KR19990085365A - 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 - Google Patents

지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지속적으로 약물 조절방출이 가능하면서, 미립구 내 약물의 봉입량을 증가시킬 수 있는 생분해성 폴리에스테르계 고분자로 이루어진 미립구와 그 제조방법에 관한 것으로서, 이는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체 내에 약물을 봉입하는 데 있어서 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물이 공유결합을 통해 결합되도록 함으로써 약물의 확산 농도와 상관없이 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 분해속도에 따라 약물 방출속도를 조절할 수 있고, 0차 방출을 획득할 수 있을 뿐만 아니라 동일 크기의 미립구 내에 보다 많은 양의 친수성 약물을 봉입할 수 있는 효과가 있는 바, 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물의 공유결합은 관능기를 갖는 약물을 전활성화하여 고분자와 결합시키거나, 고분자에 커플링제나 염기, 링커, 스페이서 또는 멀티리간드 화합물을 첨가하여 고분자를 전활성화한 후 원하는 약물을 결합시킴으로써 이루어진다.

Description

지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법
본 발명은 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체와 약물 간에 공유결합을 도입하므로써 0차 방출을 획득할 수 있고, 고분자 담체의 분해속도로써 약물 방출속도를 조절할 수 있을 뿐만 아니라 친수성 약물의 봉입량을 증가시킬 수 있는 생분해성 고분자 미립구와 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
현재 사용되고 있는 주사나 경구복용을 통한 약물의 투약기술에 의해서는 혈중의 약물농도를 일정하게 조절하기 어렵다. 따라서, 이상적인 혈중 약물농도를 일정하게 유지하기 위하여 생분해성(biodegradable) 고분자 담체 안에 활성을 가진 약물을 봉입함으로써 고분자 담체가 서서히 분해되면서 약물이 천천히 방출될 수 있도록 하는 방법에 대한 연구가 진행되어 왔다(참조 : Langer, R. Chem. Eng. Commun., 6, 1-48(1980); Langer, R. S. and Peppas, N. A. Biomaterials, 2, 201-214(1981); Heller, J. CRC Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 1(1) 39-90(1984); Holland, S. J. Tighe, B. J. and Gould, P. L. J. Controlled Release, 155-180(1986)).
상기와 같은 생분해성 고분자 담체 시스템을 도입하는 경우 고분자 담체는 서서히 분해되어 독성이 없는 저분자 물질로 되는 바, 이에 따라 지속성 약물이 방출된 후 별도로 고분자 담체의 외과적 제거과정을 필요로 하지 않는다는 장점이 있다.
종래 이러한 생분해성 고분자 담체를 이용한 약물방출 조절기술은 작은 분자량을 가진 생리활성 화합물에 한정되어 왔으나, 최근 펩타이드나 단백질 등의 거대분자가 새로운 치료약물로 개발됨에 따라 이들 약물을 고분자 담체 내에 봉입시켜 지속적으로 방출시키는 방향으로 연구의 초점이 맞추어지고 있다.
그 결과 다양한 종류의 생분해성 고분자들이 담체로서 이용되고 있는 바, 그중 최근에 가장 널리 사용되고 있는 생분해성 고분자는 지방족 폴리에스테르이다.
지방족 폴리에스테르의 구체적인 예로는 폴리(L-락트산), 폴리글리콜산, 폴리(D-락트산-co-글리콜산), 폴리(L-락트산-co-글리콜산)(poly( L-lactic-co-glycolic acid)), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부티레이트) 및 폴리(하이드록시 발러레이트) 등이 포함되며, 특히 폴리(D-락트산-co-글리콜산) 또는 폴리(L-락트산-co-글리콜산)이 가장 널리 사용되어지고 있다(참조: Peppas, L. B. International journal of pharmaceutics, 116, 1-9(1995)).
이같은 지방족 폴리에스테르는 수술용 봉합사로 오랫동안 사용되어 왔고, 그 생체적합성이 이미 증명되었으며, 약물전달용 담체로도 상업화되어 있다.
폴리(D-락트산-co-글리콜산), 폴리(L-락트산-co-글리콜산) 또는 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(이하, 총칭하여 폴리(D/L-락트산-co-글리콜산)이라 함)의 경우 락트산과 글리콜산 단량체의 비율을 조절하거나 고분자의 분자량을 변형시킴으로써 다양한 분해수명을 갖는 생분해성 고분자를 얻을 수 있으며, 이를 이용하므로써 약물의 방출을 수 주에서부터 몇 년 사이로 용이하게 조절할 수 있다.
그러나, 이같은 지방족 폴리에스테르를 담체로 하여 작은 미립구에 약물을 봉입한 제형은 일정 기간동안 약물의 방출을 정확히 조절하는 것이 어려운데, 이는 약물의 초기 과다방출(initial burst effect)이 일어나기 때문이다. 약물의 초기 과다방출은 생분해성 고분자 담체의 분해기작에 의해 일어난다기 보다는 약물의 확산에 의하여 일어난다고 할 수 있다.
특히, 이같은 약물의 초기 과다방출은 펩타이드나 단백질 등과 같은 친수성 약물(hydrophilic drug)인 경우에 더욱 큰 문제가 되며, 이를 해결하기 위하여 다양한 미립구(microparticle)/필름 제조방법에 대한 연구가 진행되어 왔다(참조: Peppas, L. B. International journal of pharmaceutics, 116. 1-9(1995)).
일예로 항생제인 젠타마이신 설페이트(gentamycin sulfate)를 폴리에스테르를 담체로 이용하여 미립구 또는 필름에 도입하는 경우에는 초기 과다방출이 존재하며, 특히 친수성이 약한 젠타마이신계(gentamycin base) 화합물을 이용하는 경우 50% 이상의 약물이 초기에 모두 방출되는 것이 관찰되었다(참조: Mauduit, J., Bukh, N., and Vert, M., J. Controlled release, 23, 209-220(1993); Mauduit, J., Bukh, N., and Vert. M., J. Controlled release. 23, 221-230(1993); Mauduit. J., Bukh, N., and Vert, M., J. Controlled release. 25, 43-49(1993)).
그리고, 뉴로텐신 아날로그(neurotensin analog)의 경우에는 20% 정도의 초기 과다방출이 일어나는 것으로 보고되어 있다(참조: Yamakawa, I., Tsushima, Y., Machida, R., and Watanable, S. J. Pharm. Sci., 81, 808-811(1992)).
또한, 작은 분자량을 가진 화합물에 비하여 펩타이드나 단백질과 같은 거대분자(macromolecule) 화합물을 매트릭스 내에 도입하는 것은 여러 가지 문제를 안고 있다. 구체적으로, 고분자와 거대분자 사이의 상호작용에 의하여 거대분자가 고분자 매트릭스 내에서 균질분산되기 어렵고, 낮은 용해도로 인하여 미립구 제조시 수용액과 유기용매의 혼합에 있어서 좀더 복잡하고 어려운 혼합공정을 요구하게 된다. 뿐만 아니라 약물이 도입되는 양이 감소되며 공극이 매우 불규칙한 담체가 생성되게 된다. 또한, 약물의 안정성이 온도나 pH 변화에 따라 변화될 가능성이 저분자량 약물에 비하여 높은 것으로 알려져 있다(참조: Baker, R. W., Tuttle, M. E., and Helwing, R. Pharm. Technol. 26-30 (1984)).
한편, 최근에 생분해성 고분자와 천연 또는 합성고분자를 조합하여 이용하는 새로운 약물 전달 시스템이 개발되고 있는 바, 일예로 친수성이고 선형이면서 비면역성 고분자(non-immunogenic polymer)로서 미국 식품의약국(FDA)에 의해서 승인을 받은 폴리에틸렌글리콜(이하, PEG라 함)은 각각의 약물에 공유결합에 의해 결합됨으로써 약물의 순환시간(circulation time)을 증가시킬 수 있다고 알려져 있다(참조: Zhu, K. J., XiangZhou, L. and Shilin, Y. J. Appl. Polym. Sci. 39, 1-9(1990); Davis, F. F., Kazo, G. M., Nucci, M. L., and Abuchwski, A., In Lee, V. H. L.(Ed.), Peptide and Protein Drug Delivery, Dekker, New York, 1991, pp831-864). 이같은 PEG는 다수의 약물에 응용되어 왔고 적어도 6종류 이상의 'PEG-효소' 연결체가 FDA의 승인과 임상실험에 들어가 있는 것으로 알려져 있다. 이같은 PEG-효소 연결체의 구체적인 예로는 PEG-아데노신 아밀라아제, PEG-안티젠 E(antigen E), PEG-아스파라기나제 및 PEG-유리카제(PEG-uricase) 등이다.
한편, PEG 외에도 최근에 들어 폴리락트산(poly(lactic acid))과 PEG-폴리에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체를 이용함으로써 친수성을 향상시킨 약물전달 시스템이 개발되었다(참조: Cohn, D. and Younes, H., J. Biomed. Mater. Res., 22, 993-1009(1988)).
이같은 약물전달 시스템의 경우 상기와 같이 거대분자 화합물을 생분해성 고분자 매트릭스에 도입함에 따른 용해도나 봉입량과 같은 문제점을 일부 해결할 수 있었으나, 고분자 매트릭스에 물의 함량이 증가되기 때문에 가수분해되기 쉬운 단백질이나 펩타이드를 약물로 사용하는 경우 적합하지 않은 문제점이 있었다.
그밖에 PEG와 폴리락트산-폴리글리콜산의 디블록 공중합체(diblock copolymer)를 이용하여 나노공(nanosphere)을 제조하는 경우 PEG가 입자의 표면으로 이동하는 것이 관찰되었고, PEG를 사용하지 않은 경우에 비하여 나노공의 약물의 혈중농도가 증가하는 것이 관찰되었다(참조: Gref, R., Minamitake, Y., Peracchia, M. T., Trubeskoy, V., Milshteyn, A., Sinkule, J., Torchilin, V. and Langer, R., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 20, 131-132(1993)).
그러나, 이러한 연구들은 아직 초기단계에 불과하며, 약물의 0차 방출 획득은 이루어지지 못하고 있다.
본 발명의 목적은 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물 사이에 공유결합을 도입하여 약물의 확산속도보다는 생분해성 고분자의 분해속도에 의해 원하는 약물의 방출을 조절하므로써 약물의 0차 방출을 획득하고 동시에 고분자 매트릭스에 도입되는 약물의 양을 증가시킬 수 있는 새로운 생분해성 고분자 미립구를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 생분해성 고분자 미립구를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 Fmoc-Trp(Boc)-PLGA 미립구의 주사전자현미경 사진이고,
도 2 및 도 3은 본 발명에 따라 제조된 Fmoc-Trp(Boc)-PLGA 미립구의 시간의 경과에 따른 Fmoc-Trp(Boc)-COOH의 방출특성을 측정한 그래프이다.
<도면 주요부호의 상세한 설명>
1 - 폴리(락트산-co-글리콜산)(락트산:글리콜산 75:25)을 사용한 미립구
2 -폴리(락트산-co-글리콜산)(락트산:글리콜산 75:25)와 폴리(락트산-co-글리콜산)(락트산:글리콜산 50:50)의 1:1 혼합물을 사용한 미립구
3 - 폴리(락트산-co-글리콜산)(락트산:글리콜산 50:50)을 사용한 미립구
4 - 비공유결합체
이와같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체 내에 약물을 봉입하여 이루어진 것으로서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체와 약물은 공유결합을 통해 결합된 것임에 그 특징이 있다.
이같은 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물을 공유결합시키는 방법은 크게 두 가지로 나뉘는 바, 약물을 활성화한 후 여기에 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 결합시키는 방법과, 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 활성화시켜 원하는 약물을 결합시키는 방법이다.
먼저 약물을 활성화한 후 여기에 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 결합시키는 방법의 경우는, 관능기를 갖는 약물을 커플링제와 염기를 첨가하여 활성화하는 단계, 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 용매에 녹여 고분자 용액을 제조하는 단계, 상기 활성화된 약물을 상기 고분자 용액에 첨가하여 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 제조하는 단계, 및 상기 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 정제하는 단계를 포함한다.
본 발명의 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 미립구를 제조하는 또 다른 방법은 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합용매에 녹여 고분자 용액을 제조하는 단계, 상기 고분자 용액에 커플링제 및 염기를 첨가하여 고분자를 전활성화하는 단계, 약물을 용매에 녹여 약물용액을 제조하는 단계, 상기 전활성화한 고분자 용액에 약물용액 및 염기를 첨가하여 반응시키는 단계, 및 상기 반응용액을 정제하는 단계를 포함하는 일련의 과정을 통해 제조된다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 생분해성 고분자 미립구는 하나 이상의 작용기를 갖는 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 생리활성 치료제(therapeutic agent) 또는 진단시약(diagnostic agent)을 공유결합으로 연결하여 얻어진 것이다.
본 발명에서 생분해성 고분자와 약물과의 공유 결합 구조는 다음과 같이 정의된다.
생분해성 폴리에스테르계 고분자는 2종류의 작용기, 즉 카르복실기 및 하이드록시기를 가지고 있으므로 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 하이드록시기와 약물이 커플링하는 경우와, 또 다른 관능기인 카르복실기와 약물이 공유결합에 의해 커플링되는 경우로 나뉠 수 있으며, 그 각각의 경우에 링커(linker) 또는 스페이서(spacer)를 포함할 수도 있다.
다시말해, 약물은 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 하이드록시기 또는 카르복실기 중에서 선택된 1종 이상의 관능기에 공유결합할 수 있으며, 이때 링커 또는 스페이서를 포함할 수 있다.
좀더 응용하면, 본 발명 시스템의 경우 멀티리간드(multiligand)를 이용하여 공유결합을 형성시킬 수 있다. 그 경우 생분해성 폴리에스테르계 고분자에 공유결합에 의해 연결된 트리글리세롤 부분(moiety)에 약물을 하나 또는 두 개 연결시킬 수 있고, 또는 글리세롤이나 글리세르 알데하이드에 알킬 스페이서기 또는 다른 가능한 스페이서기를 연결함으로써 약물을 공유결합시킬 수 있다.
상기 모든 경우에 있어서 약물과 생분해성 폴리에스테르 사이의 공유결합은 자연적 가수분해 및 효소에 의해서 끊어질 수 있다.
본 발명의 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물 구조에 있어서 생리활성 치료제는 펩타이드, 단백질, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 항생제, 항응고제(anticoagulant), 항부정맥 제제(antiarrythmic agent), 항균제, 항암제, 이들의 프로드러그(prodrugs), 선구물질(precursors) 또는 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
구체적으로는, 상기 펩타이드는 인슐린, 칼시토닌(calcitonin), ACTH, 글루카곤, 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 파라티로이드 호르몬(parathyroid hormone), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), 시상하부의 분비 물질(hypo-thalamic releasing factos), 프로락틴, 티로이드 자극호르몬(thyroid stimulating hormons), 엔돌핀, 엔케팔린(enkephalins), 바소프레신(vasopresin), 비자연발생적 오피오이드(non-naturally occuring opiods), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 인터페론, 아스파라기나제, 알기나제, 트립신, 켐트립신(chemtrypsin) 및 펩신으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
그리고, 상기 항균제는 아라-A, 아크릴구아노신(acrylguanosine), 노르데옥시구아노신(nordeoxyguanosine), 아지도티미딘(azidothymidine), 다이데옥시아데노신(dideoxyadenosine) 및 다이데옥시시티딘(dideoxycytidine) 중에서 선택된 것이고, 항암제는 다이데옥시이노신(dideoxyinosine), 플록서리딘(floxuridine), 6-머캅토푸린(6-mercaptopurine), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin) 또는 I-다루비신(1-darubicin)이다.
그리고, 항생제는 에리쓰로마이신, 반코마이신(vancomycin), 올렌도마이신(oleandomycin) 및 암피실린(ampicillin)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며, 항응고제는 헤파린(heparin)이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리(L-락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산-co-글리콜산), 폴리(L-락트산-co-글리콜산), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부티레이트) 및 폴리(하이드록시 발러레이트) 중에서 선택된 1종 이상의 것으로, 보다 바람직하기로는 폴리(D-락트산-co-글리콜산), 폴리(L-락트산-co-글리콜산) 또는 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)이다.
이같은 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물을 공유결합시키는 방법은 크게 두 가지로 나뉘는 바, 약물을 활성화한 후 여기에 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 결합시키는 방법과, 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 활성화시켜 원하는 약물을 결합시키는 방법이다.
먼저, 약물을 활성화시키는 방법은 약물의 관능기에 따라 분류될 수 있는 바, 예를 들면 산기를 함유한 약물의 경우는 에스테르 결합을 통해서 결합되며, 산기를 갖지 않는 약물의 경우는 적절한 관능기를 가지는 커플링제(coupling reagent)나 링커(linker)를 통해서 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 결합된다.
에스테르 결합을 통해 결합하는 방법을 구체적으로 살펴보면 먼저 약물을 전활성화한다. 약물을 전활성화하는 것은 생분해성 고분자의 하이드록시기에 선택적으로 약물의 산기가 결합하도록 하기 위한 것으로서, 구체적으로는 산기를 갖는 약물을 용매에 녹인 후 커플링제와 염기를 첨가하여 0∼25℃에서 10여분 동안 활성화한다. 이같이 약물을 활성화시킨 후, 이를 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 용매에 녹여 제조한 고분자 용액에 첨가하고, 에스테르화 반응시켜 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물을 공유결합시킨다. 마지막으로, 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 일련의 과정을 통해 정제한다.
아미드 결합을 통해 약물과 생분해성 폴리에스테르 고분자를 결합시키는 방법은 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합용매에 녹여 고분자 용액을 제조하고, 약물을 용매에 녹여 약물용액을 제조한다. 그리고 나서, 상기 고분자 용액에 상기 약물용액을 첨가하고, 커플링제와 염기를 첨가하여 아미드화 반응시켜 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 제조한다. 마지막으로 공유결합된 생분해성 폴리에스테르 고분자-약물을 정제한다.
에스테르 결합이나 아미드 결합 외에도 언하이드라이드 결합 (anhydride), 카바메이트(carbamate) 결합, 카보네이트 결합(carbonate) 또는 이민 결합을 통해 공유결합은 수행될 수 있다.
한편, 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 활성화시킨 후 일정의 약물을 결합하여 미립구를 제조하는 방법에 있어서, 고분자를 전활성화하는 방법은 다음과 같이 나눌 수 있다.
그 하나는, 커플링제 또는 두가지 이상의 관능기를 갖는 활성화 제제(예를 들면, p-니트로페닐 클로로포메이트)를 고분자와 함께 용매에 녹이고 필요한 경우 염기를 첨가하여 전활성화한다. 그 다음 전활성화된 고분자에 약물을 직접 첨가하고 염기를 첨가하여 약물과 고분자를 공유결합시키는 방법이다.
또 다른 방법은 생분해성 고분자와 함께 링커, 스페이서 또는 멀티리간드 화합물을 용매에 녹인 후 커플링제 및 염기를 첨가하고 반응시켜 링커 리간드나 멀티리간드를 고분자에 공유결합시킨 후 이를 정제한다. 고분자에 공유결합된 링커 리간드나 멀티리간드 화합물을 커플링제와 염기를 첨가하여 활성화한 다음 필요한 약물을 첨가하여 고분자와 공유결합시킨다. 마지막으로 반응용액을 정제하여 원하는 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 얻는다.
상기와 같은 유형의 생분해성 고분자 미립구 제조방법에서 사용되는 용매는 메틸렌 클로라이드, N,N-다이메틸 포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 테트라하이드로퓨란 등이 있다.
그리고, 커플링제로는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOB-Cl), 벤조트라이아졸-1-일 옥시 피롤리디노포스포늄헥사 포스페이트(PyBOP) 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(PyBroP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(BOP),카이보닐다이이미다졸(CDI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), 다이사이클로헥실 카보이미드(DCC), 다이석신이미딜 카보네이트(DSC), 1-(3-다이메틸 아미노프로필)-3-에틸카보이미드(EDC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀, DCC/1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole), DCC/N-하이드록시석신이미드, 다이이소프로필 카보이미드(DIPC), 2-(1H-벤조트리옥사졸릴)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(tetramethyluronium tetrafluoroborate, TBTU), 2-(5-노르보렌-2,3-다이카복시이미도)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TNTU) 및 O-(N-석신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(tetramethyluronium tetrafluoroborate, TSTU) 중에서 선택하여 사용할 수 있다. 한편, 고분자와 약물의 공유 결합시 커플링제와 함께 첨가제로 1-하이드록시벤조트리아졸, 펜타플루오로페놀 및 N-하이드록시-5-노르보렌-엔도-2,3-다이카복시이미드 중에서 선택된 첨가제를 첨가할 수도 있다.
염기로는 트리에틸아민, N-메틸몰폴린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-운데-7-인(DBU, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene), N,N-다이메틸 아미노피리딘 및 N,N-다이이소프로필 에틸아민 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.
이같은 생분해성 고분자 미립구를 제형화하는 방법은 통상의 단일 유화방법을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어에 있어서, '생분해성 폴리에스테르계 고분자'는 하이드록시기와 카르복시기를 갖는 분자량 1,000 이상의 고분자를 의미하며, 펩타이드는 분자량 10,000 이하인 폴리펩타이드이고, 분자량 10,000 이상을 갖는 폴리펩타이드는 단백질로서 분류한다.
또한, '공유결합에 의해 연결된다(covalently conjugated)'는 것은 부분(moiety)이 서로 직접적으로 공유결합되거나 또는 다른 스페이서, 링커, 멀티리간드를 통하여 간접적으로 공유결합된다는 것을 의미한다.
한편, 상기와 같은 방법을 통해 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물을 결합시키는 데 있어서 그 몰비는 1:100∼100:1로서, 약물 및 커플링제의 종류에 따라 최소한의 약물로 최대의 공유결합율을 얻는 몰비로 사용함이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세하게 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: Fmoc-trp(Boc) 아미노산과 폴리(락트산-co-글리콜산)(이하, PLGA라 함) 5010의 에스테르 결합에 의한 공유결합
PLGA 5010의 하이드록시기에 선택적으로 Fmoc-trp(Boc) 아미노산을 연결하기 위해 Fmoc-trp(Boc) 아미노산의 전활성화(preactivation)를 수행하였다.
전활성화는 Fmoc-trp(Boc) 아미노산을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 커플링제와 염기를 첨가하고, 미리 10분 동안 활성화하였다(0∼25℃).
PLGA 5010(분자량 10,000, 조성 락트산:글리콜산 1:1)을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 상기 활성화된 용액을 천천히 첨가하고 3∼6시간 동안 반응시켰다.
반응이 완료된 후 다이에틸 에테르로 침전화시킨 후, 에테르 용제를 제거하였다. 그 다음, 에테르 용제가 제거된 덩어리(crude mixture)를 다시 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 침전법으로 정제하고 순도, 공유결합율 및 분자량을 겔투과 크로마토그라피(용매 : THF)와 UV를 이용하여 확인하였다.
커플링제와 염기의 종류, 반응시간 및 온도를 변경하면서 공유결합을 진행한 결과는 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.
PLGA:아미노산의 몰비 커플링제 염기 또는 첨가제 반응시간(시) 공유결합율(%)
1:3 BOP-Cl 트리에틸아민 4 반응안함
1:10 BOP-Cl 트리에틸아민 6 10 미만
1:3 EDC HOBt 4 10 미만
1:3 EDC HOBt 6 10 미만
1:3 PyBOP 트리에틸아민 4 37
1:3 HBTU 트리에틸아민 4 20
1:3 PyBroP 트리에틸아민 4 60
1:3 PyBroP 트리에틸아민 6 63
1:3 PyBrop 트리에틸아민 4 63
(주)BOP-Cl:비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드EDC:1-(3-다이메틸 아미노프로필)-3-에틸카보이미드PyBOP:벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트HBTU:2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로 포스페이트PyBroP:브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 (1-Hydroxybenzotriazole),
상기 표 1의 결과로부터 커플링제로서 PyBroP을 사용한 경우 가장 높은 수율로 공유결합을 수행할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 2: Fmoc-trp(Boc) 아미노산과 폴리락트산(분자량 70,000)의 에스테르 결합에 의한 공유결합
Fmoc-trp(Boc) 아미노산을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 커플링제로서 PyBroP와 염기로서 TEA를 첨가하고 미리 10분 동안 활성화하였다(0∼25℃).
폴리락트산(분자량 70,000)을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 상기 활성화된 용액을 천천히 첨가한 다음 3∼12시간 동안 반응시켰다. 상기 실시예 1과 같이 PLGA와 반응시킬 때보다는 Fmoc-Trp(Boc) 아미노산의 당량을 증가시켜야 하며 반응시간을 연장할 것이 요구된다.
폴리락트산의 입체장애(steric hindrance)로 인하여 공유결합율이 약간 감소된다.
상기 반응물을 다이에틸 에테르로 침전시킨 후 에테르를 제거하였다. 이 덩어리(crude mixture)를 다시 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 메탄올이나 다이에틸 에테르로 침전시켜 백색 고체를 얻었으며, 생성물의 순도, 분자량 및 공유결합율을 상기 실시예 1과 같은 방법으로 측정하였다.
실시예 3: 펩타이드와 PLGA의 아미드결합에 의한 공유결합
고상 합성법(solid phase synthesis)과 펩타이드 합성기(automatic 431A peptide synthisizer, Bilosystems 제품)를 이용하여 본 출원인에 의하여 기 출원된 항진균 펩타이드(PCT-KR 96-0034, KYTVFVFK)를 합성하고, 트리플루오로아세트산 용액으로 디프로텍션(deprotection)하고 이를 역상 HPLC(reverse phase-high performance liquid chromatography)로 정제하여 원하는 원하는 물질을 얻었다.
PLGA 5010(분자량 10,000, 락트산:글리콜산 1:1몰비)을 N, N-다이메틸 포름아마이드와 메틸렌 클로라이드 혼합용매에 녹이고, 여기에 상기에서 얻어진 펩타이드를 소량의 다이메틸포름아마이드에 녹여서 첨가하였다. 커플링제로서 EDC/HOBt 또는 DCC/HOBt를 첨가하고, 염기로서 트리에틸아민을 첨가한 다음 12시간 동안 실온에서 반응시켰다.
그 다음, 박막크로마토그라피(Thin Layer Chromatography)와 겔투과 크로마토그라피로 반응진행을 관찰하였다.
반응이 완결되면 에테르로 침전화시켜 디메틸포름아미드을 제거한 후, 침전물을 메틸렌 클로라이드에 녹인 다음, 2% 염산용액이나 saturated NaCl solution로 유기층을 한번 세척하였다.
유기층을 회전식 증발기(rotary evaporator)로 농축시킨 후 동결건조하였다. 공유결합의 진행은 겔투과 크로마토그라피와 형광분석기, UV의 흡광도를 통해 확인하였다.
실시예 4: 라이소자임 (lysozyme)과 PLGA간의 아미드 결합에 의한 공유결합
PLGA와 라이소자임을 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 녹인 후 커플링제로서 DCC를 첨가하고, HOBt을 첨가하여 실온에서 반응시켰다.
다이에틸 에테르를 첨가하여 DMSO를 제거하고, 반응진행 상태는 겔투과 크로마토그래피와 형광분석기를 이용하여 확인하였다.
실시예 5: PLGA로부터 p-니트로페닐 카보네이트의 합성(PLGA의 활성화 방법)
p-니트로페닐 클로로포메이트를 무수 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 온도를 0℃로 낮추었다.
이와는 별도로 PLGA 5010을 무수 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 상기 용액을 천천히 첨가하였다. 여기에 피리딘을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시킨 후, 실온으로 올려서 1∼2 시간 동안 반응시키거나, 0℃에서 3∼5시간 반응시킨 후 에테르로 침전시켰다.
에테르와 메틸렌 클로라이드를 사용한 침전방법을 사용하여 생성물을 정제하였으며, 겔투과 크로마토그라피와 UV를 이용하여 결과물을 확인하였다.
실시예 6: 활성화된 고분자와 항진균 펩타이드의 커플링
항진균 펩타이드를 다이메틸 포름아마이드에 녹이고, 이를 상기 실시예 5에서와 같은 방법으로 제조된 활성화된 고분자가 녹아있는 용액에 천천히 첨가한 후 트리에틸아민을 첨가한 다음 실온에서 6∼24시간 동안 반응시켰다.
박막크로마토그래피와 겔투과 크로마토그라피로 반응진행을 관찰하였다.
반응이 완결되면 에테르로 침전시켜 포름아마이드를 제거한 다음, 침전물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 2% 염산용액이나 브라인 (brine)으로 유기층을 한 번 세척하였다.
유기층을 회전식 증발기로 농축시킨 후 동결건조하였다.
공유결합은 겔투과 크로마토그라피, 형광분석기 및 UV의 흡광도를 통해 확인하였다.
실시예 7: 활성화된 고분자와 엠포테리신 B(amphotericin B)의 커플링
엠포테리신 B를 다이메틸 설폭사이드에 녹인 다음, 이를 상기 실시예 5와 같은 방법으로 제조된 활성화된 고분자가 녹아 있는 용액에 천천히 가한 후 실온에서 6∼24시간 반응시켰다.
반응진행 상태를 겔투과 크로마토그라피와 UV를 이용하여 확인한 후, 에테르를 첨가하여 3,000rpm에서 15분 동안 원심분리하여 침전만을 모아서 다시 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 필터하고 그 여액(filtrate)을 취하여 농축한 후 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 물로 씻고 유기층을 농축한 후 건조하였다.
실시예 8: 활성화된 고분자와 독소루비신의 커플링
독소루비신을 디메틸 포름아마이드에 녹인 다음, 이를 상기 실시예 5와 같은 방법으로 제조된 활성화된 고분자가 녹아 있는 용액에 천천히 가한 후 실온에서 6∼24시간 반응시켰다.
반응진행 상태를 겔투과 크로마토그라피와 UV를 이용하여 확인한 후, 에테르를 첨가하여 3,000rpm에서 15분 동안 원심분리하고 침전만을 모아서 다시 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 필터하고 그 여액(filtrate)을 취하여 농축한 후 메틸렌 클로라이드에 녹인 다음 물로 씻고 유기층을 농축한 후 건조하였다. 물을 이용하여 미반응된 독소루비신을 추출하였다.
겔투과 크로마토그라피로 확인한 후, 미반응된 독소루비신이 관찰되지 않을 때까지 동일 과정을 반복실시하였다. 정제하여 얻어진 생성물을 동결건조하여 보관하였다.
상기 실시예 2∼4 및 7∼8에 따라 얻어진 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물의 순도, 분자량 및 공유결합율은 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
순도(%) 분자량 공유결합율(%)
실시예 2 >90 7,000 45
실시예 3 >80 2,000 30
실시예 4 >80 13,000 30
실시예 7 >90 5,450 12
실시예 8 >90 5,300 58
실시예 9: 미립구(microsphere) 제형의 제조
PLGA 생분해성 고분자 미립구의 제조는 O/W(oil in water) 단일 유화방법을 사용하였다.
Fmoc-trp(Boc)-PLGA 공유결합체의 경우 100mg의 Fmoc-trp(Boc)-PLGA 공유결합체와 400mg의 PLGA를 다이메틸 설폭사이드와 메틸렌 클로라이드가 1:1로 혼합된 5㎖ 용매에 직접 용해시켰고, 대조구로 사용된 비공유 결합체 미립구의 제조시 에는 10mg의 Fmoc-trp(Boc)-OH를 490mg의 PLGA에 용해시켜 사용하였다.
이같이 약물과 고분자가 용해된 용액을 0.3%(w/v)의 폴리비닐알콜(분자량 31,000∼50,000)을 계면활성제로 사용하여 500㎖의 증류수에 20분간 균질기(homogenizer, PowerGen 700, Fisher Scientific)로 유화시켰다. 그 다음, 약 3시간 동안 상온, 상압하에서 교반하여 다이메틸 설폭사이드를 물로 추출시키고, 메틸렌 클로라이드는 공기 중으로 증발시켰다. 이런 과정을 거쳐 딱딱하게 굳어진 미립구는 20분간 원심분리하여 수거한 뒤, 두 차례에 걸쳐 증류수로 씻어내고, 동결건조시켰다.
미립구의 모양과 표면의 형상은 동결건조된 미립구를 금으로 코팅시킨 뒤 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM, 필립스 535M)을 이용하여 관찰하였다.
그 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다.
미립구의 크기분포는 코울터 카운터(coulter counter, CASYTM, Scharfe System, 독일)를 이용하여 결정하였다. 이는 미립구들을 등장액(isotonic saline solution)에 분산시킨 뒤, 이를 모세관을 통해 흘려보낼 때 미립구에 의해 저항값이 변화하는 현상을 이용한 것이다. 제작된 미립구들의 크기는 평균 약 8.5±0.08㎛이었다.
실험예: 미립구의 방출실험
상기 실시예 9에 따라 얻어진 생분해성 고분자 미립구에 대한 실험실 내(in vitro) 방출실험은 100mg의 동결건조된 미립구들을 30㎖의 0.033M PBS(phosphate buffer saline, pH 8.0)가 담겨있는 폴리스티렌 용기에 분산시킨 뒤, 31일간 37℃에서 시행하였다.
방출된 모델 약물의 양은 8,000rpm에서 30분간 원심분리하여 미립구들을 침전시킨 뒤, 상등액의 농도를 측정하여 시행하였다.
원심분리하여 침전시킨 미립구들을 다시 새로운 완충액에 분산시킨 뒤, 방출실험을 계속하였다. 상등액의 경우는 분석하기 전까지 -20℃에서 보관하였다.
방출된 Fmoc-trp(Boc)의 양은 형광분석기(RF-5301PC, Shimadzu, 일본)를 이용하여 자극파장 295nm, 방출파장 314nm로 측정하였다.
표준 검량선은 10mg의 Fmoc-trp(Boc)-OH를 2㎖의 아세토니트릴에 녹인 뒤, 과량의 PBS(pH 8.0)에 녹여 미립구를 0.1N 수산화나트륨 수용액에 37℃에서 2일 동안 녹인 다음 원심분리하여 상등액의 농도를 측정하여 구하였다.
이같이 시간에 따른 방출농도의 변화를 측정한 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
이때, PLGA의 락트산과 글리콜산의 혼합비를 변경시키면서 방출속도를 측정하였다.
보다 상세한 결과는 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같다.
또한, 약물의 봉입율을 측정하여 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
(단위 ; %)
실시예 8 대조구
24시간 3 40
48시간 7 60
96시간 16 85
240시간 48 95
480시간 85 100
(주)대조구 : 공유결합되지 않은 PLGA 고분자를 이용한 미립구 제형
실시예 8 비교예
봉입율(%) 63 37
(주)대조구 : 공유결합되지 않은 PLGA 고분자를 이용한 미립구 제형
상기 표 3, 표 4, 도 2 및 도 3의 결과로부터, 종래의 제형에 비하여 본 발명의 제형은 다음과 같은 특징을 갖는다는 것을 알 수 있다.
먼저, 표 3, 도 2 및 도 3의 결과로부터 본 발명에 따른 생분해성 고분자 미립구의 경우 초기 과다방출이 전혀 나타나지 않는 0차 방출의 특성을 나타내었다. 종래 제형의 경우는 약물의 약 80%가 3일 동안 방출되어 약물의 방출초기에 흔히 나타나는 초기 과다방출의 문제점이 그대로 존재하는 반면, 본 발명의 제형의 경우 약물이 90% 이상 방출된 22일 동안 약 4%/일의 속도로 일정하게 약물이 방출됨이 확인되었다.
두 번째로는 약물에 결합시킨 고분자의 분해수명이 길어짐에 따라 약물의 방출속도가 감소한다는 결과를 얻었다. 이는 PLGA의 분해정도에 따라 약물이 물에 가용화되는 정도가 달라지기 때문으로 약물에 결합시키는 고분자의 분해수명을 조정하여 약물 방출속도를 제어하는 것이 가능하다는 결론을 얻을 수 있었다.
그리고, 세 번째로 표 4의 결과에서와 같이 본 발명에 따른 미립구는 약물을 고분자에 공유결합시켜 봉입하므로써 친수성이 강한 약물의 봉입율이 비공역화 시스템에 비하여 증가됨이 관찰되었다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구는 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물을 공유결합시킴으로써 약물의 농도와 상관없이 고분자 매트릭스의 분해속도에 따라 약물의 방출속도를 조절할 수 있어 0차 방출을 획득할 수 있으며, 미립구에 도입되는 약물의 양을 증가시킬 수 있는 효과 등이 있다.

Claims (19)

  1. 생분해성 폴리에스테르계 고분자 담체 내에 약물을 봉입하여 이루어진 미립구에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물은 공유결합을 통해 결합된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 하이드록시기와 카르복시기를 가지며, 분자량 1,000 이상인 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리(L-락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산-co-글리콜산), 폴리(L-락트산-co-글리콜산), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부티레이트) 및 폴리(하이드록시 발러레이트) 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리(D-락트산-co-글리콜산), 폴리(L-락트산-co-글리콜산) 및 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 펩타이드, 단백질, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 항생제, 항응고제, 항부정맥 제제, 항균제, 항암제, 이들의 프로드러그, 선구물질 또는 유도체로 구성된 그룹 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 펩타이드는 인슐린, 칼시토닌(calcitonin), ACTH, 글루카곤, 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 파라티로이드 호르몬(parathyroid hormone), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), 시상하부의 분비 물질 (hypo-thalamic releasing factos), 프로락틴, 티로이드 자극호르몬(thyroid stimulating hormons), 엔돌핀, 엔케팔린(enkephalins), 바소프레신(vasopresin), 비자연발생적 오피오이드(non-naturally occuring opiods), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 인터페론, 아스파라기나제, 알기나제, 트립신, 켐트립신(chemtrypsin) 및 펩신으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 항균제는 아라-A, 아크릴구아노신, 노르데옥시구아노신, 아지도티미딘, 다이데옥시아데노신 및 다이데옥시시티딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 항암제는 다이데옥시이노신, 플록서리딘, 메토트레쎄이트 (methotrexate), 독소루비신, 다우노루비신 및 I-다루비신으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 항생제는 에리쓰로마이신, 반코마이신, 올랜도마이신 및 암피실린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  10. 제 5 항에 있어서, 상기 항응고제는 헤파린인 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 공유결합은 에스테르 결합, 언하이드라이드 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 이민 결합 또는 아미드 결합을 통해 수행되는 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  12. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 공유결합은 별도의 링커 또는 스페이서를 첨가하여 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 활성화시켜 수행된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 약물은 1:100∼100:1 몰비 되도록 결합된 것임을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구.
  14. 관능기를 갖는 약물에 커플링제와 염기를 첨가하여 활성화하는 단계,
    생분해성 폴리에스테르계 고분자를 용매에 녹여 고분자 용액을 제조하는 단계,
    상기 활성화된 약물을 상기 고분자 용액에 첨가하여 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 제조하는 단계, 및
    상기 공유결합된 생분해성 폴리에스테르계 고분자-약물을 정제하는 단계를 포함하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 커플링제로는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로 포스페이트, 다이사이클로헥실 카보이미드, 다이석신이미딜 카보네이트, 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보이미드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀, 다이이소프로필 카보이미드, 2-(1H-벤조트리옥사졸릴)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(5-노르보렌-2,3-다이카복시이미도)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 및 O-(N-석신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 중에서 1종 이상을 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 지속적으로 약물 방출조절이 가능한 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 커플링제와 함께 선택적으로 1-하이드로벤조트라이졸, 펜타플루오로페놀 및 N-하이드록시-5-노르보렌-엔도-2,3-다이카복시이미드 중에서 선택된 첨가제를 1종 이상 첨가하는 것을 특징으로 하는 지속적으로 약물 방출조절이 가능한 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.
  17. 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합용매에 녹여 고분자 용액을 제조하는 단계,
    상기 고분자 용액을 전활성화하는 단계,
    약물을 용매에 녹여 약물용액을 제조하는 단계,
    상기 전활성화된 고분자 용액에 약물용액 및 염기를 첨가하여 반응시키는 단계, 및
    상기 반응용액을 정제하는 단계를 포함하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 고분자 용액의 전활성화는 고분자 용액에 커플링제 또는 2개 이상의 관능기를 갖는 활성화 제제를 녹이고, 염기를 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 고분자 용액의 전활성화는 고분자 용액에 링커, 스페이서 또는 멀티리간드 화합물을 녹인 후, 커플링제 및 염기를 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.
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