다)인 "헤테로사이클로알킬"이다. 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클로알킬이 치환된 경우, 이들은 임의의 환 상에서, 즉, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클로알킬에 의해 포함된 임의의 방향족 또는 비방향족 환 상에서 치환될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 이러한 헤테로사이클릭은 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 디하이드로벤조푸라닐,
Figure pct00034
Figure pct00035
벤조테트라하이드로티에닐, 2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이속사지닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 2-옥소-인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소코우마리닐, 이소인돌리닐, 1-옥소-이소인돌리닐, 1,3-디옥소-이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 3-옥소-이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 3,5-디옥소-모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 1-옥소-옥타하이드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-헥사하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 2,6-디옥소-피페라지닐, 피페리디닐, 2,6-디옥소-피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 3,5-디옥소-티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 2,4-디옥소-티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭은 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌리닐, 2-옥소-인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 또는 데카하이드로퀴놀리닐이며; 이들 각각은 명세서 전체에 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹, 예를 들면, 일부 또는 임의의 구현예에서 할로, 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 그룹(들)로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "하이드록시-C1-6알킬"은 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 일부 구현예에서, "하이드록시-C1-6알킬"은 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH(OH)CH2OH이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "보호 그룹"은 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가되어 이의 추가의 반응 또는 다른 목적을 방지하는 그룹을 지칭한다. 광범위한 산소 및 질소 보호 그룹은 유기 합성 분야의 기술자에게 공지되어 있다(참고: 예를 들면, 본원에 참고로 포함된, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2006에 기술된 것). 일부 또는 임의의 구현예에서, 질소-보호 그룹(예컨대, PG1 및 PG2의 경우)은 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(CBz), 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, -C(O)OCH2CCl3(Troc), p-메톡시페닐, 벤질, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질카보닐, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, 2,2,2-트리클로로에톡시설포닐(Tces), p-메톡시벤젠설포닐(Mbs) 또는 p-톨루엔설포닐(토실)이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 산소-보호 그룹(예컨대, X1의 경우)은 메톡시메틸 (MOM), 메톡시에틸, 메톡시메톡시메틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 메틸, 3급-부틸, 알릴, 벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 아세틸, 피발릴, 벤조일, 디메톡시트리틸, 트리틸, 메톡시트리틸, p-메톡시벤질, 또는 메틸티오메틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 이의 생물학적 특성을 보유하고 독성이 아니거나 달리는 약제학적 용도를 위해 요구되는 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당해 분야에 잘 공지된 유기 및 무기 대-이온(counter-ion)으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: (1) 유기 또는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 무콘산 및 유사 산과 함께 형성된 산 부가염; 및 (2) 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 하이드록사이드, 암모니아로 대체되거나 (b) 유기 염기, 예를 들면, 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 배위되는 모 화합물 속에 존재하는 경우 형성된 염기 부가 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 일부 또는 임의의 구현예에서, 및 제한없이, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 염 등을 포함한다. 화합물이 염기성 작용기(functionality)를 함유하는 경우, 무-독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들면, 하이드로할라이드, 예컨대, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 설파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 석시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트, 1,2-에탄-디설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 4-톨루엔설포네이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, 3급-부틸아세테이트, 라우릴 설페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 하이드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 무코네이트 등을 포함한다.
조성물과 관련하여 용어 "~을 실질적으로 포함하지 않는" 또는 "실질적으로 ~의 부재하에"는 일부 또는 임의의 구현예에서 적어도 85 또는 90중량%, 일부 또는 임의의 구현예에서 95중량%, 98중량%, 99중량% 또는 100중량%의, 조성물내 화합물의 지정된 입체이성체를 포함하는 조성물을 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 화합물은 실질적으로 입체이성체를 포함하지 않는다.
유사하게, 조성물과 관련하여 용어 "단리된"은 적어도 85중량%, 90중량%, 95중량%, 98중량%, 99중량% 내지 100중량%의 명시된 화합물을 포함하고 나머지는 다른 화학종(chemical species) 또는 입체이성체를 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비-공유결합성 분자간의 힘에 의해 결합된 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "동위원소 조성물"은 제공된 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭하며, "천연의 동위원소 조성물"은 제공된 원자에 대한 천연적으로 발생하는 동위원소 조성물 또는 풍부성을 지칭한다. 이들의 천연 동위원소 조성물을 함유하는 원자는 또한 본원에서 "비-농축된" 원자로서 지칭된다. 달리 지정하지 않는 한, 본원에 인용된 화합물의 원자는 이러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타냄을 의미한다. 예를 들면, 달리 기술하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 지정되는 경우, 위치는 이의 천연의 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "동위원소 농축"은 이러한 원자의 천연 동위원소 풍부성 대신에 분자내의 제공된 원자에서 구체적인 동위원소의 양의 혼입 퍼센트를 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 제공된 위치에서 1%의 중수소 농축은 제공된 샘플 속의 분자의 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유함을 의미한다. 중수소의 천연적으로 발생하는 분포는 약 0.0156%이므로, 비-농축된 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 속의 임의의 위치에서 중수소 풍부성은 약 0.0156%이다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 풍부성은 질량 분광광도법 및 핵 자기 공명 분광법을 포함하는, 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "동위원소적으로 농축된"은 이러한 원자의 천연의 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소적으로 농축된"은 또한 이러한 원자의 천연의 동위원소 조성 이외의 다른 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "국소 마취"는 국소 마비 또는 통증 완화를 제공하는 약물을 의미한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 국소 마취제는 아미노아실아닐리드 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 리도카인, 프릴로카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 메피바카인) 및 환 시스템 또는 아민 질소 상의 다양한 치환체를 갖는 관련된 국소 마취 화합물; 아미노알킬 벤조에이트 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 프로카인, 클로로프로카인, 프로폭시카인, 헥실카인, 테트라카인, 사이클로메티카인, 베녹시네이트, 부타카인, 및 프로파라카인) 및 관련된 국소 마취 화합물; 코카인; 아미노 카보네이트 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 디페로돈); N-페닐아미딘 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 페나카인); N-아미노알킬 아미드 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 디부카인); 아미노케톤 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 팔리카인 및 다이클로닌); 및 아미노 에테르 화합물(일부 또는 임의의 구현예에서, 프라목신 및 디메티소퀴엔)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "사이클로알킬", "아릴", "알콕시", "헤테로사이클로알킬", 및 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 위치에서 중수소를 임의로 포함하며, 여기서 수소 원자가 존재하며, 여기서 원자 또는 원자들의 중수소 조성물은 천연의 동위원소 조성물 이외의 것이다.
또한 본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "사이클로알킬", "아릴", "알콕시", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 그룹은 천연의 동위원소 조성물 이외의 양으로 탄소-13을 임의로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "IC50"은 이러한 반응을 측정하는 검정내 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특수한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물, 예를 들면, 비-영장류(예컨대, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 랫트, 및 마우스) 및 영장류(예컨대, 원숭이, 예를 들면, 시노몰구스 원숭이(cynomolgous monkey), 침팬지 및 사람)을 포함하는 포유동물, 및 일부 또는 임의의 구현예에서, 사람을 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체는 농장 동물(예컨대, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완동물(예컨대, 개 또는 고양이)이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체는 사람이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 제제" 및 "치료제"는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 임의의 제제(들)를 지칭한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 치료제는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방용으로 유용한 것으로 공지되거나, 사용되었거나, 현재 사용 중인 제제이다.
"치료학적 유효량"은 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 상태에 대한 이러한 치료를 수행하는데 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 특히, 화합물, 치료될 대상체의 상태 및 이의 중증도, 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
임의의 상태 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일부 또는 임의의 구현예에서, '예방학적으로'를 포함하는, 대상체내에 존재하는 상태 또는 장애를 완화시킴을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 '치료"는 적어도 하나의 생리학적 매개변수를 완화시킴을 포함하며, 이는 대상체에 의해 식별될 수 없다. 여전히 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상태 또는 장애를, 물리적으로(예컨대, 구별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로(예컨대, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 둘 다로 조절함을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상태 또는 장애의 발생을 지연시킴을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상태(예컨대, 통증) 또는 상태(예컨대, 좌골신경통)의 하나 이상의 증상(예컨대, 통증)의 감소 또는 제거, 또는 상태(예컨대, 통증) 또는 상태(예컨대, 좌골신경통)의 하나 이상의 증상(예컨대, 통증)의 진행을 지연시키거나, 상태(예컨대, 통증) 또는 상태(예컨대, 좌골신경통)의 하나 이상의 증상(예컨대, 통증)의 중증도를 감소시킴을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 본원에 기술된 화합물을 예방학적으로 투여함을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방제" 및 "예방제들"은 상태 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방에 사용될 수 있고/있거나 상태의 발생, 발달, 진행 및/또는 중증도를 방지하거나 지연시키는 임의의 제제(들)을 지칭한다. 일부 또는 임의의 다른 구현예에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 지칭하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "예방학적 유효량"은 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 발달, 재발 또는 발생의 예방 또는 감소를 야기하거나, 다른 치료요법(예컨대, 다른 예방제)의 예방 효과(들)를 향상시키거나 개선시키기에 충분한 치료요법(예컨대, 예방제)의 양을 지칭한다.
화합물
전압-게이트된 이온 채널(예컨대, 전압-게이트된 나트륨 채널)의 활성을 조절할 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 11,13-개질된 색시독소는 본원에 기술된 바와 같이 형성될 수 있으며 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태의 치료를 위해 사용된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증이거나 통증과 관련된 상태이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증과 관련된 상태이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증, 소양증, 기침, 뇌전증, 파킨슨 질환, 기분 장애, 정신병, 근위축성측색경화증, 녹내장, 허혈, 경직 장애 및 강박 장애(obsessive compulsive disorder)이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증(일부 구현예에서, 아급성(subacute) 또는 만성 통증)이다. 일부 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증은 안구 건조 장애와 관련된 통증 및/또는 불편함, (급성) 각막 손상 또는 찰과상과 관련된 통증, 급성 안구 통증, 만성 안구 통증, 각막 감염과 관련된 통증, 및 수술(일부 구현예에서, 안과 수술)과 관련된 통증을 포함한다. 색시톡신은 본원에 사용된 선택된 원자 번호매김을 지닌 하기 제공된 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00036
.
(색시톡신)
본원에 기술된 구현예는 인용된 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물도 포함한다.
본원에 제공된 특정의 다중사이클릭 구조는 하나 이상의 유동적인 치환체에 관한 것이다. 달리 제공하거나 달리 내용으로부터 명확하지 않는 한, 치환체(들)은 다중사이클릭 환의 임의의 원자 상에 존재할 수 있으며, 여기서 화학적으로 실현가능하고 원자가 법칙이 허용된다. 예를 들면, 구조식:
Figure pct00037
에서, R7b 치환체는 비사이클릭 환의 벤조 부위 또는 비사이클릭 환의 디하이드로푸라닐 부위 상에 존재할 수 있다.
PCT/US2016/055050에서 특정 화합물은 본원에 기술된 임의의 화학식 또는 구현예로부터 제외된다.
그룹 A내 화합물 - 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물의 영역 및 본원에 기술된 임의의 구현예로부터 제외된다.
그룹 B내 화합물 - 또는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 이의 혼합물은 화학식 Xe 및 Xe-P의 화합물의 영역 및 본원에 기술된 임의의 구현예로부터 제외된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 및 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 페닐, 또는 시아노이고;
R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로 부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 그룹 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체 또는 이의 혼합물로부터 선택되지 않는다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I 또는 I-P의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물이 제공되며, 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 페닐, 또는 시아노이고;
R8은 수소; C1-6알킬; 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 그룹 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체 또는 이의 혼합물로부터 선택되지 않는다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물이 제공되며, 여기서
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 수소이며;
R7은 수소이고;
R7a는 1, 2, 또는 3개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 또는 3개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 또는 3개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이며;
R8은 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C3-C8-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물이 제공되며, 여기서
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 수소이며;
R7은 수소이고;
R7a는 1, 2, 또는 3개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 또는 1, 2, 또는 3개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
R8은 페닐이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I 또는 I-P의 화합물은 화학식 Ia에 따르는 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00038
여기서, R4, R4a, R7, R7a, 및 X2는 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, 또는 Ia의 화합물은 화학식 Ib에 따르는 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00039
여기서 R4, R4a, R7, R7a, 및 X2는 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따르는 화합물이며, 여기서 각각의 R4 및 R4a는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따르는 화합물이며, 여기서 각각의 R4 및 R4a는 C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따르는 화합물이며 여기서 각각의 R4 및 R4a는 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따르는 화합물이며, 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따르는 화합물이고 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고 여기서 X2 내 R4 및 R4a는 둘 다 수소이거나 둘 다 C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고, 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고 여기서 X2 내 R4 및 R4a는 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고 여기서 X2 내의 R4 및 R4a는 둘 다 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고 여기서 동일한 탄소에 부착된, R4 및 R4a의 하나의 쌍 내의 R4 및 R4a 둘 다는 C1-6알킬이고, 동일한 탄소에 부착된 R4 및 R4a의 다른 쌍 내의 R4 및 R4a는 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고 여기서 동일한 탄소에 부착된, R4 및 R4a 내의 하나의 쌍 내의 R4 및 R4a 둘 다는 메틸이고 동일한 탄소에 부착된 R4 및 R4a의 다른 쌍 내의 R4 및 R4a는 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이며
Figure pct00040
내의 R4 둘 다 및 R4a 둘 다는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이며
Figure pct00041
내 R4 둘 다 및 R4a 둘 다는 C1-6알킬이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고
Figure pct00042
내의 R4 둘 다 및 R4a 둘 다는 메틸이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서
Figure pct00043
는
Figure pct00044
이며 R4 및 R4a는 둘 다 C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서
Figure pct00045
는
Figure pct00046
이고 R4 및 R4a는 둘 다 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이며 여기서 R8은 수소; C1-6알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 R8은 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 R8은 C1-6알킬이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고 R8은 메틸이며; 모든 다른 그룹은 본 발명의 요약에서 또는 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같이 화학식 I 및 I-P에서 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 R8은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 R8은 비치환된 페닐이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고 R8은 수소, 메틸, 또는 비치환된 페닐이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 카복시-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2C(O)OH), 할로-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2CF3), 하이드록시-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2CH2OH), 또는 C3-C8-사이클로알킬(일부 구현예에서, C3-C6 사이클로알킬; 일부 구현예에서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸)이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 할로-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2CF3), 하이드록시-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2CH2OH), 또는 C3-C8-사이클로알킬(일부 구현예에서, C3-C6 사이클로알킬; 일부 구현예에서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸)이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 카복시-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2C(O)OH)이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 할로-C1-6알킬(일부 구현예에서, -CH2CF3)이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 하이드록시-C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 C3-C8-사이클로알킬(일부 구현예에서, C3-C6사이클로알킬이고; 일부 구현예에서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸)이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고
Figure pct00047
에서 R4 및 R4a는 둘 다 수소이거나 둘 다 C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이며
Figure pct00048
에서 R4 및 R4a는 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이며
Figure pct00049
내 R4 및 R4a는 둘 다 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이며
Figure pct00050
내 R4 및 R4a는 둘 다 C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, Ib, Ic, 또는 Id에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이고
Figure pct00051
내 R4 및 R4a는 둘 다 메틸이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 수소이고; 모든 다른 그룹은 본 발명의 요약에서 또는 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같이, 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7은 C1-6알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 R7은 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 R7은 수소 또는 메틸이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a는
Figure pct00052
이고 X3은 -O-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, -C(R7b3)(R7b3)-O-, -C(R7b3)(R7b3)-, -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-, 또는 -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-이고; 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이거나; 2개의 R7b1, 2개의 R7b2, 2개의 R7b3, 2개의 R7b4, 또는 2개의 R7b5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고, R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5 중 나머지는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a는
Figure pct00053
이고 여기서 X3은 -O-이고; 각각의 R7b1 및 R7b2는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이거나; 2개의 R7b1 또는 2개의 R7b2는 2개의 R7b1 또는 2개의 R7b2가 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고 R7b1 및 R7b2 중 나머지는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a는
Figure pct00054
이고 X3은 -O-C(R7b3)(R7b3)-이며; 각각의 R7b1, R7b2, 및 R7b3은 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이거나; 2개의 R7b1, 2개의 R7b2, 또는 2개의 R7b3은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고, R7b1, R7b2, 및 R7b3 중 나머지는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 R7a는
Figure pct00055
이고 X3은 -C(R7b3)(R7b3)-O-이며; 각각의 R7b1, R7b2, 및 R7b3은 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이거나; 2개의 R7b1, 2개의 R7b2, 또는 2개의 R7b3는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고, R7b1, R7b2, 및 R7b3 중 나머지는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 R7a는
Figure pct00056
이며 여기서 X3은 -C(R7b3)(R7b3)-이고; 각각의 R7b1, R7b2, 및 R7b3은 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이거나; 2개의 R7b1, 2개의 R7b2, 또는 2개의 R7b3은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고, R7b1, R7b2, 및 R7b3 중 나머지는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따르는 화합물이고, 여기서 R7a는
Figure pct00057
이고 여기서 X3은 -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-이고 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이고; 2개의 R7b1, 2개의 R7b2, 2개의 R7b3, 또는 2개의 R7b4는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고, R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4 중 나머지는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 R7a는
Figure pct00058
이고 여기서 X3은 -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-이고; 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬이거나; 2개의 R7b1, 2개의 R7b2, 2개의 R7b3, 2개의 R7b4, 또는 2개의 R7b5는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고, R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5 중 나머지는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b1 그룹은 동일하고, R7b2 그룹은 동일하며, R7b3 그룹은 동일하고, R7b4 그룹은 동일하며, R7b5 그룹은 동일하고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b1 그룹은 동일하고 할로(다른 구현예에서 플루오로) 및 C1-3-알킬(다른 구현예에서 메틸)이고; 각각의 R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b2 그룹은 동일하고 할로(다른 구현예에서 플루오로) 및 C1-3-알킬(다른 구현예에서 메틸)이고; 각각의 R7b1, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b3 그룹은 동일하고 할로(다른 구현예에서 플루오로) 및 C1-3-알킬(다른 구현예에서 메틸)이고; 각각의 R7b1, R7b2, R7b4, 및 R7b5는 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b4 그룹은 동일하고 할로(다른 구현예에서 플루오로) 및 C1-3-알킬(다른 구현예에서 메틸)로부터 선택되고; 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b5는 수소이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b5 그룹은 동일하며 할로(다른 구현예에서 플루오로) 및 C1-3-알킬(다른 구현예에서 메틸)로부터 선택되고; 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C3-5사이클로알킬렌 환은 C3사이클로알킬렌이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C3-5사이클로알킬렌 환은 C4사이클로알킬렌이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C3-5사이클로알킬렌 환은 C5사이클로알킬렌이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 2개의 R7b1은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 2개의 R7b1은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-5사이클로알킬렌 환을 형성하고; R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5가 존재하는 경우, 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, a) 하나의 R7b1은 C1-3알킬(일부 구현예에서 메틸 또는 에틸)이고 다른 R7b1는 수소이거나, b) 2개의 R7b1은 둘 다 수소이거나 c) 2개의 R7b1은 둘 다 C1-3알킬(일부 구현예에서, 메틸)이거나, d) 2개의 R7b1은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필렌 환을 형성하고; R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5가 존재하는 경우, 각각의 R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따르는 화합물이고, 여기서 R7a는
Figure pct00059
이며 X3은 -O-, -C(R7b3)(R7b3)-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, 또는 -C(R7b3)(R7b3)-O-이거나; R7a는
Figure pct00060
이고 X3은 -O-, -C(R7b4)(R7b4)-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, 또는 -C(R7b3)(R7b3)-O-이거나; R7a는
Figure pct00061
이며 X3은 -O-, -C(R7b4)(R7b4)-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, 또는 -C(R7b3)(R7b3)-O-이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4가 존재하는 경우, 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4는 수소이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 스피로사이클릭 환은 사이클로프로프-디-일 또는 사이클로부트-디-일이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4가 존재하는 경우, 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, 및 R7b4는 수소이고; 스피로사이클릭 환은 사이클로프로프-디-일 또는 사이클로부트-디-일이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이고, 여기서 R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는 1 또는 2개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는 1 또는 2개의 C1-6알킬로 임의 치환된 비페닐이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는
Figure pct00062
이고 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7a는
Figure pct00063
이고; 각각의 R7b는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 아릴옥시, 또는 -C(O)(헤테로사이클로알킬)이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7a는
Figure pct00064
이고; 각각의 R7b는 독립적으로 아릴-C1-6알킬, 아릴옥시, 또는 -C(O)(헤테로사이클로알킬)이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐,
Figure pct00065
Figure pct00066
또는 인다닐이고; 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹으로 임의 치환된 아릴이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐,
Figure pct00067
Figure pct00068
또는 인다닐이고; 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 페닐옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, -C(O)(아제티디닐), 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹으로 임의 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 아릴은 테트라하이드로나프틸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 또는 인다닐이고, 이들 각각은 1개의 겜(gem)-디알킬 또는 1개의 겜-디할로로 임의 치환된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 R7a 내의 아릴은 테트라하이드로나프틸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 또는 인다닐이고, 이들 각각은 1개의 겜-디메틸 또는 1개의 겜-디플루오로로 임의 치환된 아릴이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 아릴은 스피로사이클릭 환을 포함하고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는
Figure pct00075
이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는
Figure pct00076
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이고; 모든 다른 그룹은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b 둘 다는 수소이고, R7b 둘 다는 C1-6알킬이거나, R7b 둘 다는 할로이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b 둘 다는 수소이고, R7b 둘 다는 C1-3알킬이거나, R7b 둘 다는 할로이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b 둘 다는 수소이고, R7b 둘 다는 메틸이거나, R7b 둘 다는 플루오로이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b 둘 다는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b 둘 다는 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7b 둘 다는 플루오로이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00079
상기식에서, m은 0, 1, 또는 2이고 R4, R4a, X2, 및 각각의 R7b(서로 독립적으로)는 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이고, 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 이러한 단락 내의 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00080
는
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이고; 여기서 R8은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00083
는
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이고; 여기서 R8은 수소, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-C5-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00086
는
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이고; 여기서 R8은 수소, C1-4알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00089
는
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
이고; 여기서 R8은 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-C5-사이클로알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00092
는
Figure pct00093
이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00094
는
Figure pct00095
이고 여기서 R8은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00096
는
Figure pct00097
이며, 여기서 R8는 수소, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-C5-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00098
는
Figure pct00099
이고 여기서 R8은 수소, C1-4알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00100
는
Figure pct00101
이고 여기서 R8은 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 또는 C3-C5-사이클로알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00102
는
Figure pct00103
이고 여기서 R8은 할로-C1-4알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00104
는
Figure pct00105
이고, 여기서 R8은 하이드록시-C1-4알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00106
는
Figure pct00107
이고, 여기서 R8은 C3-C5-사이클로알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C1-4알킬은 단독 또는 다른 그룹의 일부로서, C1-3알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C1-4알킬은, 단독 또는 다른 그룹의 일부로서, C1-2알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C1-4알킬은, 단독 또는 다른 그룹의 일부로서 C1알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이고 여기서 X2는 -N(R8)-이며 여기서 R8은 수소, C1-3-알킬, 또는 비치환된 페닐이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 각각의 R4 및 R4a는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 동일하며 동일한 탄소 원자 상에서 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 각각 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 둘 다 C1-3-알킬(일부 구현예에서, 메틸)이고 동일한 탄소 원자 상에서 치환되며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 둘 다 할로(일부 구현예에서, 플루오로)이고 동일한 탄소 상에서 치환되며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 벤조 환 상에 위치한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 환 상에 위치한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Ic의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 환의 동일한 탄소 상에 위치한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이며, 여기서 n은 1이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이고, 여기서 m은 0이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이며, 여기서 m은 1이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic에 따른 화합물이며, 여기서 m은 2이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 내의 헤테로사이클릭은 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌리닐, 2-옥소-인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐,
Figure pct00108
2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티에닐, 또는 데카하이드로퀴놀리닐이고; 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 내의 헤테로사이클릭은 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
또는 2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티에닐이고; 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 내의 헤테로사이클릭은, 산소인 하나의 헤테로원자를 포함하고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 헤테로사이클릭은 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐이고, 이들 각각은 하나의 겜-디알킬 또는 하나의 겜-디할로로 임의 치환된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a 내의 아릴은 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐이고, 이들 각각은 하나의 겜-디메틸 또는 하나의 겜-디플루오로로 임의 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a 내의 헤테로사이클릭은 비치환된 2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티에닐, 비치환된 벤조디옥솔릴, 비치환된
Figure pct00111
비치환된
Figure pct00112
비치환된
Figure pct00113
또는 비치환된
Figure pct00114
이거나; R7a는 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐이고, 여기서 크로마닐 및 2,3-디하이드로벤조푸라닐은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id에 따른 화합물이다:
[화학식 Id]
Figure pct00115
상기식에서, n은 1 또는 2이고, R4, R4a, X2, 및 각각의 R7b(서로 독립적으로)는 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00116
는
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
이고; 여기서 R8은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00119
는
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
이고; 여기서 R8은 수소, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-C5-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00122
는
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
이고; 여기서 R8은 수소, C1-4알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00125
는
Figure pct00126
또는
Figure pct00127
이고; 여기서 R8은 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-C5-사이클로알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00128
는
Figure pct00129
이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00130
는
Figure pct00131
이고 여기서 R8은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00132
는
Figure pct00133
이고 여기서 R8은 수소,
C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-C5-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00134
는
Figure pct00135
이고 여기서 R8은 수소, C1-4알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00136
는
Figure pct00137
이고 여기서 R8은 할로-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 또는 C3-C5-사이클로알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00138
는
Figure pct00139
이고 여기서 R8은 할로-C1-4알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00140
는
Figure pct00141
이고 여기서 R8은 하이드록시-C1-4알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00142
는
Figure pct00143
이고 여기서 R8은 C3-C5-사이클로알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C1-4알킬은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, C1-3알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C1-4알킬은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, C1-2알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, C1-4알킬은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, C1알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Id에 따른 화합물이며, 여기서 X2는 -C(R4)(R4a)-이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Id에 따른 화합물이며 여기서 X2는 -N(R8)-이고 여기서 R8은 수소, C1-3-알킬, 또는 비치환된 페닐이며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 각각의 R4 및 R4a는 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 동일하고 동일한 탄소 원자 상에서 치환되고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 각각 수소이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 둘 다 C1-3-알킬(일부 구현예에서, 메틸)이고 동일한 탄소 원자 상에서 치환되며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 둘 다 할로(일부 구현예에서, 플루오로)이고 동일한 탄소 원자 상에서 치환되며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 벤조 환 상에 위치한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 디하이드로푸라닐 또는 디하이드로피라닐 환 상에 위치한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Id의 화합물이 제공되며 여기서 2개의 R7b는 디하이드로푸라닐 또는 디하이드로피라닐 환 상의 탄소 원자 상에 위치한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Id에 따른 화합물이며, 여기서 n은 1이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 Id에 따른 화합물이고, 여기서 n은 2이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a는
Figure pct00144
이고 여기서 X3은 CH2 또는 O이고; 하나의 R7b1은 수소이고 다른 것은 알킬(일부 구현예에서, 메틸 또는 에틸)이고, R7b1 둘 다는 수소이거나, R7b1 둘 다는 C1-C3알킬(일부 구현예에서, 메틸)이거나, 또는 2개의 R7b1는 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필렌을 형성하며; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a는
Figure pct00145
이고 여기서 X3은 CH2이고; 하나의 R7b1는 수소이고 다른 것은 알킬(일부 구현예에서, 메틸 또는 에틸)이며, R7b1 둘 다는 수소이거나, R7b1 둘 다는 C1-C3알킬(일부 구현예에서, 메틸)이거나, 2개의 R7b1는 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필렌을 형성하고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 R7a은
Figure pct00146
이고 여기서 X3은 O이고; 하나의 R7b1은 수소이고 다른 것은 알킬(일부 구현예에서, 메틸 또는 에틸)이며, R7b1 둘 다는 수소이거나, R7b1 둘다는 C1-C3알킬(일부 구현예에서, 메틸)이거나, 2개의 R7b1는 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필렌을 형성하고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00147
는
Figure pct00148
또는
Figure pct00149
이고; 여기서 R8은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00150
는
Figure pct00151
또는
Figure pct00152
이고; 여기서 R8은 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C3-C5-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00153
는
Figure pct00154
또는
Figure pct00155
이고; 여기서 R8은 수소, C1-6알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00156
는
Figure pct00157
또는
Figure pct00158
이고; 여기서 R8은 할로-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, C3-C5-사이클로알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00159
는
Figure pct00160
이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00161
는
Figure pct00162
이고 여기서 R8는 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 일부 또는 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00163
는
Figure pct00164
이고 여기서 R8은 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬,
하이드록시-C1-6알킬, C3-C5-사이클로알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00165
는
Figure pct00166
이고 여기서 R8은 수소, C1-6알킬, 또는 비치환된 페닐이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00167
는
Figure pct00168
이고 여기서 R8은 할로-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, 또는 C3-C5-사이클로알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00169
는
Figure pct00170
이고 여기서 R8은 할로-C1-6알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00171
는
Figure pct00172
이고 여기서 R8은
하이드록시-C1-6알킬이다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서,
Figure pct00173
는
Figure pct00174
이고, 여기서 R8은 C3-C5-사이클로알킬이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며 여기서 R7a은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 비페닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 또는 인다닐이고; 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R7b 그룹으로 임의 치환되거나;
R7a는 테트라하이드로나프틸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 또는 인다닐이고; 이들 각각은 하나의 겜-디-C1-3알킬 또는 하나의 겜-디-할로로 임의 치환되거나;
R7a는 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 또는 크로마닐이고; 이들 각각은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 및 할로-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R7b 그룹으로 임의 치환되거나;
R7a는
Figure pct00175
이거나;
R7a는 디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 또는 크로마닐이고; 이들 각각은 하나의 겜-디-C1-3알킬 또는 하나의 겜-디-할로로 임의 치환되고;
모든 다른 그룹은 화학식 I 또는 I-P의 화합물에 대해 본 발명의 요약 단락에서 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서, 각각의 R7b 및 R7b1은 독립적으로 수소, C1-C3알킬(일부 구현예에서, 메틸), 또는 할로(일부 구현예에서, 플루오로)이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며, 여기서 R7a는
Figure pct00176
Figure pct00177
또는
Figure pct00178
이고; 모든 다른 그룹은 화학식 I 또는 I-P의 화합물에 대해 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, a) 하나의 R7b는 C1-3알킬(일부 구현예에서 메틸 또는 에틸)이고 다른 R7b는 수소이거나, b) 2개의 R7b는 둘 다 수소이거나, c) 2개의 R7b는 둘 다 C1-3알킬(일부 구현예에서, 메틸 또는 에틸)이고; 모든 다른 그룹은 발명의 요약 단락에서 화학식 I 또는 I-P에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 일부 또는 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며 여기서 R7a는 1개 또는 2개의 산소(들)를 포함하는 헤테로사이클릭 환이고 여기서 헤테로사이클릭은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 또는 할로-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R7b 그룹으로 임의 치환되거나; R7a는 하나의 산소를 포함하는 헤테로사이클릭 환이고 여기서 헤테로사이클릭은 하나의 겜-디-C1-3알킬 또는 하나의 겜-디할로로 임의 치환된 아릴이고; 모든 다른 그룹은 화학식 I 또는 I-P의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 I, I-P, Ia, 또는 Ib의 화합물이 제공되며 여기서 X2는 NR8이고, R7은 수소이며, R7a는 하나의 산소를 포함하고 1 또는 2개의 R7b 그룹 또는 1 또는 2개의 R7b1 그룹으로 임의 치환되는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 모든 다른 그룹은 화학식 I 또는 I-P의 화합물에 대해 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 이러한 단락에서 임의의 것을 포함하는, 일부 또는 임의의 구현예에서, 각각의 R7b 및 R7b1는 독립적으로 수소, C1-C3알킬(일부 구현예에서, 메틸), 또는 할로(일부 구현예에서, 플루오로)이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 1 내지 95 중 어느 하나로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물.
일부 또는 임의의 구현예는 화학식 Xb의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 Xb]
Figure pct00189
여기서,
PG1은 질소-보호 그룹이고;
PG2는 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예는 화학식 Xb1의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 Xb1]
Figure pct00190
여기서 PG1, PG2, X1, 및 X2는 상기 화학식 Xb의 화합물에 대해 또는 본원의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예는 화학식 Xc의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 Xc]
Figure pct00191
여기서
Ra는 -NHPG3 또는 -NH2이고;
PG1은 질소-보호 그룹이며;
PG2는 질소-보호 그룹이고;
PG3은 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다. 일부 또는 임의의 구현예는 화학식 Xc4의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 Xc4]
Figure pct00192
여기서 Ra, PG1, PG2, X1, 및 X2는 상기 화학식 Xc의 화합물에 대해 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예는 화학식 Xd의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 Xd]
Figure pct00193
상기식에서
PG1은 질소-보호 그룹이고;
PG2는 질소-보호 그룹이며;
X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되며;
R8은 수소; C1-6알킬; 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이다.
일부 또는 임의의 구현예는 화학식 Xd1의 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 Xd1]
Figure pct00194
여기서 R4, R4a, R7, R7a, PG1, PG2, 및 X2는 상기 화학식 Xd의 화합물에 대해 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Xb, Xb1, Xc, Xc2, Xc3, Xc4, Xd, Xd1, Xe, 또는 Xe1의 화합물은 PG1가 Tces, Mbs 및 토실로부터 선택된 질소-보호 그룹이고; PG2가 -C(O)CCl3 및 -C(O)OCH2CCl3로부터 선택된 질소-보호 그룹이며; 모든 다른 그룹이 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학식 Xb, Xb1, Xc, Xc2, Xc3, Xc4, Xd, Xd1, Xe, 또는 Xe1의 화합물은 PG1이 Tces이고, PG2가 -C(O)CCl3이고, 모든 다른 그룹이 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 다음이 본원에 제공된다:
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(b) 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 통증 및/또는 상태에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(c) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 본원의 어딘가에 보다 상세히 기술된 바와 같은 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95)의 제조 방법;
(d) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 본원의 어딘가에 보다 상세히 기술된 바와 같은 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물;
(e) 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 투여를 포함하는 대상체에서 전압-게이트된 나트륨 채널과 관련된 상태의 치료 방법;
(f) 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 투여를 포함하는 대상체내 통증의 치료 방법;
(g) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 매개된 통증 및/또는 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 다른 유효 제제를, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석체 속에 포함하는 약제학적 제형;
(h) 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 통증 및/또는 상태의 치료용의 하나 이상의 제제와 함께 및/또는 이와 교호적으로 투여함을 포함하는, 대상체에서 통증을 치료하는 방법; 및
(i) 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95), 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 통증 치료용의 하나 이상의 제제와 함께 및/또는 이와 교호적으로 투여함을 포함하는, 대상체에서 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태를 치료하는 방법.
광학적으로 활성인 화합물
본원에 제공된 화합물은 수개의 키랄 중심(chiral center)을 가지며 광학적으로 활성이고 라세믹 형태(racemic form)로 존재하고 단리될 수 있음이 인식된다. 본원에 제공된 유용한 특성을 지닌, 본원에 제공된 화합물의 임의의 라세믹, 광학-활성, 부분입체이성체성, 호변이성체성(tautomeric), 또는 입체이성체성 형태, 또는 이의 혼합물이 본 발명의 영역내에 있음을 이해하여야 한다. 광학 활성형(일부 또는 임의의 구현예에서, 재결정화 기술에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 정지 상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해)을 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 특정의 조건 하에서 C11 위치에서 에피머화(epimerization)될 수 있다. 이러한 에피머는 본원에 제공된 구현예 내에 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 광학 활성 물질을 수득하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 적어도 다음을 포함한다:
i) 결정의 물리적 분리 - 개개 입체이성체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이러한 기술은 별도의 입체이성체의 결정이 존재하는 경우, 즉, 물질이 집합체(conglomerate)이고, 결정이 가시적으로 명백한 경우 사용될 수 있다;
ii) 유사한 결정화 - 개개 입체이성체가 라세메이트의 용액으로부터 별도로 결정화되는, 가능하게는 라세메이트가 고체 상태의 집합체인 경우에만 별도로 결정화되는 기술;
iii) 효소적 분해 - 입체이성체와 효소에 대한 반응의 상이한 속도로 인한 라세메이트의 부분적인 또는 완전한 분해 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계가 효소 반응을 사용하여 목적한 입체이성체의 입체이성체적으로 순수하거나 농축된 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 목적한 입체이성체가 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내 비대칭(즉, 키랄성)을 생산하는 조건 하에서 아키랄(achiral) 전구체로부터 합성되는 합성 기술;
vi) 부분입체이성체 분리 - 라세미 화합물이 개개 거울상이성체를 부분입체이성체로 전환시키는 거울상이성체적으로 순수한 시약(키랄 보조제)와 반응되는 기술. 수득되는 부분입체이성체는 이들의 이제 보다 명백한 구조적 차이 및 목적한 거울상이성체를 수득하기 위해 후에 제거된 키랄 보조제로 인해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리된다.
vii) 제1- 및 제2-순서의 비대칭 변환 - 라세메이트로부터의 부분입체이성체가 평형화되어 목적한 거울상이성체의 용액속에서 우세하게 생산되거나 목적한 거울상이성체로부터 부분입체이성체의 우선적인 결정화가 평형을 교란시켜 궁극적으로 원칙적으로는 모든 물질이 목적한 거울상이성체로부터 결정성 부분입체이성체로 전환되는 기술. 목적한 거울상이성체는 이후 부분입체이성체로부터 방출된다.
viii) 동력학적 분해 - 이러한 기술은 동력학적 조건 하에서 입체이성체와 키랄성, 비-라세미성 시약 또는 촉매의 불균일한 반응 속도로 인해 라세메이트(또는 부분적으로 용해된 화합물의 추가의 용해)의 부분적인 또는 완전한 분해의 달성을 지칭한다;
ix) 비-라세미성 전구체로부터의 입체특이적인 합성 - 목적한 입체이성체가 비-키랄 출발 물질로부터 수득되고 여기서 입체화학적 통합성이 합성 과정에 걸쳐서 절충되지 않거나 단지 최소한으로 절충되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세메이트의 입체이성체가 정지 상과의 이들의 상이한 상호작용으로 인하여 액체 이동 상 속에서 분리되는 기술. 정지 상은 키랄 물질로부터 제조될 수 있거나 이동 상은 추가의 키랄 물질을 함유함으로써 상이한 상호작용을 유발할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 라세메이트가 휘발되고 입체이성체가 가스성 이동 상에 있어서 고정된-비-라세미성 키랄 흡수 상을 함유하는 컬럼과의 이들의 상이한 상호작용으로 인해 분리되는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 입체이성체가 하나의 입체이성체의 부분적 키랄 용매로의 우선적 용해로 인하여 분리되는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세메이트가 박막 장벽(thin membrane barrier)과 접촉하여 위치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2개의 혼화성 유체(하나는 라세메이트를 함유한다)을 분리하며, 농축 또는 차등적인 압력과 같은 구동력은 막 장벽을 가로지르는 우선적인 수송을 유발한다. 분리는 라세메이트의 단지 하나의 입체이성체가 통과하도록 하는 막의 비-라세미성 키랄 특성의 결과로서 발생한다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 11,13-개질된 색시톡신의 실질적으로 순수한 지정된 입체이성체를 포함하는 11,13-개질된 색시톡신의 조성물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본 발명의 방법 및 화합물에서, 화합물은 실질적으로 다른 입체이성체를 포함하지 않는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 조성물은 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100중량%의, 11,13-개질된 색시톡신을 포함하고, 나머지는 다른 화학종 또는 입체이성체를 포함한다.
이성체적으로 농축된 화합물
또한 이성체적으로 농축된 11,13-개질된 색시톡신을 포함하나, 이에 한정되지 않는 이성체적으로 농축된 화합물이 본원에 제공된다.
약물동력학("PK"), 약력학("PD"), 및 독성 프로파일을 개선시키는 약제의 동위원소적 농축(일부 또는 임의의 구현예에서, 중수소화)은 일부 부류의 약물로 이미 입증되었다. 예를 들면, 문헌:Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)를 참고한다.
약물의 동위원소 농축을 사용하여, 일부 또는 임의의 구현예에서, (1) 원치않는 대사산물을 감소시키거나 제거하고/하거나, (2) 모 약물의 반감기를 증가시키고/시키거나, (3) 목적한 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수를 감소시키고/시키거나, (4) 목적한 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양을 감소시키고/시키거나, (5) 임의로 형성되는 경우, 활성 대사산물의 형성을 증가시키고/시키거나, (6) 특정 조직내에서 유해한 대사산물의 생산을 감소시키고/시키거나 조합 치료요법이 의도되는지의 여부에 상관없이, 조합 치료요법을 위한 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물을 생성할 수 있다.
이의 동위원소들 중 하나에 대한 원자의 대체는 흔히 화학 반응의 반응 속도에 있어서의 변화를 야기할 것이다. 이러한 현상은 역학적 동위원소 효과("KIE")로 알려져 있다. 예를 들면, C-H 결합은 화학 반응에서 속도-결정 단계(즉, 최고의 전이 상태 에너지를 지닌 단계) 동안에 파괴되며, 이러한 수소에 대한 중수소의 치환은 반응 속도에 있어서의 감소를 유발할 것이고 이러한 공정은 느리게 될 것이다. 이러한 현상은 중수소 역학적 동위원소 효과("DKIE")로서 알려져 있다. 예컨대, 문헌: Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)를 참고한다.
DKIE의 크기는 C-H 결합이 파괴되는 제공된 반응의 속도와 중수소가 수소대신 치환되는 동일한 반응의 속도 사이의 비로 나타낼 수 있다. DKIE는 약 1(동위원소 효과는 없음) 내지 매우 큰 수, 예를 들면, 50배 이상의 범위일 수 있으며, 이는 중수소가 수소 대신 치환되는 경우 반응이 50배 이상 더 느릴 수 있음을 의미한다. 고 DKIE 값은 부분적으로 부분적으로 터널링(tunneling)으로 알려진 현상에 기인할 수 있으며, 이는 불확실성 원칙의 결과이다. 터널링은 작은 질량의 수소 원자에 속하는 것으로 고려되며, 양성자를 포함하는 전이 상태가 때때로 필요한 활성화 에너지의 부재하에서 형성할 수 있으므로 발생한다. 중수소는 수소 보다 많은 질량을 가지므로, 이는 통계적으로 이러한 현상을 겪는 훨씬 적은 가능성을 갖는다.
삼중수소("T")는 연구, 융합 반응기, 중성자 생성인자 및 방사선의약품에서 사용된, 수소의 방사활성 동위원소이다. 삼중수소는 핵내에 2개의 중성자를 갖는 수소 원자이고 3에 근접한 원자량을 갖는다. 이는 천연적으로 매우 낮은 농도의 환경에서 발생하는데, 가장 일반적으로 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 느리게 붕괴하며(반감기 = 12.3년) 사람 피부의 외부 층을 침투할 수 없는 저 에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이러한 동위원소와 관련된 주요 위험이며, 여전히 이는 다량으로 쬐면 유의적인 건강 위험을 지니는 것이 분명하다. 중수소와 비교하여, 보다 적은 양의 삼중수소는 이것이 유해한 수준에 도달하기 전까지 소비되어야만 한다. 수소에 대한 삼중수소("T")의 치환은 여전히 중수소보다 더 강력한 결합을 야기하며 수치적으로 보다 큰 동위원소 효과를 제공한다. 유사하게, 탄소의 경우 13C 또는 14C, 황의 경우 33S, 34S, 또는 36S, 질소의 경우 15N, 및 산소의 경우 17O 또는 18O을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다른 성분에 대한 동위원소의 치환은 유사한 역학적 동위원소 효과를 초래할 수 있다.
예를 들면, DKIE를 사용하여 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 생산을 아마도 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시켰다. 그러나, 이러한 방법은 모든 약물 부류에 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들면, 중수소 혼입은 물질대사 스위칭(metabolic switching)을 초래할 수 있다. 물질대사 스위칭의 개념은, 제I상 효소에 의해 봉쇄되는 경우, 제노겐(xenogen)이 일시적으로 결합하고 화학 반응(예컨대, 산화) 전에 다양한 구조로 재-결합할 수 있음을 주장한다. 이러한 가설은 많은 제I상 효소에서 비교적 다양한 크기의 결합 포켓(binding pocket) 및 많은 물질대사 반응의 복잡한 특성에 의해 뒷받침된다. 물질대사 스위칭은 상이한 비율의 공지된 물질대사 뿐만 아니라 완전히 새로운 물질대사도 잠재적으로 초래할 수 있다. 이러한 새로운 물질대사 프로파일은 보다 많은 또는 적은 독성을 부여할 수 있다.
동물체는 외부 물질, 예를 들면, 치료제를 이의 순환계로부터 제거할 목적으로 다양한 효소를 발현한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 이러한 효소는 시토크롬 P450 효소("CYP"), 에스테라제, 프로테아제, 리덕타제, 데하이드로게나제, 및 모노아민 옥시다제를 포함함으로써, 이러한 외부 물질과 반응하여 신장 배출을 위한 보다 극성인 중간체 또는 대사산물로 전환시킨다. 약제학적 화합물의 가장 일반적인 물질대사 반응 중 일부는 탄소-수소(C-H) 결합의 탄소-산소(C-O) 또는 탄소-탄소(C-C) pi-결합으로의 산화를 포함한다. 수득되는 대사산물은 생리학적 조건 하에서 안정하거나 불안정할 수 있으며, 모 화합물과 비교하여 실질적으로 상이한 약동학적, 약력학적, 및 급성 및 장기간 독성 프로파일을 가질 수 있다. 많은 약물의 경우, 이러한 산화는 신속하다. 따라서, 이러한 약물은 종종 다중 또는 고 1일 용량의 투여를 필요로 한다.
따라서, 본원에 제공된 화합물의 특정 위치에서 동위원소 농축은 천연의 동위원소 조성을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 본원에 제공된 화합물의 약동학적, 약리학적, 및/또는 독성학적 프로파일에 영향을 미칠 검출가능한 KIE를 생산할 것이다.
화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 당해 분야의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조하거나, 단리하거나 수득할 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 하기 제공된 예시적인 제조 반응식에 따라 제조할 수 있다. 예시적인 제조 반응식에서 제공되지 않는 반응 조건, 단계 및 반응제는 당해 분야의 기술자에게 명백하고 공지되어 있을 수 있다.
예시적인 제조 반응식에서 제공되지 않은 추가의 단계 및 시약은 당해 분야의 기술자에게 공지될 수 있다. 예를 들면, 화학식 A의 화합물(하기 나타냄)(여기서 PG1은 질소-보호 그룹, 예컨대, Tces이고, PG2은 질소-보호 그룹, 예컨대, Troc이다)은 당해 분야의 기술자에게 공지된 과정(예컨대, 제US2010/0284913호 참고)을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 A-1의 중간체:
Figure pct00195
는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 과정을 사용하거나 제US2010/0284913호(이는, 특히 이에 개시된 합성 방법은 본원에서 이의 전문이 참고로 포함된다)에 개시된 바와 같이, 그러나 L-세린을 D-세린으로 대체함으로써 제조할 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 이해될 것이다. 예시적인 제조 방법은 본원의 실시예에 상세히 기술되어 있다.
[일반 반응식 A]
Figure pct00196
화학식 A의 화합물(여기서 PG1는 질소-보호 그룹, 예컨대, Tces이고, PG2는 질소-보호 그룹, 예컨대, Troc이다)은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다(예컨대, 제US2010/0284913호 참고). 화학식 A의 화합물은 아조디카복실레이트, 예를 들면 디이소프로필 아조디카복실레이트의 존재하에서 THF와 같은 용매 속에서 석신이미드 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 화학식 Xb1의 화합물(여기서 X2는 -CH2-이고 R4, 및 R4a는 화학식 I의 화합물에 대해 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 형성할 수 있으며 이는 다음 단계를 진행하기 전에 임의로 정제될 수 있다(예를 들면, 크로마토그래피에 의함).
대안적으로, 화학식 A의 화합물을 사용하여 화학식 Xb1의 화합물(여기서 X2는 -NR8-이고; 모든 다른 그룹은 본원에 정의된 바와 같다)을 제조할 수 있다. 화학식 A의 화합물은 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디이소프로필 아조디카복실레이트의 존재하에서 THF와 같은 용매 속에서 트리페닐포스핀으로 처리한 후
Figure pct00197
를 첨가함으로써 화학식 Xb1의 화합물(여기서 X2는 -NR8-이고 R4, 및 R4a는 화학식 I의 화합물에 대해 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다)을 형성하며 이는 다음 단계를 진행시키기 전에 임의로 정제할 수 있다(예를 들면, 크로마토그래피에 의해).
[일반 반응식 B]
Figure pct00198
화학식 I의 화합물(여기서 R4, R4a, R7, R7a, 및 X2, 및 모든 다른 그룹은 본 발명의 요약 단락에서 정의된 바와 같거나 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다)은 일반 반응식 B에 따라 제조할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, R7은 수소이다. 예를 들면, 화학식 Xb1의 화합물(여기서 PG1은 질소-보호 그룹, 예컨대, Tces이고, PG2은 질소-보호 그룹, 예컨대, Troc이다)은 일반 반응식 A에서 또는 본원의 다른 구현예에서 상기 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 Xb1은 OsO4의 존재하에서 CH3CN와 같은 용매 속에서 화학식 H2NPG3의 화합물(여기서 PG3는 본원의 임의의 구현예에서 정의한 바와 같다(예컨대, PG3은 Boc이다)로 처리할 수 있으며, 여기서 이러한 반응은 예를 들면, NaHCO3로 임의로 퀀칭(quenching)시킬 수 있고 여기서 생성물은 크로마토그래피에 의해 임의로 추출되고/되거나 정제된다. PG3 보호 그룹은 이후에 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건을 사용하여, 예컨대, PG3가 Boc인 경우 TFA와 같은 산으로 처리함으로써 화학식 Xc3의 화합물 또는 이의 염을 수득하여 제거할 수 있다. 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되거나 크로마토그래피에 의해 임의로 추출되고/되거나 정제된다. 화합물 Xc3 은 이후 CH2Cl2와 같은 용매 속에서 트리에틸아민과 같은 염기로 HBTU와 같은 커플링제의 존재 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)와 같은 염기의 존재하에서 화학식 R7a-C(O)OH의 화합물로 처리되거나 디이소프로필에틸아민(DIEA)와 같은 염기의 존재하에서 화학식 R7a-C(O)X의 화합물(여기서 X는 할로와 같은 이탈 그룹이다)로 처리되며 여기서 생성물 Xd1 은 크로마토그래피에 의해 임의로 추출되고/되거나 정제된다. 화학식 Xe1의 화합물은 화학식 Xd1의 화합물을 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)으로 CH2Cl2와 같은 용매로 처리함으로써 제조될 수 있으며 생성물은 다음 단계에서 사용하기 전에 임의로 정제된다. 화학식 I의 화합물은 화학식 Xe1의 화합물을 PdCl2와 같은 촉매로 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 하나 이상의 용매, 예를 들면, 메탄올 및/또는 물 속에서 처리한 다음 H2로 처리함으로써 제조되며 여기서 생성물은 여과에 의해 제거되고 크로마토그래피에 의해 임의로 정제된다.
다른 구현예에서, 다음을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
a) 화학식 Xe의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 기술된 임의의 구현예에 따른 화합물을 수득하는 단계: 및
b) 임의로 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계.
[화학식 Xe]
Figure pct00199
여기서 PG1은 Tces, Mbs, 및 토실로부터 선택된 질소-보호 그룹이고; PG2는 -C(O)CCl3 및 -C(O)OCH2CCl3로부터 선택된 질소-보호 그룹이고; R4, R4a, R7, R7a, X2는 본원에 기술된 임의의 구현예에 정의된 바와 같다.
일부 또는 임의의 구현예에서 화학식 Xe의 화합물은 화학식 Xe1에 따른 화합물이다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본원에 제공된 화합물은 당해 분야에 이용가능한 방법 및 본원에 개시된 방법을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 화합물은 적절한 약제학적 조성물로 제공될 수 있고 적합한 투여 경로로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 혼화성이고 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 희석제 또는 보조제(adjuvant)와 함께, 또는 전압-게이트된 나트륨 채널에 의해 조절된 통증 및/또는 상태의 치료용 다른 제제와 조합된 형태로, 화학식 I 내지 Id의 화합물 및 화합물 (1) 내지 (95)를, 적절하게는 염 형태로 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 제2의 제제는 본원에 제공된 화합물과 함께 제형화되거나 패키징될 수 있다. 물론, 제2 제제는 당해 분야의 숙련가의 판단에 따라, 이러한 공-제형이 제제 또는 투여 방법의 활성을 방해하지 않아야 하는 경우, 본원에 제공된 화합물과 함께 단지 제형화될 것이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 별도로 제형화된다. 이들은 당해 분야의 숙련가의 편의를 위해, 함께 패키지되거나, 별도로 패키징될 수 있다.
임상 실시시, 본원에 제공된 활성 제제는 임의의 편리한 경로, 특히 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로 또는 흡입에 의해(예컨대, 에어로졸의 형태로) 투여될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 경구적으로 투여된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 경질 젤라틴 캅셀제, 산제 또는 과립제의 사용이 이루어질 수 있다. 이러한 조성물에서, 활성 생성물은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제, 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 함께 혼합된다.
이러한 조성물은 희석제 외에, 예를 들면, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 또는 조절된 방출용의 코팅제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 약제학적으로 허용되는, 현탁제, 유제, 시럽제 및 물 또는 액체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 함유하는 엘릭서르제(elixir)인 용액의 사용이 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 일부 또는 임의의 구현예에서, 습윤, 감미 및 풍미 생성물을 함유할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 유제 또는 멸균 액제일 수 있다. 용매 또는 비히클(vehicle)로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 일부 또는 임의의 구현예에서, 에틸 올레에이트의 사용이 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장성 제제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균화는 수개의 방식으로, 일부 또는 임의의 구현예에서, 세균학적 여과기를 사용하거나, 조사에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 매질 속에서의 사용 시기에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 좌제 또는 직장 캅셀제이며, 이는 활성 성분 외에, 부형제, 예를 들면, 코코아 버터, 반-합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸의 형태로 사용하기 위해, 조성물은 사용시에 비발열성 멸균수, 염수 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 비히클 속에 용해된 안정한 멸균 용액 또는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입될 의도의 무수 에어로졸의 형태로 사용하기 위해, 활성 성분은 미분되어 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 일부 또는 임의의 구현예에서, 덱스트란, 만니톨 또는 락토즈와 조합된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 용량형이다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 및 단일 단위 용량형은 예방학적 또는 치료학적 유효량의 하나 이상의 예방제 또는 치료제(예컨대, 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제), 및 전형적으로 하나 이상의 치료학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 구체적인 구현예 및 이러한 내용에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 나열됨을 의미한다. 용어 "담체"는 이와 함께 치료제가 투여되는 희석제, 보조제(예컨대, 프루언드 보조제(Freund's adjuvant)(완전 및 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 포함한다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물 및 오일, 예컨대, 석유, 동물, 야채 또는 합성 기원의 것, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 광오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물은 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 담체로서 사용될 수 있다. 멸균 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액을 또한 특히 주사가능한 액제용 액체 담체로서 사용할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌: Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)에 기술되어 있다.
대표적인 약제학적 조성물 및 투여형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있으며, 일부 또는 임의의 구현예에서, 적합한 부형제는 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 무수 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물 등을 포함한다. 특수한 부형제가 약제학적 조성물 또는 용량형내로 혼입하기에 적합한지의 여부는 투여형이 대상체에게 투여될 방식 및 투여형내 특정 활성 성분을 포함하나, 이에 한정되지 않는 당해 분야에 잘 공지된 다양한 인자에 의존한다. 조성물 또는 단일 단위 용량형은, 경우에 따라, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 락토즈가 없는 조성물은 당해 분야에 잘 공지된 부형제를 포함할 수 있으며 일부 또는 임의의 구현예에서, 미국 약전(USP 36-NF 31 S2)에 나열되어 있다. 일반적으로, 락토즈가 없는 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 약제학적으로 혼화성이고 약제학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 예시적인 락토즈가 없는 투여형은 활성 성분, 미세결정성 셀룰로즈, 예비젤라틴화된 전분, 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
물은 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있으므로, 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 용량형이 본원에 또한 포함된다. 예를 들면, 물(예컨대, 5%)의 첨가는 장기간 저장을 모의하는 수단으로서 약제 분야에서 광범위하게 허용됨으로써 시간에 걸쳐 제형의 반감기 또는 안정성과 같은 특성을 결정한다. 예컨대, 문헌: Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80을 참고한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 수분 및/또는 습기는 제형의 제조, 취급, 패키징, 저장, 선적, 및 사용 동안 일반적으로 직면하므로, 제형에 대한 물의 효과는 크게 유의적일 수 있다.
본원에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 용량형은 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습기 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 락토즈 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 하나의 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여형은 제조 동안 수분 및/또는 습기와 실질적으로 접촉하고/하거나 저장이 예측되는 경우 무수일 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조되어 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 물에 대한 노출을 방지하도록 공지된 물질을 사용하여 패키징됨으로써 이들이 적합한 제형 키트 속에 포함될 수 있도록 할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 적합한 패키징은 밀폐하여 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예컨대, 바이알), 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
활성 성분이 이에 의해 분해될 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 용량형이 또한 제공된다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭된, 이러한 화합물은 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제와 같은 항산화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물 및 단일 단위 투여형은 액제, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로즈, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여형은 예방학적 또는 치료학적 유효량의 예방제 또는 치료제를, 일부 또는 임의의 구현예에서, 정제된 형태로, 적합한 양의 담체와 함께 함유함으로써 대상체에 대한 적절한 투여용 형태를 제공할 수 있다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여형은 멸균성이고 대상체, 일부 또는 임의의 구현예에서, 동물 대상체, 예를 들면, 포유동물 대상체, 일부 또는 임의의 구현예에서, 사람 대상체에게 투여하기에 적합한 형태이다.
약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립될 수 있도록 제형화된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 투여 경로는 비경구, 예컨대, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 볼내, 설하, 흡입, 비강내, 경피, 국소(눈, 및 일부 구현예에서 각막에 대한 투여 포함), 경점막, 종양내, 활액내 및 직장 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 구현예에서, 조성물은 사람에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내, 또는 국소(눈, 및 일부 구현예에서 각막에 대한 투여 포함)용으로 채택된 약제학적 조성물로서 통상의 과정에 따라 제형화된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 사람에게 피하 투여하기 위한 통상의 경로에 따라 제형화된다. 대표적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액의 용액이다. 필요할 경우, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서의 통증을 완화시키는 국소 마취제, 예를 들면 리그노캄네를 포함할 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 투여형은 정제; 캅셀제, 예를 들면, 연질의 탄성 젤라틴 캅셀제; 샤쉐제(cachet); 트로키제(troche); 로젠지제(lozenge); 분산제; 좌제; 연고제, 습포제(찜질제); 페이스트; 산제; 드레싱(dressing); 크림제; 플라스터(plaster); 액제; 패치제(patch); 에어로졸제(예컨대, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔제; 대상체에 대한 경구 또는 점막 투여용으로 적합한 액체 투여형, 예를 들면, 현탁제(예컨대, 수성 또는 비-수성 액체 현탁제, 수중 오일 유제, 또는 유중수 액체 유제), 액제 및 엘릭서르제; 대상체에 대한 비경구 투여용으로 적합한 액제 투여형; 및 재구성되어 대상체에 대한 비경구 투여용으로 적합한 액체 투여형을 제공할 수 있는 멸균 고체(예컨대, 결정성 또는 무정형 고체)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 제공된 조성물, 형태, 및 투여형의 유형은 전형적으로 이의 용도에 따라 변할 것이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 통증의 초기 치료에 사용된 투여형은 동일한 감염의 유지 치료에 사용된 투여형보다 이것이 포함하는 더 다량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여형은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된 경구 투여형보다 이것이 포함하는 더 소량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본원에 포함된 구체적인 투여형이 서로 상이할 이러한 및 다른 경로는 당해 분야의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예컨대, 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)를 참고한다.
일반적으로, 조성물의 성분은 별도로 공급되거나 단위 투여형 속에, 함께, 일부 또는 임의의 구현예에서, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐하여 밀봉된 용기 속의 무수 동결건조된 분말로서 또는 물이 없는 농축물로서 혼합된다. 조성물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 이는 멸균 약제학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병을 사용하여 분배할 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플을 제공함으로써 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 할 수 있다.
대표적인 투여형은 아침에 1일 1회 단일 용량으로서 또는 식품과 함께 섭취된 날 전체에서 분할 용량으로서 제공된, 1일당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내에 있는 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특수한 투여형은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 화합물을 가질 수 있다.
경구 투여형
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 별개의 용량형, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 정제(예컨대, 저작가능한 정제), 카플렛(caplet), 캅셀제, 및 액제(예컨대, 풍미된 시럽)으로서 존재할 수 있다. 이러한 투여형은 예정된 양의 활성 성분을 함유하며, 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 조제 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)을 참고한다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 경구 투여형은 고체이며 본원에 상세히 설명된 바와 같이, 무수 성분이 들어있는 무수 조건 하에서 제조된다. 그러나, 본원에 제공된 조성물의 범위는 무수의, 고체 경구 투여형을 초과하여 확장된다. 이와 같이, 추가의 형태는 본원에 기술되어 있다.
대표적인 경우 투여형은 활성 성분(들)을 통상의 약제학적 화합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와의 친밀한 혼합하여 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여가 요구되는 제제의 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 경구 액체 또는 에어로졸 투여형에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 고체 경구 투여형에 적합한 부형제(예컨대, 산제, 정제, 캅셀제, 및 카플렛)은 전분, 당, 미세 결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이들의 투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캅셀제는 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요할 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅될 수 있다. 이러한 투여형은 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 혼합한 후 생성물을 필요에 따라 바람직한 외양으로 성형시켜 제조한다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 속에서 부형제와 임의로 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동하는 형태로 활성 성분을 압축시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 속에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 경우 투여형으로 사용될 수 있는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물 및 투여형에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아검, 셀룰로즈 및 이의 유도체(예컨대, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 예비 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(예컨대, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로즈, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물 및 투여형에서 사용하기에 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘(예컨대, 과립제 또는 산제), 미세결정성 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물 속의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 약제학적 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량 퍼센트로 존재한다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태는 AVICEL PH 101, AVICEL PH 103 AVICEL RC 581, AVICEL PH 105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook로부터 이용가능, 펜닐베니아주 소재)로서 시판된 물질, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 결합제는 미세결정성 셀룰로즈 및 AVICEL RC 581로서 시판된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 습기 부형제 또는 첨가제는 AVICEL PH 103TM 및 Starch 1500 LM을 포함한다.
붕해제는 조성물 속에서 사용되어 수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있지만, 너무 적게 함유하는 것은 바람직한 속도로 또는 바람직한 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시키기에 너무나 많거나 너무 적은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고체 경구 투여형을 형성할 수 있다. 사용된 부형제의 양은 제형의 유형을 기반으로 변하며, 당해 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별가능하다. 대표적인 약제학적 조성물은 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제를 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여형에서 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로즈, 검, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광 오일, 경질 광오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일(예컨대, 땅콩 오일, 면화씨 오일, 해바라기씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아스산아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 윤활제는, 일부 또는 임의의 구현예에서, 실로이드 실리카 겔(AEROSIL 200, 미들랜드주 볼티모어 소재의 W.R. Grace Co.에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응집된 에어로졸(텍사스주 플라노 소재의 Degussa Co.가 시판함), CAB O SIL(매사츄세츠주 보스톤 소재의 Cabot Co.가 시판하는 발열성 이산화규소 생성물), 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 경우, 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입된 약제학적 조성물 또는 투여형의 약 1 중량 퍼센트 미만의 양으로 사용된다.
지연된 방출 투여형
본원에 제공된 화합물과 같은 활성 성분은 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 조절된 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 기술된 것을 포함하나 이에 한정되지 않으며; 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이러한 투여형을 사용하여 일부 또는 임의의 구현예에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미세구, 또는 이의 조합물을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 지연된 또는 조절된 방출을 제공함으로써 다양한 특성의 목적한 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본원에 기술된 것을 포함하는, 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 조절된 방출 제형은 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 조절된 방출을 위해 채택되는 정제, 캅셀제, 겔 캡(gel cap)제, 및 카플렛과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여형이 본원에 포함된다.
모든 조절된 방출 약제학적 제품은 이들의 조절되지 않는 대응물에 의해 달성된 것보다 약물 치료요법을 증진시키는 일반적인 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료시 최적으로 설계된 조절된 방출 제제의 사용은 최소량의 시간 내에 상태를 치유하거나 조절하기 위해 사용되는 약물 물질의 최소량을 특징으로 한다. 조절된 방출 제형의 장점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 대상체 순응도를 포함한다. 또한, 조절된 방출 제형을 사용하여 약물의 혈액 수준과 같은, 작용 또는 다른 특성의 발생 시간에 영향을 미칠 수 있으므로, 부작용(예컨대, 역효과)을 발생시킬 수 있다.
대부분의 조절된 방출 제형은 목적한 치료학적 효과를 즉시 생산하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 약물의 다른 양을 서서히 및 지속적으로 방출하여 연장된 시간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 이러한 수준을 유지시키도록 설계된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위하여, 약물은 신체로부터 대사되고 배출되는 양을 대체할 속도로 투여형으로부터 방출되어야만 한다. 활성 성분의 조절된 방출은 다양한 조건, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 약물은 정맥내 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 펌프를 사용할 수 있다(참고: Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). 다른 구현예에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다. 여전히 다른 구현예에서, 조절된 방출 시스템을 대상체내에 숙련가가 측정한 적절한 부위, 즉, 전신계 용량의 분획 만을 필요로 하는 부위에 둘 수 있다(참고: 예컨대, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). 다른 조절된 방출 시스템은 랑거(Langer)(Science 249:1527-1533 (1990))에 의해 논의되어 있다. 활성 성분은 고체 불활성 매트릭스, 예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소성화되거나 가소성화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소성화된 나일론, 가소성화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들면 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교-결합된 폴리비닐알코올 및 가교-결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 속에 분산될 수 있는데, 즉 외부 중합체성 막, 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸여 있으며, 이는 체액 속에서 불용성이다. 활성 성분은 이후에 방출 속도 조절 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 속의 활성 성분의 퍼센트는 이의 특정 특성 뿐만 아니라 대상체의 요구에 매우 의존적이다.
비경구 투여형
일부 또는 임의의 구현예에서, 비경구 투여형이 제공된다. 비경구 투여형은 대상체에게 피하, 정맥내(볼내 주사 포함), 근육내, 및 동맥내를 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염원에 대한 대상체의 천연 방어를 통과하므로, 비경구 투여형은 전형적으로 멸균성이거나 대상체에게 투여 전에 멸균될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 비경구 투여형은 주사용으로 준비된 액제, 주사용의 약제학적으로 허용된 비히클 속에 용해되거나 현탁되도록 준비된 무수 생성물, 주사용으로 준비된 현탁제, 및 유제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 적합한 비히클은 주사용 수 USP; 수성 비히클, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로즈 주사제, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사제, 및 젖산처리된 링커 주사제; 수 혼화성 비히클, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여형내로 혼입될 수 있다.
경피, 국소 및 점막 투여형
또한 경피, 국소, 및 점막 투여형이 제공된다. 경피, 국소, 및 점막 투여형은 안과 액제, 스프레이제, 크림제, 로션제, 연고제, 겔제, 액제, 유제, 현탁제, 또는 당해 분야의 기술자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 참고: 예컨대, 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition(September 15, 2012); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). 구강내 점막 조직 치료에 적합한 용량형은 구강세척액 또는 경구 겔로서 제형화될 수 있다. 또한, 경피 투여형은 "저장기(reservoir) 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이는 피부 및 의복에 특정 기간 동안 적용되어 목적한 양의 활성 성분의 침투를 허용할 수 있다.
본원에 포함된 경피, 국소 및 점막 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예컨대, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 약제 분야에서의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며 제공된 약제학적 조성물 또는 용량형이 적용될 특수한 조직에 의존한다. 이러한 사실을 고려할 때, 대표적인 부형제는 로션제, 틴트제(tincture), 크림제, 유제, 겔제 또는 연고제를 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광 오일, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이는 비독성이고 약제학적으로 허용된다. 보습제 및 습윤제를 또한 경우에 따라 약제학적 조성물 및 용량형에 가할 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 참고: 예컨대, 문헌: Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
치료될 특수 조직에 따라서, 추가의 성분을 제공된 활성 성분을 사용한 치료 전, 이와 함께, 또는 이후에 사용할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 침투 향상제를 사용하여 활성 성분을 조직에 전달하는 것을 보조할 수 있다. 적합한 침투 향상제는 아세톤; 다양한 알코올, 예를 들면, 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로푸릴; 알킬 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예를 들면, 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 Span 60(소르비탄 모노스테아레이트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물 또는 투여형, 또는 약제학적 조성물 또는 투여형이 적용되는 조직의 pH는 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 증진시키기 위해 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 강직성(tonicity)을 조절하여 전달을 개선시킬 수 있다. 화합물, 예를 들어 스테아레이트를 또한 약제학적 조성물 또는 투여형에 가하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시킴으로써 전달을 증진시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 향상제 또는 침투 향상제로서 제공될 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 수득되는 조성물의 특성을 추가로 조절할 수 있다.
투여량 및 단위 투여형
사람 치료제에서, 의사는 그가 예방적 또는 치유적 치료에 따라서 및 치료될 대상체에 대해 특수한 연령, 체중, 감염 단계 및 기타 인자에 따라 가장 적절한 것으로 고려한 약용량학을 결정할 것이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 용량은 성인당 1일에 약 1 내지 약 1000 mg, 또는 성인당 1일에 약 5 내지 약 250 mg 또는 성인당 1일에 약 10 내지 약 50 mg이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 용량은 성인당 1일에 약 5 내지 약 400 mg 또는 성인당 1일에 25 내지 200 mg이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 1일당 약 50 내지 약 500 mg의 투여율이 또한 고려된다.
추가의 국면에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 대상체에서 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태 및/또는 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료시 치료학적으로 또는 예방학적으로 효과적일 수 있는 화합물 또는 조성물의 양은 질환 또는 상태의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 투여 경로에 따라 변할 것이다. 빈도 및 투여량은 또한 투여된 특수한 치료요법(예컨대, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환, 또는 상태의 중증도, 투여 경로 뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중, 반응, 및 과거 병력에 따라 변할 것이다. 유효 용량은 시험관내(in vitro) 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 조성물의 예시적인 용량은 대상체의 킬로그램 또는 샘플 중량당 밀리그램 또는 마이크로그램 양(예컨대, 킬로그램당 약 10 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 50 밀리그램, 킬로그램당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 25 밀리그램, 또는 킬로그램당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 10 밀리그램)을 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 경우, 일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체에게 투여된 투여량은 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여, 0.140 mg/kg 내지 3 mg/kg의 대상체의 체중이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체에게 투여된 투여량은 0.20 mg/kg 내지 2.00 mg/kg, 또는 0.30 mg/kg 내지 1.50 mg/kg의 대상체의 체중이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 상태에 대해 본원에 제공된 조성물의 추천된 1일 투여량 범위는 1일 1회 단일 용량으로서 또는 1일 전체에서 분할된 용량으로서 제공되어, 1일당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위내에 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 1일 용량은 균일하게 분할된 용량으로서 1일 2회 투여된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 1일 용량 범위는 1일당 약 10 mg 내지 약 200 mg, 다른 구현예에서, 1일당 약 10 mg 내지 약 150 mg, 추가의 구현예에서 1일당 약 25 내지 약 100 mg이어야 한다. 당해 분야의 기술자에게 명백할 바와 같이, 일부 경우에 본원에 개시된 범위 밖의 활성 성분의 투여량을 사용하는 것이 필수적일 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료하는 주치의는 대상체 반응과 함께 치료요법을 중지하거나, 조절하거나 종결하는 방법 및 시기를 알 것임을 주목한다.
상이한 치료학적 유효량은 당해 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 알려질 바와 같이, 상이한 질환 및 상태에 적용가능할 수 있다. 유사하게, 이러한 장애를 방지하거나, 관리하거나 치료하거나 완화시키기에 충분하지만, 본원에 제공된 조성물과 관련된 부작용을 유발하는데 불충분하거나 감소시키는데 충분한 양은 또한 본원에 기술된 투여량 및 용량 빈도 스케쥴에 의해 포함된다. 또한, 대상체에게 본원에 제공된 조성물의 다수 투여량을 투여하는 경우, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체에게 투여된 투여량은 조성물의 예방학적 또는 치료학적 효과를 증진시키기 위해 증가시킬 수 있거나 이는 특수한 대상체가 경험하는 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위해 감소시킬 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여, 대상체에서 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 완화시키기 위해 투여된, 본원에 제공된 조성물의 투여량은 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 15 mg/kg의 대상체의 체중 또는 그 이상이다. 다른 구현예에서, 상기 조성물 또는 대상체에서 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시키기 위해 투여된 본원에 제공된 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 용량이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 치료 또는 예방은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 하나 이상의 부하 용량(loading dose)에 이어 하나 이상의 유지 용량으로 개시될 수 있다. 이러한 구현예에서, 부하 용량은 예를 들면, 1일당 약 60 내지 약 400 mg, 또는 1일당 약 100 내지 약 200 mg으로 1일 내지 5주 동안일 수 있다. 부하 용량에 이어 하나 이상의 유지 용량이 올 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 각각의 유지 용량은 독립적으로 1일당 약 10 mg 내지 약 200 mg, 1일당 약 25 mg 내지 약 150 mg, 또는 1일당 약 25 내지 약 80 mg이다. 유지 용량은 매일 투여될 수 있으며 단일 용량으로서, 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 용량은 대상체의 혈액 또는 혈청 속의 활성 성분의 정상 상태 농도(steady-state concentration)를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 정상 상태 농도는 기술자에게 이용가능하 기술에 따른 측정에 의해 측정될 수 있거나 신장, 체중 및 연령과 같은 대상체의 육체적 특성을 기반으로 할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 충분량의 화합물 또는 조성물을 투여하여 대상체의 혈액 또는 혈청내 정상 상태 농도를 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL, 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL로 달성하기 위해 투여된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 부하 용량은 약 1200 내지 약 8000 ng/mL, 또는 약 2000 내지 약 4000 ng/mL의 정상 상태 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 1 내지 5일 동안 투여될 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 유지 용량은 대상체의 혈액 또는 혈청 속에서 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL, 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 정상 상태 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 동일한 조성물의 투여를 반복할 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2 개월, 75일, 3 개월, 또는 6 개월까지 분리될 수 있다. 다른 구현예에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여는 반복될 수 있으며 투여는 적어도 1일 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 까지 분리될 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 투여에 적합한 형태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위 투여량이 본원에 제공된다. 이러한 형태는 본원에 상세히 기술되어 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 단위 용량은 1 내지 1000 mg, 5 내지 250 mg 또는 10 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 특수한 구현예에서, 단위 용량은 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 용량은 당해 분야의 기술자에게 친숙한 기술에 따라 제조할 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 조합 치료요법에 사용될 제2 제제의 투여량이 본원에 제공된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 통증을 치료하는데 사용되었거나 현재 사용되는 것 보다 더 낮은 투여량이 본원에 제공된 조합 치료요법에서 사용된다. 제2 제제의 추천된 투여량은 당해 분야의 기술자의 지식으로부터 수득될 수 있다. 임상 용도를 위해 승인된 제2 제제의 경우, 추천된 투여량은 예를 들면, 문헌: Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ에 기술되어 있으며; 이는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다양한 구현예에서 치료제(예컨대, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제)는 5분 미만으로 떨어져서, 30분 미만으로 떨어져서, 1 시간 떨어져서, 약 1 시간 떨어져서, 약 1 시간 내지 약 2 시간 떨어져서, 약 2 시간 내지 약 3 시간 떨어져서, 약 3 시간 내지 약 4 시간 떨어져서, 약 4 시간 내지 약 5 시간 떨어져서, 약 5 시산 내지 약 6시간 떨어져서, 약 6 시간 내지 약 7 시간 떨어져서, 약 7 시간 내지 약 8 시간 떨어져서, 약 8 시간 내지 약 9 시간 떨어져서, 약 9 시간 내지 약 10 시간 떨어져서, 약 10 시간 내지 약 11 시간 떨어져서, 약 11 시간 내지 약 12 시간 떨어져서, 약 12 시간 내지 18 시간 떨어져서, 18 시간 내지 24 시간 떨어져서, 24 시간 내지 36 시간 떨어져서, 36 시간 내지 48 시간 떨어져서, 48 시간 내지 52 시간 떨어져서, 52 시간 내지 60 시간 떨어져서, 60 시간 내지 72 시간 떨어져서, 72 시간 내지 84 시간 떨어져서, 84 시간 내지 96 시간 떨어져서, 또는 96 시간 내지 120 시간 떨어져서 투여된다. 다양한 구현예에서, 치료요법은 24 시간 이하로 떨어져서 또는 48 시간 이하로 떨어져서 투여된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 2개 이상의 치료요법이 동일한 환자 방문 내에 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 동시에 투여된다.
다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 약 2 내지 4일 떨어져서, 약 4 내지 6일 떨어져서, 약 1주 떨어져서, 약 1 내지 2주 떨어져서, 또는 2주 이상 떨어져서 투여된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 동일한 제제의 투여가 반복될 수 있으며 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월까지 떨어질 수 있다. 다른 구현예에서, 동일한 제제의 투여는 반복될 수 있으며 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월까지 떨어질 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 환자에게, 일부 또는 임의의 구현예에서, 사람과 같은 포유동물에게, 순차적으로 및 시간 간격내에 투여됨으로써 본원에 제공된 화합물이 다른 치료제와 함께 이들이 달리 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 제2의 활성제는 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 상이한 시점에 투여될 수 있으나; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 시간적으로 충분히 가까워서 목적한 치료 또는 예방 효과를 제공하여야 한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성제는 오버랩되는 시간에서 이들의 효과를 발휘한다. 각각의 제2 활성제는 임의의 적절한 형태로 및 임의의 적합한 경로로 별도 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 활성제의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 치료요법은 제1 제제(예컨대, 제1의 예방제 또는 치료제)를 일정 기간 동안 투여한 후, 제2 제제 및/또는 제3 제제(예컨대, 제2 및/또는 제3의 예방제 또는 치료제)를 일정 기간 동안 투여하고 이러한 순차적인 투여를 반복함을 포함한다. 주기적 치료요법은 하나 이상의 치료요법에 대한 내성의 발달을 감소시키고/시키거나, 하나의 치료요법의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 증진시킬 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2의 활성제는 약 3주 미만, 약 2주마다 1회, 약 10일마다 1회 또는 약 매주마다 1회의 주기로 투여된다. 1회 주기는 주기마다 약 90분, 주기마다 약 1시간, 주기마다 약 45분에 걸쳐 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제의 흡입에 의한 투여를 포함한다. 각각의 주기는 적어도 1주의 휴식, 적어도 2주의 휴식, 적어도 3주의 휴식을 포함할 수 있다. 투여된 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기, 및 보다 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
다른 구현예에서, 치료 과정은 환자에게 동시 투여되는데, 즉, 제2 제제의 개개 용량은 시간 간격내에서 여전히 별도로 투여됨으로써 본원에 제공된 화합물이 제2 제제와 함께 작용할 수 있도록 한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 하나의 성분은 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여될 수 있는 다른 제제와 함께 주당 1회 투여될 수 있다. 다시 말해서, 용량 요법은 치료제가 동시에 또는 동일한 날 동안에 투여되는 않는 경우에도 동시에 수행된다.
제2 제제는 본원에 제공된 화합물과 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 동일한 약제학적 조성물 내에서 하나 이상의 제2의 제제와 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 별도의 약제학적 조성물 속에서 하나 이상의 제2의 제제와 동시에 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 제2의 제제의 투여 전 또는 후에 투여된다. 또한 본원에 제공된 화합물과 제2 제제의 동일하거나 상이한 투여 경로, 예컨대, 경구 및 비경구에 의한 투여가 고려된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물이 독성을 포함하나, 이에 한정되지 않는 부작용을 잠재적으로 생산하는 제2 제제와 동시에 투여되는 경우, 제2 제제는 유리하게는 이러한 부작용이 유발되는 역치(threshokd) 이하에 속하는 용량으로 투여될 수 있다.
키트(Kit)
또한 전압-게이트된 나트륨 채널 기능 또는 통증-관련 장애와 관련된 상태 및/또는 통증의 치료 방법에서 사용하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 제2 제제 또는 조성물, 및 통증 또는 통증-관련된 장애를 치료하기 위한 사용에 관한 정보를 건강 관리 제공자에게 제공하는 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 인쇄된 형태 또는 플로피 디스크, CD, 또는 DVD와 같은 전자 매체의 형태, 또는 이러한 설명서를 수득할 수 있는 웹사이트 주소의 형태로 제공될 수 있다. 단위 용량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 제2 제제 또는 조성물은 대상체에게 투여되는 경우 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 혈장 수준의 화합물 또는 조성물이 대상체내에서 적어도 1일 동안 유지될 수 있도록 하는 투여량을 포함할 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 멸균 수성 약제학적 조성물 또는 무수 분말(예컨대, 동결건조된) 조성물로서 포함될 수 있다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 적합한 패키징이 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "패키징"은 시스템내에서 통상적으로 사용되는 본원에 제공된 화합물 및/또는 대상체에 투여하기에 적합한 제2 제제를 고정된 한계내에서 보유할 수 있는 고체 매트릭스 또는 물질을 포함한다. 이러한 물질은 유리 및 플라스틱(예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 폴리카보네이트) 병, 바이알(vial), 종이, 플라스틱, 및 플라스틱-호일 적층된 엔벨로프(envelope) 등을 포함한다. e-빔(beam) 멸균화 기술을 사용하는 경우, 패키징은 충분히 저 밀도이어서 내용물의 멸균화를 허용하여야 한다.
사용 방법
대상체에서 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태 및/또는 통증을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 이는 대상체를 치료학적 또는 예방학적 유효량의, 이의 단일 거울상이성체, 거울상이성체 쌍의 혼합물, 개개 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 개개 입체이성체, 입체이성체의 혼합물 또는 호변이성체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포스페이트, 또는 활성 대사산물을 포함하는, 본원에 개시된 11,13-개질된 색시톡신, 예컨대, 화학식 I 내지 Id, 및 화합물 (1) 내지 (95)의 11,13-개질된 색시톡신과 접촉시킴을 포함한다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체에서 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태 및/또는 통증의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태 및/또는 통증을 치료하는데 효과적인 양의 화합물과 함께 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태 및/또는 통증의 치료 또는 예방에 효과적인 제2 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화합물일 수 있고, 제2 제제는 당해 분야 또는 본원에 기술된 임의의 제2의 제제일 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 본원에 어딘가에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 투여형의 형태이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 대상체에서 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태의 치료에 효과적인 화합물과 함께 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태의 치료에 효과적인 제2 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화합물일 수 있고, 제2의 제제는 당해 분야 또는 본원에 기술된 임의의 제제일 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화합물은 본원의 어딘가에 기술된 바와 같은, 약제학적 조성물 또는 투여형의 형태이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나, 예방될 통증은 급성 통증, 항문열상, 등 통증, 만성 통증, 치통, 관절통, 목 통증, 신경병적 통증, 조산 통증, 헤르페스후 신경통(post-herpetic neuralgia), 대상포진, 긴장 두통, 3차 신경 안검 경련(trigeminal blepharospasm), 심장 부정맥과 관련된 통증, 국소성 근긴장 이상증, 다한증, 근경련, 뇨 방광 완화(urinary bladder relaxation), 내장 통증, 교감신경적으로 유지된 통증, 근염 통증, 근골격 통증, 하부 요통(lower back pain), 염좌(sprain) 및 변형으로부터의 통증, 기능성 창자병과 관련된 통증, 비-심장 흉부 통증, 자극성 창자 증후군과 관련된 통증, 심근 허혈과 관련된 통증, 치통, 월경곤란으로부터의 통증, 홍색사지통증(erythromelalgia), 당뇨병성 말초 신경병증, 발작성의 극도 통증 장애, 복잡한 부위 통증 증후군, 삼차 신경통, 다발경화증, 골관절염, 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 암, 군발성 두통(cluster headache), 편두통, 좌골 신경통, 자궁 내막증, 섬유근육통, 안구건조증, (급성) 각막 손상 또는 찰과상, 각막 감염, 파킨슨 질환(Parkinson's disease)과 관련된 통증, ALS와 관련된 통증, 및 수술(일부 구현예에서, 수술 후; 일부 구현예에서, 안구 수술)로부터 선택된 상태와 관련되거나 이로부터 선택된 상태이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나 예방될 통증은 수술후를 포함하는, 급성 보호 설정의 통증이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나, 예방될 통증은 수술 후를 포함하는 급성 보호 설정의 통증이고 화합물은 정맥내로 투여된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나, 예방될 통증은 안구 통증이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나, 예방될 통증은 안구 통증이고 화합물은 국소 투여된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나, 예방될 통증은 아급성 또는 만성 통증이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 감소되거나, 완화되거나, 치료되거나, 예방될 통증은 아급성 또는 만성 통증이고 화합물은 피하 투여된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 소양증, 기침, 간질, 파킨슨 질환, 기분 장애, 정신병, 근위축성 축색경화증(ALS), 심장부정맥, 녹내장, 허혈, 경련 장애, 및 강박 장애로부터 선택된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증, 소양증, 기침, 간질, 및 허혈로부터 선택된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증, 소양증 및 기침으로부터 선택된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 상태는 통증이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 통증의 중증도 또는 기간을 감소시키기 위해 사용된다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증의 중증도 또는 기간의 감소를 위해 사용된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 또는 상태의 예방에 사용된다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 또는 상태의 치료에 사용된다.
검정 방법
화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 검정에 따라 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 및/또는 상태를 치료하는데 있어서 효능에 대해 검정될 수 있다. 예시적인 검정 방법은 본원의 어딘가에 제공된다.
제2의 치료제
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 및/또는 상태의 치료 방법에 유용하며, 이는 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 및/또는 통증-관련 장애 및/또는 상태의 치료에 효과적인 제2 제제의 추가의 투여를 포함한다. 제2 제제는 당해 분야의 숙련가에게 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 및/또는 통증-관련된 장애 및/또는 상태의 치료에 효과적인 것으로 공지된 임의의 제제, 예를 들면, 미국 식품 의약국, 또는 미국에 대해 외국의 다른 유사 기관에 의해 현재 승인된 것일 수 있다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 제2 제제는 국소 마취제(일부 또는 임의의 구현예에서, 스테로이드), 아편유사물질, 혈관수축제, 글루코코르티코이드, 아드레날린성 약물(일부 또는 임의의 구현예에서, 알파 효능제 또는 혼합된 중추-말초 알파-2-효능제), 바닐로이드, 소염제(예컨대, NSAID, 또는 안구 상태와 관련된 소염제, 예를 들면, 사이클로스포린 및 리피테그라스트) 또는 화학 투과 향상제이다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 화학 투과 향상제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 또는 임의의 구현예에서, 제2 제제는 부피바카인, 레보부피비카인, 테트라카인, 로피바카인, 에피네프린, 페닐에프린, 클로니딘, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 옥틸 설페이트, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 옥틸트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 및/또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트이다.
일부 또는 임의의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나의 제2의 제제와 함께 투여된다. 추가의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 2개의 제2의 제제와 함께 투여된다. 여전히 추가의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 2개 이상의 제2의 제제와 함께 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "와 함께"는 하나 이상의 치료요법(예컨대, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 용어 "와 함께"의 사용은 치료요법(예컨대, 예방제 및/또는 치료제)이 장애를 지닌 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 제1 치료요법(예컨대, 예방제 또는 치료제, 예를 들면, 본원에 제공된 화합물)은 장애를 지닌 대상체에게 제2의 치료요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)의 투여 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 이와 동시, 또는 이에 대해 후속적으로(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상승적"은 본원에 제공된 화합물과 장애를 예방하거나, 관리하거나 치료하는데 사용되었거나 현재 사용중인 다른 치료요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)의 조합을 포함하며, 이는 치료요법의 부가 효과보다 더 효과적이다. 치료요법의 조합(예컨대, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 장애를 지닌 대상체에게 하나 이상의 치료요법의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 상기 치료요법의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 보다 적은 투여량의 치료요법(예컨대, 예방 또는 치료제)를 이용하고/하거나 상기 치료요법을 덜 빈번하게 투여하는 능력은 장애의 예방 또는 치료시 상기 치료요법의 효능을 감소시키지 않고 대상체에 대한 상기 치료요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승 효과는 장애의 예방 또는 치료시 제제의 개선된 효능을 야기할 수 있다. 최종적으로, 치료요법의 조합(예컨대, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 치료요법 단독의 사용과 관련된 부작용 또는 원치않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 제공된 활성 화합물은 다른 치료제, 특히 전압-게이트된 나트륨 채널 기능과 관련된 통증 및/또는 통증-관련된 장애 및/또는 상태의 치료시 효과적인 제제와 함께 또는 이와 교호적으로 투여될 수 있다. 조합 치료요법에서, 유효 투여량의 2개 이상의 제제는 함께 투여되는 반면, 교호적이거나 순차적인 단계의 치료요법에서는, 각각의 제제의 유효 투여량이 일련으로 또는 순차적으로 투여된다. 제공된 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도 뿐만 아니라, 당해 분야의 기술자에게 공지된 다른 인자에 의존할 것이다. 투여량 값은 또한 완화될 통증 또는 통증-관련된 장애의 중증도에 따라 변할 것임을 주목해야 한다. 임의의 특수한 대상체의 경우, 구체적인 투여량 요법 및 스케쥴은 개개의 필요성 및 조성물을 투여하고 이의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절될 수 있음이 추가로 이해될 것이다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 특수한 약어가 구체적으로 정의되어 있는지의 여부에 상관없이, 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 동시대의 과학 문헌, 예를 들면, Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 이에 제한없이, 다음의 약어가 실시예에서 및 명세서 전반에 걸쳐서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); mL(마이크로리턴); mM(밀리몰); mM(마이크로몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mmol(밀리몰); hr 또는 hrs(시간); min(분); MS (질량 분광법); ESI(전기분무 이온화); Ph(페닐); TLC(박층 크로마토그래피); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); THF(테트라하이드로푸란); CDCl3(중수소화된 클로로포름); AcOH(아세트산); DCM(디클로로메탄); DMSO(디메틸설폭사이드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); MeOH(메탄올); Tces(2,2,2-트리클로로메톡시설포닐); -Si(3급-Bu)(Ph)2 및 -SitBuPh2 (3급-부틸-디페닐실릴); 및 BOC (t-부틸옥시카보닐).
모든 다음의 실시예에서, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨도)로 나타낸다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 실온에서 수행된다. 본원에 나타낸 합성 방법론은 특정 실시예의 사용을 통한 적용가능한 화학을 예시하기 위함이며 본 개시내용의 영역을 나타내지 않는다.
실시예 1
11,13-개질된 색시톡신 화합물의 제조
[반응식 1]
Figure pct00200
화합물 1의 제조
화합물 A는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 발표된 과정을 사용하여 제조할 수 있다(참고: J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (18) pp 5594-6001).
0℃로 냉각된 3.0 mL의 THF 중 트리페닐포스핀(118 mg, 0.45 mmol, 2.5 equiv)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(89 μL, 0.45 mmol, 2.5 equiv)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 이러한 온도에서 추가로 15분 동안 교반하고, 이 시간 동안에 백색 침전물이 형성된다. 별도의 플라스크 속에서, 알코올 A(110 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv)을 7.0 mL의 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 화합물 A의 용액에 PPh3/DIAD의 현탁액을 ~5분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분 후, 1-페닐하이단토인(111 mg, 0.63 mmol, 3.5 equiv)을 한번에(단일 부분으로) 가하고 반응물을 실온에서 가온시켰다. 14시간 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 4:1 CH2Cl2/아세톤) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 하이단토인 B를 백색 고체(130 mg, 0.17 mmol, 94%)로서 수득하였다.
2.8 mL의 CH3CN 중 3급-부틸 4-클로로벤조일옥시카바메이트(156 mg, 575 ㎛ol, 3.4 equiv)의 용액에 OsO4 (53.1 μL의 4% 수용액, 7.8 mmol, 0.05 equiv)를 가하였다. 25분 후, 2.0 mL의 CH3CN 중 화합물 B(130 mg, 169 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 가한 직후에 0.48 mL의 H2O를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 0.7 mL의 포화된 수성 Na2S2O3를 가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 후 H2O(18 mL)로 희석시키고 3 x 40 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 x 14 mL의 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 5:1 CH2Cl2/아세톤) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 C 를 백색 고체(83 mg, 89 ㎛ol, 53%)로서 수득하였다.
3.5 mL의 디클로로메탄 중 화합물 C(83 mg, 89 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.7 mL)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 트리플루오로아세테이트 염 D를 수득하고 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 조건 하에서 0.75 mL의 무수 DMF 중 화합물 D(80 mg, 0.087 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 i Pr2NEt(61 mL, 0.35 mmol, 4.0 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후 HBTU(43 mg, 0.11 mmol, 1.3 equiv) 및 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-카복실산(22 mg, 0.11 mmol, 1.3 equiv)을 가하였다. 수득되는 용액을 N2 대기 하에 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 분별 깔대기로 이동시켰다. 유기 용액을 수성의 포화 NH4Cl(3 x 6 mL) 및 염수(2 x 6 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 1:2 헥산/EtOAc) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 E를 백색 고체(53 mg, 0.054 mmol, 62%)로서 수득하였다.
3.6 mL의 CH2Cl2 중 아미드 E(53 mg, 0.054 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(53 mg, 0.13 mmol, 2.3 equiv)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 아스코르브산의 수성 2M 용액(1.0 mL)을 가하여 퀀칭시키고 이상 용액(biphasic solution)을 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 5 mL의 수성 10 mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1)에 용해시켰다. 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 50 내지 65% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 F는 13.5 내지 16분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체(40 mg, 0.04 mmol, 74%)로서 단리되었다.
트리플루오로아세트산(400 μL)(15 mg)을 3:1의 MeOH/H2O(6.0 mL) 중 중간체 F의 용액에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링(bubbling)시킨 후, 버블링을 중지시키고 반응물을 H2의 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 순차적으로 여과하였다. 플라스크 및 여과기를 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박층 잔사를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하고 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 50 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 25 내지 30% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 45분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 40 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 1은 35.0 내지 44.5분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체(9.5 mg, 0.018 mmol, 45%)로서 단리되었다. 화합물 1: 1H NMR
Figure pct00201
[반응식 2]
Figure pct00202
화합물 2의 제조
0℃로 냉각시킨 THF(9.2 mL) 중 트리페닐포스핀(376 mg, 1.43 mmol, 2.5 equiv)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(283 μL, 2.5 equiv)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 당해 온도에서 추가로 15분 동안 교반하고, 이 동안에 백색 침전물이 형성되었다. 별도의 플라스크에, 알코올 A(350 mg, 0.575 mmol, 1.0 equiv)를 21.5 mL의 THF에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 화합물 A의 용액에 PPh3/DIAD의 백색 현탁액을 ~5분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분 후에, 석신이미드(197 mg, 2.0 mmol, 3.5 equiv)를 한번에 가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배 용출: 헥산→3:1 EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 석신이미드 G를 백색 고체(205 mg, 0.297 mmol, 52%)로서 수득하였다.
CH3CN(7.8 mL) 중 3급-부틸 4-클로로벤조일옥시카바메이트(353 mg, 1.30 mmol, 3.4 equiv)의 용액에 OsO4(123 μL의 4% 수용액, 19 mmol, 0.05 equiv)를 가하였다. 25분 후, 3.0 mL의 CH3CN 중 화합물 G(262 mg, 379 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 가한 직후에 1.08 mL의 H2O를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 1.8 mL의 포화된 수성 Na2S2O3를 가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 후 H2O(35 mL)로 희석시키고 3 x 70 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 x 28 mL의 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 1:3 헥산/EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 H를 백색 고체(141 mg, 171 ㎛ol, 45%)로서 수득하였다.
6.2 mL의 디클로로메탄 중 화합물 H(141 mg, 171 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.3 mL)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 트리플루오로아세테이트 염 I를 수득하고 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 조건 하에서 0.75 mL의 무수 DMF 중 화합물 I(95 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 i Pr2NEt(79 mL, 0.45 mmol, 4.0 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후 HBTU(56 mg, 0.15 mmol, 1.3 equiv)를 가하고 목적한 아릴 카복실산(28 mg, 0.15 mmol, 1.3 equiv)을 가하였다. 수득되는 용액을 N2 대기하에 48시간 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 분별 깔대기로 이동시켰다. 유기 용액을 수성의 포화 NH4Cl(3 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 5:1 CH2Cl2/아세톤) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 J 을 백색 고체(52 mg, 0.058 mmol, 52%)로서 수득하였다.
3.8 mL의 CH2Cl2 중 아미드 J(52 mg, 0.058 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(57 mg, 0.13 mmol, 2.3 equiv)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 아스코르브산(1.0 mL)의 수성 2M 용액을 첨가하여 퀀칭시키고 이상 용액을 10분 동안 교반하였다. 잔사를 5 mL의 수성 10 mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1)에 용해하였다. 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 30 내지 60% MeCN/H2O의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 K는 26 내지 27.5분의 체류 시간을 가졌고, 백색 고체(30 mg, 0.04 mmol, 56%)로서 단리되었다.
트리플루오로아세트산(300 μL) 및 PdCl2(12 mg)를 3:1의 MeOH/H2O(4.0 mL) 중 중간체 K의 용액에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링한 후, 버블링을 중지하고 반응물을 H2의 대기하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 후속적으로 여과하였다. 플라스크 및 필터를 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박 필름 잔사(thin-flim residue)를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 5 mL 수성 10 mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하고 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 50 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 20 내지 30% MeCN/으로부터의 유동 구배로 45분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 40 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 2는 34 내지 37.2분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체(13 mg, 0.022 mmol, 53%)로서 단리하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (appar. t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.34 (appar. t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12, 3.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14, 3.6 Hz, 1H), 3.60 (appar. t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm.
[반응식 3]
Figure pct00203
화합물 3의 제조
무수 조건 하에서 0.80 mL의 무수 DMF 중 화합물 I(50 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 Et3N(40 mL, 0.28 mmol, 4.0 equiv)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후 HBTU(35 mg, 0.9 mmol, 1.3 equiv) 및 카복실산 중간체 1(18 mg, 0.085 mmol, 1.2 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 N2 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 분별 깔대기로 이동시켰다. 유기 용액을 수성의 포화 NH4Cl(3 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 1:3 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 L 을 백색 고체(30 mg, 0.033 mmol, 47%)로서 수득하였다.
2.5 mL의 CH2Cl2 중 아미드 L (50 mg, 0.055 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(51 mg, 0.12 mmol, 2.2 equiv)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 아스코르브산의 2M 수용액(1.0 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 이상 용액을 10분 동안 교반하였다. 잔사를 5 mL의 수성 10 mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1)에 용해하였다. 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 43 내지 47% MeCN/H2O로부터 30분에 걸쳐서 구배 유동으로 용출시킴)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 M은 24 내지 27분의 체류 시간을 가졌고 백색 고체(16 mg, 0.04 mmol, 74%)로서 단리되었다.
트리플루오로아세트산(150 μL) 및 PdCl2(6 mg)를 3:1의 MeOH/H2O (4.0 mL) 중 중간체 M의 용액에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링시킨 후, 버블링을 중지하고 반응물을 H2의 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 여과하였다. 플라스크 및 여액을 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박층 잔사를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴(3:1)의 용액 속에 용해하고 역상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 10 내지 25% MeCN/H2O로부터 구배 유동을 사용하여 30분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 3은 21 내지 22.5분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체로서 단리되었다(6 mg, 0.018 mmol, 45%).
Figure pct00204
[반응식 4]
Figure pct00205
화합물 45의 제조
무수 조건 하에서 0.90 mL의 무수 DMF 중 화합물 I (90 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 i Pr2NEt(75 mL, 0.44 mmol, 4.0 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후 HBTU(53 mg, 0.14 mmol, 1.3 equiv) 및 카복실산 중간체 10(29 mg, 0.14 mmol, 1.3 equiv)을 가하였다. 수득되는 용액을 N2 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 분별 깔대기에 이동시켰다. 유기 용액을 수성의 포화된 NH4Cl(3 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 1:3 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 N을 백색 고체(48 mg, 0.053 mmol, 48%)로서 수득하였다.
2.5 mL의 CH2Cl2 중 아미드 N(48 mg, 0.053 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(52 mg, 0.12 mmol, 2.3 equiv)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 아스코르브산의 2M 수용액(1.0 mL)을 가하여 퀀칭시키고 이상 용액을 10분 동안 교반하였다. 잔사를 5 mL의 수성 10 mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1)에 용해하였다. 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 30 내지 60% MeCN/H2O로부터의 구배 유동을 사용하여 30분에 걸쳐 용출시킴)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 O는 24 내지 25.2분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체(16 mg, 0.017 mmol, 53%)로서 단리되었다.
트리플루오로아세트산(160 μL) 및 PdCl2(7 mg)를 3:1의 MeOH/H2O 중 중간체 O의 용액(4.0 mL)에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링시킨 후, 버블링을 중지하고 반응물을 H2의 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 후속적으로 여과하였다. 플라스크 및 여과기를 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박-필름 잔사를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하고 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 10 내지 25% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 (45)는 26.7 내지 29분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체로서 단리하였다(3 mg, 0.0056 mmol, 33%)
[반응식 5]
Figure pct00206
화합물 (43) 및 (81)의 제조
무수 조건 하에서 1.0 mL의 무수 DMF 중 화합물 I (110 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 i Pr2NEt (90 mL, 0.52 mmol, 4.0 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 HBTU(64 mg, 0.17 mmol, 1.3 equiv) 및 카복실산 중간체 19(29 mg, 0.14 mmol, 1.3 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 N2 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 분별 깔대기에 이동시켰다. 유기 용액을 수성의 포화 NH4Cl(3 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 1:2.5 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 P를 백색 고체(77 mg, 0.085 mmol, 65%)로서 수득하였다.
5.5 mL의 CH2Cl2 중 아미드 P(73 mg, 0.080 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(79 mg, 0.18 mmol, 2.3 equiv)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 아스코르브산의 2M 수용액(1.0 mL)을 가하여 퀀칭시키고 이상 용액을 10분 동안 교반한다. 잔사를 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해시켰다. 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 35 내지 65% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 Q는 18 내지 20.1분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체(35 mg, 0.038 mmol, 47%)로서 단리되었다.
트리플루오로아세트산(350 μL) 및 PdCl2(16 mg)를 3:1의 MeOH/H2O(6.0 mL) 중 중간체 Q(35 mg)의 용액에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링한 후, 버블링을 중지하고 반응물을 H2의 대기 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 연속적으로 여과하였다. 플라스크 및 여과기를 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박-필름 잔사를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하고 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 12 내지 27% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 (81)은 22 내지 25.5분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체로서 단리하였다(8 mg, 0.015 mmol, 39%).
Figure pct00207
탄소상 팔라듐(5 mg)을 3:1의 MeOH/H2O(6.0 mL) 중 중간체 Q(14 mg)의 용액에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 1시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 연속적으로 여과하였다. 플라스크 및 여과기를 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박-필름 잔사를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하고 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 15 내지 21% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 (43)은 19 내지 22.7분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체로서 단리되었다(4 mg, 0.007 mmol, 49%).
Figure pct00208
Figure pct00209
[반응식 6]
Figure pct00210
화합물 (84)의 제조
0℃로 냉각된 13.0 mL의 THF 중 트리페닐포스핀(433 mg, 1.64 mmol, 2.5 equiv)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(324 μmmol, 2.5 equiv)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 당해 온도에서 추가로 15 동안 교반하고, 이 동안에 백색 침전물이 형성되었다. 별도의 플라스크 속에서, 알코올 A(400 mg, 0.66 mmol, 1.0 equiv)를 25.0 mL의 THF 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 화합물 A의 용액에 PPh3/DIAD의 현탁액을 ~5분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분 후, 1-사이클로펜틸하이단토인(250 mg, 1.48 mmol, 2.25 equiv)을 한번에 가하고 반응물을 실온에서 가온시켰다. 14시간 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 4:1 CH2Cl2/아세톤) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 하이단토인 R을 백색 고체(320 mg, 0.42 mmol, 64%)로서 수득하였다.
5.0 mL의 CH3CN 중 3급-부틸 4-클로로벤조일옥시카바메이트(343 mg, 1.26 mmol, 3.0 equiv)의 용액에 OsO4(173 μL의 4% 수용액, 0.027 mmol, 0.065 equiv)을 가하였다. 25분 후 3.0 mL의 CH3CN 중 화합물 R(320 mg, 0.42 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 가한 직후에 0.80 mL의 H2O를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 2.0 mL의 포화된 수성 Na2S2O3를 가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 후 H2O(40 mL)로 희석시키고 3 x 110 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 x 32 mL의 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 5:1 CH2Cl2/아세톤) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 S를 백색 고체(110 mg, 0.12 mmol, 30%)로서 수득하였다.
5.0 mL의 디클로로메탄 중 화합물 S(110 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 트리플루오로아세테이트 염 T를 수득하고 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 조건 하에서 1.0 mL의 무수 DMF 중 화합물 T(110 mg, 0.121 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 i Pr2NEt(85 mL, 0.48 mmol, 4.0 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 HBTU(60 mg, 0.16 mmol, 1.3 equiv) 및 중간체 10(30 mg, 0.15 mmol, 1.2 equiv)를 가하였다. 수득되는 용액을 N2 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 당해 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고 분별 깔대기에 이동시켰다. 유기 용액을 수성의 포화 NH4Cl(3 x 6 mL) 및 염수(2 x 6 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 1:2 헥산/EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 U를 백색 고체(51 mg, 0.065 mmol, 54%)로서 수득하였다.
3.4 mL의 CH2Cl2 중 아미드 U(51 mg, 0.065 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(50 mg, 0.15 mmol, 2.3 equiv)을 가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 아스코르브산의 2M 수용액(1.0 mL)을 가하여 퀀칭시키고 이상 용액을 10분 동안 교반한다. 잔사를 5 mL의 수성 10mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하였다. 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 35 내지 62% MeCN/H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 V는 26 내지 27.5분의 체류시간을 가졌으며 백색 고체(30 mg, 0.03 mmol, 46%)로서 단리되었다.
트리플루오로아세트산(300 μL) 및 PdCl2(12 mg)를 3:1의 MeOH/H2O (4.0 mL) 중 중간체 V의 용액에 가하였다. H2 가스를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링한 후, 버블링을 중지하고, 반응물을 H2의 대기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 ㎛ PTFE 주사기 여과기를 통해 연속적으로 여과하였다. 플라스크 및 여액을 10 mL의 MeOH로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 박-필름 잔사를 4 mL의 1:1 MeCN/1.0 M 수성 HCl 속에 용해하였다. 12시간 후 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5 mL의 수성 10 mM 트리플루오로아세트산 용액 및 아세토니트릴(3:1) 속에 용해하고 역-상 HPLC (Bonna-Agela Durashell C18, 10μM, 21.2 x 250 mm 컬럼, 10 mM TFA가 들어있는 17 내지 31%의 MeCN/ H2O로부터의 구배 유동으로 30분에 걸쳐 용출시킴)(214 nm UV 검출)로 정제하였다. 20 mL/min의 유동 속도에서, 화합물 84는 23 내지 27.5분의 체류 시간을 가졌으며 백색 고체로서 단리되었다(7 mg, 0.011 mmol, 38%).
화학식 I의 화합물의 제조 시 유용한 중간체
다음의 반응식은 화학식 I의 화합물의 제조시 유용한 중간체의 제조 방법을 제공한다. 특정의 중간체, 예를 들면, 1-사이클로펜틸-하이단토인, 1-페닐-하이단토인, 1-사이클로프로필-하이단토인, 석신이미드, 1-메틸-하이단토인, 1-n-부틸-하이단토인, 및 1-n-프로필-하이단토인은 상업적으로 이용가능하다. 또한, 당해 분야의 기술자는 본원에 개시된 과정의 사용 방법 및 당해 분야에서 화학식 I에 따른 화합물의 합성시 유용한 추가의 중간체의 제조 방법을 이해할 것이다.
[반응식 7]
Figure pct00211
중간체 1의 제조
20 mL의 CH2Cl2 중 케톤 1.1(2.0 g, 8.9 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 1,2-에탄디티올을 가하였다. 용액을 -15℃로 냉각시키고 BF3·OEt2(6.25 mL, 50 mmol, 5.6 equiv)를 적가하였다. 2시간 후 반응물을 실온으로 가온시키고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 포화된 수성 NaHCO3에 붓고 3 x 30 mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 10:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1.2를 백색 고체(2.08 g)로서 수득하였다.
N-요오도석신이미드(3.1 g, 14 mmol, 2.0 equiv)를 28 mL의 CH2Cl2 속에 현탁시키고 -78℃로 냉각시켰다. HF-피리딘(2.56 mL, 28 mmol, 4.0 equiv)을 가한 후, 17.3 mL의 CH2Cl2 중 화합물 1.2의 용액을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 0℃로 가온시키며 추가로 30분 동안 교반하였다. 이때, 혼합물을 추가의 40 mL의 포화된 수성 NaHCO3를 가하여 퀀칭시키고 추가의 50 mL의 포화된 NaHCO3내로 부었다. 포화된 티오황산나트륨(50 mL)을 가하고 혼합물을 3 x 40 mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 생성물 1.3(200 mg)을 수득하였다.
2.7 mL의 THF 중 화합물 1.3(135 mg, 0.55 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(0.34 mL의 1.6M 용액, 0.55 mmol, 1.0 equiv)을 적가하였다. 15분 후, 가스성 CO2를 반응 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 버블링을 중지하고 반응물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 서서히 가온되도록 하고, 5 mL의 1.0 M 수성 HCl로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO3 위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 8:1 CH2Cl2/아세톤) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 중간체 1을 백색 고체(45 mg)로서 수득하였다.
[반응식 8]
Figure pct00212
중간체 2의 제조
중간체2를 중간체 1의 제조에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
[반응식 9]
Figure pct00213
중간체 3의 제조
화합물 3.1(357 mg, 1.59 mmol, 1.0 equiv)을 1.0 mL의 CH2Cl2 속에 용해하였다. EtOH(9 μL) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노설푸르 트리플루오라이드(1.47 mL의 2.7M 용액, 4.0 mmol, 2.5 equiv)를 가하였다. 20시간 후, 반응물을 포화된 수성NaHCO3(2.0 mL)을 가하여 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: 헥산 → 9:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3.2(230 mg)을 수득하였다.
4.5 mL의 THF 중 화합물 3.2(230 mg, 0.93 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(0.59 mL의 1.6M 용액, 0.93 mmol, 1.0 equiv)을 적가하였다. 15분 후, 가스성 CO2를 반응 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 버블링을 중지하고 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 8 mL의 1.0 M 수성 HCl로 퀀칭시키고 2 x 10 mL의 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO3 위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(구배 용출: CH2Cl2 → 8:1 CH2Cl2/아세톤) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 중간체 3을 백색 고체(100 mg)로서 수득하였다.
[반응식 10]
Figure pct00214
중간체 4의 제조
중간체 4를 중간체 3의 제조에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
[반응식 11]
Figure pct00215
중간체 5의 제조
밀봉된 튜브 속에서, THF/H2O(10 mL, 9:1) 중 화합물 5.1(1.0 g, 0.43 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(0.646 g, 0.48 mmol) 및 Cs2CO3(2.85 g, 0.87 mmol)의 용액을 아르곤을 사용함으로써 10분 동안 탈기하였다. 이후에, PdCl 2 (dppf).DCM(16 mg, 0.02 mmol)을 아르곤 대기하에 용액에 가하고 아르곤으로 5분 동안 추가로 탈기하였다. 바이알을 밀봉시키고 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔럼 크로마토그래피(헥산 중 2% EtOAc)로 정제하여 화합물 5.2를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.58 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
메탄올(8 mL) 중 화합물 5.2(0.51 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50 mg)를 질소 하에 가하였다. 반응물을 실온에서 H2 벌룬 압력하에 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 증발시켜 화합물 5.3을 무색 액체로서 수득하고 이를 다음 단계를 위해 사용하였다.
메탄올(5 mL) 중 화합물 5.3(0.38 g, 0.2 mmol)의 교반 용액에 NaOH(0.17 g, 0.42 mmol, 2 mL)의 용액을 0℃에서 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 10 mL의 물 속에 용해시키고 1N HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 순수한 중간체 5를 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 12]
Figure pct00216
중간체 6의 제조
밀봉된 튜브에 THF/H2O(10 mL, 9:1) 중 화합물 6.1(1.0 g, 0.43 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(0.646 g, 0.48 mmol) 및 Cs2CO3(2.85 g, 0.87 mmol)의 용액을 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 이후에, PdCl 2 (dppf).DCM(16 mg, 0.02 mmol)을 용액 속에서 아르곤 대기 하에 가하고 아르곤으로 5분 동안 추가로 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 2% EtOAc)로 정제하여 화합물 6.2를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 ( t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 5.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.84 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
메탄올 중 화합물 6.2(0.70 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(70 mg)를 질소 하에 가하였다. 반응물을 실온에서 H2 벌룬 압력하에 1시간 동안 여과하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 증발시켜 화합물 6.3을 무색 액체로 수득하고 이를 다음 단계에 사용하였다.
메탄올(5 mL) 중 화합물 6.3(0.57 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(0.26 g, 0.64 mmol, 3 mL)의 용액을 0℃에서 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 10 mL의 물 속에 용해하고 1N HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 중간체 6을 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 13]
Figure pct00217
중간체 7의 제조
디에틸 에테르(30 mL) 중 화합물 7.1(3.60 g, 15.9 mmol)의 용액에 MeMgBr(23.8 mL, 23.8 mmol)의 1.0 M 용액을 0℃에서 가하였다. 이후에 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에 건조시키고 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 7.2를 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.4 (s, 1H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.72 -2.55 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
TFA(6.9 mL) 중 화합물 7.2(2.40 g, 9.95 mmol)의 용액에 트리페닐메탄올(2.2 g, 9.95 mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 희석시키고 헥산(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 7.3을 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 -7.90 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
메탄올(10 mL) 중 화합물 7.3(0.20 g, 0.9 mmol)의 용액에 Et3N(0.25 mL, 1.82 mmol)을 가하고 반응물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이후에, PdCl2(dppf)·DCM(0.074 g, 0.09 mmol)을 가하고 반응물을 90℃에서 8시간 동안 밀봉 용기 속에서 CO 가스의 존재하에 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 7.4를 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 -7.36 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
메탄올(5 mL) 중 화합물 7.4(0.16 g, 0.8 mmol)의 용액에 6N 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 이후에, 수성 층을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이후에 용매를 증발시켜 고체 잔사를 수득하고 이를 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척하여 목적한 중간체 7를 회백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 14]
Figure pct00218
중간체 8의 제조
DMF(10 mL) 중 화합물 8.1(1.00 g, 4.0 mmol)의 용액에 K2CO3(1.38 g, 10.0 mmol)에 이어서 EtI(0.64 mL, 8.0 mmol)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 8.2를 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
1,4-디옥산/물(10 mL, 4:1) 중 화합물 8.2(0.57 g, 2.1 mmol) 및 트리메틸보록신(0.296 g, 2.3 mmol)의 용액에 K2CO3(0.59 g, 4.3 mmol)를 가하고 반응물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이후에 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0.24 g, 0.2 mmol)을 가하고 반응물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉 용기 속에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 8.3을 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 4.45 (q, J =6.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에탄올(4 mL) 중 화합물 8.3(0.13 g, 0.6 mmol)의 용액에 6N 수성 수산화나트륨 용액(4 mL)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 완료 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 이후에 수성 층을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이후에 용매를 증발시켜 고체 잔사를 수득하고 이를 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척하여 목적한 중간체 8을 회백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 15]
Figure pct00219
중간체 9의 제조
벤젠(10 mL) 중 화합물 9.1(1.50 g, 8.9 mmol)의 용액에 아세톤(1.31 mL, 17.8 mmol)에 이어서 PCl3(0.38 mL, 4.4 mmol)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 28시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 9.2를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
메탄올(5 mL) 중 화합물 9.2(0.31 g, 1.49 mmol)의 용액에 6 N 수성 수산화나트륨 용액(4 mL)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 이후에 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 고체 잔사를 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척하여 목적한 중간체 9를 회백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 16]
Figure pct00220
중간체 10의 제조
DMF(30 mL) 중 화합물 10.1(3.50 g, 23.0 mmol)의 용액에 K2CO3(7.80 g, 57.5 mmol)에 이어서 화합물 10.2(4.60 g, 25.3 mmol)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 10.3을 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.3 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H).
주목: 화합물 10.2를 문헌: Bioorg. Med. Chem. 2011, 19 (17), 5207 - 5224에서의 보고된 과정에 따라 합성하였다.
CHCl3(50 mL) 중 화합물 10.3(4.00 g, 16.8 mmol)의 용액에 AlCl3(6.70 g, 50.4 mmol)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 목적한 화합물 2를 담황색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.79 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
메탄올(7 mL) 중 화합물 10.4(0.55 g, 2.5 mmol)의 용액에 6N 수성 수산화나트륨 용액(5 mL)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 이후에 수성 층을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이후에 용매를 증발시켜 고체 잔사를 수득하고 이를 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척하여 목적 중간체 10을 회백색 고체로 수득하였다.
[반응식 17]
Figure pct00221
중간체 11의 제조
THF(20 mL) 중 NaH(1.5 g, 39.062 mmol, 60% 현탁액)의 현탁액에, THF(20 mL) 중 화합물 11.1(3.5 g, 15.63 mmol)의 용액을 10분의 기간 동안 0℃에서 서서히 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후 MeI(2.9 mL, 46.87 mmol)를 가하고 교반을 2시간 동안 지속하였다. 이후에 반응 혼합물을 빙수로 퀀칭시키고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 화합물 11.2를 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H).
밀봉 튜브 속에서 30 mL의 에틸렌 글리콜 중 화합물 11.2(3.5 g, 13.89 mmol), 수산화칼륨(7.4 g, 138.89 mmol), 및 하이드라진(10 mL, 138.89 mmol)의 용액을 200℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물로 희석시키고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 목적 화합물 11.3을 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H). 1.49 (s, 6H).
디에틸 에테르(15 mL) 중 화합물 11.3(1.1 g, 4.6 mmol)의 용액에 헥산 중 1.6 M n-BuLi(49 mL, 9.2 mmol)을 -78℃에서 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하고, 이산화탄소 가스를 반응 혼합물 내로 10분 동안 퍼징하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 퀀칭시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 중간체 11을 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 18]
Figure pct00222
중간체 12의 제조
N2 하에 무수 THF(55 mL) 중 화합물 12.2(8.3 g, 66.9 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi(1.6 M, 27.9 mL, 44.6 mmol)를 1시간에 걸쳐 -78℃에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 무수 THF(15 mL) 중 화합물 12.1(5.0 g, 22.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 수성 NH4Cl 용액(50 mL)으로 퀀칭시켰다. 용액을 EtOAc(100 mL)로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DMF(50 mL) 및 물(3.6 ml) 속에 용해하고 무수 탄산칼륨(29.0 g, 223.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고 완료후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물(80 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 화합물 12.3을 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H).
CH2I2(6.7 g, 25.2 mmol)를 디클로로메탄(15 mL) 중 ZnEt2(톨루엔 중 1 M, 12.6 mL, 12.6 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소하에 가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하여 백색 침전물을 형성시켰다. TFA(0.96 mL, 12.6 mmol)를 혼합물에 가하고 수득되는 균질한 무색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 12.3(1.5 g, 6.3 mmol)의 용액을 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후 물(70 mL)을 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 화합물 12.4를 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.82-0.80 (m, 2H).
디에틸 에테르(10 mL) 중 화합물 12.4(0.55 g, 2.3 mmol)의 용액에 n-BuLi(3.6 mL, 5.8 mmol, 헥산 중 1.6 M)의 용액을 -78℃에서 가하고 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 이산화탄소 가스를 반응 혼합물내로 15분에 걸쳐 퍼징하였다. 완료 후 반응 혼합물을 1 N HCl로 퀀칭시키고 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 중간체 12를 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 19]
Figure pct00223
중간체 13의 제조
무수 THF(100 mL) 중 화합물 13.2(33.0 g, 270.0 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi(1.6M, 112 mL, 180 mmol)를 -78℃에서 서서히 가하였다. 30분 후 무수 THF(100 mL) 중 화합물 13.1(20.0 g, 90.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 완료 후 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰다. 용액을 EtOAc(200 mL)로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DMF(250 mL) 속에 재-용해하고 물(10 mL) 중 탄산칼륨(117.0 g, 900 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(300 mL)을 가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산 용액으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 3% EtOAc)로 정제하여 화합물 13.3을 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H).
CH2I2(30.0 g, 115.3 mmol)를 디클로로메탄(40 mL) 중 ZnEt2(57.6 mL, 57.6 mmol, 톨루엔 중 1 M)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 하에 적가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하여 백색 침전물을 형성시켰다. 이후에 TFA(4.4 mL, 57.6 mmol)를 혼합물에 가하고 균질한 무색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄(70 mL) 중 화합물 13.3(6.0 g, 28.8 mmol)의 용액을 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에 물(150 mL)을 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 화합물 13.4를 무색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 15 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.64 Hz, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.81-0.79 (m, 2H).
THF(20 mL) 중 화합물 13.4(2.0 g, 9.0 mmol)의 용액에 헥산 중 1.6 M n-BuLi(11.2 mL, 18 mmol)를 -78℃에서 서서히 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF로 퀀칭시키고 물로 희석시켰다. 수득되는 용액을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 13.5 (3.0 g, 미가공)를 수득하였다. 미가공 화합물을 다음 단계에서 추가로 임의의 정제없이 사용하였다.
1,4-디옥산:물(4:1, 30 mL) 중 화합물 13.5(2.0 g, 11.6 mmol)의 용액에 설팜산(15.0 g, 69.7 mmol) 및 염화나트륨(3.6 g, 17.4 mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여 화합물을 표적 중간체 13을 수득하였다.
[반응식 20]
Figure pct00224
중간체 14의 제조
무수 톨루엔(500 mL) 중 우레아 14.1(50.0 g, 833.0 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 14.2(55.0 mL, 999.0 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 톨루엔을 여과로 제거하였다. 수득되는 고체를 톨루엔(100 mL)으로 추가로 세척하고 물(100 mL)과 혼합하였다. 고체를 여과하고 냉수(500 mL)로 세척하고 건조시켜 화합물 14.3을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.4 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 4.27 (s, 2H).
THF 중 화합물 14.3(2.0 g, 14.7 mmol) 및 화합물 14.4(22 mL, THF 중 2M, 44.1 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DMF 속에 재-용해시키고 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, DMF를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔(헥산 중 30 내지 40% EtOAc)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 14를 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 21]
Figure pct00225
중간체 15의 제조
DMF 중 화합물 14.3(1.0 g, 7.3 mmol) 및 화합물 15.1(1.2 mL, 14.6 mmol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, DMF를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30 내지 40% EtOAc)로 정제하여 중간체 15를 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 22]
Figure pct00226
중간체 16의 제조
화합물 16.5를 문헌 보고된 과정(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25 (14), 2782 - 2787)에 따라 합성하였다.
DMF 중 화합물 16.5(2.5 g, 16.5 mmol), 화합물 14.3(2.7 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, DMF를 진공 하에 제거하고 잔사를 실리카 겔(헥산 중 40 내지 50% EtOAc)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 16을 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 23]
Figure pct00227
중간체 17 및 18의 제조
글리신 17.1(5.0 g, 66.6 mmol) 및 p-TSA(15.0 g, 79.9 mmol)를 톨루엔(100 ml) 중 벤질 알코올(25 ml)의 용액에 가하였다. 혼합물을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 장착하여 3시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 이후에 디에틸 에테르(100 ml)를 가하고 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 화합물 17.2를 백색 고체로서 수득하였다.
주목: 이러한 합성은 또한 문헌(Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, 13 (2), 519 - 532)에 보고되어 있다.
DMF 중 화합물 17.2(19.0 g, 56.3 mmol), 화합물 14.3(11.5 g, 84.5 mmol) 및 Et3N(24 mL, 169.0 mmol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, DMF를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔(헥산 중 40 내지 50% EtOAc)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 17을 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z = 247 [M-1].
톨루엔(15 mL) 중 중간체 17(1.5 g, 6.0 mmol), 벤질 아민(0.84 g, 7.8 mmol) 및 CP2ZrCl2(0.17 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드(celite bed)를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40 내지 50% EtOAc)로 정제하여 중간체 18을 백색 고체로서 수득하였다.
[반응식 24]
Figure pct00228
중간체 19의 제조
중간체 19를 중간체 13의 제조에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
[반응식 25]
Figure pct00229
중간체 20의 제조
화합물 20.2를 보고된 과정(US2014/249162)에 따라 합성하였다.
DMF/물(8 mL, 1:1) 중 화합물 20.3(0.5 g, 4 mmol)의 용액에 DIPEA(2.2 mL, 12 mmol)에 가한 후 화합물 20.2(0.92 g, 4 mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 20.4를 무색 액체로서 수득하였다. 수율: 0.75 g (39%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.84 (s, 1H).
AcOH(8 mL) 중 화합물 20.4(0.75 g, 4.3 mmol)의 현탁액에 칼륨 이소시아네이트(0.71 g, 8.7 mmol)를 가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 물을 가하여 퀀칭시켰다. 수성 상을 NaHCO3의 포화된 수용액으로 중화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 화합물 20.5를 무색 반고체로서 수득하였다. 수율: (1.0 g, 미가공).
MeOH(10 mL) 중 화합물 20.5(1.0 g, 미가공)의 교반 용액에 NaOMe 용액(5 mL, MeOH 중 25%)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에테르로 세척하고, 여과하며 건조시켜 중간체 20을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.1 g (12%, 전체적으로 2 단계).
추가의 화합물에 대한 특성화 데이타
다음의 화합물을 적절하게는 출발 물질을 대체하여, 상술한 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 예를 들면, 중간체 A를 석신이미드 또는 화학식
Figure pct00230
또는
Figure pct00231
(여기서 PG10는 산소-보호 그룹, 예컨대, 벤질, 또는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 것)의 적절한 중간체로 반응식 1, 2, 및/또는 3에 기술된 과정을 사용하여 처리함으로써 다음을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 추가의 방법은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 2
Nav 억제 검정
전기 생리학 실험을 NaV 1.7, NaV 1.4, 및 NaV 1.6을 포함하는, 적절한 사람 Nav 나트륨 채널 α-소단위에 대해 암호화하는 전장(full-length) cDNA로 형질감염시킨 사람 배아 신장 293 세포(HEK) 또는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO) 상에서 수행하였다.
나트륨 전류를 패치-클램프 기술(patch-clamp technique)을 사용하여 전체-세포 구조로 HEKA EPC 9 증폭기(HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, 독일 소재)를 사용하여 측정하거나 IonFlux 16 자동화된 패치 클램프 시스템(Fluxion Biosciences, 미국 사우쓰 샌 프란시스코 소재)을 모란(Moran)에 의해 앞서 기술된 바와 같이 측정할 수 있다(참고: Moran O, Picollo A, Conti F (2003) Tonic and phasic guanidinium toxin-block of skeletal muscle Na channels expressed in Mammalian cells, Biophys J 84(5):2999-3006). 수동 패치-클램프 실험을 위해, 보로실리케이트 유리 미세피펫(Sutter Instruments, 캐나다 나바토(Navato) 소재)을 팁 직경(tip diameter)까지 끌어당겨 작업 용액 속에서 1.0 내지 2.0 MΩ의 저항을 수득한다. 세포내 용액의 조성(mM)은: CsF 110, EDTA 20, HEPES 10, NaCl 10이고, pH는 CsOH를 사용하여 7.2로 조정하였다. 세포외 용액의 조성(in mM)은: NaCl 135, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10이었고, pH는 NaOH를 사용하여 7.4로 조정하였다. 피크 전류는 일반적으로 0.5 내지 20 nA이다.
각각의 독소 유도체의 동결건조된 스톡(stock)을 -20℃에서 저장하고 기록하기 전에 외부 용액 속에 용해하였다. (+)-색시톡신 및 (+)-고니오톡신(gonyautoxin)-III을 앞서 발표된 경로에 따라 합성하였다(Fleming JJ, McReynolds MD, Du Bois J. (+)-saxitoxin: a first and second generation stereoselective synthesis. J Am Chem Soc. 2007;129(32):9964-9975; Mulcahy JV, Du Bois J. A stereoselective synthesis of (+)-gonyautoxin 3. J Am Chem Soc. 2008;130:12630-12631). 전류 측정은 연속 주입 하에 기록하였고, 주사기 첨가에 의해 수동으로 조절하였다.
EPC 9 패치-클림프 증폭기(patch-clamp amplifier)를 컷오프 주파수(cutoff frequency)가 10 kHz인 빌트인 저-통과(built-in low-pass), 4-공극 베쎌 여과기(four-pole Bessel filter)를 사용하여 여과하고 20 kHz에서 샘플채취하였다. 수동 및 자동화된 기록 둘 다를 위해, 막을 -120 내지 -90 mV의 유지 전위에서 유지시켰다. 펄스 자극 및 데이타 획득을 펄스 소프트웨어(Pulse software)(HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, 독일 소재) 또는 IonFlux 소프트웨어(Fluxion Biosciences, 미국 사우쓰 샌 프란시스코 소재)로 조절하였다. 모든 측정은 실온(약 20 내지 22℃)에서 수행하였다. 기록을 전체-세포 및 전압-클램프 구조를 확립하여 채널의 전압-의존성 특성을 안정화하도록 한 후 적어도 5분 동안 수행하였다. 전류를 유지 전위로부터 -40 내지 0 mV 사이의 값까지 10 ms 단계 탈분극에 의해 이끌어내었다. 데이타를 표준화시켜 전류를 제어하고, 독소 농도에 대해 플롯팅하고 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어로 분석하였다. 데이타를 4-매개변수 로지스틱 방정식(logistic equation)으로 고정시켜 IC50 값을 측정하고 평균으로서 나타내었다.
표 1 및 2 - Na V 이소형 효능(Potency) 및 선택성
표 1 및 2 둘 다의 경우, 모든 데이타를 HEK 세포에서 측정하였다. 컬럼 1은 HEKA EPC 9 증폭기를 사용하여 전체 세포 구조에서 패치-클램프 기술을 사용하여 측정된 바와 같은 Nav 1.7에 대한 IC50 데이타를 제공하였다. 컬럼 2는 HEKA EPC 9 증폭기를 사용하여 전체-세포 구조에서 패치-클램프 기술을 사용하여 측정된 바와 같은 Nav 1.4에 대한 IC50 데이타를 제공한다. 컬럼 3은 컬럼 2에 비한 컬럼 1에 있어서의 선택성 데이타를 제공한다. 컬럼 4는 HEKA EPC 9 증폭기를 사용하여 전체-세포 구조에서 패치-클램프 기술을 사용하여 측정된 것으로서 Nav 1.6에 대한 IC50 데이타를 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4에 비한 컬럼 1에 있어서의 선택성 데이타를 제공한다. IC50 결과는 표 1에 제공된다. ND는 검출가능하지 않음을 의미한다.
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
본원에 개시된 특정의 화합물은 PCT/US2016/055050에서의 특정 화합물을 포함하는, 당해 분야의 화합물과 비교하여, 동형 Nav 1.7에 대한 놀랍게 개선된 효능 및/또는, 바람직하지 않은 동형보다 개선된 선택성을 갖는다.
Figure pct00242
Figure pct00243
본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허원은 각각의 개개 공보, 특허, 또는 특허원이 구체적으로 또는 개별적으로 참고로 포함된 것으로 나타난 경우와 같이 참고로 본원에 포함된다. 청구된 주제는 다양한 구현예의 측면에서 기술되어 있지만, 숙련가는 다양한 변형, 치환, 누락, 및 변화가 이의 취지로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 청구된 주제의 범위는 이의 등가물을 포함하는, 다음의 청구범위의 영역에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (47)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체(tautomer), 또는 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00244

    상기식에서,
    X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
    각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이고;
    각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되며;
    R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
    단, 화합물은 하기 그룹 A; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물,용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물로부터 선택되지 않는다:

    그룹 A
    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249
    및
    Figure pct00250
    .
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 Ia에 따르는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00251
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화학식 Ib에 따르는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00252
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 -C(R4)(R4a)-인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00253
    가
    Figure pct00254
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 -N(R8)-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 비치환된 페닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C1-6알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 할로-C1-6알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 하이드록시-C1-6알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C3-C8-사이클로알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R4a가 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소에 부착된 R4 및 R4a 중 하나의 쌍이 메틸이고, 다른 쌍에서, R4 및 R4a가, R4 및 R4a가 둘 다 수소인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 내의 아릴이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐,
    Figure pct00255
    또는 인다닐이고; 이들 각각이 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 내의 아릴이 테트라하이드로나프틸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 또는 인다닐이고; 이들 각각이 하나의 겜(gem)-디-C1-3알킬 또는 하나의 겜-디-할로로 임의 치환된 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 비치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐, 비치환된
    Figure pct00256
    비치환된
    Figure pct00257
    , 비치환된
    Figure pct00258
    , 또는 비치환된
    Figure pct00259
    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭인 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 내의 헤테로사이클릭이 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 크로마닐,
    Figure pct00260
    Figure pct00261
    또는 2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티에닐이고; 이들 각각이 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 내의 헤테로사이클릭이 산소인 하나의 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 헤테로사이클릭이 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항, 제23항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 내의 헤테로사이클릭이, 산소인 하나의 헤테로원자를 포함하고 여기서 헤테로사이클릭이 하나의 겜-디-C1-3알킬 또는 하나의 겜-디할로로 임의 치환된 화합물.
  27. 제1항 내지 제18항 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 비치환된
    Figure pct00262
    비치환된
    Figure pct00263
    비치환된
    Figure pct00264
    비치환된
    Figure pct00265
    또는 비치환된 2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티에닐인 화합물.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가
    Figure pct00266
    이고, 여기서 X3은 -O-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, -C(R7b3)(R7b3)-O-, -C(R7b3)(R7b3)-, -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-, 또는 -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-이며, 각각의 R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3-알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, a) 하나의 R7b1가 메틸 또는 에틸이고 다른 R7b1가 수소이거나, b) 2개의 R7b1이 둘 다 수소이거나, c) 2개의 R7b1이 둘 다 메틸이고; 각각의 R7b2, R7b3, R7b4, 및 R7b5가 수소인 화합물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, X3이 -C(R7b3)(R7b3)-O-인 화합물.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, X3이 -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-인 화합물.
  32. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가
    Figure pct00267

    Figure pct00268
    또는
    Figure pct00269
    인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R7a가
    Figure pct00270
    인 화합물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, a) 하나의 R7b가 메틸 또는 에틸이고 다른 R7b가 수소이거나, b) 2개의 R7b가 둘 다 수소이거나, c) 2개의 R7b가 둘 다 메틸인 화합물.
  35. 제1항에 있어서,
    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280
    로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 혼합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 조성물이 경구 또는 주사가능한 제형인 약제학적 조성물.
  38. 치료학적 또는 예방학적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제36항 또는 제37항에 따른 조성물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 전압-게이트된 나트륨 채널 기능(voltage-gated sodium channel function)과 관련된 상태를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상태가 통증이거나 상태가 통증과 관련되는 방법.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상태가 통증인 방법.
  42. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상태가 통증과 관련되는 방법.
  43. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상태가 홍색사지통증(erythromelalgia), 당뇨병성 말초 신경병증, 발작성의 극도 통증 장애, 복잡한 부위 통증 증후군, 삼차 신경통, 다발경화증, 관절염, 골관절염, 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 암 통증, 군발성 두통(cluster headache), 편두통, 좌골 신경통, 자궁 내막증, 섬유근육통, 수술후 통증, 아급성 또는 만성 통증, 안구 건조증과 관련된 통증 및/또는 불편함, (급성) 각막 손상 또는 찰과상과 관련된 통증, 급성 안구 통증, 만성 안구 통증, 각막 감염과 관련된 통증, 파킨슨 질환(Parkinson's disease)과 관련된 통증, ALS와 관련된 통증, 및 수술과 관련된 통증으로부터 선택되는 방법.
  44. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상태가 녹내장, 허혈증, 소양증 및 기침으로부터 선택되는 방법.
  45. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상태가 통증, 소양증, 및 기침으로부터 선택된 방법.
  46. 화학식 Xe의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 Xe]
    Figure pct00281

    PG1은 질소-보호 그룹이고;
    PG2 is a 질소-보호 그룹이며;
    X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
    각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
    각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
    R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
    단, 화합물은 하기 그룹 B; 또는 이의 염으로부터 선택되지 않는다:
    그룹 B
    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287
    .
  47. a) 화학식 Xe의 화합물 또는 이의 염을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 임의로 화학식 I의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 Xe]
    Figure pct00288

    여기서,
    PG1은 질소-보호 그룹이고;
    PG2는 질소-보호 그룹이며;
    X2는 -C(R4)(R4a)- 또는 -N(R8)-이고;
    각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 헤테로사이클릭; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 R7b로 임의 치환된 비페닐이며;
    각각의 R7b는, 존재하는 경우, 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아릴옥시, 니트로, C1-6알킬티오, 할로-C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, 할로-C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 할로-C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -C(O)(헤테로사이클로알킬), 또는 시아노이고; 여기서 아릴옥시 및 아릴-C1-6알킬 내의 아릴은 C1-6알킬, 할로, 및 할로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환되고;
    R8은 수소; C1-6알킬; 카복시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; C3-C8-사이클로알킬; 또는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
    단, 화합물은 그룹 B; 또는 이의 염으로부터 선택되지 않는다:
    그룹 B.
    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293
    및
    Figure pct00294
    .
KR1020197031530A 2017-03-29 2018-03-29 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신 KR20200012833A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762478523P 2017-03-29 2017-03-29
US62/478,523 2017-03-29
PCT/US2018/025301 WO2018183781A1 (en) 2017-03-29 2018-03-29 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200012833A true KR20200012833A (ko) 2020-02-05

Family

ID=62063184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197031530A KR20200012833A (ko) 2017-03-29 2018-03-29 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11236097B2 (ko)
EP (1) EP3601291A1 (ko)
JP (1) JP7090100B2 (ko)
KR (1) KR20200012833A (ko)
CN (1) CN110831945B (ko)
AU (1) AU2018243463C1 (ko)
BR (1) BR112019020111A2 (ko)
CA (1) CA3058214A1 (ko)
IL (1) IL269599B2 (ko)
MX (1) MX2019011530A (ko)
WO (1) WO2018183781A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3058214A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
JP2020515611A (ja) * 2017-03-29 2020-05-28 サイトワン セラピューティクス， インコーポレイテッド 疼痛の処置のための１１，１３−修飾サキシトキシン
CN110128292A (zh) * 2019-06-12 2019-08-16 成都美域高制药有限公司 一种Ozanimod中间体4-氰基茚酮的合成方法
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CA3221960A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
JP2024520648A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルの調節因子としての置換テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
CA3221939A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
JP2024522293A (ja) 2021-06-04 2024-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての置換テトラヒドロフラン類似体
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
CA3222197A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
TW202404969A (zh) 2022-04-22 2024-02-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
TW202408501A (zh) 2022-04-22 2024-03-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3957996A (en) 1971-12-08 1976-05-18 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical local anesthetic compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
EP0857972A1 (en) 1997-01-24 1998-08-12 Tepual, S.A. Immunoassay for the detection and quantitation of toxins causing paralytic shellfish poisoning
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
CN1081034C (zh) 1997-03-07 2002-03-20 潘心富 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药
US6030974A (en) 1997-04-02 2000-02-29 The Regents Of The University Of California Method of anesthesia
US6326020B1 (en) 1997-05-16 2001-12-04 Children's Medical Center Corporation Local anesthetic formulations
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN1382443A (zh) 2001-04-25 2002-12-04 威克斯医疗仪器有限公司 钠离子通道阻断剂在制备用于局部神经麻醉或镇痛的药物中的应用
JP2003012699A (ja) 2001-07-04 2003-01-15 Japan Science & Technology Corp 抗麻酔性貝毒抗体の製法、新規抗体、該抗体を用いるｅｌｉｓａ測定キット、該製法による系標識毒標品
CN1194693C (zh) 2002-01-11 2005-03-30 中国科学院海洋研究所 麻痹性贝毒毒素作为制备疗治疼痛病症药物的应用
US20050202093A1 (en) 2002-12-02 2005-09-15 Kohane Daniel S. Prolonged suppression of electrical activity in excitable tissues
AU2003901897A0 (en) 2003-02-12 2003-05-08 Australian Institute Of Marine Science Conjugate
US20050137177A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Shafer Steven L. Ester combination local anesthetic
EP1824488B1 (en) 2004-05-07 2017-08-09 Algenis SpA Phycotoxins and uses thereof
CA2607206C (en) 2004-05-07 2016-06-14 Phytotox Limited Transdermal administration of phycotoxins
CN101039675A (zh) 2004-09-22 2007-09-19 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 河豚毒素及其衍生物用于治疗外周神经源性神经痛
RU2277097C1 (ru) 2004-12-27 2006-05-27 Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) Высокомеченный тритием дигидрохлорид [3h]сакситоксина
CA2606315A1 (en) 2005-05-05 2006-11-09 Phytotox Limited Use of phycotoxins in veterinary applications
CN101513408A (zh) 2008-02-19 2009-08-26 熊平 双胍基嘌呤环类衍生物制备提高抗癌药药效的新应用
WO2010019963A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Georgetown University Na channels, disease, and related assays and compositions
CA2760946C (en) 2009-05-07 2019-06-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
CN102811722A (zh) * 2010-02-10 2012-12-05 菲特托克斯有限公司 用石房蛤毒素衍生物对触觉丧失进行的治疗
CA2828456C (en) 2011-03-03 2021-05-04 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel
WO2013073875A1 (ko) 2011-11-15 2013-05-23 한국화학연구원 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법
AU2015243437B2 (en) * 2014-04-09 2019-08-29 Siteone Therapeutics, Inc. 10',11'-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
AU2016329201A1 (en) * 2015-09-30 2018-04-26 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
JP2020515611A (ja) * 2017-03-29 2020-05-28 サイトワン セラピューティクス， インコーポレイテッド 疼痛の処置のための１１，１３−修飾サキシトキシン
CA3058214A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
EP3860714B1 (en) 2018-10-03 2023-09-06 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
MX2023001741A (es) 2020-08-14 2023-04-25 Siteone Therapeutics Inc Inhibidores de cetonas no hidratadas de nav1.7 para el tratamiento de dolor.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018243463A1 (en) 2019-10-31
CN110831945A (zh) 2020-02-21
AU2018243463C1 (en) 2022-12-01
IL269599B2 (en) 2023-07-01
US11236097B2 (en) 2022-02-01
CN110831945B (zh) 2023-08-08
IL269599A (en) 2019-11-28
US20220259218A1 (en) 2022-08-18
JP2020515610A (ja) 2020-05-28
RU2019134300A (ru) 2021-04-29
MX2019011530A (es) 2020-01-27
EP3601291A1 (en) 2020-02-05
BR112019020111A2 (pt) 2020-05-05
US11834456B2 (en) 2023-12-05
AU2018243463B2 (en) 2022-05-19
WO2018183781A1 (en) 2018-10-04
IL269599B1 (en) 2023-03-01
AU2018243463A8 (en) 2019-11-07
US20200102318A1 (en) 2020-04-02
RU2019134300A3 (ko) 2021-05-25
CA3058214A1 (en) 2018-10-04
JP7090100B2 (ja) 2022-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200012833A (ko) 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신
EP3601290B1 (en) 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
EP3860714B1 (en) 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
EP3356370B1 (en) 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US20230339958A1 (en) Non-hydrated ketone inhibitors of nav1.7 for the treatment of pain
AU2015243437B2 (en) 10',11'-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
RU2778455C2 (ru) 11,13-модифицированные сакситоксины для лечения боли

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application