BR112019020111A2 - saxitoxinas 11,13-modificadas para o tratamento de dor - Google Patents

saxitoxinas 11,13-modificadas para o tratamento de dor Download PDF

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Abstract

são aqui fornecidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de preparação dos compostos e métodos de uso dos compostos e composições no tratamento de condições associadas à função do canal de sódio controlado por voltagem, em que os compostos são saxitoxinas 11,13-modificadas de acordo com a fórmula (i): (i); onde r4, r4a, r7, r7a e x2 são como aqui descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SAXITOXINAS 11,13- MODIFICADAS PARA O TRATAMENTO DA DOR. DECLARAÇÃO DE DIREITOS DO GOVERNO [001] Esta invenção foi feita com o apoio do Governo sob o contrato NS081887 concedido pelos Institutos Nacionais de Saúde. O Governo dos EUA possui certos direitos nesta invenção.
CAMPO [002] São aqui fornecidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos e composições no tratamento de condições associadas à função do canal de sódio controlado por voltagem, por exemplo, dor e condições associadas à dor. Os compostos são saxitoxinas 11,13-modificadas. Também são aqui fornecidos métodos de tratamento da dor em um mamífero compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma saxitoxina 11,13-modificada ou composição a um mamífero. Em algumas ou quaisquer modalidades, o mamífero é um ser humano.
ANTECEDENTE [003] Os canais de sódio controlados por voltagem são grandes complexos integrais de proteínas da membrana presentes em neurônios e tecidos excitáveis, onde contribuem para processos tais como excitabilidade da membrana e contração muscular (Ogata et al., Jpn. J. Pharmacol. (2002) 88(4) 365-77). Eles foram identificados como um alvo primário para o tratamento da dor. Os genes que codificam para nove isoformas de mamíferos distintos de canais de Nav (isoformas de Nav 1,1-1,9) foram sequenciados. Variação nas propriedades de controle de diferentes isoformas de Nav, distribuições celulares e níveis de expressão influenciam a fisiologia da condução das células nervosas. Um conjunto de evidências sugere que as isoformas de Nav individuais Nav 1.3, 1.7 e 1.8 estão desproporcionalmente envolvidas na sinaliza
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2/185 ção e nocicepção da dor, e que um inibidor específico de isoforma de Nav poderia fornecer alívio da dor sem os efeitos indesejáveis de um antagonista de Nav não específico ou um fármaco opioide (Momin et al., Curr Opin Neurobiol. 18(4): 383-8, 2008; Rush et al., J. Physiol. 579 (Pt 1): 1-14, 2007).
[004] Um distúrbio genético humano que resulta em uma perda da mutação da função em Nav 1.7 foi correlacionado com a insensibilidade congênita à dor (Cox et al., Nature. (2006) 444 (7121) 894-898). O projeto de um fármaco que seletivamente inibe Nav 1.7 sobre os outros canais de Nav. Esse projeto de fármaco é desafiador, dada a alta homologia estrutural (75-96%) das isoformas de Nav dos mamíferos. Existe uma necessidade quanto a compostos que tratem a dor e as condições associadas à função do canal de sódio controlado por voltagem, particularmente que inibam seletivamente o Nav 1.7 sobre outras isoformas de Nav.
SUMÁRIO [005] São aqui fornecidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos e composições para o tratamento de condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem, em algumas ou quaisquer modalidades, no tratamento da dor. Os compostos são saxitoxinas 11,13modificadas. Também são aqui fornecidos métodos de tratamento da dor e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem em um mamífero, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma saxitoxina 11,13-modificada ou composição a um mamífero. Em algumas ou quaisquer modalidades, o mamífero é um ser humano.
[006] Em um aspecto, é fornecido um Composto de Fórmula (I):
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3/185
Figure BR112019020111A2_D0001
em que
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada dentre R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada dentre R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos;
desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo A:
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4/185
Grupo A
Figure BR112019020111A2_D0002
Figure BR112019020111A2_D0003
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5/185
Figure BR112019020111A2_D0004
Figure BR112019020111A2_D0005
ísJjs; 'Sâss''' 'w
SÍ:$S SSÍSf
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Figure BR112019020111A2_D0006
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7/185
Figure BR112019020111A2_D0007
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8/185
Figure BR112019020111A2_D0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos.
[007] Em outro aspecto, é fornecido um Composto de Fórmula (IP):
Figure BR112019020111A2_D0009
(I) em que
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada dentre R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
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9/185
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada dentre R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos;
desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo A:
ou um sal, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou sua mistura farmaceuticamente aceitável.
[008] Em outro aspecto, são fornecidas aqui composições farmacêuticas, formas de dosagem unitárias e kits adequados para uso no tratamento de dores e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem que compreendem uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto fornecido aqui, por exemplo, de algumas ou qualquer uma das modalidades da Fórmula (I) - (Id) e (IP) e compostos 1-95.
[009] Em um aspecto, um método de tratamento da dor e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem é
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10/185 fornecido compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma saxitoxina 11,13-modificada aqui descrita, por exemplo, de algumas ou qualquer uma das modalidades da Fórmula (I) - (Id) e (IP) e compostos 1-95.
[0010] Em outro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula Xe
Figure BR112019020111A2_D0010
ou um sal do mesmo, onde
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada dentre R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada dentre R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
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R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloCi-6alcóxi, nitro e ciano;
desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo B:
Grupo B. ou um sal dos mesmos.
[0013] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula Xe-P
Figure BR112019020111A2_D0011
ou um sal dos mesmos, onde
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada dentre R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada dentre R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino,
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C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano;
desde que o composto não seja selecionado a partir do
Grupo B:
Figure BR112019020111A2_D0012
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Figure BR112019020111A2_D0014
Figure BR112019020111A2_D0015
Figure BR112019020111A2_D0016
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15/185
Figure BR112019020111A2_D0017
Figure BR112019020111A2_D0018
Figure BR112019020111A2_D0019
Figure BR112019020111A2_D0020
1. ' I
Figure BR112019020111A2_D0021
Figure BR112019020111A2_D0022
Figure BR112019020111A2_D0023
Figure BR112019020111A2_D0024
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16/185
Figure BR112019020111A2_D0025
ou um sal do mesmo.
[0014] Em outro aspecto, é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (I) compreendendo
a) desproteger um composto de Fórmula Xe
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17/185
Figure BR112019020111A2_D0026
ou um sal do mesmo, onde
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada dentre R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada dentre R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6-alquila; halo-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6-alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, nitro e ciano;
desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo B, ou um sal dos mesmos, conforme aqui descrito, para produzir um composto de Fórmula I; e
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18/185
b) opcionalmente isolar o composto de Fórmula I.
[0015] Em outro aspecto, é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (I) ou (l-P) compreendendo
a) desproteger um composto de Fórmula Xe
PG1N
NPG2
Xe ou um sal do mesmo, onde
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada dentre R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b;
heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada dentre R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano;
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 23/227
19/185 desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo B, ou um sal dos mesmos, conforme aqui descrito, para produzir um composto de Fórmula I; e
b) opcionalmente isolar o composto de Fórmula I. DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES EXEMPLARES [0016] São aqui fornecidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de utilização dos compostos e composições no tratamento da dor e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem. Os compostos são saxitoxinas 11,13-modificadas. Também são aqui fornecidos métodos de tratamento da dor em um mamífero compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma saxitoxina 11,13-modificada ou composição a um mamífero. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.
Definições [0017] Ao se referir aos compostos aqui fornecidos, os termos a seguir têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra maneira. A menos que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém de experiência ordinária na técnica. No caso de existir uma pluralidade de definições para um termo aqui, as contidas nesta seção prevalecem, a menos que declarado de outra maneira. A menos que especificado de outra maneira, onde um termo é definido como sendo substituído, os grupos na lista de substituintes são eles próprios não substituídos. Por exemplo, um grupo alquila substituído pode ser substituído, por exemplo, por um grupo cicloalquila, e o grupo cicloalquila não é mais substituído a menos que especificado de outra maneira.
[0018] A referência a cerca de um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) variações que são direcionadas a esse valor ou parâme
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20/185 tro em si. Por exemplo, a descrição referente a cerca de X inclui a descrição de X. Quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, os termos cerca de e aproximadamente, quando usados em conexão com temperaturas, doses, quantidades ou porcentagem em peso de ingredientes de uma composição ou uma forma de dosagem, significam uma dose, quantidade ou percentual em peso que é reconhecido por aqueles versados na técnica para fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada. Especificamente, os termos cerca de e aproximadamente, quando usados neste contexto, contemplam uma dose, quantidade ou percentual em peso dentro de 15%, dentro de 10%, dentro de 5%, dentro de 5%, dentro de 4%, dentro de 3%, dentro de 2%, dentro de 1% ou dentro de 0,5% da dose, quantidade ou porcentagem de peso especificada.
[0019] Os termos um ou uma, conforme usados aqui, significam um ou mais, a menos que o contexto indique claramente de outra maneira.
[0020] O termo alquila, quando aqui usado, a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado saturado. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo alquila é um hidrocarboneto primário, secundário ou terciário. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo alquila inclui um a dez átomos de carbono, isto é, Ci a Cw alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a alquila é uma C1-6 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, 3-metilpentila, 2,2dimetilbutila e 2,3-dimetilbutila.
[0021] O termo alcóxi, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se ao grupo -OR' onde R' é alquila.
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Grupos alcóxi incluem, em algumas ou quaisquer modalidades, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, npentóxi, n-hexilóxi, 1,2-dimetilbutóxi e similares.
[0022] O termo alquiltio, quando aqui usado, e a menos que especificado de outra maneira, refere-se ao grupo -SR' onde R' é C1-10 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, alquiltio é C1-6 alquiltio. Em algumas ou quaisquer modalidades, alquiltio é metiltio.
[0023] O termo alquilsulfinila, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se ao grupo -S(O)R' onde R' é C1-10 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a alquilsulfinila é C1-6 alquilsulfinila.
[0024] O termo alquilsulfonila, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se ao grupo -S(O)2R' onde R' é C1-10 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a alquilsulfonila é C1-6 alquilasulfonila.
[0025] O termo amino significa -NH2.
[0026] O termo alquilamino, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se ao grupo -NHR' em que R' é C1-10 alquila, conforme aqui definido. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 alquilamino é C1-6 alquilamino.
[0027] O termo dialquilamino, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se ao grupo -NR’R’ onde cada R’ é independentemente C1-10 alquila, conforme aqui definido. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 dialquilamino é di-Ci-6alquilamino. [0028] O termo arila, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um sistema de anel carbocíclico CeC15 monovalente que compreende pelo menos um anel aromático em que 0 sistema de anel arila é mono, di ou tricíclico. A arila pode ser ligada à estrutura principal através de qualquer um de seus anéis, isto é, qualquer anel aromático ou não aromático. Em algumas ou quais
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22/185 quer modalidades, o grupo arila pode ser um grupo multicíclico em ponte (onde quimicamente viável) ou não em ponte, espirocíclico (onde quimicamente viável) ou não espirocíclico e/ou multicíclico fundido ou não fundido. Em algumas ou quaisquer modalidades, arila é fenila, naftila, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienila, indanila, fluorenila, 6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulenila, , , , ou tetra-hidronaftila. Quando a arila é substituída, ela pode ser substituída em qualquer anel, isto é, em qualquer anel aromático ou não aromático compreendido por arila. Em algumas ou quaisquer modalidades, arila é fenila, naftila, tetra-hidronaftila, fluorenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5/-/-benzo[7]anulenila, ou indanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos como definido em toda a especificação, incluindo em algumas ou quaisquer modalidades com grupo(s) de forma independente selecionado(s) a partir de amino, hidróxi, halo, halo- C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, e fenila.
[0029] O termo bifenila, quando aqui utilizado, a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo fenila substituído com um segundo grupo fenila. Quando a bifenila é opcionalmente substituída, o(s) substituinte(s) opcional(is) pode(m) ser substituído(s) em cada dentre os anéis fenila.
[0030] O termo arilóxi, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo -OR, onde R é arila, como definido aqui.
[0031] O termo arilalquila, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado refere-se a um grupo alquila substituído com um ou dois grupos arila como definido aqui, onde o grupo alquila
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23/185 é o ponto de ligação ao restante da molécula. Em algumas modalidades, aralquila é fenilmetila, fenilet-1-ila, fenilet-2-ila, difenilmetila, 2,2difeniletila, 3,3-difenilpropila, ou 3-fenilpropila; cada um dos quais é opcionalmente substituído no anel com grupos 1, 2, 3, ou 4 como definido em toda a especificação.
[0032] O termo carbóxi-Ci-6 alquila, quando aqui utilizado, referese a um grupo C1-6 alquila, como definido aqui, substituído com um ou dois grupos -C(O)OH. Em algumas modalidades, carbóxi-Ci-6 alquila é -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, ou -CH2CH2CH2C(O)OH. Em algumas modalidades, carbóxi-Ci-6 alquila é -CH2C(O)OH.
[0033] O termo Cs-Cs-cicloalquila, quando aqui utilizado, referese a um hidrocarboneto monovalente, saturado, monocíclico. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo cicloalquila inclui três a seis átomos de carbono, isto é, C3 a Ce cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a cicloalquila tem 3, 4, ou 5 (C3-5); 3 ou 4 (C3-4); 3 (C3); 4 (C4); ou 5 (C5) átomos de carbono. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquila é ciclopropila. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquila é ciclobutila. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquila é ciclopentila.
[0034] O termo cicloalquileno, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um hidrocarboneto divalente, saturado, monocíclico. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquileno inclui três a seis átomos de carbono, isto é, C3 a Ce cicloalquileno. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 cicloalquileno tem 3, 4, ou 5 (C3-5); 3 ou 4 (C3-4); 3 (C3); 4 (C4); ou 5 (C5) átomos de carbono. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 grupo cicloalquileno é cicloprop-diila, ciclobut-diila, ciclopent-diila, ou ciclo
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24/185 hex-diila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo cicloalquileno é cicloprop-diila, ciclobut-diila, ou ciclopent-diila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo cicloalquileno é cicloprop-diila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo cicloalquileno é ciclobutdiila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo cicloalquileno é ciclopent-diila.
[0035] O termo haloalquila, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo alquila substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos halo. Em algumas ou quaisquer modalidades, a haloalquila é uma halo-Ci-6 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a haloalquila é - CF3, -CH2F, -CHF2, ou -CH2CF3.
[0036] O termo haloalquiltio, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo -SR, onde R é halo-Ci-ioalquila como definido aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 haloalquiltio é um halo-Ci-6 alquiltio.
[0037] O termo haloalcóxi, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo -OR, onde R é halo-Ci-ioalquila como definido aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 haloalcóxi é um halo-Ci-ealcóxi.
[0038] O termo haloalquilsulfinila, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo -S(O)R, onde R é halo-Ci-walquila como definido aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, a haloalquilsulfinila é uma halo-Ci-6 alquilsulfinila.
[0039] O termo haloalquilsulfonila, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo -S(O)2R, onde R é halo-Ci-walquila como definido aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, a haloalquilsulfonila é uma halo-Ci-ealquilsulfonila. [0040] Os termos halogênio e halo, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, são sinônimos e referem-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
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25/185 [0041] O termo heterocíclico, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um sistema de anel monovalente monocíclico não aromático e/ou um sistema de anel multicíclico que contém pelo menos um anel não aromático; em que um ou mais (em algumas ou quaisquer modalidades, 1, 2, 3, ou 4) doa átomos de anel monocíclicos não aromáticos é um heteroátomo de forma independente selecionado a partir de O, S(0)o-2, e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono; e em que um ou mais (em algumas ou quaisquer modalidades, 1, 2, 3, ou 4) de quaisquer dos átomos no anel no sistema de anel multicíclico é um heteroátomo(s) de forma independente selecionado(s) a partir de O, S(0)o-2, θ N, e os átomos no anel restantes são carbono. O termo heterocíclico não inclui anel(éis) totalmente aromático(s), isto é, não inclui imidazol, pirimidina, piridina, e similares. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel heterocíclico compreende um ou dois heteroátomo(s) o(s) qual(ais) é(são) de forma independente selecionado(s) a partir de nitrogênio e oxigênio. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel heterocíclico compreende um ou dois heteroátomo(s) o(s) qual(ais) é(são) oxigênio. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel heterocíclico compreende um ou dois heteroátomo(s) o(s) qual(ais) é(são) nitrogênio (onde o nitrogênio é substituído como descrito em qualquer aspecto ou modalidade descrito aqui). Em algumas ou quaisquer modalidades, heterocíclico é multicíclico e compreende um heteroátomo em um anel não aromático, ou compreende um heteroátomo em um anel aromático, ou compreende dois heteroátomos em um anel aromático, ou compreende dois heteroátomos, onde um é em um anel aromático, e o outro é em um anel não aromático. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo heterocíclico tem de 3 a 20, 3 a 15, 3 a 10, 3 a 8, 4 a 7, ou 5 a 6 átomos no anel. Em algumas ou quaisquer modalidades, o heterocíclico é um sistema de anel monocíclico, bicíclico,
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26/185 tricíclico ou tetracíclico. Em algumas ou quaisquer modalidades, o grupo heterocíclico pode ser um grupo monocíclico em ponte ou não emponte, espirocíclico ou não espirocíclico, e/ou fundido ou não fundido. Um ou mais dentre os átomos de nitrogênio e enxofre pode ser opcionalmente oxidado, um ou mais dentre os átomos de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, um ou mais do átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído com o . Alguns anéis podem ser parcialmente ou totalmente saturados, ou aromáticos desde que heterocíclico não seja totalmente aromático. Os anéis heterocíclicos monocíclicos e multicíclicos podem ser ligados a uma estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono o qual resulta em um composto estável. O heterocíclico multicíclico pode ser ligado a uma estrutura principal através de quaisquer de seus anéis, incluindo qualquer anel aromático ou não aromático, independente de se o anel contém um heteroátomo. Em algumas ou quaisquer modalidades, heterocíclico é heterocicloalquila o qual é 1) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado (porém, não aromático) monovalente o qual contém pelo menos um heteroátomo no anel, conforme aqui descrito, ou 2) um grupo saturado ou parcialmente insaturado (porém, não aromático) monovalente bi- ou tri-cíclico no qual pelo menos um anel contém pelo menos um heteroátomo conforme aqui descrito. Quando heterocíclico e heterocicloalquila são substituídos, eles podem ser substituídos em um anel, isto é, em qualquer anel aromático ou não aromático compreendido por heterocíclico e heterocicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, tal heterocíclico inclui, porém, não estão limitados a, azepinila, benzodioxanila, benzodioxolila, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, benzofuranonila, benzopiranonila,
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27/185 benzopiranila, di-hidrobenzofuranila,
Figure BR112019020111A2_D0027
Figure BR112019020111A2_D0028
benzotetra-hidrotienila,
2,2-dioxo-1,3-di-hidrobenzo [c]tienila, benzotiopiranila, benzoxazinila, β-carbolinila, cromanila, cromonila, cinolinila, cumarinila, deca-hidroquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, di-hidrobenzisotiazinila, di-hidrobenzisoxazinila, di-hidrofurila, di-hidroisoindolila, di-hidropiranila, di-hidropirazolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidropirrolila, dioxolanila, 1,4-ditianila, furanonila, imidazolidinila, 2,4-dioxo-imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, 2-oxo-indolinila, isobenzotetra-hidrofuranila, isobenzotetra-hidrotienila, isocromanila, isocoumarinila, isoindolinila, 1oxo-isoindolinila, 1,3-dioxo-isoindolinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila,
3-oxo-isoxazolidinila, morfolinila, 3,5-dioxo-morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, 1-oxo-octa-hidroisoindolila, 1,3-dioxo-hexa hidroisoindolila, oxazolidinonila, oxazolidinila, oxiranila, piperazinila, 2,6-dioxo-piperazinila, piperidinila, 2,6-dioxo-piperidinila, 4-piperidonila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-oxopirrolidinila, 2,5dioxopirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiamorfolinila, tiomorfolinila, 3,5-dioxo-tiomorfolinila, tiazolidinila, 2,4-dioxo-tiazolidinila, tetrahidroquinolinila, fenotiazinila, fenoxazinila, xantenila, e 1,3,5-tritianila. Em algumas ou quaisquer modalidades, heterocíclico é benzo-1,4dioxanila, benzodioxolila, indolinila, 2-oxo-indolinila, pirrolidinila, piperidinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, ou deca-hidroquinolinila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos como definido em toda a especificação, incluindo em algumas ou quaisquer modalidades com grupo(s) de forma independente selecionado(s) a partir de halo, alquila, e fenila.
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28/185 [0042] O termo hidróxi-Ci-6 alquila, quando aqui utilizado referese a um grupo alquila, como definido aqui substituído com um ou dois grupos hidróxi. Em algumas modalidades, o hidróxi-Ci-6 alquila é -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, ou -CH2CH(OH)CH2OH.
[0043] O termo grupo de proteção, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um grupo que é adicionado a um átomo de oxigênio, nitrogênio ou fósforo para impedir sua reação adicional ou para outros fins. Uma grande variedade de grupos de proteção de oxigênio e nitrogênio é conhecida por aqueles de experiência na técnica de síntese orgânica. (Veja, por exemplo, os descritos em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2006, aqui incorporado por referência.) Em algumas ou quaisquer modalidades, um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, para PG1 e PG2) é 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz), acetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, -C(O)OCH2CCh (Troe), pmetoxifenila, benzila, p-metoxibenzila, p-metoxibenzilearbonila, trifenilmetila, benzilidenila, 2,2,2-tricloroetoxissulfonila (Tces), p-metoxibenzenossulfonila (Mbs) ou p-toluenossulfonila (tosila). Em algumas ou quaisquer modalidades, um grupo de proteção de oxigênio (por exemplo, para X1) é metoximetila (MOM), etoxietila, metoxietilmetila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, metila, terc-butila, alila, benzila, trimetilsilila, trietilsilila, tri-isopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, acetilo, pivalila, benzoíla, dimetoxitritila, tritila, metoxitritila, p-metoxibenzila ou metiltiometila.
[0044] O termo sal farmaceuticamente aceitável, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a qualquer sal de um composto aqui fornecido que mantenha suas propriedades biológicas e que não seja tóxico ou de outra maneira desejável para uso farmacêutico. Tais sais podem ser derivados de uma
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29/185 variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica. Tais sais incluem, porém, não estão limitados a: (1) sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfâmico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiônico, hexanoico, ciclopentilpropiônico, glicólico, glutárico, pirúvico, lático, malônico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinâmico, mandélico, ftálico, láurico, metanossulfônico, etanossulfônico, 1,2-etano-dissulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, 4-clorobenzenossulfônico, 2-naftalenossulfônico, 4-toluenossulfônico, canfórico, canforsulfônico, 4-metilbiciclo [2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glico-heptônico,
3-fenilpropiônico, trimetilacético, terc-butilacético, lauril sulfúrico, glicônico, benzoico, glutâmico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfâmico, quínico, mucônico e similares; e (2) sais de adição de base formados quando um próton ácido presente no composto origem (a) é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon alcalino, um íon alcalinoterroso ou um íon de alumínio, ou hidróxidos metal alcalino ou alcalinoterroso de metal, tal como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, zinco e hidróxido de bário, amônia ou (b) coordenadas com uma base orgânica, tais como aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas, tais como amônia, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, /V-metilglicamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, e similares.
[0045] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ainda, em algumas ou quaisquer modalidades, e sem limitação, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e similares.
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Quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como hidro-halogenetos, por exemplo, cloridrato e bromidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinate, sorbate, ascorbate, malato, maleate, fumarate, fumarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelate, ftalato, laurato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato, 1,2etano-dissulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), 4-clorobenzenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, 4-toluenossulfonato, canforato, canforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1carboxilato, glico-heptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, tercbutilacetato, lauril sulfato, gliconato, benzoato, glutamate, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclo-hexilsulfamato, quinato, muconato e similares.
[0046] O termo substancialmente livre de ou substancialmente na ausência de estereoisômeros em relação a uma composição refere-se a uma composição que inclui pelo menos 85 ou 90% em peso, em algumas ou quaisquer modalidades 95%, 98%, 99% ou 100% em peso, de um estereoisômero designado de um composto na composição. Em algumas ou quaisquer modalidades, nos métodos e compostos aqui fornecidos, os compostos estão substancialmente livres de estereoisômeros.
[0047] Similarmente, o termo isolado em relação a uma composição refere-se a uma composição que inclui pelo menos 85, 90%, 95%, 98%, 99% a 100% em peso, de um composto especificado, o restante compreendendo outras espécies químicas ou estereoisômeros.
[0048] O termo solvato, quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um composto fornecido aqui
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31/185 ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligada por forças intermoleculares não covalentes. Onde o solvente é a água, o solvato é um hidrato. [0049] O termo composição isotópica, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um determinado átomo e composição isotópica natural refere-se à composição ou abundância isotópica de ocorrência natural para um determinado átomo. Átomos contendo sua composição isotópica natural também podem ser referidos aqui como átomos não enriquecidos. A menos que especificado de outra maneira, os átomos dos compostos aqui mencionados pretendem representar qualquer isótopo estável deste átomo. Por exemplo, a menos que declarado de outra maneira, quando uma posição é designada especificamente como Ή ou hidrogênio, entende-se que a posição tem hidrogênio em sua composição isotópica natural.
[0050] O termo enriquecimento isotópico, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se à porcentagem de incorporação de uma quantidade de um isótopo específico em um determinado átomo em uma molécula no lugar da abundância isotópica natural do átomo. Em algumas ou quaisquer modalidades, o enriquecimento de deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma determinada amostra contém deutério na posição especificada. Como a distribuição de ocorrência natural do deutério é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento de deutério em qualquer posição de um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 0,0156%. O enriquecimento isotópico dos compostos aqui fornecidos pode ser determinado usando métodos analíticos convencionais conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
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32/185 [0051] O termo isotopicamente enriquecido, quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a um átomo tendo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. Enriquecido isotopicamente também pode se referir a um composto contendo pelo menos um átomo tendo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural deste átomo.
[0052] Quando aqui utilizado, o termo anestésico local significa um fármaco que fornece dormência local ou alívio da dor. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anestésico local inclui compostos de aminoacilanilida (em algumas ou quaisquer modalidades, lidocaína, prilocaína, bupivacaína, ropivacaína e mepivacaína) e compostos anestésicos locais relacionados tendo vários substituintes no sistema em anel ou nitrogênio amina; compostos de aminoalquil benzoato (em algumas ou quaisquer modalidades, procaína, cloroprocaína, propoxicaína, hexilcaína, tetracaína, ciclometicaína, benoxinato, butacaína e proparacaína) e compostos anestésicos locais relacionados; cocaína; compostos de amino carbonoato (em algumas ou quaisquer modalidades, diperodona); compostos de N-fenilamidina (em algumas ou quaisquer modalidades, fenacaína); compostos de N-aminoalquil amida (em algumas ou quaisquer modalidades, dibucaína); compostos de aminocetona (em algumas ou quaisquer modalidades, falicaína e diclonina); e compostos de amino éter (em algumas ou quaisquer modalidades, pramoxina e dimetisoquieno).
[0053] Quando aqui utilizado, os grupos alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, heterocicloalquila e heterocíclico opcionalmente compreendem deutério em uma ou mais posições onde os átomos de hidrogênio estão presentees, e em que a composição de deutério do átomo ou átomos é diferente da composição isotópica natural.
[0054] Também quando aqui utilizado, os grupos alquila, ciclo
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33/185 alquila, arila, alcóxi, heterocicloalquila e heterociclicos opcionalmente compreendem carbono-13 em uma quantidade diferente da composição isotópica natural.
[0055] Quando aqui utilizado, e a menos que de outra maneira especificado, o termo IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um determinado composto de teste que atinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima em um ensaio que mede tal resposta.
[0056] Quando aqui utilizado, os termos indivíduo e paciente são usados alternadamente. Os termos indivíduo e indivíduos referem-se a um animal, tal como um mamífero, incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, gato, cachorro, rato e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco tal como um macaco cinomolgo, um chimpanzé e um ser humano) e, em algumas ou quaisquer modalidades, um ser humano. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 indivíduo é um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, uma vaca, um porco, etc.) ou um animal de estimação (por exemplo, um cachorro ou um gato). Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 indivíduo é um ser humano.
[0057] Quando aqui utilizado, os termos agente terapêutico e agentes terapêuticos referem-se a qualquer(quaisquer) agente(s) que pode(m) ser usado(s) no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou de um ou mais sintomas do mesmo. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 termo agente terapêutico inclui um composto fornecido aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, um agente terapêutico é um agente que é conhecido por ser útil ou que foi ou está sendo atualmente usado para 0 tratamento ou prevenção de um distúrbio ou de um ou mais sintomas do mesmo.
[0058] Quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade de um composto ou composição que, quando administrado
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34/185 a um indivíduo para o tratamento de uma condição, é suficiente para realizar tal tratamento para a condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo, inter alia, do composto, da condição e sua gravidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.
[0059] Tratando ou tratamento de qualquer condição ou distúrbio refere-se, em algumas ou quaisquer modalidades, à melhoria de uma condição ou distúrbio que existe em um indivíduo, incluindo profilaticamente. Em outra modalidade, tratando ou tratamento inclui melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode ser indiscernível pelo indivíduo. Em ainda outra modalidade, tratando ou tratamento inclui modular a condição ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível) ou fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade, tratando ou tratamento inclui atrasar o início da condição ou distúrbio. Em ainda outra modalidade, tratando ou tratamento inclui a redução ou eliminação da condição (por exemplo, dor) ou de um ou mais sintomas (por exemplo, dor) da condição (por exemplo, ciática) ou para retardar a progressão da condição (por exemplo, dor) ou de um ou mais sintomas (por exemplo, dor) da condição (por exemplo, ciática) ou para reduzir a gravidade da condição (por exemplo, dor) ou de um ou mais sintomas (por exemplo, dor) da condição (por exemplo, ciática). Em ainda outra modalidade, tratando ou tratamento inclui a administração de um composto aqui descrito profilaticamente.
[0060] Quando aqui utilizado, os termos agente profilático e agentes profiláticos referem-se a qualquer(quaisquer) agente(s) que pode(m) ser usado(s) na prevenção de uma condição ou de um ou mais sintomas da mesma e/ou que previne ou impede o iníco, desenvolvimento, progressão e/ou gravidade de uma condição. Em algumas
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35/185 ou quaisquer modalidades, o termo agente profilático inclui um composto fornecido aqui. Em algumas ou quaisquer outras modalidades, o termo agente profilático não se refere a um composto aqui fornecido. [0061] Quando aqui utilizado, a frase quantidade profilaticamente eficaz refere-se à quantidade de uma terapia (por exemplo, agente profilático) que é suficiente para resultar na prevenção ou redução do desenvolvimento, recorrência ou início de um ou mais sintomas associados com uma condição ou para realçar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) de outra terapia (por exemplo, outro agente profilático). Compostos [0062] São aqui fornecidos compostos que podem modular a atividade dos canais de íon controlado por voltagem (por exemplo, canais de sódio controlados por voltagem). As saxitoxinas 11,13-modificadas podem ser formadas como descrito aqui e usadas para o tratamento de condições associadas à função do canal de sódio controlado por voltagem. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é dor ou é uma condição associada à dor. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é uma condição associada à dor. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é dor, coceira, tosse, epilepsia, doença de Parkinson, um distúrbio de humor, psicose, esclerose lateral amiotrófica, glaucoma, isquemia, distúrbios de espasticidade e distúrbio obsessivocompulsivo. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é a dor (em algumas modalidades, dor subaguda ou crônica). Em algumas modalidades, a dor associada à função do canal de sódio controlado por voltagem inclui dor e/ou desconforto associado à síndrome do olho seco, dor associada a lesões ou abrasões (agudas) na córnea, dor ocular
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36/185 aguda, dor ocular crônica, dor ocular crônica, dor associada a infecções da córnea e dor associada à cirurgia (em algumas modalidades, cirurgia ocular). A saxitoxina tem a estrutura química fornecida abaixo com a numeração de átomos selecionados aqui usada:
H,N
Figure BR112019020111A2_D0029
nh2 (Saxitoxina).
[0063] As modalidades descritas aqui incluem os compostos recitados, bem como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou mistura do mesmo.
[0064] Certas estruturas multicíclicas aqui fornecidas são representadas com um ou mais substituintes flutuantes. A menos que de outra maneira fornecido ou de outra maneira clara do contexto, o(s) substituinte(s) pode(m) estar presente(s) em qualquer átomo do anel multicíclico, onde as regras quimicamente viáveis e de valência o permitam. Por exemplo, na estrutura: (R7b>2 , os substituintes R7b podem estar na porção benzo do anel bicíclico ou na porção dihidrofuranila do anel bicíclico.
[0065] Os compostos específicos em PCT/US2016/055050 são excluídos de qualquer uma das fórmulas ou modalidades aqui descritas.
[0066] Os compostos do grupo A - ou um sal, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou mistura farmaceuticamente aceitável - são excluídos do escopo do Composto de Fórmula (I), (IP), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) e qualquer uma das modalidades descritas aqui.
[0067] Os compostos do Grupo B - ou um sal, sal farmaceutica
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37/185 mente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou mistura dos mesmos - são excluídos do escopo do composto das fórmulas Xe e Xe-P e qualquer uma das modalidades descritas aqui.
[0068] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), onde X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b;
cada R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, fenila, ou ciano; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos;
desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo A, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura do mesmo.
[0069] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I) ou (l-P), onde X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
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R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b;
cada R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, fenila, ou ciano; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura do mesmo;
desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo A, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos.
[0070] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib) onde
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada R4 e R4a é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1,2, ou 3 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, ou 3 R7b;
cada R7b, quando presente, é de forma independente halo ou C1-6 alquila; e
R8 é hidrogênio, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Cs-Cs-cicloalquila, ou fenila não substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos.
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39/185 [0071] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib) onde
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada R4 e R4a é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 R7b; ou heterocíclico opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 R7b;
cada R7b, quando presente, é de forma independente halo ou C1-6 alquila; e
R8 é fenila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos.
[0072] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (l-P) é de acordo com a Fórmula (Ia):
Figure BR112019020111A2_D0030
onde R4, R4a, R7, R7a, e X2 são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0073] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto de Fórmula (I), (l-P), ou (Ia) é de acordo com a Fórmula (Ib):
Figure BR112019020111A2_D0031
(Ib) onde R4, R4a, R7, R7a, e X2 são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P)
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40/185 no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0074] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde cada R4 e R4a é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde cada R4 e R4a é C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde cada R4 e R4a é metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0075] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é C(R4)(R4a)-; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -C(R4)(R4a)-, onde R4 e R4a em X2 são igualmente hidrogênio ou são igualmente Ci-e alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é C(R4)(R4a)-, onde R4 e R4a em X2 são igualmente hidrogênio ou são igualmente metila; e todos os outros grupos são como definidos na
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Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -C(R4)(R4a)-, onde R4 e R4a em X2 são igualmente hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -C(R4)(R4a)-, onde igualmente o R4 e R4a em um par de R4 e R4a, que são ligados ao mesmo carbono, são C1-6 alquila e R4 e R4a no outro par de R4 e R4a, que são ligados ao mesmo carbono, são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é C(R4)(R4a)-, onde igualmente o R4 e R4a em um par de R4 e R4a, que são ligados ao mesmo carbono, são metila e R4 e R4a no outro par de R4 e R4a, que são ligados ao mesmo carbono, são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0076] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é Ό
C(R4)(R4a)- e igualmente R4 e igualmente R4a em hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer o
/ R4
X~R4a
/. p4a
R4 R sao na Fórmula
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42/185 modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -C(R4)(R4a)- e igualmente R4 e igualmente o
Figure BR112019020111A2_D0032
R4
R4a em
R4
R4a □4a são C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -C(R4)(R4a)- e
Figure BR112019020111A2_D0033
igualmente R4 e igualmente R4a em os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde
Figure BR112019020111A2_D0034
Figure BR112019020111A2_D0035
e R4 e R4a são igualmente C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), v o θ ^4 R4a & ^4 R4a 4 4 onde R e R4 e R4 e R4a sao igualmente metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no
Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer
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43/185 modalidades descritas aqui.
[0077] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)- e R8 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)- e R8 é C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é N(R8)- e R8 é metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)- e R8 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados
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44/185 a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, nitro e ciano; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)- e R8 é fenila não substituída; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (IP) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)- e R8 é hidrogênio, metila, ou fenila não substituída; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (lb) , (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é carbóxi-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2C(O)O H), halo-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2CF3), hidróxi-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2CH2O H), ou Cs-Cs-cicloalquila (em algumas modalidades, C3-C6 cicloalquila; em algumas modalidades, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (lc) , ou (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é halo-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2CF3), hidróxi-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2CH2O H), ou Cs-Cs-cicloalquila (em algumas modalidades, C3-C6 cicloalquila; em algumas modalidades, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou
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45/185 quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é carbóxi-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2C(O)OH); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é halo-Ci-6 alquila (em algumas modalidades, -CH2CF3); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é N(R8)-, onde R8 é hidróxi-Ci-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é Cs-Cs-cicloalquila (em algumas modalidades, Cs-Cecicloalquila; em algumas modalidades, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0078] Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)o
Figure BR112019020111A2_D0036
. . u I. R4a e R4 e R4a em R4 R sao igualmente hidrogênio ou sao igualmente C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em
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46/185 algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é -N(R8)- e R4 e R4a em R4 R4a são igualmente hidrogênio ou são igualmente metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde X2 é o „ Λ Λ 'Λ R^3
N(R8)- e R4 e R4a em R4 R sao igualmente hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), onde o
X2 é -N(R8)- e R4 e R4a em R4 R4a são igualmente C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (la), (lb), (Ic), ou (Id), θ /. p4a onde X2 é -N(R8)- e R4 e R4a em R4 são igualmente metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer
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47/185 modalidades descritas aqui.
[0079] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7 é C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7 é metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (Ia), ou (Ib), onde R7 é hidrogênio ou metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0080] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de
Figure BR112019020111A2_D0037
C(R7b5)(R7b5)-; cada R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; ou os dois R7b1, os dois R7b2, os dois R7b3, os dois R7b4, ou os dois R7b5 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno, e o restante dentre R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 são de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; e todos os outros grupos são como definiPetição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 52/227
48/185 dos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fór, onde X3 é -O-; cada R7b1 e R7b2 é de forma independente hidrogênio, halo, ou C1-3alquila; ou os dois R7b1 ou os dois R7b2 juntamente com 0 carbono ao qual os dois R7b1 ou os dois R7b2 são ligados formam um anel C3scicloalquileno, e 0 restante dentre R7b1 e R7b2 são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é ^7b2 p7b2 ,7b1 V e X3 é -O-C(R7b3)(R7b3)-; cada R7b1, R7b2, e R7b3 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; ou os dois R7b1, os dois R7b2, ou os dois R7b3, juntamente com 0 carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno, e 0 restante dentre R7b1, R7b2, e R7b3 são de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é e X3 é -C(R7b3)(R7b3)-O-; cada R7b1, R7b2, e R7b3 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; ou os dois R7b1, os dois
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R7b2, ou os dois R7b3, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno, e o restante dentre R7b1, R7b2, e R7b3 são de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é p7b2 p7b2 o7b1 V R7b1 Uf \=/ \ onde X3 é -C(R7b3)(R7b3)-; cada R7b1, R7b2, e R7b3 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; ou os dois R7b1, os dois R7b2, ou os dois R7b3 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno, e o restante dentre R7bi, R7b2, e R7b3 são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a p7b2 p7b2 □ 7b1 V RvS= R7b1#So_
Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é \=z® , onde X3 é -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)- e cada R7b1, R7b2, R7b3, e R7b4 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; os dois R7b1, os dois R7b2, os dois R7b3, ou os dois R7b4 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno, e o restante dentre R7bi, R7b2, R7b3, e R7b4 são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo
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50/185 x3
R7b2 p7b2
R7b1
R7b1
Figure BR112019020111A2_D0038
com a Fórmula (I), (l-P), (la), ou (lb), onde R7a é , onde X3 é -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)-; cada R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila; ou os dois R7b1, os dois R7b2, os dois R7b3, os dois R7b4, ou os dois R7b5 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3scicloalquileno, e 0 restante dentre R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os grupos R7b1 são os mesmos, os grupos R7b2 são os mesmos, os grupos R7b3 são os mesmos, grupos R7b4 são os mesmos, e grupos R7b5 são os mesmos; e todos os outros grupos são como de finidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, cada R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os grupos R7b1 são os mesmos e são selecionados a partir de halo (em outra modalidade, flúor) e Ci-3-alquila (em outra modalidade, metila); e cada R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer moda lidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os grupos R7b2 são os mesmos e são selecionados a partir de halo (em outra modalidade, flúor) e Ci-3-alquila (em outra modalidade, metila); e cada R7b1, R7b3, R7b4, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou
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51/185 conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os grupos R7b3 são os mesmos e são selecionados a partir de halo (em outra modalidade, flúor) e Ci-3-alquila (em outra modalidade, metila); e cada R7b1, R7b2, R7b4, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os grupos R7b4 são os mesmos e são selecionados a partir de halo (em outra modalidade, flúor) e Ci-3-alquila (em outra modalidade, metila); e cada R7b1, R7b2, R7b3, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os grupos R7b5 são os mesmos e são selecionados a partir de halo (em outra modalidade, flúor) e Ci-3-alquila (em outra modalidade, metila); e cada R7b1, R7b2, R7b3, e R7b4 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel Cs-scicloalquileno é um Cscicloalquileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel Cs-scicloalquileno é um C4Cicloalquileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (IP) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel Cs-scicloalquileno é um Cscicloalquileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os dois
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R7b1 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, os dois R7b1 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel Cs-scicloalquileno; quando R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 estão presentes, cada R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, a) um R7b1 é Ci-salquila (em algumas modalidades, metila ou etila), e o outro R7b1 é hidrogênio, b) os dois R7b1 são igualmente hidrogênio ou c) os dois R7b1 são igualmente Ci-salquila (em algumas modalidades, metila), ou d) os dois R7b1 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel ciclopropileno; e quando R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 estão presentes, cada R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0081] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de p7b2 p>7b2 acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é \=/ e X3 é -O-, -C(R7b3)(R7b3)-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, ou -C(R7b3)(R7b3)-O-; R7a é e X3 é -O-, -C(R7b3)(R7b3)-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, ou
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-C(R7b3)(R7b3)-O-; ou R7a é
Figure BR112019020111A2_D0039
e X3 é -O-, -C(R7b4)(R7b4)-, -ΟC(R7b3)(R7b3)-, ou -C(R7b3)(R7b3)-O-; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, quando R7b1, R7b2, R7b3, e R7b4 estão presentes, cada R7b1, R7b2, R7b3, e R7b4 é hidrogênio. Em algumas ou quaisquer modalidades, o anel espirocíclico é cicloprop-di-ila ou ciclobut-di-ila. Em algumas ou quaisquer modalidades, quando R7b1, R7b2, R7b3, e R7b4 esfã0 presentes, cada R7b1, R7b2, R7b3, e R7b4 é hidrogênio; e o anel espirocíclico é cicloprop-di-ila ou ciclobut-di-ila.
[0082] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é bifenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é bifenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 R7b; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é bifenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 C1-6 alquila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0083] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um
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Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (lb), onde R7a é
Figure BR112019020111A2_D0040
todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades,
R7a é ; cada R7b é de forma independente C1-6 alquila, aril-Ci6 alquila, arilóxi, ou -C(O)(heterocicloalquil); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, R7a é ; cada R7b é de forma independente aril-Ci-6 alquila, arilóxi, ou -C(O)(heterocicloalquil); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0084] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (lb), onde R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (lb), onde o R7a arila é fenila, naftila, tetra-hidronaftila, fluorenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5/-/-benzo[7]anulenila,
Figure BR112019020111A2_D0041
um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos de
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55/185 forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, -C(O)(heterocicloalquila), e amino; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde o R7a arila é fenila, naftila, tetra-hidronaftila, fluorenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7] anulenila, , ou indanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-e alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, fenilóxi, C1-6 alquiltio, Ci-e alquilsulfonila, -C(O)(azetidinila), e amino; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde o R7a arila é tetra-hidronaftila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo [7]anulenila, ou indanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um gem-dialquila ou um gem-di-halo. Em algumas ou quaisquer modalidades, o Composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde a arila em R7a é tetra-hidronaftila, 6,7,8,9-tetra-hidro5H-benzo[7]anulenila, ou indanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com uma gem-dimetila ou um gem-difluoro; e todos os ou
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56/185 tros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde o R7a arila compreende um anel espirocíclico; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0085] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um
Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é
Figure BR112019020111A2_D0042
dos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é \
R7b< p7b
R7b π R7b V R7?
; e todos os outros grupos são como defini dos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula
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57/185 (R7b)2
Figure BR112019020111A2_D0043
(I), (l-P), (la), ou (Ib), onde R7a é ; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um
R7b R7b
Figure BR112019020111A2_D0044
Composto de Fórmula (I), (l-P), (la), ou (Ib), onde R7a é
Figure BR112019020111A2_D0045
como definidos no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, igualmente R7b são hidrogênio, igualmente R7b são C1-6 alquila, ou igualmente R7b são halo; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, igualmente R7b são hidrogênio, igualmente R7b são Ci-salquila, ou igualmente R7b são halo; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no
Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, igualmente R7b são hidrogênio, igualmente R7b são metila, ou igualmente R7b são flúor; e todos os outros grupos são como definidos na
Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 62/227
58/185 algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, igualmente R7b são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, igualmente R7b são metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, igualmente R7b são flúor; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0086] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto de Fórmula I é de acordo com a Fórmula (Ic):
Figure BR112019020111A2_D0046
onde m é 0, 1, ou 2 e R4, R4a, X2, e cada R7b (de forma independente um do outro), são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde X2 é -C(R4)(R4a)-; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde X2 é -N(R8)-; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluinPetição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 63/227
59/185 o
qAAr4
R4a ο
Figure BR112019020111A2_D0047
£ NR8 do quaisquer neste parágrafo, υ R4a é ou o ; onde R8 é conforme definido no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o o
O
0' ÇR4 ,
R4a e o ou
Figure BR112019020111A2_D0048
; onde R8 é hidrogênio, C1-4 alquila, halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquila, Cs-Cs-cicloalquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modalidades, o
incluindo quaisV f Λ
Α I NR8 crPR· >-/ quer neste parágrafo, Ra é o ou
R8 é hidrogênio, Ci-4alquila, ou fenila não substituída.
incluindo quaisquer neste parágrafo, ο
Figure BR112019020111A2_D0049
; onde
Em algumas ou quaisquer modalidades, o
x2 VA 8
A/ , I NR8
XpR4 A-/
R4a é O ο
Figure BR112019020111A2_D0050
; onde R8 é halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquila, Cs-Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modao
OU ο
Figure BR112019020111A2_D0051
< L· χ2 ctAr4 lidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, R a é
Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste pao
L· χ2 0-^Ar4
R4a
JLyNR8 rágrafo, “ R4a é oz , onde R8 é conforme definido no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades,
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60/185 v f V λ
I NR8 crPR·>-/ incluindo quaisquer neste parágrafo, Ra é o onde
R8 é hidrogênio, Ci-4alquila, halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquila, C3-C5cicloalquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modaOn
17NR rfTR4zV-/ lidades, incluindo quaisquer neste paragrafo, R4a e o onde R8 é hidrogênio, Ci-4alquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
x2 8 A I NR8
Xp-R4 A~~J
R4a é o onde R8 é halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci4alquila, ou Cs-Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o
< f V 8 λ 1 nr8 c/t;r4 incluindo quaisquer neste parágrafo, R é o onde
R8 é halo-Ci-4alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo o f x2
Λ-^r4
R4a é o quaisquer neste paragrafo, dróxi-Ci-4alquila. Em algumas ou quaisquer o
X~yNR8 ο onde R8 é himodalidades, incluindo < f \2 8 Λ | NR8 (fTR4 quaisquer neste parágrafo, R4a é o onde R8 é C3Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a Ci-4alquila, sozinha ou como parte de outro grupo, é Ci-3alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a Ci-4alquila, sozinha ou como parte de outro grupo, é Ci-2alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a C1-4 al
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61/185 quila, sozinha ou como parte de outro grupo, é Cialquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é hidrogênio, Ci-3-alquila, ou fenila não substituída; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde cada R4 e R4a são hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b são os mesmos e são substituídos no mesmo átomo de carbono; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b são cada qual hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b são igualmente Ci-3-alquila (em algumas modalidades, metila) e são substituídos no mesmo átomo de carbono; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b são igualmente halo (em algumas modalidades, flúor)
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62/185 e são substituídos no mesmo átomo de carbono; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b estão localizados no anel benzo. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b estão localizados no anel ciclopentenila ou ciclo-hexenila. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Ic), onde os dois R7b estão localizados no mesmo carbono do anel ciclopentenila ou ciclo-hexenila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde n é 1; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde m é 0; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde m é 1; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Ic), onde m é 2; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0087] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da InvenPetição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 67/227
63/185 ção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde o heterocíclico em R7a é benzo-1,4-dioxanila, benzodioxolila, indolinila, 2-oxo-indolinila, pirrolidinila, piperidinila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, , 2,2-dioxo-1,3-dihidrobenzo[c]tienila, ou deca-hidroquinolinila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, e fenila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde o heterocíclico em R7a é benzo-
1,4-dioxanila, benzodioxolila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, , ou 2,2-dioxo-1,3di-hidrobenzo[c]tienila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, e fenila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde o heterocíclico em R7a compreende um heteroátomo o qual é oxigênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer moPetição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 68/227
64/185 dalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (lb), onde o R7a heterocíclico é benzo-1,4-dioxanila, benzodioxolila, cromanila, ou 2,3-di-hidrobenzofuranila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um gem-dialquila ou um gem-di-halo. Em algumas ou quaisquer modalidades, o Composto é de acordo com a Fórmula (I), (IP), (Ia), ou (lb), onde a arila em R7a é benzo-1,4-dioxanila, benzodioxolila, cromanila, ou 2,3-di-hidrobenzofuranila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com uma gem-dimetila ou um gem-difluoro; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0088] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (lb), onde o heterocíclico em R7a é 2,2-dioxo-1,3-di-hidrobenzo[c]tienila não substituída, benzodioxo-
Figure BR112019020111A2_D0052
substituída, não substituída, ou não substituída; ou R7a é cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, onde a cromanila e
2,3-di-hidrobenzofuranila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, e fenila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0089] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto de Fórmula I é de acordo com a Fórmula (Id):
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65/185
Figure BR112019020111A2_D0053
onde n é 1 ou 2 e R4, R4a, X2, e cada R7b (de forma independente um do outro), são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo,
Figure BR112019020111A2_D0054
Figure BR112019020111A2_D0055
onde R8 é conforme definido no Sumário da Invenção ou conforme de finido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em al gumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo o
Figure BR112019020111A2_D0056
ou v f V λ NR8 fo, R4a é o alquila, halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquila, Cs-Cs-cicloalquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo ; onde R8 é hidrogênio, C1-4 quaisquer neste parágrafo,
Figure BR112019020111A2_D0057
ou
Figure BR112019020111A2_D0058
onde R8 é hidrogênio, Ci-4alquila, ou fenila não substituída. Em algu mas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo,
Figure BR112019020111A2_D0059
onde R8 é halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquila, Cs-Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modaPetição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 70/227
66/185 ο
Figure BR112019020111A2_D0060
< L· χ2 cT^R4 lidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, R a é
Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste pao
L· χ2 0-^Ar4
R4a
JLyNR8 rágrafo, “ R4a é oz , onde R8 é conforme definido no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o < f \2 8 λ 1 nr8 c/t;r4 incluindo quaisquer neste parágrafo, R é o onde R8 é hidrogênio, Ci-4alquila, halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquila, C3-C5cicloalquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer moda0 /°
JL / NR8
R4 s/~ lidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, R4a é cr onde R8 é hidrogênio, Ci-4alquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
V x2 8 . 1 NR8 o^tr4
R4a é o onde R8 é halo-Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4 alquila, ou Cs-Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluo V JL χ2 οΛ-ΑΚ4 indo quaisquer neste parágrafo, R a halo-Ci-4alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo
JLyNR8 é οζ onde R8 é
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67/185 ο
Figure BR112019020111A2_D0061
quaisquer neste parágrafo, e u onde R8 é hi dróxi-Ci-4alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo λ i nr8
O^TR4 quaisquer neste parágrafo, R4a é o onde R8 é C3Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a Ci-4alquila, sozinha ou como parte de outro grupo, é Ci-3alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a Ci-4alquila, sozinha ou como parte de outro grupo, é Ci-2alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, a C14alquila, sozinha ou como parte de outro grupo, é Cialquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (Id), onde X2 é -C(R4)(R4a)-; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (Id), onde X2 é -N(R8)-; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (Id), onde X2 é -N(R8)-, onde R8 é hidrogênio, Ci-3-alquila, ou fenila não substituída; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou metila; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um
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68/185
Composto de Fórmula (Id), onde cada R4 e R4a é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b são os mesmos e são substituídos no mesmo átomo de carbono; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b são cada qual hidrogênio; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b são igualmente Ci-3-alquila (em algumas modalidades, metila) e são substituídos no mesmo átomo de carbono; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b são igualmente halo (em algumas modalidades, flúor) e são substituídos no mesmo átomo de carbono; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b estão localizados no anel benzo. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b estão localizados no anel dihidrofuranila ou di-hidropiranila. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (Id), onde os dois R7b estão localizados no mesmo carbono do di-hidrofuranila ou di-hidropiranila. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com
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69/185 a Fórmula (Id), onde n é 1; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de acordo com a Fórmula (Id), onde n é 2; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0090] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto é de r™
R7b1 acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é \=/ onde X3 é CH2 ou O; um R7b1 é hidrogênio, e 0 outro é alquila (em algumas modalidades, metila ou etila), igualmente R7b1 são hidrogênio, igualmente R7b1 são Ci-Csalquila (em algumas modalidades, metila), ou os dois R7b1 juntamente com 0 carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (Ir™
R7b1 , onde X3 é CH2; um R7b1 é hidrogênio, e 0 outro é alquila (em algumas modalidades, metila ou etila), igualmente R7b1 são hidrogênio, igualmente R7b1 são C1-C3 alquila (em algumas modalidades, metila), ou os dois R7b1 juntamente com 0 carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto é de acordo com a Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é
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70/185
R7b1
R7b1
Figure BR112019020111A2_D0062
, onde X3 é O; um R7b1 é hidrogênio, e o outro é alquila (em algumas modalidades, metila ou etila), igualmente R7b1 são hidrogênio, igualmente R7b1 são Ci-Csalquila (em algumas modalidades, metila), ou os dois R7b1 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropileno; e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste pará-
Figure BR112019020111A2_D0063
grafo, R4a é d
Figure BR112019020111A2_D0064
ou o ; onde R8 é conforme definido no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer mo
Figure BR112019020111A2_D0065
dalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, R4a é o o
Figure BR112019020111A2_D0066
o ou o ou o ; onde R8 é hidrogênio, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Cs-Cs-cicloalquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste pa
Figure BR112019020111A2_D0067
rágrafo, R4a é d ou o ; onde R8 é hidrogê nio, C1-6 alquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer
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71/185 modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
Figure BR112019020111A2_D0068
o
Figure BR112019020111A2_D0069
ou
Figure BR112019020111A2_D0070
; onde R8 é halo-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Cs-Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
f x2
R4a é
Figure BR112019020111A2_D0071
. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
Figure BR112019020111A2_D0072
onde R8 é conforme definido no Sumário da Invenção ou conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluin do quaisquer neste parágrafo,
Figure BR112019020111A2_D0073
hidrogênio, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, C3-C5cicloalquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modao n
NR8 r~*R^ lidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, R4a é 0 onde R8 é hidrogênio, C1-6 alquila, ou fenila não substituída. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
Figure BR112019020111A2_D0074
o
Figure BR112019020111A2_D0075
onde R8 é halo-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, ou Cs-Cs-cicloalquila. Em algumas ou quaisquer modalidades,
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72/185 incluindo quaisquer neste parágrafo,
Figure BR112019020111A2_D0076
R8 é halo-Ci-6 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluin do quaisquer neste parágrafo,
Figure BR112019020111A2_D0077
hidróxi-Ci-6 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, o
Figure BR112019020111A2_D0078
Figure BR112019020111A2_D0079
onde R8 é C3Cs-cicloalquila.
[0091] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um
Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib) onde
R7a é fenila, naftila, tetra-hidronaftila, bifenila, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenila, ou indanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos R7b de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, e amino; ou
R7a é tetra-hidronaftila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7] anulenila, ou indanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com uma gem-di-Ci-3alquila ou um gem-di-halo; ou
R7a é benzo-1,4-dioxanila, benzodioxolila, 3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]dioxepinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, ou cromanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos R7b de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, e haloC1-6 alcóxi; ou
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73/185
Γ 0
R7a é ; ou
R7a é di-hidrobenzofuranila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, ou cromanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com uma gem-di-Ci-3alquila ou um gem-di-halo;
e todos os outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção para um Composto de Fórmula I ou l-P ou em quaisquer modalidades descritas aqui.
[0092] Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, cada R7b e R7b1 é de forma independente hidrogênio, Ci-Csalquila (em algumas modalidades, metila), ou halo (em algumas modalidades, flúor).
[0093] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um
Figure BR112019020111A2_D0080
Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é
Figure BR112019020111A2_D0081
são como definidos no Sumário da Invenção para um Composto de
Fórmula I ou l-P ou em quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, a) um R7b é Ci-3alquila (em algumas modalidades, metila ou etila), e o outro R7b é hidrogênio, b) os dois R7b são igualmente hidrogênio, ou c) os dois R7b são igualmente Ci-3alquila (em algumas modalidades, metila ou etila); e todos os outros grupos são como definidos na Fórmula (I) ou (l-P) no Sumário da Invenção ou
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74/185 conforme definido em algumas ou quaisquer modalidades descritas aqui.
[0094] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde R7a é um anel heterocíclico o qual compreende um ou dois oxigênio(s) e, onde o heterocíclico é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos R7b de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, ou halo-Ci-6 alcóxi; R7a é um anel heterocíclico o qual compreende um oxigênio e, onde o heterocíclico é opcionalmente substituído com uma gem-di-Ci-3alquila ou um gem-di-halo; e todos os outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção para um Composto de Fórmula I ou l-P ou em quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido um Composto de Fórmula (I), (l-P), (Ia), ou (Ib), onde X2 é NR8, R7 é hidrogênio, R7a é um anel heterocíclico bicíclico o qual compreende um oxigênio e é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R7b ou com 1 ou 2 grupos R7b1, e todos os outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção para um Composto de Fórmula I ou l-P ou em quaisquer modalidades descritas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, incluindo quaisquer neste parágrafo, cada R7b e R7b1 é de forma independente hidrogênio, Ci-Csalquila (em algumas modalidades, metila), ou halo (em algumas modalidades, flúor).
[0095] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado a partir de quaisquer dentre as Fórmulas 195; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos:
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75/185
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77/185
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)XS5.
ÍW
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Figure BR112019020111A2_D0095
*$Qhm I ίΜ iiW
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Figure BR112019020111A2_D0096
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Figure BR112019020111A2_D0097
Figure BR112019020111A2_D0098
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Figure BR112019020111A2_D0104
Figure BR112019020111A2_D0105
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme ro, tautômero, ou mistura dos mesmos.
[0096] Em algumas ou quaisquer modalidades é um composto de
Fórmula Xb
Figure BR112019020111A2_D0106
Xb ou um sal do mesmo, onde
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-; e cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila. Em algumas ou quaisquer modalidades é um composto de Fórmula Xb1:
Figure BR112019020111A2_D0107
Xb1
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84/185 ou um sal do mesmo; onde PG1, PG2, X1, e X2 são como definidos para um composto de fórmula Xb, acima ou em quaisquer modalidades descritas aqui.
[0097] Em algumas ou quaisquer modalidades é um composto de Fórmula Xc
Figure BR112019020111A2_D0108
ou um sal do mesmo, onde
Raé-NHPG3 ou -NH2;
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG3 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-; e cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0098] Em algumas ou quaisquer modalidades é um composto de
Fórmula Xc4:
NPG1
Figure BR112019020111A2_D0109
Xc4 ou um sal dos mesmos; onde Ra, PG1, PG2, X1, e X2 são como definidos para um composto de fórmula Xc, acima ou em quaisquer modalidades descritas aqui.
[0099] Em algumas ou quaisquer modalidades é um composto de
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Fórmula Xd
Figure BR112019020111A2_D0110
ou um sal dos mesmos, onde
PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
cada R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
cada R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloCi-6alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano.
[00100] Em algumas ou quaisquer modalidades é um composto de Fórmula Xd1
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ou um sal dos mesmos; onde R4, R4a, R7, R7a, PG1, PG2, e X2 são como definidos para um composto de fórmula Xd, acima ou em quaisquer modalidades descritas aqui.
[00101] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto de Fórmula Xb, Xb1, Xc, Xc2, Xc3, Xc4, Xd, Xd1, Xe, ou Xe1 é que, onde PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio selecionado a partir de Tees, Mbs e tosila; PG2 será um grupo de proteção de nitrogênio selecionado a partir de -C(O)CCh e -C(O)OCH2CCh; e todos os outros grupos são como definidos em quaisquer das modalidades. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto de Fórmula Xb, Xb1, Xc, Xc2, Xc3, Xc4, Xd, Xd1, Xe, ou Xe1 é que, onde PG1 é Tces, PG2 será -C(O)CCh, e todos os outros grupos são como definidos em quaisquer das modalidades.
[00102] Em algumas ou quaisquer modalidades, aqui fornecidos são:
(a) compostos conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, e sais e composições farmaceuticamente aceitáveis;
(b) compostos conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, e sais e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de dor e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem;
(c) processos para a preparação de compostos conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, como descrito em mais detalhes em outra parte aqui;
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87/185 (d) formulações farmacêuticas compreendendo um composto conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(e) um método para o tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem em um indivíduo que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável;
(f) um método para o tratamento da dor em um indivíduo que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável;
(g) formulações farmacêuticas compreendendo um composto conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais outros agentes eficazes para o tratamento da dor e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem, opcionalmente em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(h) um método para o tratamento da dor em um indivíduo que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto conforme aqui descrito, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável em combinação e/ou alternância com um ou mais agentes para o tratamento da dor e/ou condições moduladas por canais de sódio controlados por voltagem; e (i) um método para o tratamento de uma condição associa
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88/185 da à função do canal de sódio controlado por voltagem em um indivíduo que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto como descrito aqui, por exemplo, de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável em combinação e/ou alternância com um ou mais agentes para o tratamento da dor.
Compostos Oticamente Ativos [00103] É apreciado que os compostos aqui fornecidos têm vários centros quirais e podem existir e ser isolados em formas oticamente ativas e racêmicas. Deve ser entendido que qualquer forma racêmica, oticamente ativa, diastereomérica, tautomérica ou estereoisomérica, ou suas misturas, de um composto aqui fornecido, que possua as propriedades úteis aqui descritas, está dentro do escopo da invenção. Estando bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas (em algumas ou quaisquer modalidades, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromatográfica usando uma fase quiral estacionária). Além disso, os compostos aqui descritos podem epimerizar na posição C11 sob certas condições. Tais epímeros estão dentro das modalidades aqui fornecidas.
[00104] Em algumas ou quaisquer modalidades, os métodos para obter materiais oticamente ativos são conhecidos na técnica e incluem pelo menos o seguinte.
i) separação física de cristais - uma técnica pela qual os cristais macroscópicos dos estereoisômeros individuais são separados manualmente. Esta técnica pode ser utilizada se existirem cristais dos estereoisômeros separados, isto é, o material é um conglomerado e os cristais são visualmente distintos;
ii) cristalização simultânea - uma técnica pela qual os este
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89/185 reoisômeros individuais são cristalizados separadamente a partir de uma solução do racemato, possível somente se o último for um conglomerado no estado sólido;
iii) resoluções enzimáticas - uma técnica pela qual a separação parcial ou completa de um racemato em virtude de diferentes taxas de reação para os estereoisômeros com uma enzima;
iv) síntese enzimática assimétrica - uma técnica sintética pela qual pelo menos uma etapa da síntese utiliza uma reação enzimática para obter um precursor sintético estereoisomericamente puro ou enriquecido do estereoisômero desejado;
v) síntese assimétrica química - uma técnica sintética pela qual o estereoisômero desejado é sintetizado a partir de um precursor aquiral sob condições que produzem assimetria (isto é, quiralidade) no produto, o que pode ser alcançado utilizando catalisadores quirais ou auxiliares quirais;
vi) separações de diastereômeros - uma técnica pela qual um composto racêmico é reagido com um reagente enantiomericamente puro (o auxiliar quiral) que converte os enantiômeros individuais em diastereômeros. Os diastereômeros resultantes são, então, separados por cromatografia ou cristalização em virtude de suas diferenças estruturais agora mais distintas, e o auxiliar quiral posteriormente removido para obter o enantiômero desejado;
vii) transformações assimétricas de primeira e segunda ordem - uma técnica pela qual os diastereômeros do racemato se equilibram para produzir uma preponderância em solução do diastereômero do enantiômero desejado ou, onde a cristalização preferencial do diastereômero do enantiômero desejado perturba o equilíbrio, de modo que eventualmente em princípio, todo o material é convertido ao diastereômero cristalino do enantiômero desejado. O enantiômero desejado é, então, liberado do diastereômero;
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90/185 viii) resoluções cinéticas - esta técnica refere-se à obtenção de uma resolução parcial ou completa de um racemato (ou de uma resolução adicional de um composto parcialmente resolvido) em virtude de taxas de reação desiguais dos estereoisômeros com um reagente ou catalisador quiral, não racêmico sob condições cinéticas;
ix) síntese estereoespecífica a partir de precursores não racêmicos - uma técnica sintética pela qual o estereoisômero desejado é obtido a partir de materiais de partida não quirais e, onde a integridade estereoquímica não é ou é apenas minimamente comprometida ao longo da síntese;
x) cromatografia líquida quiral - uma técnica pela qual os estereoisômeros de um racemato são separados em uma fase móvel líquida em virtude de suas diferentes interações com uma fase estacionária. A fase estacionária pode ser feita de material quiral ou a fase móvel pode conter um material quiral adicional para provocar as diferentes interações;
xi) cromatografia de gás quiral - uma técnica pela qual o racemato é volatilizado e os estereoisômeros são separados em virtude de suas diferentes interações na fase móvel gasosa com uma coluna contendo uma fase absorvente quiral não racêmica fixa;
xii) extração com solventes quirais - uma técnica pela qual os estereoisômeros são separados em virtude da dissolução preferencial de um estereoisômero em um solvente quiral específico;
xiii) transporte através das membranas quirais - uma técnica pela qual um racemato é colocado em contato com uma fina barreira da membrana. A barreira tipicamente separa dois fluidos miscíveis, um contendo o racemato, e uma força motriz, tal como concentração ou diferencial de pressão, causa transporte preferencial através da barreira da membrana. A separação ocorre como um resultado da natureza quiral não racêmica da membrana, que permite a passagem de
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91/185 apenas um estereoisômero do racemato.
[00105] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecida uma composição de uma saxitoxina 11,13-modificada que compreende um estereoisômero designado substancialmente puro da saxitoxina 11,13modificada. Em algumas ou quaisquer modalidades, nos métodos e compostos desta invenção, os compostos estão substancialmente livres de outro estereoisômero. Em algumas ou quaisquer modalidades, uma composição inclui um composto que é pelo menos 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou 100% em peso, da saxitoxina 11,13-modificada, o restante compreendendo outras espécies químicas ou estereoisômeros.
Compostos Isotopicamente Enriquecidos [00106] São também aqui fornecidos compostos isotopicamente enriquecidos, incluindo, porém, não se limitando a saxitoxinas 11,13modificadas isotopicamente enriquecidas.
[00107] O enriquecimento isotópico (em algumas ou quaisquer modalidades, deuteração) de produtos farmacêuticos para melhorar a farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e perfis de toxicidade, foi demonstrado anteriormente com algumas classes de fármacos. Veja, por exemplo, Lijinski et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinski et. ai., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispôs., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med. 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interagir. 117: 191 (1999).
[00108] O enriquecimento isotópico de um fármaco pode ser usado, em algumas ou quaisquer modalidades, para (1) reduzir ou eliminar metabólitos indesejados, (2) aumentar a meia-vida do fármaco original, (3) diminuir o número de doses necessárias para alcançar o efeito desejado, (4) diminuir a quantidade de uma dose necessária para atingir
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92/185 o efeito desejado, (5) aumentar a formação de metabólitos ativos, se houver algum, e/ou (6) decretar a produção de metabolites deletérios em tecidos específicos e/ou criar um fármaco mais eficaz e/ou um fármaco mais seguro para a terapia combinada, independentemente da terapia combinada ser intencional ou não.
[00109] A substituição de um átomo por um de seus isótopos geralmente resultará em uma alteração na taxa de reação de uma reação química. Este fenômeno é conhecido como Efeito Isotópico Cinético (KIE). Por exemplo, se uma ligação C-H for quebrada durante uma etapa de determinação da taxa em uma reação química (isto é, a etapa com a energia do estado de transição mais alta), a substituição de um deutério por este hidrogênio causará uma diminuição na taxa de reação e o processo reduzirá. Este fenômeno é conhecido como Efeito Isotópico Cinético de Deutério (DKIE). Veja, por exemplo, Foster et al., Adv. Drug Res., Vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., Vol. 77, pp. 79-88 (1999).
[00110] A magnitude do DKIE pode ser expressa como a relação entre as taxas de uma determinada reação na qual uma ligação C-H é quebrada, e a mesma reação em que o deutério é substituído por hidrogênio. O DKIE pode variar de cerca de 1 (sem efeito isotópico) a números muito grandes, tal como 50 ou mais, o que significa que a reação pode ser cinquenta ou mais vezes mais lenta quando o deutério é substituído por hidrogênio. Valores altos de DKIE podem ser devidos em parte a um fenômeno conhecido como tunelamento, que é uma consequência do princípio da incerteza. O tunelamento é atribuído à pequena massa de um átomo de hidrogênio e ocorre porque os estados de transição que envolvem um próton às vezes podem se formar na ausência da energia de ativação necessária. Como o deutério possui mais massa que o hidrogênio, ele tem uma probabilidade estatisticamente muito menor de sofrer esse fenômeno.
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93/185 [00111] O trício (Τ) é um isótopo radioativo de hidrogênio, usado em pesquisas, reatores de fusão, geradores de nêutrons e radiofármacos. O trício é um átomo de hidrogênio que possui 2 nêutrons no núcleo e um peso atômico próximo a 3. Ocorre naturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, mais comumente encontradas como T2O. O trício decai lentamente (meia-vida = 12,3 anos) e emite uma partícula beta de baixa energia que não consegue penetrar na camada externa da pele humana. A exposição interna é 0 principal risco associado a esse isótopo, mas deve ser ingerido em grandes quantidades para representar um risco significativo à saúde. Em comparação com 0 deutério, uma quantidade menor de trício deve ser consumida antes de atingir um nível perigoso. A substituição do trício (T) pelo hidrogênio resulta em uma ligação ainda mais forte que 0 deutério e produz efeitos isotópicos numericamente maiores. Da mesma forma, a substituição de isótopos por outros elementos, incluindo, mas não se limitando a, 13C ou 14C para carbono, 33S, 34S ou 36S para enxofre, 15N para nitrogênio e 17O ou 18O para oxigênio, pode levar a um efeito isotópico cinético semelhante.
[00112] Por exemplo, 0 DKIE foi usado para diminuir a hepatotoxicidade do halotano, presumivelmente limitando a produção de espécies reativas, como cloreto de trifluoroacetila. No entanto, este método pode não ser aplicável a todas as classes de fármacos. Por exemplo, a incorporação de deutério pode levar à mudança metabólica. O conceito de mudança metabólica afirma que os xenógenos, quando sequestrados pelas enzimas da Fase I, podem se ligar de forma transitória e se ligar novamente em uma variedade de conformações antes da reação química (por exemplo, oxidação). Esta hipótese é apoiada pelo tamanho relativamente vasto de bolsas de ligação em muitas enzimas da Fase I e pela natureza promíscua de muitas reações metabólicas. A mudança metabólica pode potencialmente levar a diferentes propor
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94/185 ções de metabolites conhecidos, bem como a novos metabólitos. Esse novo perfil metabólico pode conferir mais ou menos toxicidade.
[00113] O corpo do animal expressa uma variedade de enzimas com o objetivo de eliminar substâncias estranhas, como agentes terapêuticos, do seu sistema de circulação. Em algumas ou quaisquer modalidades, essas enzimas incluem as enzimas do citocromo P450 (CYPs), esterases, proteases, redutases, desidrogenases e monoamina oxidases, para reagir e converter essas substâncias estranhas em intermediários ou metabólitos mais polares para excreção renal. Algumas das reações metabólicas mais comuns de compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbono-hidrogênio (CH) a uma ligação pi carbono-oxigênio (C-O) ou carbono-carbono (C-C). Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis em condições fisiológicas e podem ter perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos e agudos e de toxicidade substancial e substancialmente diferentes em relação aos compostos originais. Para muitos fármacos, essas oxidações são rápidas. Esses fármacos, portanto, frequentemente requerem a administração de doses diárias múltiplas ou altas.
[00114] Portanto, o enriquecimento isotópico em certas posições de um composto aqui fornecido produzirá um KIE detectável que afetará os perfis farmacocinéticos, farmacológicos e/ou toxicológicos de um composto aqui fornecido em comparação com um composto semelhante com uma composição isotópica natural.
Preparação de Compostos [00115] Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados, isolados ou obtidos por qualquer método aparente para os versados na técnica. Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados de acordo com os Esquemas de Preparação Exemplares fornecidos abaixo. As condições de reação, etapas e reagentes não fornecidos nos Esquemas de Preparação Exemplar seriam aparentes e conhecidos
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95/185 por aqueles versados na técnica.
[00116] Etapas e reagentes adicionais não fornecidos no Esquema de Preparação de Exemplo seriam conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Por exemplo, o composto de fórmula A (representado abaixo) em que PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, Tces e PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, Troe, pode ser preparado usando procedimento conhecido por alguém de experiência ordinária na técnica (por exemplo, veja US2010/0284913. Seria apreciado por alguém de experiência ordinária na técnica que um intermediário da fórmula A-1:
PG1N
Figure BR112019020111A2_D0112
NPG2
A-1 possa ser preparado usando os procedimentos conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica ou conforme descrito em US2010/0284913 (que é aqui incorporado por referência em sua totalidade, particularmente os métodos sintéticos aqui descritos), mas substituindo L-serina por D-serina. Métodos de preparação exemplificativos são descritos em detalhes nos Exemplos deste documento.
Esquema Geral A
PG1N ^NH OH
Figure BR112019020111A2_D0113
NPG2
A
PG1N
Figure BR112019020111A2_D0114
Xb1 [00117] O composto de fórmula A em que PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, Tces e PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, Troe, pode ser preparado usando procedimentos conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica
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96/185 (por exemplo, veja US2010/0284913. O composto de fórmula A pode ser tratado com succinimida e trifenilfosfina na presença de um azodicarboxilato, como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente como THF para formar o composto de fórmula Xb1 (onde X2 é -CH2- e R4 e R4a são como definidos para um Composto de Fórmula I ou como definido em qualquer modalidade aqui descrita) que pode ser opcionalmente purificado (por exemplo por cromatografia) antes prosseguindo para a próxima etapa.
[00118] Alternativamente, 0 composto de fórmula A pode ser usado para preparar um composto de fórmula Xb1 em que X2 é -NR8-; e todos os outros grupos são como aqui definidos. O composto de fórmula A pode ser tratado com trifenilfosfina na presença de um azodicarboxilato, como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente como
Figure BR112019020111A2_D0115
THF, seguido pela adição de R8 para formar 0 composto de fórmula Xb1 (onde X2 é -NR8- e R4 e R4a são como definidos para um Composto de Fórmula I ou como definido em qualquer modalidade aqui descrita) que pode ser opcionalmente purificada (por exemplo por cromatografia) antes de prosseguir para a próxima etapa.
Esquema Geral B
PG1N
Figure BR112019020111A2_D0116
Xb1
Figure BR112019020111A2_D0117
Xc2
PG1N
Figure BR112019020111A2_D0118
PG1N
Figure BR112019020111A2_D0119
Xd1
Figure BR112019020111A2_D0120
Xc3
Figure BR112019020111A2_D0121
[00119] Um composto de fórmula I, em que R4, R4a, R7, R7a e X2 e todos os outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção ou
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97/185 em qualquer modalidade podem ser preparados de acordo com o Esquema Geral B. Em algumas ou em quaisquer modalidades, R7 é hidrogênio. Por exemplo, o composto de fórmula Xb1, em que PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, Tces e PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, Troe, pode ser preparado como descrito acima no Esquema Geral A ou em outras modalidades deste documento. Xb1 pode ser tratado com um composto de fórmula H2NPG3, em que PG3 é como definido em qualquer uma das modalidades deste documento (por exemplo, PG3 é Boc) na presença de OsO4 em um solvente como CH3CN, onde a reação é opcionalmente extinta, por exemplo com NaHCOs e, onde 0 produto é opcionalmente extraído e/ou purificado por cromatografia. O grupo de proteção PG3 é então removido utilizando condições conhecidas por alguém de experiência ordinária na matéria, por exemplo, tratando com um ácido tal como TFA quando PG3 é Boc para produzir 0 composto de fórmula Xc3 ou um sal do mesmo. O produto é utilizado na próxima etapa sem purificação adicional ou é opcionalmente extraído e/ou purificado por cromatografia. Xc3 é então tratado com uma base como trietilamina em um solvente como CH2CI2 com um composto de fórmula da fórmula R7a-C (O)OH na presença de um agente de acoplamento como HBTU e na presença de uma base como diisopropiletilamina (DIEA) ou tratado com um composto de fórmula da fórmula R7a-C(O)X (onde X é um grupo de saída como halo) na presença de uma base como diisopropiletilamina (DIEA) em que 0 produto Xd1 é extraído opcionalmente e/ou purificado por cromatografia. O composto de fórmula Xe1 pode ser preparado tratando um composto de fórmula Xd1 com periodinano de Dess-Martin em um solvente como CH2CI2 e, onde 0 produto é opcionalmente purificado antes de usar na próxima etapa. O composto da Fórmula I pode ser preparado tratando 0 composto da fórmula Xe1 com um catalisador como PdCb na presença de um ácido como 0 áci
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98/185 do trifluoroacético em mais um solvente como metanol e/ou água e seguido pelo tratamento com H2, e, onde 0 produto é removido por filtração e opcionalmente purificado por cromatografia.
[00120] Em outra modalidade, é fornecido um método de preparação de um composto de Fórmula I compreendendo
a) desproteger um composto de Fórmula Xe
PG1 N hoHn Γ 9 r7hoaL\ Λ M ,4a
NPG
Xe onde PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio selecionado dentre Tees, Mbs e tosila; PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio selecionado entre -C(O)CCI3 e -C(O)OCH2CCI3; e R4, R4a, R7, R7a e X2 são como definidos em qualquer uma das modalidades aqui descritas para produzir um composto de Fórmula I, ou de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas; e
b) isolar opcionalmente 0 composto de Fórmula I.
[00121] Em algumas ou quaisquer modalidades, 0 composto de fórmula Xe está de acordo com a fórmula Xe1.
Composições Farmacêuticas e Métodos de Administração [00122] Os compostos aqui fornecidos podem ser formulados em composições farmacêuticas usando métodos disponíveis na técnica e aqueles aqui descritos. Qualquer um dos compostos aqui descritos pode ser fornecido na composição farmacêutica apropriada e ser administrado por uma via de administração adequada.
[00123] Os métodos aqui fornecidos abrangem a administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto como aqui descrito, incluindo um composto de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, se apropriado em uma forma de sal, usado sozinho ou na forma de uma
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99/185 combinação com um ou mais veículos compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes ou adjuvantes, ou com outro agente para o tratamento da dor e/ou condições moduladas por canais de sódio dependentes de voltagem.
[00124] Em algumas ou quaisquer modalidades, o segundo agente pode ser formulado ou embalado com o composto aqui fornecido. Obviamente, o segundo agente será formulado apenas com o composto aqui fornecido quando, de acordo com o julgamento por alguém de experiência ordinária na técnica, tal coformulação não deve interferir com a atividade do agente ou do método de administração. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto aqui fornecido, e o segundo agente são formulados separadamente. Eles podem ser embalados juntos, ou embalados separadamente, para a conveniência do clínico de experiência na técnica.
[00125] Na prática clínica, os agentes ativos aqui fornecidos podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular por via oral, parentérica, retal ou por inalação (por exemplo, na forma de aerossóis). Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto aqui fornecido é administrado por via oral.
[00126] Podem ser utilizados, como composições sólidas para administração oral, de comprimidos, pílulas, cápsulas de gelatina duras, pós ou grânulos. Nestas composições, o produto ativo é misturado com um ou mais diluentes ou adjuvantes inertes, como sacarose, lactose ou amido.
[00127] Estas composições podem compreender outras substâncias além de diluentes, por exemplo, um lubrificante, como estearato de magnésio, ou um revestimento destinado a liberação controlada.
[00128] Podem ser utilizadas, como composições líquidas para administração oral, de soluções farmaceuticamente aceitáveis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes, como
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100/185 água ou parafina líquida. Essas composições também podem compreender outras substâncias que não diluentes, em algumas ou quaisquer modalidades, produtos de umedecimento, adoçante ou aromatizante. [00129] As composições para administração parentérica podem ser emulsões ou soluções estéreis. Pode ser utilizado, como solvente ou veículo, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, em particular azeite ou ésteres orgânicos injetáveis, em algumas ou quaisquer modalidades, oleato de etila. Estas composições também podem conter adjuvantes, em particular agentes umectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode ser realizada de várias maneiras, em algumas ou quaisquer modalidades, usando um filtro bacteriológico, por radiação ou por aquecimento. Eles também podem ser preparados na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento do uso em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injetável.
[00130] As composições para administração retal são supositórios ou cápsulas retais que contêm, além do princípio ativo, excipientes como manteiga de cacau, glicerídeos semissintéticos ou polietileno glicóis.
[00131] As composições também podem ser aerossóis. Para uso na forma de aerossóis líquidos, as composições podem ser soluções estéreis estáveis ou composições sólidas dissolvidas no momento do uso em água estéril apirogênica, em solução salina ou em qualquer outro veículo farmaceuticamente aceitável. Para uso na forma de aerossóis secos destinados a ser inalados diretamente, o princípio ativo é finamente dividido e combinado com um diluente ou veículo sólido solúvel em água, em algumas ou quaisquer modalidades, dextrano, manitol ou lactose.
[00132] Em algumas ou quaisquer modalidades, uma composição aqui fornecida é uma composição farmacêutica ou uma forma de do
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101/185 sagem unitária única. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias únicas aqui fornecidas compreendem uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos (por exemplo, um composto fornecido aqui, ou outro agente profilático ou terapêutico) e um tipicamente um ou mais veículos ou farmaceuticamente aceitáveis excipientes. Em uma modalidade específica e neste contexto, o termo Farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos. O termo veículo inclui um diluente, adjuvante (por exemplo, adjuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente ou veículo com o qual a terapêutica é administrada. Esses veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo aqueles de origem animal, vegetal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. A água pode ser utilizada como veículo quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22a. edição (15 de setembro de 2012).
[00133] As composições farmacêuticas típicas e formas de dosagem compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica da farmácia e, em algumas ou quaisquer modalidades, os excipientes adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno,
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102/185 glicol, água, etanol e similares. Se um excipiente específico é adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica, incluindo, mas não se limitando à, maneira pela qual a forma de dosagem será administrada a um indivíduo, e o ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. A composição ou forma de dosagem unitária única, se desejado, também pode conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes tamponantes de pH.
[00134] As composições livres de lactose aqui fornecidas podem compreender excipientes que são bem conhecidos na técnica e estão listados, em algumas ou quaisquer modalidades, na Farmacopeia dos EUA (USP 36 - NF 31 S2). Em geral, as composições isentas de lactose compreendem um ingrediente ativo, um aglutinante/carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Formas de dosagem isentas de lactose exemplares compreendem um ingrediente ativo, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
[00135] Ainda aqui estão composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem compreendendo ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5 %) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular armazenamento a longo prazo, a fim de determinar características como o prazo de validade ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a. Ed. Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80. Com efeito, a água, e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água em uma formulação pode ser de grande importância, pois a orvalho e/ou a umidade são comumente encontradas durante a fabricação,
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103/185 manuseio, embalagem, armazenamento, transporte e uso de formulações.
[00136] As composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem aqui fornecidas podem ser preparadas usando ingredientes anidrosos ou com baixa umidade e condições de baixa umidade ou baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária podem ser anidrosas se for esperado um contato substancial com a umidade e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento.
[00137] Uma composição farmacêutica anidrosa deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidrosa seja mantida. Por conseguinte, as composições anidrosas podem ser embaladas usando materiais conhecidos para impedir a exposição à água, de modo que possam ser incluídos em kits de formulários adequados. Em algumas ou quaisquer modalidades, a embalagem adequada inclui, mas não se limita a, folhas hermeticamente fechadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos para injetáveis), embalagens de bolhas e embalagens de tiras.
[00138] São ainda fornecidas composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxa pela qual um ingrediente ativo se decompõe. Tais compostos, que são aqui referidos como estabilizadores, incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal.
[00139] As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias únicas podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação prolongada e similares. A formulação oral pode incluir veículos padrão, como graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de
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104/185 magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonoato de magnésio, etc. Essas composições e formas de dosagem conterão uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de um agente profilático ou terapêutico, em algumas ou quaisquer modalidades, na forma purificada, juntamente com uma quantidade adequada de veículo, de modo a fornecer a forma para administração adequada ao indivíduo. A formulação deve se adequar ao modo de administração. Em alguma ou qualquer modalidade, as composições farmacêuticas ou formas de dosagem unitárias únicas são estéreis e em forma adequada para administração a um indivíduo, em algumas ou quaisquer modalidades, um indivíduo animal, como um indivíduo mamífero, em algumas ou quaisquer modalidades, um indivíduo humano.
[00140] Uma composição farmacêutica é formulada para ser compatível com a via de administração pretendida. Em algumas ou quaisquer modalidades, as vias de administração incluem, mas não estão limitadas a, parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular, subcutânea, oral, bucal, sublingual, inalação, intranasal, transdérmica, tópica (incluindo administração ao olho, e em algumas modalidades da córnea), administração transmucosa, intratumoral, intrassinovial e retal. Em uma modalidade específica, a composição é formulada de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, intranasal ou tópica (incluindo administração ao olho e, em algumas modalidades à córnea), a seres humanos. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é formulada de acordo com procedimentos de rotina para administração subcutânea a seres humanos. Tipicamente, as composições para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizante e um anestésico local, como a lignocamina, para aliviar
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105/185 a dor no sítio da injeção.
[00141] Em algumas ou quaisquer modalidades, as formas de dosagem incluem, mas não estão limitadas a: comprimidos; capselas; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica macia; selos; trociscos; pastilhas; dispersões; supositórios; pomadas; cataplasmas (cataplasm) (cataplasmas(poultices)); pastas; pós; preparos; cremes; gessos; soluções; emplastros; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou mucosa a um indivíduo, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água ou emulsões de água em óleo líquido), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um indivíduo; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um indivíduo.
[00142] A composição, forma e tipo de formas de dosagem aqui fornecidas variam tipicamente dependendo de seu uso. Em algumas ou quaisquer modalidades, uma forma de dosagem usada no tratamento inicial da dor pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que compreende do que uma forma de dosagem usada no tratamento de manutenção da mesma infeção. Da mesma forma, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que compreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença ou distúrbio. Estas e outras formas pelas quais as formas de dosagem específicas aqui abrangidas variarão uma da outra, serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22a. edição (15 de setembro de 2012).
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106/185 [00143] Geralmente, os ingredientes das composições são fornecidos separadamente ou misturados na forma de dosagem unitária, em algumas ou quaisquer modalidades, como um pó liofilizado seco ou concentrado sem água em um recipiente hermeticamente fechado, como uma ampola ou sachê, indicando a quantidade de agente ativo. Onde a composição deve ser administrada por infusão, ela pode ser dispensada com um frasco de infusão contendo água ou solução salina estéril de grau farmacêutico. Onde a composição é administrada por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
[00144] As formas de dosagem típicas compreendem um composto aqui fornecido, ou um sal, solvato ou hidrato aceitável do ponto de vista farmacêutico, situando-se na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por dia, administrada como uma dose única por dia na manhã ou em doses divididas ao longo do dia, ingeridas com alimentos. As formas de dosagem particulares podem ter cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 100, 200, 250, 500 ou 1000 mg do composto ativo.
Formas de Dosagem Oral [00145] As composições farmacêuticas que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, como, entre outros, comprimidos (por exemplo, comprimidos para mastigar), cápsulas, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes com sabor). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos e podem ser preparadas por métodos farmacêuticos bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Veja geralmente, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22a. edição (15 de setembro de 2012).
[00146] Em algumas ou quaisquer modalidades, as formas de do
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107/185 sagem oral são sólidas e preparadas em condições anidrosas com ingredientes anidrosos, como descrito em detalhes aqui. No entanto, o escopo das composições aqui fornecidas se estende além das formas de dosagem oral sólidas e anidrosas. Como tal, outras formas são descritas aqui.
[00147] As formas de dosagem oral típicas são preparadas combinando o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. Os excipientes podem assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Em algumas ou quaisquer modalidades, os excipientes adequados para uso em formas orais de dosagem líquida ou em aerossol incluem, mas não estão limitados a, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes e agentes corantes. Em algumas ou quaisquer modalidades, os excipientes adequados para uso em formas farmacêuticas orais sólidas (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e cápsulas) incluem, entre outros, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes.
[00148] Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso em que são utilizados excipientes sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas pela mistura uniforme e íntima dos ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então moldando o produto na apresentação desejada, se necessário.
[00149] Em algumas ou quaisquer modalidades, um comprimido
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108/185 pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre, como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[00150] Em algumas ou quaisquer modalidades, os excipientes que podem ser utilizados em formas de dosagem oral incluem, mas não estão limitados a, aglutinantes, cargas, desintegrantes e lubrificantes. Os aglutinantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, entre outros, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma de guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcio, carboximetil celulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido prégelatinizado, hidroxipropil metil celulose (por exemplo, n° 2208, 2906, 2910) celulose microcristalina e suas misturas.
[00151] Em algumas ou quaisquer modalidades, cargas adequadas para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonoato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e suas misturas. O aglutinante ou carga nas composições farmacêuticas está tipicamente presente em cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.
[00152] Em algumas ou quaisquer modalidades, formas adequadas de celulose microcristalina incluem, mas não estão limitados a, os ma
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109/185 teriais vendidos como AVICEL PH 101, AVICEL PH 103, AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (disponível na FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e suas misturas. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio vendida como AVICEL RC 581. Excipientes ou aditivos anidrosos ou de baixa umidade adequados incluem AVICEL PH 103 ™ e Starch 1500 LM.
[00153] Os desintegrantes são usados nas composições para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm muito desintegrante podem desintegrar-se no armazenamento, enquanto aqueles que contêm muito pouco podem não se desintegrar na taxa desejada ou nas condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem muito nem pouco para alterar prejudicialmente a liberação dos ingredientes ativos deve ser usada para formar formas farmacêuticas orais sólidas. A quantidade de desintegrante utilizada varia com base no tipo de formulação e é facilmente discernível para aqueles versados na técnica. As composições farmacêuticas típicas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, especificamente de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante.
[00154] Desintegrantes que podem ser usados em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, entre outros, o, ágar, ácido algínico, carbonoato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras algas, outras celuloses, gomas e misturas dos mesmos.
[00155] Os lubrificantes que podem ser usados em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, entre outros, estearato
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110/185 de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureado de etila, ágar e suas misturas. Lubrificantes adicionais incluem, em algumas ou quaisquer modalidades, uma silica gel siloide (AEROSIL 200, fabricado por WR Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossol coagulado de silica sintética (comercializado pela Degussa Co. de Plano, TX), CAB O SIL (um produto de dióxido de silício pirogênico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) e suas misturas. Se utilizados, os lubrificantes são tipicamente utilizados em uma quantidade inferior a cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagem nas quais são incorporadas.
Formas de Dosagem de Liberação Retardada [00156] Ingredientes ativos, como os compostos aqui fornecidos, podem ser administrados por meios de liberação controlada ou por dispositivos de distribuição que são bem conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica. Em algumas ou quaisquer modalidades, mas não estão limitadas a, aquelas descritas nas Patentes U.S. Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; e 6.699.500; cada um dos quais é incorporado aqui por referência na sua totalidade. Tais formas de dosagem podem ser usadas para fornecer liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, em algumas ou quaisquer modalidades,
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111/185 hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada adequadas conhecidas por alguém de experiência ordinária na técnica, incluindo as aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para uso com os ingredientes ativos aqui fornecidos. Assim, estão aqui incluídas formas de dosagem unitárias únicas adequadas para administração oral, tais como, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel e cápsulas que são adaptadas para liberação controlada.
[00157] Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têm um objetivo comum de melhorar a terapia medicamentosa em relação àquela alcançada por seus parceiros não controlados. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação controlada idealmente projetada em tratamento médico é caracterizada por um mínimo de substância medicamentosa sendo empregada para curar ou controlar a condição em um período mínimo de tempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluem atividade prolongada do fármaco, frequência de dosagem reduzida e maior conformidade do indivíduo. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, como os níveis sanguíneos do fármaco, e podem, assim, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
[00158] A maioria das formulações de liberação controlada é projetada para liberar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) que imediatamente produz o efeito terapêutico desejado e liberar gradualmente e continuamente outras quantidades de fármaco para manter esse nível de efeito terapêutico ou profilático por um longo período de tempo. Para manter esse nível constante de fármaco no or
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112/185 ganismo, o fármaco deve ser liberado da forma de dosagem a uma taxa que substitua a quantidade de fármaco sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, sem limitação, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições ou compostos fisiológicos.
[00159] Em algumas ou quaisquer modalidades, o fármaco pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um adesivo transdérmico, lipossomas ou outros modos de administração. Em algumas ou quaisquer modalidades, uma bomba pode ser usada (veja, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14 : 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek etal., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Em outra modalidade, podem ser utilizados materiais poliméricos. Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em um indivíduo em um sítio apropriado determinado por um clínico de experiência, ou seja, exigindo apenas uma fração da dose sistêmica (veja, por exemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)). O ingrediente ativo pode ser disperso em uma matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonoato de silicone, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado, cercado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/pro
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113/185 pileno, copolimeros de etileno/acrilato de etila, copolimeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, borracha de neopreno, polietileno dorado, polietileno, cloreto de polivinila, copolimeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno de ionômero, borrachas de epicloridrina de borracha butílica, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O ingrediente ativo difunde-se através da membrana polimérica externa em uma etapa de controle da taxa de liberação. A porcentagem de ingrediente ativo em tais composições parentéricas é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem como das necessidades do indivíduo.
Formas de Dosagem Parenteral [00160] Em algumas ou quaisquer modalidades, são fornecidas formas de dosagem parenteral. As formas de dosagem parenteral podem ser administradas aos indivíduos por várias vias, incluindo, mas não se limitando a, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção em bolo), intramuscular e intra-arterial. Como sua administração normalmente ignora as defesas naturais dos indivíduos contra contaminantes, as formas de dosagem parenteral são tipicamente estéreis ou podem ser esterilizadas antes da administração a um indivíduo. Em algumas ou quaisquer modalidades, as formas de dosagem parenteral incluem, mas não estão limitadas a, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e emulsões.
[00161] Veículos adequados que podem ser utilizados para fornecer formas de dosagem parenteral são bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Em algumas ou quaisquer modalidades, veícu
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114/185 los adequados incluem, mas não estão limitados a: Água para Injeção USP; veículos aquosos, como, mas não estão limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais como, mas não limitados a, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos, tais como, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropil e benzoato de benzila.
[00162] Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes ativos aqui descritos também podem ser incorporados nas formas de dosagem parenteral.
Formas de Dosagem Transdérmica, Tópica & Mucosa [00163] Também são fornecidas formas de dosagem transdérmica, tópica e mucosa. As formas de dosagem transdérmica, tópica e mucosa incluem, mas não estão limitadas a, soluções oftálmicas, sprays, aerossóis, cremes, loções, pomadas, géis, soluções, emulsões, suspensões ou outras formas conhecidas por alguém de experiência na técnica. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22a. edição (15 de setembro de 2012); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a. ed., Lea & Febiger, Philadelfia (1985). As formas de dosagem adequadas para o tratamento de tecidos da mucosa dentro da cavidade oral podem ser formuladas como enxaguatórios bucais ou como géis orais. Além disso, as formas de dosagem transdérmica incluem emplastros tipo de reservatório ou tipo de matriz, que podem ser aplicados à pele e usados pou um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de ingredientes ativos.
[00164] Excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas de do
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115/185 sagem transdérmica, tópica e mucosa aqui englobadas são bem conhecidos por aqueles versados na técnica farmacêutica e dependem do tecido particular ao qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Com esse fato em mente, os excipientes típicos incluem, mas não estão limitados a, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano 1,3 diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral e suas misturas para formar loções, tinturas, cremes, emulsões, géis ou unguentos, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Também podem ser adicionados hidratantes ou umectantes às composições farmacêuticas e formas de dosagem, se desejado. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica. Consulte, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22a. edição (15 de setembro de 2012).
[00165] Dependendo do tecido específico a ser tratado, componentes adicionais podem ser utilizados antes, em conjunto ou após o tratamento com os ingredientes ativos fornecidos. Em algumas ou quaisquer modalidades, os realçadores de penetração podem ser utilizados para auxiliar na liberação dos ingredientes ativos ao tecido. Os realçadores de penetração adequados incluem, mas não estão limitados a: acetona; vários alcoóis, como etanol, oleíla e tetra-hidrofurila; alquilsulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas tais como polivinilpirrolidona; Graus Kollidon (Povidona, Polvidona); uréia; e vários ésteres de açúcar solúveis em água ou insolúveis, tais como Tween 80 (polissorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitano).
[00166] O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem é aplicada, também pode ser ajustado para melhorar a liberação de um ou mais ingredientes ativos. Da mesma forma, a polaridade
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116/185 de um veículo solvente, sua força iônica ou tonicidade pode ser ajustada para melhorar a liberação. Compostos como estearatos também podem ser adicionados a composições farmacêuticas ou formas de dosagem para alterar vantajosamente a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos, a fim de melhorar a distribuição. A este respeito, os estearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agente emulsificante ou tensoativo e como um agente de melhoria da liberação ou de penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados para ajustar ainda mais as propriedades da composição resultante.
Formas de Dosagem e Dosagem Unitária [00167] Na terapêutica humana, o médico determinará a posologia que ele considera mais apropriada de acordo com um tratamento preventivo ou curativo e de acordo com a idade, peso, estágio da infeção e outros fatores específicos para o indivíduo a ser tratado. Em algumas ou quaisquer modalidades, as doses são de cerca de 1 a cerca de 1000 mg por dia para um adulto, ou de cerca de 5 a cerca de 250 mg por dia ou de cerca de 10 a 50 mg por dia para um adulto. Em algumas ou quaisquer modalidades, as doses são de cerca de 5 a cerca de 400 mg por dia ou 25 a 200 mg por dia por adulto. Em algumas ou quaisquer modalidades, taxas de dose de cerca de 50 a cerca de 500 mg por dia também são consideradas.
[00168] Em aspectos adicionais, são fornecidos métodos de tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem e/ou dor em um indivíduo, administrando, a um indivíduo em necessidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A quantidade do composto ou composição que será terapeuticamente ou profilaticamente eficaz no tratamento de um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo variará com a
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117/185 natureza e gravidade da doença ou condição, e a via pela qual o ingrediente ativo é administrado. A frequência e a dosagem também variam de acordo com fatores específicos para cada indivíduo, dependendo da terapia específica (por exemplo, agentes terapêuticos ou profiláticos) administrada, a gravidade do distúrbio, doença ou condição, a via de administração e a idade, corpo, peso, resposta e histórico médico passado do indivíduo. As doses efetivas podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.
[00169] Em algumas ou quaisquer modalidades, doses exemplares de uma composição incluem quantidades de miligramas ou microgramas do composto ativo por quilograma de indivíduo ou peso da amostra (por exemplo, cerca de 10 microgramas por quilograma a cerca de 50 miligramas por quilograma, cerca de 100 microgramas por quilograma cerca de 25 miligramas por quilograma ou cerca de 100 microgramas por quilograma a cerca de 10 miligramas por quilograma). Para as composições aqui fornecidas, em algumas ou quaisquer modalidades, a dosagem administrada a um indivíduo é de 0,140 mg/kg a 3 mg/kg do peso corporal do indivíduo, com base no peso do composto ativo. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dosagem administrada a um indivíduo está entre 0,20 mg/kg e 2,00 mg/kg, ou entre 0,30 mg/kg e 1,50 mg/kg do peso corporal do indivíduo.
[00170] Em algumas ou quaisquer modalidades, o intervalo de doses diárias recomendadas de uma composição fornecida neste documento para as condições aqui descritas está dentro do intervalo de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por dia, administrado como uma dose única uma vez ao dia ou em doses divididas ao longo de um dia. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dose diária é administrada duas vezes ao dia em doses igualmente divididas. Em algumas ou quaisquer modalidades, um intervalo de doses diárias deve ser de cer
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118/185 ca de 10 mg a cerca de 200 mg por dia, em outras modalidades, entre cerca de 10 mg e cerca de 150 mg por dia, em outras modalidades, entre cerca de 25 e cerca de 100 mg por dia. Pode ser necessário usar dosagens do ingrediente ativo fora dos intervalos aqui descritos em alguns casos, como será evidente para aqueles de experiência ordinária na técnica. Além disso, note-se que o clínico ou o médico assistente saberá como e quando interromper, ajustar ou encerrar a terapia em conjunto com a resposta do indivíduo.
[00171] Diferentes quantidades terapeuticamente eficazes podem ser aplicáveis a diferentes doenças e condições, como será facilmente conhecido por aqueles versados na técnica. Da mesma forma, quantidades suficientes para prevenir, gerenciar, tratar ou melhorar esses distúrbios, mas insuficientes para causar, ou suficientes para reduzir, efeitos adversos associados à composição aqui fornecida também são englobadas pelas quantidades de dosagem descritas aqui e esquemas de frequência de doses. Além disso, quando a um indivíduo é administrado várias dosagens de uma composição aqui fornecida, nem todas as dosagens precisam ser as mesmas. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dosagem administrada ao indivíduo pode ser aumentada para melhorar o efeito profilático ou terapêutico da composição ou pode ser reduzida para reduzir um ou mais efeitos colaterais que um indivíduo em particular está experimentando.
[00172] Em alguma ou em qualquer modalidade, a dosagem da composição aqui fornecida, com base no peso do composto ativo, administrada para prevenir, tratar, gerenciar ou melhorar um distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo é 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg ou 15 mg/kg ou mais do peso corporal de um indivíduo. Em outra modalidade, a dosagem da composição ou de uma composição aqui fornecida administrada para prevenir, tratar, gerenciar ou melhorar um distúrbio,
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119/185 ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo é uma dose unitária de 0,1 mg a 200 mg, 0,1 mg a 100 mg, 0,1 mg a 50 mg, 0,1 mg a 25 mg, 0,1 mg a 20 mg, 0,1 mg a 15 mg, 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg a 7,5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,1 a 2,5 mg, 0,25 mg a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 12 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 mg a 7,5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a
2,5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 7,5 mg, 1 mg a 5 mg ou 1 mg a 2,5 mg.
[00173] Em algumas ou quaisquer modalidades, o tratamento ou prevenção pode ser iniciado com uma ou mais doses de carga de um composto ou composição aqui fornecidas, seguidas por uma ou mais doses de manutenção. Em tais modalidades, a dose de carga pode ser, por exemplo, cerca de 60 a cerca de 400 mg por dia, ou cerca de 100 a cerca de 200 mg por dia durante um dia a cinco semanas. A dose de carga pode ser seguida por uma ou mais doses de manutenção. Em algumas ou quaisquer modalidades, cada manutenção é, independentemente, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg por dia, entre cerca de 25 mg e cerca de 150 mg por dia, ou entre cerca de 25 e cerca de 80 mg por dia. As doses de manutenção podem ser administradas diariamente e podem ser administradas em doses únicas ou em doses divididas.
[00174] Em algumas ou quaisquer modalidades, uma dose de um composto ou composição aqui fornecida pode ser administrada para alcançar uma concentração em estado estável do ingrediente ativo no sangue ou soro do indivíduo. A concentração no estado estável pode ser determinada por medição de acordo com as técnicas disponíveis para os especialistas ou pode ser baseada nas características físicas do indivíduo, como altura, peso e idade. Em algumas ou quaisquer modalidades, uma quantidade suficiente de um composto ou composição aqui fornecida é administrada para atingir uma concentração no estado estável no sangue ou soro do indivíduo de cerca de 300 a cer
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120/185 ca de 4000 ng/mL, de cerca de 400 a cerca de 1600 ng/mL, ou de cerca de 600 a cerca de 1200 ng/mL. Em algumas ou quaisquer modalidades, as doses de carga podem ser administradas para alcançar concentrações séricas ou de sangue no estado estável de cerca de 1200 a cerca de 8000 ng/mL, ou cerca de 2000 a cerca de 4000 ng/mL por um a cinco dias. Em algumas ou quaisquer modalidades, as doses de manutenção podem ser administradas para atingir uma concentração no estado estável no sangue ou soro do indivíduo de cerca de 300 a cerca de 4000 ng/mL, de cerca de 400 a cerca de 1600 ng/mL ou de cerca de 600 a cerca de 1200 ng/mL.
[00175] Em algumas ou quaisquer modalidades, a administração da mesma composição pode ser repetida e as administrações podem ser separadas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses. Em outras modalidades, a administração do mesmo agente profilático ou terapêutico pode ser repetida e a administração pode ser separada por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses.
[00176] Em algumas ou quaisquer modalidades, são aqui fornecidas dosagens unitárias compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma forma adequada para administração. Tais formas são descritas em detalhes aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dosagem unitária compreende 1 a 1000 mg, 5 a 250 mg ou 10 a 50 mg de ingrediente ativo. Em modalidades particulares, as dosagens unitárias compreendem cerca de 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 ou 1000 mg de ingrediente ativo. Essas dosagens unitárias podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas por aqueles de experiência na técnica.
[00177] Em algumas ou quaisquer modalidades, as dosagens dos segundos agentes a serem utilizados em uma terapia de combinação
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121/185 são fornecidas aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, dosagens inferiores às que foram ou estão sendo usadas atualmente para tratar a dor são usadas nas terapias combinadas aqui fornecidas. As dosagens recomendadas de segundos agentes podem ser obtidas a partir do conhecimento daqueles versados na técnica. Para os segundos agentes aprovados para uso clínico, as dosagens recomendadas são descritas, por exemplo, em Hardman et al., Eds., 1996, The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9a. Ed, de Goodman & Gilman, McGraw-Hill, New York; Phisician's Desk Reference (PDR), 57a ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ; que são incorporados aqui por referência na sua totalidade.
[00178] Em várias modalidades, as terapias (por exemplo, um composto fornecido aqui, e o segundo agente) são administradas com intervalo de menos de 5 minutos, intervalo de menos de 30 minutos, intervalo de 1 hora, intervalo de 1 hora, intervalo de 1 hora, intervalo de 1 a cerca de 1 a 2 horas de intervalo, com intervalo de cerca de 2 horas a 3 horas, intervalo de 3 horas a 4 horas, intervalo de 4 horas a 5 horas, intervalo de 5 horas a 6 horas, intervalo de 5 horas a 6 horas, intervalo de 6 horas a 7 horas de intervalo, entre 7 horas e 8 horas de intervalo, entre 8 horas e 9 horas de intervalo, 9 horas a 10 horas de intervalo, 10 horas a 11 horas de intervalo, cerca de 11 horas a cerca de 12 horas de intervalo, intervalo de cerca de 12 horas a 18 horas, intervalo de 18 horas a 24 horas, intervalo de 24 horas a 36 horas, intervalo de 36 horas a 48 horas, intervalo de 48 horas a 52 horas, intervalo de 52 horas a 60 horas, intervalo de 60 horas a 72 horas, intervalo de 72 horas a 84 horas, intervalo de 84 horas a 96 horas ou intervalo de 96 horas a 120 horas. Em várias modalidades, as terapias são administradas com não mais de 24 horas de intervalo ou não mais de 48 horas de intervalo. Em algumas ou quaisquer modalidades, duas ou mais terapias são administradas na mesma visita ao paciente. Em ou
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122/185 tras modalidades, o composto aqui fornecido, e o segundo agente são administrados simultaneamente.
[00179] Em outras modalidades, o composto aqui fornecido, e o segundo agente são administrados com intervalo de cerca de 2 a 4 dias, intervalo de cerca de 4 a 6 dias, intervalo de cerca de 1 semana, intervalo de aproximadamente 1 a 2 semanas ou mais de 2 semanas de intervalo.
[00180] Em algumas ou quaisquer modalidades, a administração do mesmo agente pode ser repetida e as administrações podem ser separadas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses. Em outras modalidades, a administração do mesmo agente pode ser repetida e a administração pode ser separada por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses.
[00181] Em algumas ou quaisquer modalidades, um composto fornecido aqui e um segundo agente são administrados a um paciente, em algumas ou quaisquer modalidades, um mamífero, como um ser humano, em uma sequência e dentro de um intervalo de tempo tal que o composto fornecido aqui pode atuar em conjunto com o outro agente para proporcionar um benefício aumentado do que se fosse administrado de outra forma. Em algumas ou quaisquer modalidades, o segundo agente ativo pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em diferentes momentos no tempo; no entanto, se não forem administrados ao mesmo tempo, devem ser administrados suficientemente próximos no tempo, de modo a proporcionar o efeito terapêutico ou profilático desejado. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto aqui fornecido, e o segundo agente ativo exercem seu efeito nos momentos que se sobrepõem. Cada segundo agente ativo pode ser administrado separadamente, em
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123/185 qualquer forma apropriada e por qualquer via adequada. Em outras modalidades, o composto aqui fornecido é administrado antes, simultaneamente ou após a administração do segundo agente ativo.
[00182] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto aqui fornecido, e o segundo agente são administrados ciclicamente a um paciente. A terapia de ciclagem envolve a administração de um primeiro agente (por exemplo, um primeiro agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, seguido pela administração de um segundo agente e/ou terceiro agente (por exemplo, um segundo e/ou terceiro agente profilático ou terapêutico agente) por um período de tempo e repetindo essa administração sequencial. A terapia de ciclagem pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
[00183] Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto aqui fornecido, e o segundo agente ativo são administrados em um ciclo de menos de cerca de 3 semanas, cerca de uma vez a cada duas semanas, cerca de uma vez a cada 10 dias ou cerca de uma vez por semana. Um ciclo pode compreender a administração de um composto aqui fornecido, e o segundo agente por infusão durante cerca de 90 minutos a cada ciclo, cerca de 1 hora a cada ciclo, cerca de 45 minutos a cada ciclo. Cada ciclo pode compreender pelo menos 1 semana de descanso, pelo menos 2 semanas de descanso, pelo menos 3 semanas de descanso. O número de ciclos administrados é de cerca de 1 a cerca de 12 ciclos, mais tipicamente de cerca de 2 a cerca de 10 ciclos e mais tipicamente de cerca de 2 a cerca de 8 ciclos.
[00184] Em outras modalidades, os cursos de tratamento são administrados simultaneamente a um paciente, isto é, doses individuais do segundo agente são administradas separadamente e ainda dentro de um intervalo de tempo, de modo que o composto aqui fornecido possa
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124/185 trabalhar em conjunto com o segundo agente ativo. Em algumas ou quaisquer modalidades, um componente pode ser administrado uma vez por semana em combinação com os outros componentes que podem ser administrados uma vez a cada duas semanas ou uma vez a cada três semanas. Por outras palavras, os regimes de dosagem são realizados simultaneamente, mesmo que a terapêutica não seja administrada simultaneamente ou durante o mesmo dia.
[00185] O segundo agente pode atuar de forma aditiva ou sinérgica com o composto aqui fornecido. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto aqui fornecido é administrado simultaneamente com um ou mais segundos agentes na mesma composição farmacêutica. Em outra modalidade, um composto aqui fornecido é administrado simultaneamente com um ou mais segundos agentes em composições farmacêuticas separadas. Ainda em outra modalidade, um composto aqui fornecido é administrado antes ou após a administração de um segundo agente. Também são consideradas a administração de um composto aqui fornecido e um segundo agente pela mesma ou por diferentes vias de administração, por exemplo, oral e parentérica. Em algumas ou quaisquer modalidades, quando o composto aqui fornecido é administrado simultaneamente com um segundo agente que potencialmente produz efeitos colaterais adversos, incluindo, mas não limitado a toxicidade, o segundo agente ativo pode ser vantajosamente administrado em uma dose que fica abaixo do limiar que o efeito colateral adverso é provocado.
Kits [00186] Também são fornecidos kits para uso em métodos de tratamento da dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem ou um distúrbio relacionado à dor. Os kits podem incluir um composto ou composição aqui fornecida, um segundo agente ou composição e instruções que fornecem informações
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125/185 a um médico sobre o uso no tratamento da dor ou de um distúrbio relacionado à dor. As instruções podem ser fornecidas na forma impressa ou na forma de um meio eletrônico, como um disquete, CD ou DVD, ou na forma de um endereço de site, onde essas instruções podem ser obtidas. Uma dose unitária de um composto ou composição aqui fornecida, ou um segundo agente ou composição, pode incluir uma dosagem tal que, quando administrada a um indivíduo, um nível plasmático eficaz do ponto de vista terapêutico ou profilaticamente pode ser mantido no indivíduo por pelo menos 1 dia. Em algumas ou quaisquer modalidades, um composto ou composição pode ser incluído como uma composição farmacêutica aquosa estéril ou composição em pó seco (por exemplo, liofilizado).
[00187] Em algumas ou quaisquer modalidades, é fornecida embalagem adequada. Quando aqui usado, embalagem inclui uma matriz ou material sólido normalmente usado em um sistema e capaz de manter dentro de limites fixos um composto aqui fornecido e/ou um segundo agente adequado para administração a um indivíduo. Tais materiais incluem garrafas de vidro e plástico (por exemplo, polietileno, polipropileno e policarbonato), frascos, papel, plástico, envelopes laminados com folha de plástico e similares. Se forem utilizadas técnicas de esterilização por feixe eletrônico, a embalagem deve ter densidade suficientemente baixa para permitir a esterilização do conteúdo. Métodos de Uso [00188] É aqui fornecido um método para o tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem e/ou dor em um indivíduo, que compreende o contato do indivíduo com uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma saxitoxina 11,13-modificada aqui descrita, por exemplo, uma saxitoxina 11,13-modificada de Fórmula (I) - (Id) e 1-95, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um par enantiomérico, um diaste
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126/185 reômero individual, uma mistura de diastereômeros, um estereoisômero individual, um mistura de estereoisômeros ou uma forma tautomérica dos mesmos; ou um sal, solvato, pró-fármaco, fosfato ou metabólito ativo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00189] Em algumas ou quaisquer modalidades, são aqui fornecidos métodos para o tratamento da dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem em um indivíduo. Em algumas ou quaisquer modalidades, os métodos abrangem a etapa de administração ao indivíduo em necessidade de uma quantidade de um composto eficaz para a dor do tratamento e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem em combinação com um segundo agente eficaz para o tratamento ou prevenção de dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem. O composto pode ser qualquer composto como aqui descrito, e o segundo agente pode ser qualquer segundo agente descrito na técnica ou aqui. Em algumas ou quaisquer modalidades, o composto está na forma de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, como descrito em outro lugar aqui.
[00190] Em algumas ou quaisquer modalidades, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem em um indivíduo. Em algumas ou quaisquer modalidades, os métodos abrangem a etapa de administração ao indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto eficaz para o tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem em combinação com um segundo agente eficaz para o tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem. O composto pode ser qualquer composto como aqui descrito, e o segundo agente pode ser qualquer segundo agente descrito na técnica ou aqui. Em algumas ou quaisquer
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127/185 modalidades, o composto está na forma de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, conforme descrito em outra parte aqui. [00191] Em algumas ou quaisquer modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou evitada está associada a uma condição ou é uma condição selecionada entre dor aguda, fissuras anais, dor nas costas, dor crônica, dor dentária, dor nas articulações, dor no pescoço, dor neuropática, dor obstétrica, neuralgia pós-herpética, herpes, dores de cabeça tensionais, blefaroespasmo trigeminal, dor associada à arritmia cardíaca, distonia focal, hiperidrose, espasmos musculares, relaxamento da bexiga, dor visceral, dor mantida com simpatia, dor por miosite, dor músculo-esquelética, dor lombar, dor de entorses e distensões, dor associada a distúrbios intestinais funcionais, dor torácica não cardíaca, dor associada à síndrome do intestino irritável, dor associada à isquemia miocárdica, dor de dente, dor de dismenorreia, eritromelalgia, diabetes periférica neuropatia, distúrbio paroxístico da dor extrema, síndrome complexa da dor regional, neuralgia do trigêmeo, esclerose múltipla, osteoartrite, neuragia pós-herpética, câncer, dor de cabeça em cluster, enxaqueca, ciática, endometriose, fibromialgia, síndrome do olho seco, lesões ou abrasões (agudas) na córnea, infecções na córnea, dor associada à doença de Parkinson, dor associada à ELA e cirurgia (em algumas modalidades, pós- cirurgia; em algumas modalidades, cirurgia ocular). Em algumas ou quaisquer modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou impedida é a dor em um ambiente de cuidados agudos, incluindo pós-cirurgia. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou evitada é dor em um ambiente de cuidados agudos, incluindo póscirurgia, e o composto é administrado intravenosamente. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou impedida é dor ocular. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou impedida é dor ocular, e o comPetição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 132/227
128/185 posto é administrado topicamente. Em algumas ou algumas modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou evitada é dor subaguda ou crônica. Em algumas ou quaisquer modalidades, a dor a ser reduzida, melhorada, tratada ou evitada é dor subaguda ou crônica, e o composto é administrado por via subcutânea.
[00192] Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é selecionada a partir de coceira, tosse, epilepsia, doença de Parkinson, um transtorno de humor, psicose, esclerose lateral amiotrófica (ELA), arritmia cardíaca, glaucoma, isquemia, um distúrbio de espasticidade e transtorno obsessivo-compulsivo. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é selecionada a partir de dor, coceira, tosse, glaucoma e isquemia. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é selecionada a partir de dor, coceira e tosse. Em algumas ou quaisquer modalidades, a condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem é a dor. [00193] Em algumas ou quaisquer modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados para a redução da gravidade ou duração da dor. Em algumas ou quaisquer modalidades, os compostos aqui descritos são usados para a redução da gravidade ou duração da dor associada à função do canal de sódio controlado por voltagem.
[00194] Em algumas ou quaisquer modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados para prevenção de dor ou de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem.
[00195] Em algumas ou quaisquer modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados para o tratamento da dor ou de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem. Métodos de Ensaio [00196] Os compostos podem ser analisados quanto à eficácia no
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129/185 tratamento da dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem, de acordo com qualquer ensaio conhecido por aqueles de experiência na técnica. Métodos de ensaio exemplares são fornecidos em outras partes deste documento.
Segundos Agentes Terapêuticos [00197] Em algumas ou quaisquer modalidades, os compostos e composições aqui fornecidos são úteis em métodos de tratamento da dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem, que compreende administração adicional de um segundo agente eficaz para o tratamento de dor e/ou um distúrbio relacionado à dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem. O segundo agente pode ser qualquer agente conhecido por aqueles de experiência na técnica como eficaz para o tratamento da dor e/ou um distúrbio relacionado à dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem, incluindo aqueles atualmente aprovados por United States Food and Drug Administration, ou outro órgão similar de um país estrangeiro para os Estados Unidos. Em algumas ou quaisquer modalidades, o segundo agente é um anestésico local (em algumas ou quaisquer modalidades, um esteroide), um opioide, um vasoconstritor, um glicocorticoide, fármacos adrenérgicos (em algumas ou quaisquer modalidades, agonistas alfa ou agonistas alfa-2 periféricos centrais), vaniloides, um agente anti-inflamatório (por exemplo, NSAID ou um agente antiinflamatório associado a condições oculares, incluindo ciclosporina e lifitegrast) ou um potenciador de permeação química. Em algumas ou quaisquer modalidades, os realçadores de permeação química incluem tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos, tensoativos não iônicos. Em algumas ou quaisquer modalidades, o segundo agente é bupivacaína, levobupivicaína, tetracaína, ropivacaína, epinefrina, fenilefrina, clonidina, lauril sulfato de sódio, octil sulfato de sódio, brometo
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130/185 de dodeciltrimetilamônio, brometo de octiltrimetil amônio, monolaurato de sorbitano de polioxietileno (20) e/ou monooleato de sorbitano de polioxietileno (20).
[00198] Em algumas ou quaisquer modalidades, um composto aqui fornecido é administrado em combinação com um segundo agente. Em outras modalidades, um composto aqui fornecido é administrado em combinação com dois segundos agentes. Em ainda outras modalidades, um composto aqui fornecido é administrado em combinação com dois ou mais segundos agentes.
[00199] Quando aqui usado, o termo em combinação inclui o uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso do termo em combinação não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administradas a um indivíduo com um distúrbio. Uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, como um composto aqui fornecido) pode ser administrada antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente ou após (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 hora, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) a um indivíduo com um distúrbio.
[00200] Quando aqui usado, o termo sinérgico inclui uma combinação de um composto aqui fornecido e outra terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) que foi ou está sendo usado atualmente para prevenir, gerenciar ou tratar um distúrbio, que é mais efi
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131/185 caz que os efeitos aditivos das terapias. Um efeito sinérgico de uma combinação de terapias (por exemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) permite o uso de doses mais baixas de uma ou mais das terapias e/ou administração menos frequente das referidas terapias a um indivíduo com um distúrbio. A capacidade de utilizar doses mais baixas de uma terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) e/ou administrar a referida terapia com menos frequência reduz a toxicidade associada à administração da referida terapia a um indivíduo sem reduzir a eficácia da referida terapia na prevenção ou tratamento de um distúrbio). Além disso, um efeito sinérgico pode resultar em eficácia aprimorada de agentes na prevenção ou tratamento de um distúrbio. Finalmente, um efeito sinérgico de uma combinação de terapias (por exemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) pode evitar ou reduzir os efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia isoladamente.
[00201] Os compostos ativos aqui fornecidos podem ser administrados em combinação ou alternância com outro agente terapêutico, em particular um agente eficaz no tratamento da dor e/ou um distúrbio relacionado à dor e/ou uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem. Na terapia de combinação, dosagens efetivas de dois ou mais agentes são administradas juntas, enquanto na alternância ou terapia de etapas sequenciais, uma dosagem eficaz de cada agente é administrada em série ou sequencialmente. As dosagens dadas dependerão das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco, bem como de outros fatores conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também variarão com a gravidade da dor ou com um distúrbio relacionado à dor a ser aliviado. Deve-se entender ainda que, para qualquer assunto em particular, esquemas e esquemas de dosagem específicos
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132/185 devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual, e o profissional julgamento da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições.
EXEMPLOS [00202] Quando aqui usado, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos, independentemente de uma abreviação específica ser definida especificamente, são consistentes com os usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Especificamente, mas sem limitação, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em toda a especificação: g (gramas); mg (miligramas); mL (mililitros); pL (microlitros); mM (milimolar); pM (micromolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mmol (milimoles); h ou hrs (horas); min (minutos); MS (espectrometria de massa); ESI (ionização por eletrovaporização); Ph (fenil); TLC (cromatografia em camada fina); HPLC (cromatografia líquida de alta pressão); THF (tetra-hidrofurano); CDCh (clorofórmio deuterado); AcOH (ácido acético); DCM (diclorometano); DMSO (dimetilsulfóxido); DMSO-de (dimetilsulfóxido deuterado); EtOAc (acetato de etila); MeOH (metanol); Tees (2,2,2-tricloroetoxissulfonil); -Si(terc-Bu)(Ph)2 e -SitBuPh2 (terc-butildifenilsilil); e BOC (t-butiloxicarbonil).
[00203] Para todos os exemplos a seguir, podem ser utilizados métodos padrão de processamento e purificação conhecidos por aqueles versados na técnica. Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Celsius). Todas as reações são conduzidas em temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. As metodologias sintéticas ilustradas neste documento pretendem exemplificar a química aplicável através do uso de exemplos específicos e não são indicativas do escopo da descrição.
Exemplo 1
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Preparação de Compostos de Saxitoxina 11,13-Modificada
Esquema 1
Figure BR112019020111A2_D0122
A B C
Tees — SO3CH2CCI3
TcesN TcesN
Figure BR112019020111A2_D0123
TcesN
Figure BR112019020111A2_D0124
Figure BR112019020111A2_D0125
(1)
Preparação do composto (1) [00204] O composto A pode ser preparado usando procedimentos publicados por alguém de experiência ordinária na técnica (veja, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (18) pp 5594-6001).
[00205] A uma solução de trifenilfosfina (118 mg, 0,45 mmol, 2,5 equiv) em 3,0 mL de THF resfriada a 0 °C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (89 pl_, 0,45 mmol, 2,5 equiv) gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos adicionais, período durante 0 qual se formou um precipitado branco. Em um frasco separado, 0 álcool A (110 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 7,0 mL de THF e resfriado a 0 °C. À solução de A foi adicionada a suspensão de PPhs/DIAD gota a gota durante ~ 5 minutos. Após 15 minutos adicionais, 1-fenil-hidantoína (111 mg, 0,63 mmol, 3,5 equiv) foi adicionado em uma única porção, e a reação foi aquecida em temperatura ambiente. Após 14 horas, a reação foi con
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134/185 centrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 —> CFLCb/acetona 4: 1) produziu a hidantoína B como um sólido branco (130 mg, 0,17 mmol, 94 %).
[00206] À solução de 4-clorobenzoiloxicarbonato de terc-butila (156 mg, 575 pmol, 3,4 equiv) em 2,8 mL de CH3CN foi adicionado OsO4 (53,1 pl_ de uma solução aquosa a 4 %, 7,8 pmol, 0,05 equiv). Após 25 minutos, uma solução de B (130 mg, 169 pmol, 1,0 equiv) em 2,0 mL de CH3CN foi adicionada, seguida imediatamente pela adição de 0,48 mL de H2O. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias e extinguida pela adição de 0,7 mL de Na2S20s aquoso saturado. A mistura foi agitada por mais 5 minutos e depois diluída com H2O (18 mL) e extraída com 3 x 40 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 14 mL de NaHCOs aquoso saturado, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 -> 5 : 1 ChLCb/acetona) produziu 0 carbamato C como um sólido branco (83 mg, 89 pmol, 53 %).
[00207] À solução de C (83 mg, 89 pmol) em 3,5 mL de diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacético (0,7 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada em vácuo para proporcionar 0 sal de trifluoroacetato D que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00208] A uma solução de D (80 mg, 0,087 mmol, 1,0 equiv) em 0,75 mL de DMF seca sob condição anidrosa foi adicionado 'Pr2NEt (61 pL, 0,35 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, seguida pela adição de HBTU (43 mg, 0,11 mmol, 1,3 equiv), e 0 ácido 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 benzofuran-7-carboxílico (22 mg, 0,11 mmol, 1,3 equiv). A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 48 horas. Após este
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135/185 tempo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml_) e transferida para um funil de separação. A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquosa sat. (3x6 ml_) e salmoura (2x6 ml_). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos 1 : 2 hexanos/EtOAc) produziu 0 produto desejado E como um sólido branco (53 mg, 0,054 mmol, 62 %).
[00209] A uma solução de amida E (53 mg, 0,054 mmol, 1,0 equiv) em 3,6 mL de CH2CI2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (53 mg, 0,13 mmol, 2,3 equiv). A reação foi agitada por 25 min. A mistura é então extinguida por adição de solução aquosa 2M de ácido ascórbico (1,0 mL), e a solução bifásica é agitada por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1). Purificado por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 50-65 % de MeCN/HLO com TFA 10 mM durante 30 minutos. A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, 0 composto F teve um tempo de retenção de 13,5 - 16 min e isolado como um sólido branco (40 mg, 0,04 mmol, 74 %).
[00210] Ácido trifluoroacético (400 pL) e PdCb (15 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário F em MeOH/FLO 3: 1 (6,0 mL). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos, após 0 qual 0 borbulhamento cessou, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 5 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de
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136/185 solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 50 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 25-30 % de MeCN/hkO com 10 mM de TFA por 45 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 40 mL/min, (1) teve um tempo de retenção de 35,0 - 44,5 min e foi isolado como um sólido branco (9,5 mg, 0,018 mmol, 45 %). (1): 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 7,93 - 7,90 (m, 1 H), 7,74 - 7,70 (m, 2 H), 7,67 - 7,62 (m, 3 H), 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,08 (t visível, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,64 (dd, J = 14, 8,4 Hz, 2 H), 4,40 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H),
4,20 (dd, J = 14, 11 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 12, 3,6 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J= 10, 8,4 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,51 (s, 3H)ppm.
Esquema 2
Figure BR112019020111A2_D0126
AG H
TcesN
Figure BR112019020111A2_D0127
NTroc
TcesN
Figure BR112019020111A2_D0128
Figure BR112019020111A2_D0129
Figure BR112019020111A2_D0130
(2)
Preparação do composto (2) [00211] A uma solução de trifenilfosfina (376 mg, 1,43 mmol, 2,5
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137/185 equiv) em THF (9,2 ml_) resfriada a Ο °C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (283 pl_, 1,44 mmol, 2,5 equiv) gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos adicionais, período durante o qual se formou um precipitado branco. Em um frasco separado, o álcool A (350 mg, 0,575 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 21,5 mL de THF e resfriado a 0 °C. À solução de A foi adicionada a suspensão branca de PPhs/DIAD gota a gota durante ~ 5 minutos. Após 15 minutos adicionais, foi adicionada succinimida (197 mg, 2,0 mmol, 3,5 equiv) em uma única porção, e a reação foi aquecida em temperatura ambiente. Após 4 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos -^3:1 EtOAc/hexanos) produziu a succinimida G como um sólido branco (205 mg, 0,297 mmol, 52 %).
[00212] À solução de 4-clorobenzoiloxicarbamato de terc-butila (353 mg, 1,30 mmol, 3,4 equiv) em CH3CN (7,8 mL) foi adicionado OsO4 (123 mL de uma solução aquosa a 4 %, 19 pmol, 0,05 equiv). Após 25 minutos, uma solução de G (262 mg, 379 pmol, 1,0 equiv) em 3,0 mL de CH3CN foi adicionada, seguida imediatamente pela adição de 1,08 mL de H2O. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias e extinguida pela adição de 1,8 mL de Na2S20s aquoso saturado. A mistura foi agitada por mais 5 minutos e depois diluída com H2O (35 mL) e extraída com 3 x 70 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 28 mL de NaHCOs aquoso saturado, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos -^1:3 hexanos/EtOAc) produziu 0 carbamato H como um sólido branco (141 mg, 171 pmol, 45 %).
[00213] À solução de H (141 mg, 171 pmol) em 6,2 mL de diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacético (1,3 mL). A solução resul
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138/185 tante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada em vácuo para proporcionar o sal de trifluoroacetato I que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00214] A uma solução de I (95 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv) em 0,75 mL de DMF seca sob condição anidrosa foi adicionado /Pr2NEt (79 μΙ_, 0,45 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, seguida pela adição de HBTU (56 mg, 0,15 mmol, 1,3 equiv), e o ácido arilcarboxílico desejado (28 mg, 0,15 mmol, 1,3 equiv). A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 48 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e transferida para um funil de separação. A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquoso sat. (3x10 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 -> 5 : 1 CFLCb/acetona) produziu 0 produto desejado J como um sólido branco (52 mg, 0,058 mmol, 52 %).
[00215] A uma solução de amida J (52 mg, 0,058 mmol, 1,0 equiv) em 3,8 mL de CH2CI2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (57 mg, 0,13 mmol, 2,3 equiv). A reação foi agitada por 25 min. A mistura é então extinguida por adição de solução aquosa 2M de ácido ascórbico (1,0 mL), e a solução bifásica é agitada por 10 min. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1). Purificado por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 30-60 % de MeCN/hW com TFA 10 mM durante 30 minutos. A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, 0 composto K teve um tempo de retenção de 26-27,5 min e isolado como um sólido branco (30 mg, 0,04 mmol, 56 %).
[00216] Ácido trifluoroacético (300 pL) e PdCb (12 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário K em MeOH/hW 3 : 1 (4,0
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139/185 ml_). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos, após 0 qual 0 borbulhamento cessou, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 5 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 pM, 50 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 20-30 % de MeCN/com TFA 10 mM por 45 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 40 mL/min, (2) teve um tempo de retenção de 34-37,2 min e foi isolado como um sólido branco (13 mg, 0,022 mmol, 53 %). 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 7,66 - 7,63 (m, 1 H), 7,60 - 7,58 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,08 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,34 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J= 12, 3,6 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J= 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,60 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,26 - 3,19 (m, 2 H), 2,95 (s, 4 H), 2,13 - 2,07 (m, 2 H),
1,41 (s, 3 H), 1,40 (s, 3H) ppm.
Esquema 3
TcesN TcesN TcesN
Figure BR112019020111A2_D0131
I L M
Figure BR112019020111A2_D0132
Preparação de (3)
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140/185 [00217] A uma solução de I (50 mg, 0,07 mmol, 1,0 equiv) em 0,80 mL de DMF seca sob condição anidrosa foi adicionado EtsN (40 μΙ_, 0,28 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, seguida pela adição de HBTU (35 mg, 0,9 mmol, 1,3 equiv) e ácido carboxílico Intermediário 1 (18 mg, 0,085 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 48 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e transferida para um funil de separação. A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquosa sat. (3x10 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos -^1:3 hexanos/acetato de etila) produziu 0 produto desejado L como um sólido branco (30 mg, 0,033 mmol, 47 %).
[00218] A uma solução de amida L (50 mg, 0,055 mmol, 1,0 equiv) em 2,5 mL de CH2CI2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (51 mg, 0,12 mmol, 2,2 equiv). A reação foi agitada por 25 min. A mistura é então extinguida por adição de solução aquosa 2M de ácido ascórbico (1,0 mL), e a solução bifásica é agitada por 10 min. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1). Purificado por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 43-47 % de MeCN/hW com TFA 10 mM por 30 minutos. A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, 0 composto M teve um tempo de retenção de 24-27 min e isolado como um sólido branco (16 mg, 0,04 mmol, 74 %).
Ácido trifluoroacético (150 pL) e PdCb (6 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário M em 3 : 1 MeOH/hW (4,0 mL). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos, após 0 qual 0 borbulhamento cessou, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 5 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de
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141/185 um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 pM,
21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 10-25 % de MeCN/FLO com TFA 10 mM por 30 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, (3) teve um tempo de retenção de 21 a 22,5 minutos e foi isolado como um sólido branco (6 mg, 0,018 mmol, 45 %) (3): 1H RMN (D2O, 400 MHzJ δ 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,61 (t visível, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,06 (t visível, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,33 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,56 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,05 - 2,98 (m, 2 H), 2,92 (s, 4 H), 2,52 - 2,41 (m, 2 H), 2,13 - 2,08 (m, 2H) ppm.
Esquema 4
TcesN TcesN
Figure BR112019020111A2_D0133
I N
Figure BR112019020111A2_D0134
O
Figure BR112019020111A2_D0135
(45)
Preparação de (45) [00219] A uma solução de I (90 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv) em 0,90 mL de DMF seca sob condição anidrosa foi adicionado /ΡγςΝΕϊ (75 pL,
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142/185
0,44 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, seguida pela adição de HBTU (53 mg, 0,14 mmol, 1,3 equiv) e ácido carboxílico Intermediário 10 (29 mg, 0,14 mmol, 1,3 equiv). A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 48 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e transferida para um funil de separação. A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquoso sat. (3x10 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos -^1:3 hexanos/acetato de etila) produziu 0 produto desejado N como um sólido branco (48 mg, 0,053 mmol, 48 %).
[00220] A uma solução de amida N (48 mg, 0,053 mmol, 1,0 equiv) em 2,5 mL de CH2CI2 foi adicionado periodinano de Dess - Martin (52 mg, 0,12 mmol, 2,3 equiv). A reação foi agitada por 25 min. A mistura é então extinguida por adição de solução aquosa 2M de ácido ascórbico (1,0 mL), e a solução bifásica é agitada por 10 min. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1). Purificado por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 30-60 % de MeCN/hW com TFA 10 mM durante 30 minutos. A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, 0 composto O teve um tempo de retenção de 24-25,2 min e isolado como um sólido branco (16 mg, 0,017 mmol, 53 %).
[00221] Ácido trifluoroacético (160 pL) e PdCb (7 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário O em MeOH/hW 3 : 1 (4,0 mL). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos, após 0 qual 0 borbulhamento cessou, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 5 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e 0 filtrado foi concen
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143/185 trado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 10-25 % de MeCN/hkO com 10 mM de TFA por 30 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, (45) teve um tempo de retenção de 26,7-29 min e foi isolado como um sólido branco (3 mg,
0,0056 mmol, 33 %)
Esquema 5
TcesN TcesN TcesN
Figure BR112019020111A2_D0136
Figure BR112019020111A2_D0137
(43) (81)
Preparação de (43) e (81) [00222] A uma solução de I (110 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv) em 1,0 mL de DMF seca sob condição anidrosa foi adicionado /ΡγςΝΕϊ (90 pL, 0,52 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, seguida pela adição de HBTU (64 mg, 0,17 mmol, 1,3 equiv) e ácido carboxílico Intermediário 19 (29 mg, 0,14 mmol, 1,3 equiv). A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 48 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e transferida para um funil de separação. A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquoso sat. (3x10 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em
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144/185 gradiente: hexanos —>1:2,5 hexanos/acetato de etila) produziu o produto desejado P como um sólido branco (77 mg, 0,085 mmol, 65 %).
[00223] A uma solução de amida P (73 mg, 0,080 mmol, 1,0 equiv) em 5,5 mL de CH2CI2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (79 mg, 0,18 mmol, 2,3 equiv). A reação foi agitada por 25 min. A mistura é então extinguida por adição de solução aquosa 2M de ácido ascórbico (1,0 mL), e a solução bifásica é agitada por 10 min. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1). Purificado por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 35-65 % de MeCN/HLO com TFA 10 mM durante 30 minutos. A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, 0 composto Q teve um tempo de retenção de 18-20,1 min e isolado como um sólido branco (35 mg, 0,038 mmol, 47 %).
[00224] Ácido trifluoroacético (350 pL) e PdCb (16 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário Q (35 mg) em 3 : 1 MeOH/FkO (6,0 mL). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos, após 0 qual 0 borbulhamento cessou, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 5 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 pM, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 12-27 % de MeCN/H2O com 10 mM de TFA por 30 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, (81) teve um tempo de retenção de 22 a 25,5 min e foi isolado como um sólido
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145/185 branco (8 mg, 0,015 mmol, 39 %). (81): 1H RMN (D2O, 400 MHzJ δ p 8,01 - 7,97 (m, 1 H), 7,71 - 7,67 (m, 1 H), 7,28 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 5,09 (t visível, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,61 - 4,56 (m, 2 H), 4,45 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 12,
3,4 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J= 14, 3,5 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J= 10, 8,7 Hz, 1 H), 3,09 - 2,99 (m, 5 H), 2,34 - 2,24 (m, 1 H), 2,19 - 2,10 (m, 1 H), 2,09 - 1,99 (m, 1 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,22 - 1,15 (m, 3H) ppm.
[00225] Foi adicionado paládio sobre carbono (5 mg) a uma solução do intermediário Q (14 mg) em 3 : 1 MeOH/H2O (6,0 mL). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 1 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 pM, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 15-21 % de MeCN/H2O com 10 mM de TFA por 30 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, (43) teve um tempo de retenção de 19 a 22,7 min e foi isolado como um sólido branco (4 mg, 0,007 mmol, 49 %). (43): 1H RMN (D2O, 400 MHzJ δ 7,91 - 7,88 (m, 1 H), 7,22 - 7,20 (m, 2 H), 5,07 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,66 (t visível, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,42 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,15 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J= 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 14, 4,0 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 10, 8,4 Hz, 1 H), 3,00 (s, 4 H), 2,14 - 2,09 (m, 2 H), 1,31 - 1,27 (m, 2 H), 1,17 - 1,13 (m, 2H) ppm.
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146/185
Esquema 6
Figure BR112019020111A2_D0138
Figure BR112019020111A2_D0139
Figure BR112019020111A2_D0140
V (84)
Preparação de (84) [00226] A uma solução de trifenilfosfina (433 mg, 1,64 mmol, 2,5 equiv) em 13,0 mL de THF resfriado a 0 °C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (324 pl_, 1,64 mmol, 2,5 equiv) gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos adicionais, período durante o qual se formou um precipitado branco. Em um frasco separado, o álcool A (400 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 25,0 mL de THF e resfriado a 0°C. À solução de A foi adicionada a suspensão de PPhs/DIAD gota a gota durante ~ 5 minutos. Após 15 minutos adicionais, 1-ciclopentil-hidantoína (250 mg, 1,48 mmol, 2,25 equiv) foi adicionada em uma única porção, e a reação foi aquecida em temperatura ambiente. Após 14 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 —> CH2Cl2/acetona 4:1) produziu a hidantoína R como um sólido branco (320 mg, 0,42 mmol, 64 %).
[00227] À solução de 4-clorobenzoiloxicarbonato de terc-butila (343 mg, 1,26 mmol, 3,0 equiv) em 5,0 mL de CH3CN foi adicionado OsO4
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147/185 (173 μΙ_ de uma solução aquosa a 4 %, 0,027 mmol, 0,065 equiv). Após 25 minutos, foi adicionada uma solução de R (320 mg, 0,42 mmol, 1,0 equiv) em 3,0 mL de ChhCN, seguida imediatamente pela adição de 0,80 mL de H2O. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias e extinguida pela adição de 2,0 mL de Na2S20s aquoso saturado. A mistura foi agitada por mais 5 minutos e depois diluída com H2O (40 mL) e extraída com 3 x 110 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 32 mL de NaHCOs aquoso saturado, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 -> 5 : 1 ChkCb/acetona) produziu 0 carbamate S como um sólido branco (110 mg, 0,12 mmol, 30 %).
[00228] À solução de S (110 mg, 0,12 mmol) em 5,0 mL de diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada em vácuo para proporcionar 0 sal de trifluoroacetato T, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00229] A uma solução de T (110 mg, 0,121 mmol, 1,0 equiv) em 1,0 mL de DMF seca sob condição anidrosa foi adicionado /Pr2NEt (85 pL, 0,48 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, seguida pela adição de HBTU (60 mg, 0,16 mmol, 1,3 equiv) e Intermediário 10 (30 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 durante 48 horas. Após esse tempo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e transferida para um funil de separação. A solução orgânica foi lavada com NH4CI aquoso sat. (3x6 mL) e salmoura (2x6 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos -^1:2 hexanos/EtOAc) produziu 0 produto desejado U como um sólido branco (51 mg, 0,065 mmol, 54 %).
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148/185 [00230] A uma solução de amida U (51 mg, 0,065 mmol, 1,0 equiv) em 3,4 mL de CH2CI2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (50 mg, 0,15 mmol, 2,3 equiv). A reação foi agitada por 25 min. A mistura é então extinguida por adição de solução aquosa 2M de ácido ascórbico (1,0 mL), e a solução bifásica é agitada por 10 min. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1). Purificado por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 μΜ, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 35-62 % de MeCN/hLO com TFA 10 mM por 30 minutos. A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, 0 composto V teve um tempo de retenção de 26-27,5 min e isolado como um sólido branco (30 mg, 0,03 mmol, 46 %).
[00231] Ácido trifluoroacético (300 pL) e PdCb (12 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário V em 3 : 1 MeOH/FLO (4,0 mL). O gás H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos, após 0 qual 0 borbulhamento cessou, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 5 h. A mistura de reação foi filtrada sequencialmente através de um filtro de seringa de 0,2 pm de PTFE. O frasco e os filtros foram lavados com 10 mL de MeOH, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de película fina foi dissolvido em 4 mL de 1 : 1 MeCN/1,0 M de HCI aquoso. Após 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 5 mL de solução aquosa de ácido trifluoroacético 10 mM e acetonitrila (3 : 1) e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Bonna - Agela Durashell C18, 10 pM, 21,2 x 250 mm, eluindo com fluxo de gradiente de 1731% de MeCN/H2O com 10 mM de TFA por 30 minutos (detecção UV de 214 nm). A uma taxa de fluxo de 20 mL/min, (84) teve um tempo de retenção de 23-27,5 min e foi isolado como um sólido branco (7 mg, 0,011 mmol, 38 %)
Intermediários Úteis na Preparação de Compostos de Fórmula I
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149/185 [00232] Os esquemas a seguir fornecem métodos de preparação de intermediários úteis na preparação de Compostos de Fórmula I. Certos intermediários, como 1-ciclopentil-hidantoína, 1-fenil-hi dantoína, 1-ciclopropil-hidantoína, succinimida, 1-metil-hidantoína, 1-n-butil-hidantoína e 1-n-propil-hidantoína, estão disponíveis comercialmente. Além disso, a pessoa de experiência ordinária na técnica entendería como usar os procedimentos descritos aqui e na técnica para preparar intermediários adicionais úteis na síntese de compostos de acordo com a Fórmula (I).
Figure BR112019020111A2_D0141
Figure BR112019020111A2_D0142
Figure BR112019020111A2_D0143
Figure BR112019020111A2_D0144
Intermediate 1
Legenda da Figura: - intermediário 1
Preparação do Intermediário 1 [00233] A uma solução de cetona 1.1 (2,0 g, 8,9 mmol, 1,0 equiv) em 20 mL de CH2CI2 foi adicionado 1,2-etanoditiol. A solução foi resfriada a -15 °C e BF3*OEÍ2 (6,25 mL, 50 mmol, 5,6 equiv) foi adicionado gota a gota. Após 2 h, a reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. A mistura foi vertida em 100 mL de NaHCOs aquoso saturado e extraída com 3 x 30 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos -> 10: 1 hexanos/acetato de etila) produziu 0 produto desejado 1.2 como um sólido branco (2,08 g).
[00234] A N-iodosuccinimida (3,1 g, 14 mmol, 2,0 equiv) foi suspensa em 28 mL de CH2CI2 e resfriada a -78 °C. Adicionou-se HF-piridina (2,56 mL, 28 mmol, 4,0 equiv), seguida por uma solução de 1.2 em
17,3 mL de CH2CI2. A reação foi agitada por 1 h a - 78 °C, aquecida a 0 °C e agitada por mais 30 min. Neste momento, a mistura foi extingui
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150/185 da pela adição de 40 ml_ de NaHCOs aquoso saturado e vertida em mais 50 mL de NaHCOs saturado. Foi adicionado tiossulfato de sódio saturado (50 mL), e a mistura foi extraída com 3 x 40 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em silica gel (hexanos) produziu 0 produto desejado 1.3 (200 mg).
[00235] Uma solução de 1.3 (135 mg, 0,55 mmol, 1,0 equiv) em 2,7 mL de THF foi resfriada a - 78 °C e n-butil-lítio (0,34 mL de uma solução 1,6M, 0,55 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado gota a gota. Após 15 minutos, borbulhou-se CO2 gasoso através da mistura de reação por 15 minutos. O borbulhamento foi interrompido, e a reação foi mantida a -78 °C por mais 2 h. A reação foi diluída com EÍ2O, deixada aquecer lentamente e extinguida com 5 mL de HCI aquoso 1,0 Μ. A camada orgânica foi separada, secada em MgSOs, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 -> 8 : 1 CFLCb/acetona) produziu 0 produto desejado, 0 Intermediário 1 como um sólido branco (45 mg).
Esquema 8
Figure BR112019020111A2_D0145
2.1 2.2 2.3 Intermediate 2
Legenda da Figura:
- Intermediário 2
Preparação do Intermediário 2 [00236] O Intermediário 2 foi preparado por procedimentos análogos aos descritos na Preparação do Intermediário 1.
Esquema 9
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151/185
Figure BR112019020111A2_D0146
3.1 3.2 Intermediate 3
Legenda da Figura:
- Intermediário 3
Preparação do Intermediário 3 [00237] O composto 3.1 (357 mg, 1,59 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 1,0 mL de CH2CI2. EtOH (9 pL) e trifluoreto de bis(2metoxietil)aminossúlfur (1,47 mL de uma solução 2,7M, 4,0 mmol, 2,5 equiv) foram adicionados. Após 20 h, a reação foi extinguida por adição de NaHCOs aquoso saturado (2,0 mL) e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: hexanos —> 9: 1 hexanos/acetato de etila) produziu 0 produto desejado 3.2 (230 mg).
[00238] Uma solução de 3.2 (230 mg, 0,93 mmol, 1,0 equiv) em 4,5 mL de THF foi resfriada a - 78 °C e n-butil-lítio (0,59 mL de uma solução 1,6M, 0,93 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado gota a gota. Após 15 minutos, borbulhou-se CO2 gasoso através da mistura de reação por 15 minutos. O borbulhamento foi interrompido, e a reação foi mantida a -78 °C por mais 1 h. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, extinguida com 8 mL de HCI aquoso 1,0 M e extraída com 2 x 10 mL de EÍ2O. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSOs, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em silica gel (eluição em gradiente: CH2CI2 -> 8 : 1 CH2Cl2/acetona) produziu 0 produto desejado Intermediário 3 como um sólido branco (100 mg).
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152/185
Esquema 10
Figure BR112019020111A2_D0147
4.1 4.2
Intermediate 4
Legenda da Figura:
- Intermediário 4
Preparação do Intermediário 4 [00239] O Intermediário 4 foi preparado por procedimentos análogos aos descritos na Preparação do Intermediário 3.
Esquema 11
Figure BR112019020111A2_D0148
5.1 5.2 5.3 Intermediate 5
Legenda da Figura:
- Intermediário 5
Preparação do Intermediário 5 [00240] Em um tubo selado, uma solução do composto 5.1 (1,0 g, 0,43 mmol), vinil-trifluoroborato de potássio (0,646 g, 0,48 mmol) e CS2CO3 (2,85 g, 0,87 mmol) em THF/H2O (10 mL, 9: 1 ) foi desgaseificado usando argônio por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado Pd&2(dppf).DCM (16 mg, 0,02 mmol) à solução sob atmosfera de argônio e depois foi desgaseificado com argônio durante 5 minutos. O frasco foi fechado e aquecido a 85 °C por 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 material cru. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (2 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 0 composto 5.2 como um óleo incolor. 1H
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153/185
RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,04 -6,97 (m, 1 H), 5,58 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 2,51 (s, 3H).
[00241] A uma solução agitada do composto 5.2 (0,51 g, 0,29 mmol) em metanol (8 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (50 mg) sob nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma pressão de balão de H2 por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite e lavada com metanol. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto 5.3 como um líquido incolor que foi utilizado na etapa seguinte.
[00242] A uma solução agitada do composto 5.3 (0,38 g, 0,2 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (0,17 g, 0,42 mmol, 2 mL) a 0 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, 0 resíduo foi dissolvido em 10 mL de água e acidificado com HCI a 1N em pH 1-2. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0 Intermediário 5 puro como um sólido branco.
Esquema 12
Figure BR112019020111A2_D0149
6.1 6.2 6.3 Intermediate 6
Legenda da Figura:
- Intermediário 6
Preparação do Intermediário 6 [00243] Em um tubo selado, uma solução do composto 6.1 (1,0 g,
0,43 mmol), vinil trifluoroborato de potássio (0,646 g, 0,48 mmol) e
CS2CO3 (2,85 g, 0,87 mmol) em THF/H2O (10 mL, 9 : 1) foi desgaseifi
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154/185 cada usando argônio por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado Pd&2(dppf).DCM (16 mg, 0,02 mmol) à solução sob atmosfera de argônio e depois foi desgaseificado com argônio por 5 minutos. O frasconete foi fechado e aquecido a 85 °C por 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material cru. O composto cru foi purificado por cromatografia em silica gel (2 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o composto 6.2 como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,01 -6,94 (m, 1 H), 5,45 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 17,84 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,34 (s, 3H).
[00244] A uma solução agitada do composto 6.2 (0,70 g, 0,39 mmol) em metanol foi adicionado Pd/C a 10 % (70 mg) sob nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma pressão de balão de H2 por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite e lavada com metanol. O filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 6.3 como um líquido incolor que foi utilizado na etapa seguinte.
[00245] A uma solução agitada do composto 6.3 (0,57 g, 0,32 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (0,26 g, 0,64 mmol, 3 mL) a 0 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 10 mL de água e acidificado com HCI a 1N em pH 1-2. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o Intermediário 6 como um sólido branco.
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155/185
Figure BR112019020111A2_D0150
Legenda da Figura:
Figure BR112019020111A2_D0151
7.3
Figure BR112019020111A2_D0152
7.3
Figure BR112019020111A2_D0153
Intermediate 7
- Intermediário 7
Preparação do Intermediário 7 [00246] A uma solução do composto 7.1 (3,60 g, 15,9 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionada solução 1,0 M de MeMgBr (23,8 mL, 23,8 mmol) a 0 °C. Em seguida, deixou-se a mistura de reação aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada (40 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-40 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto desejado 7.2 como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,4 (s, 1 H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,72 -2,55 (m, 3 H), 1,72-1,58 (m, 2 H), 1,24 (s, 3H).
[00247] A uma solução do composto 7.2 (2,40 g, 9,95 mmol) em TFA (6,9 mL) foi adicionado trifenilmetanol (2,2 g, 9,95 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NaHCO3 e extraída com hexano (100 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-5 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto desejado 7.3 como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,94 -7,90 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1 H),
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156/185
2,53 (s, 3H).
[00248] A uma solução do composto 7.3 (0,20 g, 0,9 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado EtsN (0,25 mL, 1,82 mmol), e a reação foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado PdCb(dppf) DCM (0,074 g, 0,09 mmol), e a reação foi agitada a 90 °C por 8 h em um vaso selado na presença de gás CO. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-30 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto desejado
7.4 como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,69 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,44 -7,36 (m, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 2,56 (s, 3H).
[00249] A uma solução do composto 7.4 (0,16 g, 0,8 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (5 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi aquecida a 55 °C por 1 h. Após a conclusão, a solução foi resfriada a 0 °C e acidificada com HCI a 1N em pH 2-3. Depois a camada aquosa foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi secada em Na2SO4. Depois os solventes foram evaporados para produzir o resíduo sólido, que foi lavado com éter dietílico e n-pentano para produzir o Intermediário 7 desejado como um sólido esbranquiçado.
Esquema 14
Figure BR112019020111A2_D0154
8.1 8.2 8.3 Intermediates
Legenda da Figura:
- Intermediário 8
Preparação do Intermediário 8 [00250] A uma solução do composto 8.1 (1,00 g, 4,0 mmol) em
DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) seguido por Etl
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157/185 (0,64 mL, 8,0 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em TA por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada (40 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-10 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto desejado 8.2 como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87-7,84 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[00251] A uma solução do composto 8.2 (0,57 g, 2,1 mmol) e trimetilboroxina (0,296 g, 2,3 mmol) em 1,4-dioxano/água (10 mL, 4 : 1) foi adicionado K2CO3 (0,59 g, 4,3 mmol ), e a reação foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,24 g, 0,2 mmol), e a reação foi agitada a 90 °C por 16 h em um vaso selado. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-10 % de EtOAc em hexanos) para produzir 0 composto desejado 8.3 como um líquido incolor. 1HRMN (400 MHz, CDCh): δ 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz,
H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,46-7,33 (m, 4 H), 4,45 (q, J = 6,9 Hz,
H), 2,63 (s, 3 H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00252] A uma solução do composto 8.3 (0,13 g, 0,6 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (4 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 6 h. Após a conclusão, a solução foi resfriada a 0 °C e acidificada com HCI a 1N em pH 2-3. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi secada em Na2SO4. De
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158/185 pois os solventes foram evaporados para produzir o resíduo sólido, que foi lavado com éter dietílico e n-pentano para produzir o Intermediário 8 desejado como um sólido esbranquiçado.
Esquema 15
OH
Figure BR112019020111A2_D0155
9.1
Figure BR112019020111A2_D0156
9.2
Figure BR112019020111A2_D0157
Intermediate 9
Legenda da Figura:
- Intermediário 9
Preparação do Intermediário 9 [00253] A uma solução do composto 9.1 (1,50 g, 8,9 mmol) em benzeno (10 mL) foi adicionada acetona (1,31 mL, 17,8 mmol), seguida de PCh (0,38 mL, 4,4 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 28 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada (40 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-10 % de EtOAc em hexanos) para produzir 0 composto desejado 9.2 como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,73 (s, 6H).
[00254] A uma solução do composto 9.2 (0,31 g, 1,49 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 6 N (4 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e acidificada com HCI a 1N em pH 2-3. Depois a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo sólido que foi lavado com éter dietílico e n-pentano para produzir 0 Intermediário
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159/185 desejado como um sólido esbranquiçado.
Esquema 16
Figure BR112019020111A2_D0158
10.1 10.3 10.4
Figure BR112019020111A2_D0159
Intermediate 10
Legenda da Figura:
- Intermediário 10
Preparação do Intermediário 10 [00255] A uma solução do composto 10.1 (3,50 g, 23,0 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (7,80 g, 57,5 mmol) seguido do composto 10.2 (4,60 g, 25,3 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 1 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada (40 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-30 % de EtOAc em hexanos) para produzir 0 composto desejado 10.3 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1 H),
7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,9 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,3 (s, 1 H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 1,84 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,15 (s, 6H).
[00256] Nota: O composto 10.2 foi sintetizado de acordo com 0 procedimento relatado no Bioorg. Med. Chem. 2011, 19 (17), 5207 - 5224 [00257] A uma solução do composto 10.3 (4,00 g, 16,8 mmol) em CHCh (50 mL) foi adicionado AICI3 (6,70 g, 50,4 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada (40 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel
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160/185 (0-10 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto desejado 2 como um líquido amarelo claro. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,91 (t, J = 7,9 Hz, 1 H),
4,18 (t, J = 5,28 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,79 (t, J = 5,28 Hz, 2 H), 1,29 (s, 6H).
[00258] A uma solução do composto 10.4 (0,55 g, 2,5 mmol) em metanol (7 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (5 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi aquecida a 55 °C por 1 h. Após a conclusão, a solução foi resfriada a 0 °C e acidificada com HCI a 1N em pH 2-3. Depois a camada aquosa foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi secada em Na2SO4. Depois os solventes foram evaporados para produzir o resíduo sólido, que foi lavado com éter dietílico e n-pentano para produzir o Intermediário 10 desejado como um sólido esbranquiçado.
Esquema 17 o o
Figure BR112019020111A2_D0160
11.1 11.2 11.3 Intermediate 11
Legenda da Figura:
- Intermediário 11
Preparação do Intermediário 11 [00259] A uma suspensão de NaH (1,5 g, 39,062 mmol, suspensão a 60 %) em THF (20 mL), uma solução do composto 11.1 (3,5 g, 15,63 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada lentamente durante um período de 10 min a 0 °C. Após agitação em temperatura ambiente durante 10 min, adicionou-se Mel (2,9 mL, 46,87 mmol), e a agitação foi continuada por 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi extinguida com água gelada e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 165/227
161/185 tografia de coluna em silica gel (0-20 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto 11.2 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-cfe): δ 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,04 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,60 (s, 6H).
[00260] Uma mistura do composto 11.2 (3,5 g, 13,89 mmol), hidróxido de potássio (7,4 g, 138,89 mmol) e hidrazina (10 mL, 138,89 mmol) em 30 mL de etileno glicol no tubo de vedação foi agitada a 200 °C. Após 2 h, a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e diluída com água e extraída com EtOAc (150 mL). A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto desejado 11.3 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSOcfe): δ 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,66 (s, 3H). 1,49 (s, 6H).
[00261] A uma solução do composto 11.3 (1,1 g, 4,6 mmol) em éter dietílico (15 mL) foi adicionada gota a gota solução de n-BuLi 1,6 M em hexano (49 mL, 9,2 mmol) a -78 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 min. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 h, gás dióxido de carbono foi purgado na mistura de reação por 10 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinguida com HCI a 1 N e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para obter o Intermediário 11 como um sólido branco.
Esquema 18
12.1
Br
Figure BR112019020111A2_D0161
Br
12.3
Br
12.4
ΌΗ
Intermediate 12
Legenda da Figura:
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 166/227
162/185
- Intermediário 12
Preparação do Intermediário 12 [00262] A uma solução do composto 12.2 (8,3 g, 66,9 mmol) em THF seco (55 mL) sob N2 foi adicionado n-BuLi em hexano (1,6 M,
27,9 mL, 44,6 mmol) gota a gota ao longo de 1 h a -78 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos a -78 °C e, em seguida, uma solução do composto 12.1 (5,0 g, 22,3 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a -78 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h adicionais a -78 °C e extinguida com solução aquosa de NH4CI (50 mL). A solução foi extraída com EtOAc (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (50 mL) e água (3,6 mL) e carbonoato de potássio anidroso (29,0 g, 223,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 120 °C durante 2 h, e após completada foi resfriada em temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de ácido cítrico a 10 % e com salmoura, secada e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-10 % de EtOAc em hexanos) para produzir 0 composto 12.3 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-cfe): δ 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 12,1 Hz, 2 H), 1,94-1,88 (m 2H).
[00263] CH2I2 (6,7 g, 25,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ZnEÍ2 (1 M em tolueno, 12,6 mL, 12,6 mmol) em diclorometano (15 mL) a -78 °C sob nitrogênio, e a mistura foi agitada a 0 °C por 15 min, resultando na formação de um precipitado branco. Foi adicionado TFA (0,96 mL, 12,6 mmol) à mistura, e a solução incolor homogênea resultante foi agitada a 0 °C por 15 min. Em seguida, uma solução do composto 12.3 (1,5 g, 6,3 mmol) em diclorometano
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163/185 (10 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, foi adicionada água (70 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-5 % de EtOAc em hexanos) para produzir o composto 12.4 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-cfe): δ 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,9 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,85-1,81 (m, 2 H), 1,59-1,56 (m, 2 H), 0,96-0,94 (m, 2 H), 0,82-0,80 (m, 2H).
[00264] A uma solução do composto 12.4 (0,55 g, 2,3 mmol) em éter dietílico (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de n-BuLi (3,6 mL, 5,8 mmol, 1,6 M em hexano) a -78 °C, e a mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Em seguida, o gás dióxido de carbono foi purgado para a mistura de reação por 15 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinguida com HCI a 1 N e extraída com éter dietílico (2x10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para obter o Intermediário 12 como um sólido branco.
Esquema 19
Figure BR112019020111A2_D0162
13.1 13.3 13.4 13.5 Intermediate 13
Legenda da Figura:
- Intermediário 13
Preparação do Intermediário 13 [00265] A uma solução do composto 13.2 (33,0 g, 270,0 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado lentamente n-BuLi em hexano (1,6M, 112 mL, 180 mmol) sob -78 °C. Após 30 minutos, uma solução do composto 13.1 (20,0 g, 90,0 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a -78 °C. A mistura de re
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164/185 ação foi agitada por 2 h a -78 °C e após a conclusão, a mistura de reação foi extinguida com solução de NH4CI. A solução foi extraída com EtOAc (200 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi redissolvido em DMF (250 mL) e carbonoato de potássio (117,0 g, 900 mmol) em água (10 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 120 °C por 2 h. Após a mistura ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionada água (300 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de ácido cítrico a 10 %, secada em Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-3 % de EtOAc em hexanos) para produzir 0 composto 13.3 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-cfe): δ 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,45-5,44 (m, 1 H), 5,06-5,00 (m, 1 H), 2,99-2,95 (m, 2 H), 2,83-2,81 (m, 2H).
[00266] CH2I2 (30,0 g, 115,3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ZnEÍ2 (57,6 mL, 57,6 mmol, 1 mmol em tolueno) em diclorometano (40 mL) a -78 °C sob nitrogênio, e a mistura foi agitada a 0 °C por 15 min, resultando na formação de um precipitado branco. Em seguida, foi adicionado TFA (4,4 mL, 57,6 mmol) à mistura, e a solução incolor homogênea foi agitada a 0 °C por 15 min. Em seguida, uma solução do composto 13.3 (6,0 g, 28,8 mmol) em diclorometano (70 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 16 h. Em seguida, foi adicionada água (150 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-5 % de EtOAc em hexanos) para produzir 0 composto 13.4 como um líquido incolor. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-cfe): δ 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 15 Hz, 1 H),
6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,10 (t, J = 7,64 Hz,
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Η), 0,90-0,88 (m, 2 Η), 0,81-0,79 (m, 2Η).
[00267] A uma solução do composto 13.4 (2,0 g, 9,0 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado lentamente n-BuLi 1,6 M em hexano (11,2 mL, 18 mmol) a -78 °C, e a mistura foi agitada a mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi extinguida com DMF e diluída com água. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para obter o composto 13.5 (3,0 g, cru). O composto cru foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00268] A uma solução do composto 13.5 (2,0 g, 11,6 mmol) em
1,4-dioxano : água (4 : 1, 30 mL) foram adicionados ácido sulfâmico (15,0 g, 69,7 mmol) e clorito de sódio (3,6 g, 17,4 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinguida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-15 % de EtOAc em hexanos) para produzir ao composto o intermediário alvo 13.
Esquema 20 o
lí h2n nh2
14.1
Figure BR112019020111A2_D0163
Figure BR112019020111A2_D0164
14.3
Figure BR112019020111A2_D0165
Intermediate 14
Legenda da Figura:
- Intermediário 14
Preparação do Intermediário 14 [00269] A uma solução de uréia 14.1 (50,0 g, 833,0 mmol) em tolueno anidroso (500 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetila 14.2 (55,0 mL, 999,0 mmol), e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o
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166/185 tolueno foi removido por filtração. O sólido resultante foi ainda lavado com tolueno (100 mL) e misturado com água (100 mL). O sólido foi filtrado e lavado com água fria (500 mL) e secado para produzir o composto 14.3 como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, DMSOde): δ 10,4 (s, 1 H), 7,4-7,3 (m, 2 H), 4,27 (s, 2H).
[00270] Uma solução do composto 14.3 (2,0 g, 14,7 mmol) e do composto 14.4 (22 mL, 2M em THF, 44,1 mmol) em THF foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Depois disso, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em DMF e agitado a 140 °C por 16 h. Após a conclusão, a DMF foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando silica gel (EtOAc a 30-40 % em hexanos) para produzir o Intermediário 14 como um sólido branco.
Esquema 21
H3C )— NH2
Figure BR112019020111A2_D0166
14.3
Intermediate 15
Legenda da Figura:
- Intermediário 15
Preparação do Intermediário 15 [00271] Uma mistura do composto 14.3 (1,0 g, 7,3 mmol) e do composto 15.1 (1,2 mL, 14,6 mmol) em DMF foi agitada a 140 °C por 16 h. Após a conclusão, a DMF foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (EtOAc a 30-40 % em hexanos) para produzir o intermediário 15 como um sólido branco.
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Esquema 22
Figure BR112019020111A2_D0167
Figure BR112019020111A2_D0168
Figure BR112019020111A2_D0169
16.4 ^OBn
H21W
16.5 ο ο
Figure BR112019020111A2_D0170
14.3
Intermediate 16
Legenda da Figura:
- Intermediário 16
Preparação do Intermediário 16 [00272] O composto 16.5 foi sintetizado de acordo com o procedimento relatado na literatura (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25 (14), 2782 - 2787).
[00273] Uma mistura do composto 16.5 (2,5 g, 16,5 mmol), composto 14.3 (2,7 g, 19,8 mmol) em DMF foi agitada a 140 °C por 16 h. Após a conclusão, a DMF foi removida sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando silica gel (EtOAc a 40-50 % em hexanos) para produzir o Intermediário 16 como um sólido branco.
Esquema 23 o
H2N^OH h2n
ΌΒη
17.1
17.2 o o u
Η,Ν N H
14.3
O Βη°^ΝΛΝΗ 0 '--4
O
Intermediate 17
O ΒΠΗΝ^ΝΛΝΗ 0 '—4 o
Intermediate 18
Legenda da Figura:
- Intermediário 17
- Intermediário 18
Preparação dos Intermediários 17 e 18 [00274] Adicionou-se glicina 17.1 (5,0 g, 66,6 mmol) e p-TSA (15,0 g, 79,9 mmol) a uma solução de álcool benzílico (25 ml) em tolueno (100 ml). A mistura foi levada ao refluxo equipada com um aparelho
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Dean-Stark durante 3 h e depois foi resfriada em temperatura ambiente. Depois adicionou-se éter dietílico (100 ml), e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. O precipitado branco foi filtrado e lavado com éter dietílico e secado para produzir o composto 17.2 como um sólido branco.
Nota: Esta síntese também foi relatada na literatura (Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, 13 (2), 519 - 532) [00275] Uma mistura do composto 17.2 (19,0 g, 56,3 mmol), composto 14.3 (11,5 g, 84,5 mmol) e Et3N (24 mL, 169,0 mmol) em DMF foi agitada a 140 °C por 16 h. Após a conclusão, a DMF foi removida sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando silica gel (40-50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o Intermediário 17 como um sólido Marrom Claro. ESI-MS: m/z = 247 [M-1] [00276] Uma mistura do Intermediário 17 (1,5 g, 6,0 mmol), benzilamina (0,84 g, 7,8 mmol) e CP2ZrCl2 (0,17 g, 0,6 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, filtrada através de um leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (40-50 % de EtOAc em hexanos) para produzir o Intermediário 18 como um sólido branco.
Esquema 24
Figure BR112019020111A2_D0171
19.3
19.4
19.5
ΌΗ
Intermediate 19
Legenda da Figura:
- Intermediário 19
Preparação do Intermediário 19 [00277] O Intermediário 19 foi preparado por procedimentos análogos aos descritos na Preparação do Intermediário 13.
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Esquema 25
Ο
HC! H2NxAOCH3 20 3 h 2 3 Ί 9 .. P
F3C_OH ---. F3c_OTf ------ F3C^N^OCH3 ---- h^ynACH3 ---* F’c Ah o
o
20.1 20.2 20.4 20.5 Intermediate 20
Legenda da Figura:
- Intermediário 20
Preparação do Intermediário 20 [00278] O composto 20.2 foi sintetizado de acordo com o procedimento relatado (US2014/249162).
[00279] A uma solução do composto 20.3 (0,5 g, 4 mmol) em DMF/água (8 mL, 1 : 1) foi adicionado DIPEA (2,2 mL, 12 mmol) seguido pelo composto 20.2 (0,92 g, 4 mmol) a 0 °C. Após agitação em temperatura ambiente durante 16 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (20 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto 20.4 como um líquido incolor. Rendimento: 0,75 g (39 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,74 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,27-3,20 (m, 2 H), 1,84 (s, 1H).
[00280] A uma suspensão do composto 20.4 (0,75 g, 4,3 mmol) em AcOH (8 mL) foi adicionado isocianato de potássio (0,71 g, 8,7 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 2,5 h, a solução foi submetida ao refluxo durante 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinguida por adição de água. A fase aquosa foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, e o produto foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 20.5 como um semissólido incolor.
Rendimento: (1,0 g, cru).
[00281] A uma solução agitada do composto 20.5 (1,0 g, cru) em MeOH (10 mL) foi adicionada solução de NaOMe (5 mL, 25 % em
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MeOH) e agitada em TA por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH4CI e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi lavado com éter, filtrado e secado para produzir 0 Intermediário 20 como um sólido branco. Rendimento: 0,1 g (12 %, total de 2 etapas).
Dados de caracterização para Compostos Adicionais [00282] Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos como descrito acima, substituindo conforme apropriado os materiais de partida. Por exemplo, 0 Intermediário A é tratado com succio
HN^k, = nimida ou 0 intermediário apropriado da fórmula o ou o
J^N-CrCe-alkylene-O-PG10 o (onde PG10 é um grupo de proteção de oxigênio, por exemplo, benzila ou conhecido por alguém de experiência ordinária na técnica), usando procedimentos descritos nos Esquemas 1, 2 e/ou 3 para preparar Compostos de Fórmula I, incluindo 0 seguinte. Métodos adicionais são conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica.
(4) :1H RMN (D2O, 400 MHzJ δ 7,57 (t visível, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,08 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,36 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 12,
3,6 Hz, 1 H), 3,68 (dd, J = 14, 4,0 Hz, 1 H), 3,63 - 3,46 (m, 3 H), 3,27 -
3,20 (m, 2 H), 2,95 (s, 4 H), 2,50 - 2,37 (m, 2H) ppm.
(5) : 1H RMN (D2O, 400 MHzJ δ 7,62 (t visível, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,01 (t visível, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,33 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 14, 11 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J= 12, 3,6 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J= 14, 3,2 Hz, 1 H),
3,51 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 3,07 - 3,00 (m, 2 H), 2,91 (s, 4 H), 2,48 -
2,36 (m, 2 H), 2,13 - 2,07 (m, 2H) ppm.
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171/185 (6) : 1H RMN (D20, 400 MHz; δ 7,54 - 7,43 (m, 3 H), 5,07 (t visível, J =
9,2 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,34 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J= 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J= 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,60 - 3,44 (m, 3 H), 3,27 - 3,16 (m, 2 H), 2,93 (s, 4 H), 2,47 -
2,33 (m, 2H) ppm.
(7) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,07 (t visível, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,66 - 4,59 (m, 2 H), 4,38 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 12, 3,6 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J = 14, 3,2 Hz, 1 H), 3,56 (t visível, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,95 (s, 4 H), 1,52 (s, 3 H), 1,50 (s, 3H) ppm.
(8) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 - 7,33 (m, 2 H), 5,02 (t visível, J =8,8 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,31 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 12, 3,6 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J = 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J = 10, 9,2 Hz, 1 H), 2,93 -
2,84 (m, 6 H), 1,92 - 1,83 (m, 2 H), 1,81 - 1,75 (m, 2 H), 1,39 (s, 6H) ppm.
(9) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,82 (d, 7,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,98 - 4,93 (m, 2 H), 4,35 (dd, J = 10, 9,2 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J= 12, 3,6 Hz,
H), 3,67 (dd, J= 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,52 (dd, 10, 8,0 Hz, 1 H), 3,25 (s,
H), 2,92 (s, 4 H), 1,64 (s, 3 H), 1,63 (s, 3H) ppm.
(2): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,66 - 7,63 (m, 1 H), 7,60 - 7,58 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,08 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,34 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J= 12, 3,6 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J= 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,60 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,26 - 3,19 (m, 2 H), 2,95 (s, 4 H), 2,13 - 2,07 (m, 2 H),
1,41 (s, 3 H), 1,40 (s, 3H) ppm.
(11): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,78 - 7,70 (m, 3 H), 7,66 (t visível, J=Hz, 2 H), 7,49 - 7,41 (m, 3 H), 5,08 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,05
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172/185 (s, 1 Η), 4,72 (s, 2 Η), 4,39 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 14, 3,2 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 10, 8,8 Hz, 1 H), 2,98 - 2,90 (m, 2 H), 1,99 - 1,91 (m, 2 H), 1,87 - 1,83 (m, 2 H), 1,46 (s, 6H) ppm.
(27): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,46 - 7,42 (m, 1 H), 7,39 - 7,31 (m, 2 H), 5,04 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,35 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J= 12, 3,2 Hz, 1 H),
3,66 (dd, J = 14, 3,2, 1 H), 3,56 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,03 - 2,90 (m, 8 H), 2,00 - 1,91 (m, 2 H), 1,79 - 1,71 (m, 4H) ppm.
(41):1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,79 (t visível, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,48 -
7,44 (m, 2 H), 5,11 (t visível, J = 8,8, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,41 (t visível, J= 10 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J= 12, 3,2 Hz, 1Hz), 3,71 (dd, J = 14, 4,0 Hz, 1 H), 3,62 (t visível, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,99 (s, 4 H), 2,73 (s, 3 H), 1,63 (s, 9H) ppm.
(45): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,99 - 7,95 (m, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,07 (t visível, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,61 - 4,57 (m, 2 H), 4,44 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J= 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J= 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J= 10, 8,4 Hz, 1 H), 3,01 (m, 4 H), 2,14-2,10 (m, 2 H),
1,56 (s, 3 H), 1,55 (s, 3H) ppm.
(55): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,56 - 7,53 (m, 1 H), 7,26 - 7,16 (m, 2 H), 5,07 (t visível, J = 8,4 Hz), 5,02 (s, 1 H), 4,41 (dd, J = 10, 9,2 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,73 (dd, 1H, J = 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 10, 8,4 Hz, 1 H), 2,99 (s, 4 H), 1,95 (s, 3 H), 1,94 (s, 3H) ppm.
(67): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,73 - 7,53 (m, 8 H), 5,13, (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,41 (t visível, J =9,6 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,00 - 3,94 (m, 1 H), 3,74 - 3,68 (m, 1 H), 3,63 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 2,98 (s, 4 H), 2,44 (s, 3H) ppm.
(53): 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J =
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173/185
8,4 Hz, 1 Η), 8,01 (s, 1 Η), 7,93 - 7,87 (m, 1 Η), 7,77 - 7,68 (m, 2 Η),
5,25 (t visível, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,47 (t visível, J = 9,6 Hz,
H), 4,14 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,03 - 3,97 (m, 1 H), 3,75 - 3,65 (m,
H), 2,98 (s, 4 H), 2,71 (s, 3H) ppm.
(79) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,85 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,02 (t visível, J =
8,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,53 - 4,48 (m, 2 H), 4,35 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,07 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 12,
3,2 Hz, 1 H), 3,86 (t visível, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,73 (dd, J = 14, 3,2 Hz, 1 H), 3,65 (t visível, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,56 (dd, J = 10, 8,3 Hz, 1 H), 2,05 2,01 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 1,47 (s, 3H) ppm.
(80) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,54 - 7,50 (m, 1 H), 7,46 - 7,38 (m, 2 H), 5,09 (t visível, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,37 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J= 12, 3,2 Hz, 1 H), 3,68 (dd, J = 14, 3,6 Hz, 1 H), 3,60 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 2,95 (s, 4 H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm.
(82) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,94 (dd, J = 7,8. 1,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,06 (t visível, J =
8,8 Hz, 1 H), 5,02 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,59 - 4,55 (m, 2 H), 4,41 (dd, J = 10, 9,3 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,09 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 12, 2,6 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 14, 3,5 Hz, 1 H), 3,60 (J = 10, 8,3 Hz, 1 H), 2,87 - i2,81 (m, 1 H), 2,12 - 2,07 (m, 2 H), 1,54 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,04-0,89 (m, 4H) ppm.
(83) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 8,01 - 7,96 (m, 1 H), 7,89 - 7,85 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,07 (t visível, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,64 - 4,58 (m, 2 H), 4,44 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H),
4,14 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J= 12, 3,9 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 14, 3,4 Hz, 1 H), 3,65 - 3,55 (m, 2 H), 2,17 - 2,11 (m, 2 H), 1,81 -
1,72 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,55- 1,46 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm.
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174/185 (84) : 1H RMN (D20, 400 MHz; δ 7,93 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,05 (t visível, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,59 - 4,55 (m, 2 H), 4,55 - 4,46 (m, 1 H), 4,40 (dd, J= 10, 9,5 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 4,10 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 11, 3,2 Hz), 3,74 (dd, J= 14, 3,3 Hz), 3,59 (dd, J= 10, 8,2 Hz, 1 H), 2,12 - 2,02 (m, 4 H), 1,91 - 1,71 (m, 6 H), 1,53 (s, 3 H), 1,52 (s, 3H)ppm.
(85) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ p 7,94 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,05 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,58 - 4,54 (m, 2 H), 4,40 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 11, 3,2 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J= 14, 3,5 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J= 10, 8,1 Hz, 1 H), 3,54 -3,48 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 2 H), 1,79-1,71 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm.
(86) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,94 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,06 (t visível, J =
8,9 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,59 - 4,55 (m, 2 H), 4,41 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 4,10 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J =11, 3,0 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J= 14, 3,2 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J= 10, 8,3 Hz, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,12 - 2,08 (m, 2 H), 1,54 (s, 3 H), 1,53 (s, 3H) ppm.
(87) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,81 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 1,7, 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,16 (t visível, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,45 (t visível, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,05 - 4,00 (m, 4 H), 3,77 (dd, J = 14,
3,2 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J= 10, 8,9 Hz, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 1,60 (s, 9H) ppm.
(88) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,88 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,06 (t visível, J =
8,6 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,59 - 4,55 (m, 2 H), 4,41 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,10 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 12,
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3,0 Hz, 1 Η), 3,75 (dd, J = 14, 3,3 Hz, 1 H), 3,63 - 3,57 (m, 3 H), 2,12 2,07 (m, 2 H), 1,54 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
(89) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ p 7,95 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (t visível, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,06 (t visível, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,55 (m, 2 H), 4,44 -
4,36 (m, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 11, 3,3 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 14, 3,3 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J = 10, 8,3 Hz, 1 H), 2,12 - 2,08 (m, 2 H), 1,55 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,38 (d, J =
1.6 Hz, 3 H), 1,37 (d, J = 1,6 Hz, 3H) ppm.
(90) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ 7,94 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,06 (t visível, J =
8.7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,60 - 4,55 (m, 2 H), 4,41 (t visível, J = 10 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 4,11 (dd, J = 14, 12 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 3,2, 12 Hz), 3,76 (dd, J = 14, 3,3 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1 H), 2,12-2,07 (m, 2 H), 1,54 (s, 3 H), 1,53 (s, 3H) ppm.
(91) : 1H RMN (D2O, 400 MHz; δ p 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,02 (t visível, J =
8.8 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,53 - 4,48 (m, 2 H), 4,40 - 4,32 (m, 3 H),
4,31 - 4,22 (m, 2 H), 4,10 (dd, J= 14, 12 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J= 12, 3,8 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J = 14, 3,5 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J = 10, 8,2 Hz, 1 H), 2,06 - 2,01 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 1,47 (s, 3H) ppm.
Exemplo 2
Ensaio de Inibição de Nav [00283] As experiências de eletrofisiologia foram realizadas em células 293 do rim embrionário humano (HEK) ou células de ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas com o cDNA completo que codifica a subunidade a do canal de sódio humano adequado da Nav, incluindo Nav 1.7, Nav 1.4 e Nav 1.6.
[00284] As correntes de sódio foram medidas usando a técnica de grampo de emplastro na configuração de células inteiras com um am
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176/185 plificador HEKA EPC 9 (HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, Germany) ou podem ser medidas com um sistema automatizado de grampo de emplastro lonFlux 16 (Fluxion Biosciences, South San Francisco, USA), como descrito anteriormente por Moran. Veja, Moran O, Picollo A, Conti F (2003) Tonic and phasic guanidinium toxin-block of skeletal muscle Na channels expressed in Mammalian cells, Biophys J 84 (5): 2999 - 3006. Para experimentos manuais com grampo de emplastro, micropipetas de vidro de borosilicato (Sutter Instruments, Novato, CA) foram puxadas para um diâmetro de ponta, produzindo uma resistência de 1,0 - 2,0 ΜΩ nas soluções de trabalho. A composição da solução intracelular foi (em mM): CsF 110, EDTA 20, HEPES 10, NaCI 10, e o pH foi ajustado para 7,2 com CsOH. A composição da solução extracelular foi (em mM): NaCI 135, KCI 4,5, CaCI2 2, MgCI2 1, HEPES 10, e o pH foi ajustado para 7,4 com NaOH. As correntes de pico estavam geralmente entre 0,5 - 20 nA.
[00285] A matéria-prima liofilizada de cada um dos derivados da toxina foi armazenada a -20 °C e dissolvida na solução externa antes da gravação. (+)-Saxitoxina e (+)-goniautoxina-lll foram sintetizadas de acordo com as rotinas publicadas anteriormente. (Fleming JJ, MD McReynolds, Du Bois J. (+)-saxitoxina: uma síntese estereosseletiva de primeira e segunda geração. J Am Chem Soc. 2007; 129 (32): 9964-9975; Mulcahy JV, Du Bois J. A stereoselective synthesis of (+)gonyautoxin 3. J Am Chem Soc. 2008; 130: 12630-12631). As medidas atuais foram registradas sob perfusão contínua, controlada manualmente pela adição da seringa.
[00286] A saída do amplificador de grampo de emplastro EPC 9 foi filtrada com um filtro Bessel de quatro pólos de baixa passagem embutido, com uma frequência de corte de 10 kHz e amostrado a 20 kHz. Para gravações manuais e automatizadas, a membrana foi mantida com um potencial de retenção entre -120 e -90 mV. A estimulação do
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177/185 pulso, e a aquisição de dados foram controladas com o software Pulse (HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, Germany) ou com o software lonFlux (Fluxion Biosciences, South San Francisco, USA). Todas as medições foram realizadas em temperatura ambiente (cerca de 20 - 22 °C). As gravações foram feitas pelo menos 5 minutos após o estabelecimento da configuração de célula inteira e grampo de voltagem para permitir a estabilização das propriedades dependentes de voltagem dos canais. As correntes foram desencadeadas por despolarizações em etapas de 10 ms, de um potencial de retenção para um valor entre -40 e 0 mV. Os dados foram normalizados para controle de correntes, plotados contra a concentração de toxinas e analisados no software Microsoft Excel. Os dados foram ajustados a uma equação logística de quatro parâmetros para determinar os valores de ICso e expressos como média.
Tabelas 1 e 2 - Potência e Seletividade da isoforma Nav [00287] Para ambas as Tabelas 1 e 2, todos os dados foram medidos em células HEK. A coluna 1 fornece dados de ICso para Nav 1.7, medidos usando a técnica de grampo de emplastro na configuração de célula inteira com um amplificador HEKA EPC 9. A coluna 2 fornece dados de ICso para Nav 1.4, medidos usando a técnica de grampo de emplastro na configuração de célula inteira com um amplificador HEKA EPC 9. A coluna 3 fornece dados de seletividade para a coluna 1 sobre a coluna 2. A coluna 4 fornece dados de ICso para Nav 1.6, medidos usando a técnica de grampo de emplastro na configuração de célula inteira com um amplificador HEKA EPC 9. A coluna 5 fornece dados de seletividade para a coluna 1 sobre a coluna 4. Os resultados da ICso são fornecidos na Tabela 1. ND significa não detectável.
Tabela 1. Compostos da Invenção
Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
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Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
h2n+ ^NH η hohn I // /—o O hoA—Vx>'''xN^' Me-V \ 17T 1 1 NPh Μθ T Y h T q nh2 + (1) 74 54 730 40 541
h2n+ ho\h\AH j MeO ÂH0 Ύ; nh2 + (2) 44 75 1705 29 659
h2n+ Ynh 0 hohn i // fY7 íhouy'ώ WYnybY nh2 + (3) 130 > 100 > 769 40 320
h2n+ F\ Λ YnH o V HOHN 1 // ο^ν'Ονυνη0Α/ nh2 + (4) 250 NT -- > 30 > 120
h2n+ OlH 7 O7?H°tVY>A NH2 + (5) 110 > 100 > 909 23,5 213,64
H2N+ F Ynh 0 HOHN 1 // F II u Ηο-Οτη^Ν A γν^Ν'ΌΝ^ΝΗθό/ nh2 4- (θ) 100 18,50 193 8,5 89
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Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
H2N+ hohnY í> /WAΆν.___NH J—f Me T T H T 0 nh2 + (7) 80 > 100 1250 120 1463
H2N+ ^NH o II hh0/ti Me Ύ J h t * nh2 + (8) 40 40,00 930 12,5 291
h2n+ Ma λ~ΝΗ 0 MeTo AAVA U ^ΝϊΝΗο^ nh2 + (9) 790 > 100 > 127 > 100 > 127
h2n+ ^NH o hohn 1 // Me XLAH n°.£O„ JUNPh Μθ Ϊ J Η Y 0 nh2 + (11) 75 29 387 8,1 108
h2n+ λ~ΝΗ o /—\ HOHN i y \ / 9 ho4—a^^nA \^N'<~NYNHoÀ/ nh2 + (27) 82 120 1463 26,5 323
h2n+ ^NH o hohn i y , Me OHOpi^.-NA nh2 4- (41) 305 91 298 53 174
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 184/227
180/185
Composto 1 (η Μ) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
h2n+ λ~ΝΗ o jT? AHOtXlXNL > ήΧΧγΗθΡ nh2 + (43) 130 97 746 26 200
h2n+ Xnh 0 hohn JL // ^A^n<nynh0À/ nh2 + (45) 69 65,5 949 45 652
h2n+ Xnh o \ HO HN 1 II X η ° HO. SAAn'^NγΝΗ II J H Í1 ο νη2 + (53) 155 23 148 NT NT
η2ν+ Mb ΖΝΗ Ο Me^Lo OhSWy'^A °U ί'^ΝϊΝΗο^ νη2 4- (55) 3 μΜ 26 9 5 1,5
η2ν+ Χνη 0 HOHN 1 II Wnh fi νη2 + (67) 250 25 100 1,8 7
η2ν+ Ανη 0 /χ HOHN 1 1/ ^ΟΗ χο οηοΥαΑ—νΛ ν^0Η MeXXyX'Y'Xn.yh À~-/ ΜΜ J η To νη2 (79) 69 96 1391 89 1290
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 185/227
181/185
Composto 1 (η Μ) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
h2n+ ^NH O HOHN 1 Π Me Me O <ΛΑν··<νυνηοΑ/ νη2 4- (80) 40 51 1275 7,1 178
η2ν+ λ-ΝΗ Ο ηοην ί // [ θ θ ΗΟ-ύ-ή^^γ'^ΝΑ EtAA^N^N NHp J Η ΪΙ ο νη2 + (81) 99 60 606 9,8 99
η2ν+ Ο \ί^ νη2 (82) 83 175 2108 205 2470
η2ν+ Χνη Ο HOHN 1 II Me Μ C? 5ηο7-ΤΤ ^yAAli'VN ΝΗ y~J Me Τ| ] η Π Ο νη2 (83) 150 67 447 60 400
η2ν+ ^ΝΗ Ο ηοην ί U Υ° ohoYVY—nY /η ^YAAn'Yn νηΡ Me Τ| J Η Π 0 ΧίΧ νη2 + (84 ) 130 67 515 36 277
η2ν+ ^ΝΗ 0 HOHN I II ίη J ? ί?Η0ΥΥτ> Ν—^Me μΗ J η Τ 0^ ΝΗ2 + (85) 92 140 1522 105 1141
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 186/227
182/185
Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
h2n+ „„ ^NH 0 HOHN 1 u M _C1 |ΗΟηΊΊΛΝ-Μθ Me T T h To nh2 (86) 56 25 446 34 607
H2N + ^NH O HOHN I II Me ΟΜθΟηοΑ—x'N^N_Me Me-7S/%YN'''\^N___NH J—/ Mel J Η T O nh2 (87) 335 135 402 50 149
h2n+ ^NH O -x HOHN I // 1 ? ΠΗ0ΤΥτ T N-Et Me-7XrA%rTN«\^N^-NH J' Me Y Jh Y O nh2 (88) 115 155 1348 89 774
h2n+ TnH O HOHN í 1/ Μθ P? u h°-FVt n n-( Me_KAAN-'VNszNH XMe Me Tl T H To nh2 (89) 220 85 386 85 386
h2n+ TnH O HOHN í U po OhoTVY> NH ^“/xAy^N^^-N^NH Me II T H To nh2 (90) 90 79 878 38 422
h2n+ ^NH O -X, HOHN JL II CF po OhoPyP^nP^ 3 ΜθΤχ/ΥΤ'νΎν___NH Μθ T T H T NH2 (91) 270 100 370 105 389
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 187/227
183/185
Figure BR112019020111A2_D0172
[00288] Certos compostos aqui descritos têm uma potência surpreendentemente melhorada para a isoforma Nav 1.7 e/ou seletividade melhorada sobre as isoformas indesejadas, em comparação com os compostos na técnica, incluindo certos compostos em PCT/US2016/055050.
Tabela 2. Compostos Selecionados de PCT/US2016/055050
Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
H,N + kh HO HN 1 II °^Af<NYNH op + nh2 (C50) 490 35 71 NT -
h2n + Kh HO HN 1 II 1 O O HO\— L J H t ° +nh2 (C52) 630 240 381 NT -
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184/185
Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
H2N + F YnH o F / hohn I II r'y~O 0 HO’VAAYN A Vav^VH J-V L J h T o +nh2 (C77) 800 210 263 NT -
h2n+ YnH o HW Λ J1 Π Γπ1 A- YyrBTNHop +nh2 (C83) 52 9,1 175 0,85 16
h2n+ YnH 0 HO HN 1 II Γ~\ ° Η0·Υ-^γ'ΆΑΝ__ \AZn'''Vn NH 1 J H Y 0 +nh2 (C85) 86 51 593 3,1 36
h2n+ YnH o HOHN 1 Π /—NH Ο Η0·\--ΥΑ'''ΥΑ / \ Π /] ] | n—· YV^N'^N NH L J H Y oz +nh2 (C88) 12,5 μΜ 160 13 NT -
h2n+ ^NH o HOvHN» X 11 /=\ Vfs<Y0P +NH2 (C92) 140 79 564 14 100
h2n+ ^NH o ΛΛ u ΗΟ,Γη’'χΓΝ-0 YYn-VNyNhP L J H Y 0 j\ih2 (C93) 135 75 556 13 96
Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 189/227
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Composto 1 (nM) 2 (μΜ) 3 4 (μΜ) 5
H2N + ^NH o HOHN 1 II O Ho.V_y^^NA αΛν'^ν nh yJ fi J H T 0 +NH2 (C120) 950 1000 1053 500 526
[00289] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados nesta especificação são aqui incorporados por referência como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Embora o assunto reivindicado tenha sido descrito em termos de várias modalidades, o técnico versado apreciará que várias modificações, substituições, omissões e alterações podem ser feitas sem se afastar do seu espírito. Consequentemente, pretende-se que o escopo do assunto reivindicado seja limitado apenas pelo escopo das reivindicações a seguir, incluindo seus equivalentes.

Claims (47)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (I):
    Figure BR112019020111A2_C0001
    (I) em que,
    X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
    cada qual R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
    R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
    R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
    cada qual R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-e alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, Ci-e alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, Ci-e alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, Ci-e alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquil), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de Ci-e alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
    R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6-alquila; halo-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6-alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-e alcóxi, haloC1-6 alcóxi, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, este
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 191/227
  2. 2/32 reoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos;
    desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo A:
    Grupo A
    Figure BR112019020111A2_C0002
    Figure BR112019020111A2_C0003
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 192/227
  3. 3/32
    Figure BR112019020111A2_C0004
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 193/227
  4. 4/32
    Figure BR112019020111A2_C0005
    Figure BR112019020111A2_C0006
    Λ4.
    Figure BR112019020111A2_C0007
    Figure BR112019020111A2_C0008
    Figure BR112019020111A2_C0009
    Figure BR112019020111A2_C0010
    Figure BR112019020111A2_C0011
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 194/227
  5. 5/32
    Figure BR112019020111A2_C0012
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 195/227
  6. 6/32
    Figure BR112019020111A2_C0013
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (Ia):
    Figure BR112019020111A2_C0014
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero, ou mistura dos mesmos.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (Ib):
    Figure BR112019020111A2_C0015
    (Ib)
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 196/227
  7. 7/32 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme ro, tautômero, ou mistura dos mesmos.
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que X2 é -C(R4)(R4a)-.
    5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1-4, caracterizado pelo fato de que o
    Figure BR112019020111A2_C0016
    Figure BR112019020111A2_C0017
    6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que X2 é -N(R8)-.
    7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é fenila opcionalmente substituída com 1,2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-e alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro e ciano.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, 6, e 7, caracterizado pelo fato de que R8 é fenila não substituída.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é C1-6 alquila.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, 6, e 10, caracterizado pelo fato de que R8 é metila.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é halo-Ci-6 alquila.
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 197/227
    8/32
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é hidróxi-Ci-6 alquila.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é Cs-Cs-cicloalquila.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e 6, caracterizado pelo fato de que R8 é ciclopropila ou ciclopentila.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que cada qual R4 e R4a é hidrogênio.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que R4 e R4a, em um par de R4 e R4a ligados ao mesmo carbono, são metila, e R4 e R4a no outro par são igualmente hidrogênio.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que a arila em R7a é fenila, naftila, tetra-hidronaftila, fluorenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]
    Figure BR112019020111A2_C0018
    danila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, C1-6alquiltio, Ci6 alquilsulfonila e amino.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que a arila em R7a é tetra
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 198/227
    9/32 hidronaftila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulenila, ou indanila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um gem-di-Ci-3alquila ou um gem-di-halo.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que R7a é 6,7,8,9-tetra-hidro-
    5H-benzo[7]anulenila não substituída, O não substituído,
    Figure BR112019020111A2_C0019
    substituído.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que R7a é heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18 e 23, caracterizado pelo fato de que o heterocíclico em R7a é benzo-1,4-dioxanila, benzodioxolila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, /—ο z-o Γ^0 |^° cromanila, , ou
    2,2-dioxo-1,3-di-hidrobenzo[c]tienila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-e alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, efenila.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18 e 23, caracterizado pelo fato de que o heterocíclico em R7a compreende um heteroátomo o qual é oxigênio e, onde o heterocíclico é opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, efenila.
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 199/227
    10/32
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, 23, e 25, caracterizado pelo fato de que o heterocíclico em R7a compreende um heteroátomo o qual é oxigênio e, onde o heterocíclico é opcionalmente substituído com um gem-di-Ci-3alquila ou um gem-di-halo.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1-18 e 23-25, caracterizado pelo fato de que R7a é
    Figure BR112019020111A2_C0020
    não substituído,
    Figure BR112019020111A2_C0021
    não substituído,
    Figure BR112019020111A2_C0022
    não substituído,
    Figure BR112019020111A2_C0023
    não substituído, ou 2,2-dioxo-1,3-di-hidrobenzo[c]tienila não substituída.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- p7b2 p7b2 p7b1 V
    R7b1 cações 1-18, caracterizado pelo fato de que R7a é \=/\ onde X3 é -O-, -O-C(R7b3)(R7b3)-, -C(R7b3)(R7b3)-O-, -C(R7b3)(R7b3)-, -C(R7b3)(R7b3)C(R7b4)(R7b4)-, ou -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-C(R7b5)(R7b5)- e cada qual R7b1, R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é de forma independente hidrogênio, halo, ou Ci-3-alquila.
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a) um R7b1 é metila ou etila, e o outro R7b1 é hidrogênio, ou b) os dois R7b1 são igualmente hidrogênio, ou c) os dois R7b1 são igualmente metila; e cada qual R7b2, R7b3, R7b4, e R7b5 é hidrogênio.
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que X3 é -C(R7b3)(R7b3)-O-.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que X3 é -C(R7b3)(R7b3)-C(R7b4)(R7b4)-.
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 200/227
    11/32
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicações 1-18, carac-
    Figure BR112019020111A2_C0024
    terizado pelo fato de que R7a é
    Figure BR112019020111A2_C0025
  33. 33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que R7a é
    Figure BR112019020111A2_C0026
  34. 34. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que a) um R7b é metila ou etila, e o outro R7b é hidrogênio, b) os dois R7b são igualmente hidrogênio, ou c) os dois R7b são igualmente metila.
  35. 35. Composto de acordo com a aeivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado a partir de
    Figure BR112019020111A2_C0027
    Figure BR112019020111A2_C0028
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 201/227
    12/32
    Figure BR112019020111A2_C0029
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 202/227
    13/32
    Figure BR112019020111A2_C0030
    Figure BR112019020111A2_C0031
    (18).
    Figure BR112019020111A2_C0032
    Figure BR112019020111A2_C0033
    (20).
    Figure BR112019020111A2_C0034
    Figure BR112019020111A2_C0035
    (24).
    Figure BR112019020111A2_C0036
    Figure BR112019020111A2_C0037
    (25).
    (26).
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 203/227
    14/32
    Figure BR112019020111A2_C0038
    Figure BR112019020111A2_C0039
    (28).
    Figure BR112019020111A2_C0040
    (30).
    Figure BR112019020111A2_C0041
    (32).
    Figure BR112019020111A2_C0042
    (34).
    Figure BR112019020111A2_C0043
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 204/227
    15/32
    Figure BR112019020111A2_C0044
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 205/227
    16/32
    Figure BR112019020111A2_C0045
    (47).
    Figure BR112019020111A2_C0046
    Figure BR112019020111A2_C0047
    + (48).
    Figure BR112019020111A2_C0048
    (49).
    Figure BR112019020111A2_C0049
    (50);
    Figure BR112019020111A2_C0050
    (51).
    Figure BR112019020111A2_C0051
    (52).
    Figure BR112019020111A2_C0052
    Figure BR112019020111A2_C0053
    (54).
    Figure BR112019020111A2_C0054
    (56).
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 206/227
    17/32
    Figure BR112019020111A2_C0055
    Figure BR112019020111A2_C0056
    Figure BR112019020111A2_C0057
    (58).
    Figure BR112019020111A2_C0058
    (60).
    Figure BR112019020111A2_C0059
    (62).
    Figure BR112019020111A2_C0060
    (64).
    Figure BR112019020111A2_C0061
    (66).
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 207/227
    18/32
    Figure BR112019020111A2_C0062
    (67).
    Figure BR112019020111A2_C0063
    Figure BR112019020111A2_C0064
    + (69).
    Figure BR112019020111A2_C0065
    +
    Figure BR112019020111A2_C0066
    (71);
    Figure BR112019020111A2_C0067
    (72);
    Figure BR112019020111A2_C0068
    (73);
    Figure BR112019020111A2_C0069
    (75);
    (74);
    Figure BR112019020111A2_C0070
    (76);
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 208/227
    19/32
    Figure BR112019020111A2_C0071
    (85);
    (86);
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 209/227
    20/32
    Figure BR112019020111A2_C0072
    (87);
    Figure BR112019020111A2_C0073
    Figure BR112019020111A2_C0074
    (88);
    Figure BR112019020111A2_C0075
    Figure BR112019020111A2_C0076
    (90);
    Figure BR112019020111A2_C0077
    Figure BR112019020111A2_C0078
    (92);
    Figure BR112019020111A2_C0079
    (931
    Figure BR112019020111A2_C0080
    (95);
    ou um sal, hidrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou sua mistura farmaceuticamente aceitável.
  36. 36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 210/227
    21/32
  37. 37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a composição é uma formulação oral ou injetável.
  38. 38. Método para o tratamento de uma condição associada à função do canal de sódio controlado por voltagem em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35 ou uma composição como definida na reivindicação 36 ou 37.
  39. 39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
  40. 40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a condição é dor ou de que a condição está associada à dor.
  41. 41. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a condição é dor.
  42. 42. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a condição está associada à dor.
  43. 43. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada entre eritromelalgia, neuropatia periférica diabética, distúrbio de dor extrema paroxística, síndrome complexa da dor regional, neuralgia do trigêmeo, esclerose múltipla, artrite, osteoartrite, neuralgia pós-herpética, dor de câncer, dor de cabeça em cluster, enxaqueca, ciática, endometriose, fibromialgia, dor pós-cirúrgica, dor subaguda ou crônica, dor e/ou desconforto associado à síndrome do olho seco, dor associada a lesões ou abrasões (agudas) na córnea, dor ocular aguda, dor ocular crônica, dor associada às infecções da córnea, dor associada à doença de Parkinson, dor associada à ELA e dor associada à cirurgia.
  44. 44. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, ca
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 211/227
    22/32 racterizado pelo fato de que a condição é selecionada a partir de glaucoma, isquemia, coceira e tosse.
  45. 45. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada entre dor, coceira e tosse.
  46. 46. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Xe
    Figure BR112019020111A2_C0081
    ou um sal dos mesmos, em que
    PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
    PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
    X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
    cada qual R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou C1-6 alquila;
    R7 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
    R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
    cada qual R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de Ci-e alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 212/227
    23/32
    R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6-alquila; halo-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6-alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloCi-6alcóxi, nitro e ciano;
    desde que o composto não seja selecionado a partir do Grupo B:
    Grupo B
    Figure BR112019020111A2_C0082
    XícssmsS®
    Figure BR112019020111A2_C0083
    Figure BR112019020111A2_C0084
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    Figure BR112019020111A2_C0085
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    Figure BR112019020111A2_C0087
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 215/227
    26/32
    Figure BR112019020111A2_C0088
    ríQ M's I ¢^¼ yK
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    27/32
    Figure BR112019020111A2_C0089
    ou um sal dos mesmos.
  47. 47. Método de preparar um composto de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende
    a) desproteger um composto de Fórmula Xe
    Figure BR112019020111A2_C0090
    ou um sal dos mesmos, onde
    PG1 é um grupo de proteção de nitrogênio;
    PG2 é um grupo de proteção de nitrogênio;
    X2 é -C(R4)(R4a)- ou -N(R8)-;
    cada qual R4 e R4a é de forma independente hidrogênio ou
    C1-6 alquila;
    R7 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
    R7a é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 R7b; heterocíclico opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 R7b; ou bifenila opcionalmente substituída com 1,2, 3, ou 4 R7b;
    cada qual R7b, quando presente, é de forma independente halo, C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, arilóxi, nitro, C1-6 alquiltio, halo-Ci-6 alquiltio, C1-6 alquiIsulfinila, halo-Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, halo-Ci-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, -C(O)(heterocicloalquila), ou ciano; onde a arila em arilóxi e aril-Ci-6 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 217/227
    28/32 selecionados a partir de C1-6 alquila, halo, e halo-Ci-6 alquila; e
    R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; carbóxi-Ci-6-alquila; halo-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6-alquila; Cs-Cs-cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos de forma independente selecionados a partir de halo, Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-e alcóxi, haloCi-6alcóxi, nitro e ciano;
    desde que o composto não seja selecionado a partir do
    Grupo B:
    Figure BR112019020111A2_C0091
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    29/32
    Figure BR112019020111A2_C0092
    «S» ' taç SSSJj:1·' :
    :^Ss g SSs
    Petição 870190100594, de 08/10/2019, pág. 219/227
    30/32 &ssssSS
    Figure BR112019020111A2_C0093
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    31/32
    Figure BR112019020111A2_C0094
    Figure BR112019020111A2_C0095
    Figure BR112019020111A2_C0096
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    32/32
    Figure BR112019020111A2_C0097
    ou um sal dos mesmos; para produzir um composto de Fórmula I; opcionalmente isolar o composto de Fórmula I.
BR112019020111A 2017-03-29 2018-03-29 saxitoxinas 11,13-modificadas para o tratamento de dor BR112019020111A2 (pt)

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