BRPI0708879A2 - peocessos e composiÇÕes para o tratamento de insufiÊncia cardÍaca diastàlica - Google Patents

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BRPI0708879A2
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Richard A F Dixon
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Abstract

PROCESSOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTàLICA. A presente invenção refere-se a processos de tratamento de insuficiência cardíaca diastólica (DHF) por administração de um antagonista a endotelina, tal como sitaxsentan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSE COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIA CARDÍA-CA DIASTÓLICA".
Este pedido de Patente reivindica a prioridade para o pedido dePatente provisório U.S.S. n9 60/781.853 depositado em 13 de março de2006, intitulado "METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OFDIASTOLIC HEART FAILURE" de Given e outros. A descrição do pedido dePatente citado acima é aqui incorporada como referência.
Campo
São aqui fornecidos processos para o tratamento de insuficiên-cia cardíaca diastólica (DHF) por administração de sitaxsentano ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Antecedentes
Insuficiência cardíaca diastólica (DHF), às vezes denominadainsuficiência cardíaca (HF) com uma fração de ejeção ventricular esquerdanormal (LVEF)1 é uma doença caracterizada pelos sinais e sintomas de HFcrônica (isto é, aumento do tecido e/ou água do órgão e diminuição do tecidoe/ou perfusão do órgão), uma LVEF normal (preservada) de > 50 %, funçãodiastólica anormal, nenhuma cardiopatia valvular clinicamente significativaevidente em ecocardiografia (ECHO) e/ou sem razões não cardiovascularespara sinais e sintomas de HF crônica.
A insuficiência cardíaca diastólica aumenta com a idade, particu-larmente em pacientes com um historie de hipertensão sistêmica. Estudosepidemiológicos indicam que quaser 50 % dos pacientes com idade acimade 65 anos com HF crônica têm uma LVEF normal. Estes pacientes sofremconsideravelmente de dispnéia e de cansaço, o que pode limitar a sua tole-rância a exercícios e qualidade de vida (QOL) e eles são hospitalizados fre-qüentemente por exacerbações de HF. Os pacientes com DHF têm taxas demorbidez, hospitalização recorrente e custos de tratamento similares aosdos pacientes com HF com disfunção sistólica ventricular esquerda. Emboraa mortalidade a longo termo para a DHF seja menor do que para a HF sistó-lica há um aumento significativo na mortalidade associada com DHF quandocomparada com a população geral da mesma idade aproximada. Nos Esta-dos Unidos, a DHF atualmente é responsável por > 25 % do custo total deHF crônica, o que é avaliado em $15 a $40 bilhões em um ano.
São conhecidas diversas causas de insuficiência cardíaca dias-tólica. Elas incluem:
1. Isquemia - pode ser causada por doença da artéria coronaria-na ou por uma taxa de batimentos cardíacos demasiadamente rápida crôni-ca. A isquemia evita que o músculo cardíaco relaxe completamente e au-menta a rigidez cardíaca. A isquemia crônica resulta em DHF.
2. Sobrecarga de pressão causada por alta pressão arterial crô-nica ou problemas na válvula aórtica.
3. Cardiomiopatias infiltrativas, também denominadas cardiomi-opatia restritiva.
4. Pericardite - inflamação do saco ao redor do exterior do coração.
5. Envelhecimento normal pode causar um pouco de DHF.
6. Quimioterapia para doenças como o câncer.
7. Causas genéticas.
Dada a alta prevalência, prognóstico adverso e alta morbidezdos sujeitos com DHF, é importante que se possa tratar a condição com efi-ciência. Portanto, há uma necessidade continua de desenvolvimento de tra-tamentos mais eficientes de DHF.
Sumário
Em uma modalidade, são aqui fornecidos processos para o tra-tamento de insuficiência cardíaca diastólica por administração de um com-posto que tenha atividade como um antagonista a endotelina, tal como umantagonista a endotelina A. Em certas modalidades, os processos envolvema administração de sitaxsentano ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo. Em certas modalidades, os processos envolvem a administraçãode sitaxsentano de sódio.
Também são fornecidos artigos de fabricação que contêm mate-rial de embalagem, o composto antagonista a endotelina, tal como sitaxsen-tano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma etiqueta queindique que o composto, tal como sitaxsentano ou o sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo é usado para o tratamento de insuficiência cardíaca di-astólica.
Descrição Detalhada
Definições
A não ser que seja definido de outra forma, todos os termos téc-nicos e científicos usados neste caso têm o mesmo significado como é co-mumente entendido por um perito na técnica. Todas as patentes, pedidos depatente, pedidos de patente publicados e outras publicações são aqui incor-porados como referência em sua totalidade. Na eventualidade de que hajaum grande número de definições para um termo neste caso, aqueles nestaseção prevalecem a não ser que seja declarado de outra forma.
Como usado neste caso, "insuficiência cardíaca diastólica" refe-re-se a uma condição em que há relaxamento cardíaco prejudicado e en-chimento ventricular anormal para satisfazer as demandas metabólicas docorpo. Os critérios para o diagnóstico de insuficiência cardíaca diastólicaincluem, porém não estão limitados a sintomas ou sinais de insuficiênciacardíaca, função sistólica ventricular esquerda (LV) normal ou apenas fra-camente anormal e anormalidades de relaxamento LV, enchimento, disten-são diastólica ou rigidez diastólica. Os sinais e sintomas de insuficiência car-díaca incluem, porém não estão limitados à respiração fraca (também de-nominada dispnéia), tosse persistente ou respiração difícil, formação de ex-cesso de fluido nos tecidos do corpo (edema), cansaço, fadiga, falta de ape-tite, náusea, confusão, pequena tolerância a exercícios, pensamento dificul-tado e aumento da taxa de batimentos cardíacos.
Como usado neste caso, um agonista a endotelina é um com-posto que aumenta a capacidade ou exibe uma atividade biológica associa-da com ou possuída por uma peptídeo e endotelina.
Como usado neste caso "sitaxsentano" refere-se a N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4, 5-(metilenodióxi) fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida. Sitaxsentano também é conhecido como TBC11251. Outrosnomes químicos para sitaxsentano incluem 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetil)-3-tienilsulfonamido) isoxazol e N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3, 4-(metilenodióxi)-6-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida. As estruturas químicas de sitaxsentano e de sal de sódio desitaxsentano são como descritas alhures neste caso.
Como usado neste caso "indivíduo" é um animal, tal como ummamífero, inclusive um ser humano, tal como um paciente.
Como usado neste caso e a não ser se forem especificados deoutra maneira, os termos "tratar," "tratando" e "tratamento" consideram umaação que ocorre enquanto um paciente estiver sofrendo da doença ou dodistúrbio especificada, o que reduz a gravidade da doença ou do distúrbio ouretarda ou atrasa a progressão da doença ou do distúrbio. O tratamentotambém abrange qualquer uso farmacêutico das composições nestse caso,tal como uso para tratamento de DHF.
Como usado neste caso, a melhoria dos sintomas de um distúr-bio em particular por administração de uma composição farmacêutica emparticular refere-se a alguma redução, seja permanente ou temporária, dura-doura ou transiente que possa ser atribuída ou associada com a administra-ção da composição.
Como usado neste caso, a não ser se forem especificado de ou-tra maneira, os termos "prevenir," "prevenindo" e "prevenção" consieramuma ação que ocorre antes que um paciente comece a sofrer da doença oudo distúrbio especificado, que iniba ou reduza a gravidade da doença ou dodistúrbio.
Como usado neste caso e a não ser se forem indicado de outramaneira, os termos "controlar," "controlando" e "controle" abrange prevenir arecorrência da doença ou do distúrbio especificado em um paciente que jásofreu da doença ou do distúrbio e/ou o aumento do período de tempo noqual um paciente que padeceu da doença ou do distúrbio permanece emrepouso. Os termos abrangem a modulação do limite, o desenvolvimentoe/ou a duração da doença ou do distúrbio, ou a variação da maneira comque um paciente responde à doença ou ao distúrbio.Como usado neste caso e a não ser se forem especificado deoutra maneira, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantida-de eficaz" de um composto significam uma quantidade suficiente para forne-cer um benefício terapêutico no tratamento, na prevenção e/ou no controlede uma doença, para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associadoscom a doença ou o distúrbio a ser tratado. Os termos "quantidade terapeuti-camente eficaz" e "quantidade eficaz" podem abranger uma quantidade quemelhora a terapia global, reduz ou evita os sintomas ou as causas da doen-ça ou do distúrbio ou melhora a eficiência terapêutico de um outro agenteterapêutico.
Como usado neste caso e a não ser se for especificado de outramaneira, o termo "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto signi-fica uma quantidade suficiente para prevenir a doença ou o distúrbio ou umou mais sintomas associados com a doença ou o distúrbio ou prevenir a suarecorrência. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abrangeruma quantidade que melhore a profilaxia global ou melhore a eficiência profi-lática de um outro agente profilático.
Os termos "co-administração" e "em combinação com" incluem aadministração de dois agentes terapêuticos seja simultaneamente, concor-rentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo específicos. Em umamodalidade, ambos os agentes estão presents na célula ou no corpo do pa-ciente ao mesmo tempo ou exercem o seu efeito biológico ou terapêutico aomesmo tempo. Em uma modalidade, os dois agentes terapêuticos estão namesma composição ou na mesma forma de dosagem. Em uma outra moda-lidade, os dois agentes terapêuticos estão em composições separas ou emformas de dosagem unitária.
Métodos de Tratamento
Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos para o trata-mento de insuficiência cardíaca diastólica por administração de um antago-nista endotelina. Antagonistas endotelina para uso nos métodos neste casosão conhecidos na técnica e incluem, porém não são limitados a um produtoda fermentação de Streptomyces misakiensis, designado BE-18257B que éum pentapeptídeo cíclico, ciclo (D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp); penta-peptídeos cíclicos relacionados a BE-18257B, tal como o ciclo (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123) (ver, a U.S. Pat. N2 5.114.918 de Ishikawa e ou-tros; ver, também, a EP A1 0 436 189 da Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (7de outubro de 1991)) e outros antagonistas ETA peptídicos e não peptídicosforam identificados, por exemplo, nas U.S. Pat. N2S 6.432.994; 6.683.103;6.686.382; 6.248.767; 6.852.745; 5.783.705; 5.962.490; 5.594.021;5.571.821; 5.591.761; 5.514.691, 5.352.800, 5.334.598, 5.352.659,5.248.807, 5.240,910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838, 6.953.780,6.946.481, 6.852.745, 6.835.741, 6.673.824, 6.670,367, 6.670,362). Estasincluem outros pentapeptídeos cíclicos, aciltripeptídeos, análogos de hexa-peptídeo, certos derivados de antraquinona, ácidos indanocarboxílicos, cer-tas N-piriminilbenzenossulfonamidas, certas benzenossulfonamidas e certasnaftalenossulfonamidas (Nakajima e outros. (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata e outros. (1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa e outros. (1992)J .Med. Chem. 35: 2139-2142; Pat. U.S. N2 5.114.918 de Ishikawa e outros;EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 da Banyu Pharmaceu-tical Co., Ltd. (7 de outubro de 1991); Pedido de Patente Canadense2.067.288; Pedido de Patente Canadense 2.071.193; Pat. U.S. Nq5.208.243; Pat. U.S. Ne 5.270,313; Pat. U.S. N9 5.612.359, Pat. U.S. N25.514.696, Pat. U.S. N2 5.378.715; Cody e outros. (1993) Med. Chem. fíes.3: 154-162; Miyata e outros. (1992) J. Antibiot 45: 1041-1046; Miyata e ou-tros. (1992) J. Antibiot 45: 1029-1040, Fujimoto e outros. (1992) FEBS Lett.305: 41-44; Oshashi e outros. (1002) J. Antibiot 45: 1684-1685; EP A1 0 496452; Clozel e outros. (1993) Nature 365: 759-761; Pedido de Patente Inter-nacional W093/08799; Nishikibe e outros. (1993) Life Sei. 52:717-724 e Be-nigni e outros. (1993) Kidney Int. 44:440-444). Numerous sulfonamidas thatare endotelina peptídeo antagonists are also described in U.S. Pat. N2S5.464.853, 5.594.021, 5.591.761, 5.571.821, 5.514.691, 5.464.853, Pedidode Patente Internacional PCT No.96/31492 e Pedido de Patente Internacio-nal PCT N2 WO 97/27979.
Outros antagonistas de endotelina descritos nos documentos aseguir, aqui incorporados como referência em sua totaliadade, são exemplosdaqueles considerados para uso nos métodos aqui fornecidos: Pat. U.S. N95.420,123; Pat. U.S. N5 5.965.732; Pat. U.S. Nq 6.080,774; Pat. U.S. Nq5.780,473; Pat. U.S. Nq 5.543.521; WO 96/06095; WO 95/08550; WO95/26716; WO 96/11914; WO 95/26360; EP 601386; EP 633259; Pat. U.S.Ne 5.292.740; EP 510526; EP 526708; WO 93/25580; WO 93/23404; WO96/04905; WO 94/21259; GB 2276383; WO 95/03044; EP 617001; WO95/03295; GB 2275926; WO 95/08989; GB 2266890; EP 496452; WO94/21590; WO 94/21259; GB 2277446; WO 95/13262; WO 96/12706; WO94/24084; WO 94/25013; Pat. U.S. N9 5.571.821; WO 95/04534; WO95/04530; WO 94/02474; WO 94/14434; WO 96/07653; WO 93/08799; WO95/05376; WO 95/12611; DE 4341663; WO 95/15963; WO 95/15944; EP658548; EP 555537; WO 95/05374; WO 95/05372; Pat. U.S. N9 5.389.620;
EP 628569; JP 6256261; WO 94/03483; EP 552417; WO 93/21219; EP436189; WO 96/11927; JP 6122625; JP 7330622; WO 96/23773; WO96/33170; WO 96/15109; WO 96/33190; Pat. U.S. N9 5.541.186; WO96/19459; WO 96/19455; EP 713875; WO 95/26360; WO 96/20177; JP7133254; WO 96/08486; WO 96/09818; WO 96/08487; WO 96/04905; EP733626; WO 96/22978; WO 96/08483; JP 8059635; JP 7316188; WO95/33748; WO 96/30358; Pat. U.S. N9 5.559.105; WO 95/35107; JP7258098; Pat. U.S. N9 5.482.960; EP 682016; GB 2295616; WO 95/26957;WO 95/33752; EP 743307 e WO 96/31492; tais como os seguintes compos-tos descritos nos documentos citados: BQ-123 (lhara, M. e outros, "Biologi-cal Profiles of Highly Potent Novel Endothelin Antagonists Selective for theETa Receptor", Life Sciences, Vol. 50(4), pp. 247-255 (1992)); PD 156707(Reynolds, E., e outros, "Pharmacological Characterization of PD 156707, anOrally Active ETa Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, Vol. 273(3), pp. 1410-1417 (1995)); L-754,142(Williams, D. L., e outros, "Pharmacology of L-754,142, a Highly Potent, Oral-ly Active, Nonpeptidyl Endothelin Antagonist", The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics, Vol. 275(3), pp. 1518-1526 (1995)); SB209670 (Ohlstein, E. H., e outros, "SB 209670, a rationally designed potentnonpeptide endothelin receptor antagonist", Proc. Nati Acad. Sei. USA, Vol.91, pp. 8052-8056 (1994)); SB 217242 (Ohlstein, E. H., e outros, "Nonpepti-de Endothelin Receptor Antagonists. VI: Pharmacological Characterization ofSB 217242, A Potent and Highly Bioavailable Endothelin Receptor Antago-nist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.276(2), pp. 609-615 (1996)); A-127722 (Opgenorth, T. J., e outros, "Pharma-cological Characterization of A-127722: An Orally Active and Highly PotentE.sub.TA -SeIeetive ReceptorAntagonist", The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, Vol. 276(2), pp.473-481 (1996)); TAK-044 (Ma-suda, Y., e outros, "Receptor Binding e Antagonista Properties de a NovelEndotelina Receptor Antagonist, TAK-044 {Cyclo [D-a-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1 -yl) Carbonyl]-L-Alanyl-L-a-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl) Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl] Disodium Salt}, in Human EndothelinA and Endothe-lin6 Receptors", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeu-ties, Vol. 279(2), pp. 675-685 (1996)); bosentan (Ro 47-0203, Clozel, M. eoutros, "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent OrallyActive Nonpeptide Endothelin ReceptorAntagonist", TheJournaIofPharma-cology and Experimental Therapeutics, Vol. 270(1), pp. 228-235 (1994)).
Em certas modalidades, o antagonista de endotelina para usonos métodos aqui fornecidos é selecionado entre BE-18257B; BQ-123; PD156707; L-754,142; T-0201; K-8794; PD-156123; PD-156707; PD-160874;PD-180988; S-0139; ZD-1611; BMS-193884; SB 209670; SB 217242; A-127722; TAK-044; tezosentano; bosentano; enrasentano; sitaxsentano e umderivado dos mesmos farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade,são aqui fornecidos métodos para tratar ou melhorar um ou mais sintomasde insuficiência cardíaca diastólica pela administração de sitaxsentano ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O nome químico para sitax-sentano é a N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi) feni-lacetil]-tiofeno-3-sulfonamida e a sua formula estrutural é a seguinte:Sitaxsentano
Em certas modalidades, o composto para uso nos métodos aquifornecidos é um sal de metal alcalino de sitaxsentano. Em uma modalidade,o composto é o sitaxsentano de sódio.
Sitaxsentano de sódio
O sitaxsentano de sódio é um potente antagonista receptor aendotelina que tem biodisponibilidade oral em diversas espécies, uma longaduração de ação e alta especificidade para receptores ETA.
Em certas modalidades, os sinais e os sintomas de insuficiênciacardíaca incluem, porém não estão limitados à respiração fraca (tambémdenominada dispnéia), tosse persistente ou respiração difícil, formação deexcesso de fluido nos tecidos do corpo (edema), cansaço, fadiga, falta deapetite, náusea, confusão, pequena tolerância a exercícios, pensamentoconfuso e mais alta taxa de batimentos cardíacos. Em certas modalidades, ainsuficiência cardíaca diastólica é caracterizada por pequena tolerância aexercícios.
Em certas modalidades, os métodos aqui fornecidos tambémincluem a administração de outros agentes terapêuticos. Tais agentes inclu-em, porém não estão limitados a outros antagonistas a endotelina conheci-dos na técnica e descritos acima, diuréticos de alça tais como Bumex® (bu-metanida), Lasix® (furosemida), Demadex® (torsemida); diuréticos de tiazi-da tais como Hygroton® (clortalidona), Hydrodiuril®, Esidrix® (HCTZ, hidro-clorotiazida), Amiloride, Aldactone® (espironolactona); nitratos de longa a-ção, tais como Isordil®, Sorbitrate® (Dinitrato de Isosorbida), Imdur® (Mo-nonitrato de Isosorbida); β-bloqueadores tais como fumarato de bisoprolol,propranolol, atenolol, labetalol, sotalol, carvedilol; bloqueadores do canal decálcio, tais como Norvasc® (amlodipina), Cardizem® (diltiazem), Isoptin®(verapamil), Procardia® (nifedipina); inibidores da estenose da artéria renal(RAS) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), tais co-mo captopril, fosinopril, benazepril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril,quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril; bloqueadores receptors de angioten-sin (ARBs), tais como losartano, valsartano, irbesartano, telmesartano e an-tagonistas a aldosterona.
Em certas modalidades, o sitaxsentano de sódio é administradoem uma quantidade na faixa de desde aproximadamente 20 mg até aproxi-madamente 300 mg por dia ou aproximadamente 50 mg até aproximada-mente 300 mg por dia. Em uma modalidade, a quantidade de sitaxsentanode sódio administrada é de aproximadamente 25 mg, 50 mg, 60 mg, aproxi-madamente 70 mg, 75 mg, aproximadamente 80 mg, 90 mg, aproximada-mente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, apro-ximadamente 250 mg ou aproximadamente 300 mg por dia. Em uma moda-lidade, a quantidade de sitaxsentano de sódio administrada é de 50 mg, a-proximadamente de 90 mg, aproximadamente 100 mg ou aproximadamente150 mg por dia. Em uma modalidade, a quantidade de sitaxsentano de sódioadministrada é de aproximadamente 100 mg por dia.
Métodos de Preparação
O sitaxsentano e o seu sal de sódio podem ser preparados pormétodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método para a preparaçãoé descrito no Exemplo 1, (ver também, As Patentes U.S. N9S 5.783.705,5.962.490 e 6.248.767).
Composições Farmacêuticas e Formas de Dosagem
As composições farmacêuticas e as formas de dosagem parauso nos métodos aqui fornecidos contêm sitaxsentano ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo em um veículo farmaceuticamente aceitável eem quantidades que sejam úteis nos métodos aqui fornecidos. Tais métodosincluem o tratamento de uma insuficiência cardíaca diastólica.
O sitaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo para uso para uso neste caso é formulado em preparações farmacêuti-cas tais como soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos dispersí-veis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação contolada ou elixires,para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para admi-nistração parenteral, assim como preparação de emplastro transdermal einaladores de pó seco. As formulações são preparadas usando-se técnicas eprocedimentos bem conhecidos na arte (ver, por exemplo, Ansel Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms, Sétima Edição 1999).
Nas composições, concentrações eficazes de sitaxsentano oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (são) misturada (s) comum portador ou veículo farmacêutico. A concentração de sitaxsentano ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nas composições são efica-zes para a liberação de uma quantidade, por administração, que trata, previ-ne ou melhora um ou mais dos sintomas de insuficiência cardíaca diastólica.
Em uma modalidade, as composições são formuladas para ad-ministração em dosagem única ou em dosage múltipla. Para formular umacomposição, a fração em peso de sitaxsentano ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo é dissolvida, suspensa, dispersa ou então mistu-rada em um veículo selecionado a uma concentração eficaz tal que a condi-ção tratada seja aliviada ou melhorada. Os portadores ou veículos farmacêu-ticos adequados para a administração dos conjugados aqui fornecidos inclu-em tais veículos conhecidos dos peritoa na técnica como sendo adequadospara o mode de administração em particular.
Além disso, o sitaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo pode ser formulado como o único ingrediente farmaceutica-mente ativo na composição ou pode ser combinado com outros ingredientesativos. Suspensões lipossomais, inclusive Iipossomas direcionados ao teci-do, também podem ser adequados como veículos farmaceuticamente acei-táveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidosdos peritos na técnica. Por exemplo, as formulações de Iipossoma podemser preparadas como descrito nas Pats. U.S. Nes 4.522.811; 5.571.534. Emresumo, Iipossomas tais como vesículas multilamelares (MLVs) podem serformados por secagem de fosfatidil colina do ovo e por fosfatidil serina docérebro (razão molar 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um con-jugado fornecido aqui em cátions divalentes com falta de soro fisiológicotamponado com fosfato (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que o fil-me de lipídeo seja disperse. As vesículas resultantes são lavadas para re-mover o composto não encapsulado, pelotizadas por centrifugação e entãoresuspensas em PBS.
O sitaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo é incluído no veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidadesuficiente para exercer o efeito desejado no paciente tratado. A concentra-ção terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente por testa-gem do sitaxsentano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoem sistemas ín vitro e in vivo conhecidos de um perito na técnica e entãoextrapolada para dosagens para seres humanos.
A concentração de sitaxsentano ou de um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo na composição farmacêutica irá depender das taxasde absorção, de inativação e de excreção de sitaxsentano ou de um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, o protocol da dosage e a quantidadeadministrada assim como de outros fatores conhecidos dos peritos na técni-ca. A composição, o formato e o tipo de formas de dosagem aqui fornecidosirão variar dependendo de seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagemusada no tratamento agudo da doença pode conter maiores quantidades deum ou mais dos ingredientes ativos que ela contém do que uma forma dedosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Similarmente,uma forma de dosagem parenteral pode conter menores quantidades de umou mais dos ingredientes ativos que ela contém do que uma forma de dosa-ge oral usada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras pelasquais as formas de dosagem específicas aqui fornecidas irão variar entre sisera prontamente evidentes para os peritos na técnica. Ver, por exemplo,Remington1S Pharmaceutical Sciences, 20- e<±, Mack Publishing, Easton PA(2000).
Em certas modalidades, a dosagem terapeuticamente eficazproduz uma concentração no soro de ingrediente ativo de desde aproxima-damente 0,1 ng/ml até aproximadamente 50-100 DgAnI. As formas de dosa-gem unitária farmacêuticas são preparadas para fornecer desde aproxima-damente 20 mg até aproximadamente 300 mg e desde aproximadamente 25até aproximadamente 200 mg ou de desde aproximadamente 25 até aproxi-madamente 100 mg do ingrediente ativo essencial ou de uma combinaçãode ingredientes essenciais por forma de unidade de dosagem.
O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez ou po-de ser dividido em algumas doses menores a serem administradas a interva-los de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e a duração de tratamentoé uma função da doença que está sendo tratada e pode ser determinadaempiricamente usandoo-se portocolos conhecidos para testagem ou por ex-trapolação dos dados do teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que osvalores das concentrações e da dosagem também podem variar com a gra-vidade da condição a ser aliviada. Deve também ser entendido que paraqualquer pessoa em particular, os regimes de dosagem específicos deviamser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o jul-gamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a admi-nistração das composições e que as faixas de concentração aqui apresenta-das são exemplos apenas e não pretendem limitar o âmbito ou a prática dascomposições aqui fornecidas.
Desse modo, as concentrações eficazes ou a quantidade de si-taxsentano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são mistu-radas com um portador ou um veículo farmacêutico para administração sis-têmica, tópica ou local para formar a composição farmacêutica. O sitaxsen-tano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incluído em umaquantidade eficaz para tratar ou para prevenir a insuficiência cardíaca diastólica.Pretende-se que as composições sejam administradas por umavia adequada, inclusive oral, parenteral, reta, tópica e local. O sitaxsentanoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é formulado e administra-do em formas unitárias de dosagem such tais como comprimidos, cápsulas,pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis e solu-ções ou suspensões orais e emulsões de óleo-água contend quantidadesadequadas do ingrediente ativo ou múltiplas formas de dosagem. As formasde dose unitária como usadas neste caso referem-se a unidades fisicamenteisoladas adequadas para pessoas e para animais e embaladas individual-mente como é sabido na técnica. Cada unitária contém uma quantidade pre-determinada do conjugado terapeuticamente ativo suficiente para produzir oefeito terapêutico desejado, em associação com o suporte, veículo ou diluen-te farmacêutico necessário. Exemplos de formas de dose unitária incluemampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas embalados individualmente.As formas de dose unitária podem ser administrads em frações ou em múlti-plos das mesmas. Uma forma em dose mútipla é um grande número de for-mas de dosagem unitária idênticas embaladas em um único recipient a se-rem administradas em forma de dose unitária segregada. Exemplos de for-mas em dose múltipla incluem pequenos frascos, frascos de comprimidos oucápsulas ou frascos de um oitavo de galão ou de galões. (1 galão = 3,78 li-tros). Portanto, a forma em dose múltipla é um múltiplo de doses unitáriasque não são segregadas em embalagem.
As composições livres de Iactose aqui fornecidas podem conterexcipientes que são bem conhecidos na técnica e estão relacionados, porexemplo, na U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Em geral, as com-posições livres de Iactose contêm ingredientes ativos, um aglutinante / cargae um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farma-ceuticamente aceitáveis. As formas de dosage livres de Iactose em particularcontêm ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizadoe estearato de magnésio.
Também são fornecidas composições farmacêuticas anidras eformas de dosagem que compreendem ingredientes ativos, pois a água po-de facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição deágua (por exemplo, 5 %) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticascomo um meio de simular armazenagem a longo termo para determinar cha-racterísticas tal como prazo de validade ou estabilidade das formulaçõescom o passer do tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, FármacoStability: Principies & Practice, 2-. Ed., Mareei Dekker, NY1 NY, 1995, pp.379-80. Com efeito, a água e o calor aceleram a decomposição de algunscompostos. Desse modo, o efeito da água sobre uma formulação pode serde maior significado pois a umidade é comumente encontrada durante a fa-bricação, a manipulação, a embalagem, a armazenagem, o transporte e ouso das formulações.
As composições farmacêuticas anidras e as formas de dosagemaqui fornecidas podem ser preparadas usando-se ingredients anidros ou quecontenham baixa umidade e baixa umidade ou condições de baixa umidade.
Uma composição farmacêutica anidra devia ser preparada e ar-mazenada de tal modo que fosse mantida a sua natureza anidra. Conse-qüentemente, as composições anidras são geralmente embaladas usando-se materiais que se sabe para evitar exposição à água tal qeu eles possamser incluídois em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagemadequada incluem, porém não estão limitados a, folhas hermeticamente se-ladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, pequenos fra-cos), envoltórios de plásticos em cartelas e pacotes de ampolas e embala-gens em tiras.
a. Composições para Administração Oral
As formas farmacêuticas de dosagem oral são sólidas, em gelou líquidas. As formas sólidas de dosagem são comprimidos, cápsulas, grâ-nulos e pós a granel. Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhas com-primidas, mastigáveis e comprimidos que possam ter revestimento entérico,revestimento de açúcar ou revestimento de filme. As cápsulas podem sercápsulas de gelatina duras ou moles, enquanto que os grânulos e os póspodem ser fornecidos na forma não efervescente ou efervescente com acombinação de outros ingredientes conhecidos dos peritos na técnica. Taisformas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientesativos e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidosdos peritos na técnica. Ver geralmente, Remington's Pharmaceutical Scien-ces, 20- ed., Mack Publishing, Easton PA (2000).
Em certas modalidades, as formulações são formas de dosagesólidas, tais como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, as pílulas, ascápsulas, as pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintesingredientes ou conjugados de uma natureza similar: um aglutinantes; umacarga, um diluente; um agente para desintegração; um lubrificante; um agen-te de deslizamento; um agente adoçante e um agente flavorizante. Exemplosde excipientes que podem ser usados em formas de dosagem oral aqui for-necidas incluem, porém não estão limitados a, aglutinantes, cargas, agentespara desintegração e lubrificantes. Os aglutinantes adequados para uso emcomposições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, porém não estão"15 limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina,gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácido algíni-co, outros alginatos, goma adragante em pó, goma guar, celulose e seusderivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celu-lose de cálcio, carboximetil cellulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil ce-lulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo, Nõs2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, porémnão estão limitadas a, os materiais comercializados como AVICEL-PH-101,AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponível pela FMCCorporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) emisturas dos mesmos. Um aglutinante específico é uma mistura de celulosemicrocristalina e carboximetil celulose de sódio comercializado como AVI-CEL RC-581, Os excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umidade ade-quados incluem AVICEL-PH-103 e Starch 1500 LM.
Exemplos de cargas adequadas para uso nas composições far-macêuticas e formas de dosagem aqui divulgadas incluem, porém não estãolimitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, em grânulos ou em pó),celulose microcristalina, cellulose pulverizada, dextratos, caulim, manitol,ácidio silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mes-mos. O aglutinante ou a carga em composições farmacêuticas neste casoestá presente em desde aproximadamente 50 até aproximadamente 99 porcento em peso da composição farmacêutica ou da forma de dosagem.
Os agentes de desintegração são usados nas composições aquifornecidas para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostosa um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm uma quantidade dema-siadamente grande de agente de desintegração podem se desintegrar emarmazenagem, ao passo que aqueles que contêm uma quantidade demasi-adamente pequena podem não se desintegrar a uma taxa desejada ou sobas condições desejadas. Desse modo uma quantidade suficiente de agentede desintegração que não sejam nem tão grande nem tão pequena para al-terar prejudicialmente a liberação dos ingredientes ativos devia ser usadapara obter formas de dosagem sólidas orais aqui fornecidas. A quantidadede agente de desintegração usada varia com base no tipo de formulação epode ser facilmente discernida pelos peritos na técnica. As composiçõesfarmacêuticas típicas contêm desde aproximadamente 0,5 até aproximada-mente 15 por cento em peso de agente de desintegração ou de desde apro-ximadamente 1 até aproximadamente 5 por cento em peso de agente dedesintegração.
Os agentes de desintegração que podem ser usados em com-posições farmacêuticas e em formas de dosagem aqui fornecids incluem,porém não são limitados a, ágar ágar, ácidio algínico, carbonato de cálcio,celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilinade potássio, amido glicolato de sódio, amido de batata ou de tapioca, outrosamidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, ou-tras celuloses, gomas e misturas dos mesmos.
Os lubrificantes que podem ser usados em composições farma-cêuticas e em formas de dosagem aqui fornecidas incluem, porém não estãoIlimitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleomineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácidoesteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exem-plo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleode gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco,oleato de etila, Iaureato de etila, ágar e misturas dos mesmos. Os lubrifican-tes adicionais incluem, por exemplo, uma silica gel silóide (AERC)SIL®200,fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossol coagulado desilica sintética {comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL(um produto de dióxido de silício pirogênico comercializado por Cabot Co. deBoston, MA) e misturas dos mesmos. Se fundidos, os lubrificantes são usa-dos em uma quantidade menor do que aproximadamente 1 por cento empeso das composições farmacêuticas ou das formas de dosagem às quaiseles são incorporados.
Se for desejada administração oral, o sitaxsentano ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo podia ser fornecido em uma compo-sição que é formulada como comprimidos com revestimento entérico, com-primidos com revestimento de açúcar ou comprimidos prensados múltiplos.Os comprimidos com revestimento entérico protegem o ingrediente ativocontra o ambiente ácido do estômago. Os comprimidos com revestimento deaçúcar são comprimidos prensados aos quais são aplicadas diferentes ca-madas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Os comprimidos re-vestidos com filme são comprimidos prensados que foram revestidos comum polímero ou com outro revestimento adequado. Os comprimidos múlti-plos prensados são comprimidos prensados obtidos por mais de um ciclo decompressão que utilize as substâncias farmaceuticamente aceitáveis men-cionadas anteriormente. Os agentes colorants também podem ser usadosnas formas de dosage acima. Os agentes flavorizantes e adoçantes são u-sados em comprimidos prensados, revestidos com açúcar, prensados múlti-plos e mastigáveis. Os agentes flavorizantes e adoçantes são especialmenteúteis na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis. A composiçãotambém pode ser formulada em combinação com um antiácido ou um outrotal ingrediente.
Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, esta podeconter, além do material do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleograxo. Em uma cápsula de gelatina, a solução ou a suspensão que contém ositaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemploem carbonato de propileno, oleos vegetais ou triglicerídeos, é encapsuladana cápsula. Tais soluções e a preparação e a encapsulação dos mesmos,são divulgadas nas Pats. U.S. Nõs 4.328.245; 4.409.239; e 4.410,545.
O ingrediente ativo também pode ser misturado com outros ma-teriais ativos que não atrapalham a ação desejada ou com materiais que su-plementam a ação desejada, tais como antiácidos, bloqueadores de H2 diu-réticos. Podem ser incluídas concentrações mais altas, até aproximadamen-te 98 % em peso do ingrediente ativo podendo ser incluídos.
As formas de dosagem líquidas orais incluem soluções aquosas,emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânu-los não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânu-los efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xa-ropes. Os elixires são preparações transparentes, adoçadas, hidroalcoólicas.Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados nos elixires incluem sol-ventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, porexemplo, de sacarose e podem conter um conservante.
Uma emulsão é um sistema em duas fases em que um líquidoestá disperso na forma de pequenos glóbulos por todo um outro líquido. Osveículos farmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidosnão-aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. As suspensões usamagentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis e conservantes. Assubstâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não eferves-centes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem líquida oral, in-cluem diluentes, adoçantes e agentes umidificadores. As substâncias farma-ceuticamente aceitáveis usadas nos grânulos efervescentes, a serem re-constituídos em uma forma de dosagem líquida oral, incluem ácidos orgâni-cos e uma fonte de dióxido de carbon. São usados agentes colorantes e fla-vorizantes em todas as formas de dosagem acima.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope.Exemplos de conservantes incluem glicerina, metil e propilparaben, ácidobenzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não-aquososutilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão.Exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, goma adra-gante, bentonita e tenso ativos tal como monooleato de polioxietileno sorbi-tan. Os agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pecti-na, goma adragante, Veegum e acácia.
Os diluentes incluem Iactose e sacarose. Os agentes adoçantesincluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais tal comosacarina. Os agentes umidificantes incluem monoestearato de propileno gli-col, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e polioxietilenolauril éter. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes dedióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio . Osagentes colorantes incluem qualquer um dos corantes FD e C aprovadosautorizados solúveis em água e misturas dos mesmos. Os agentes flavori-zantes incluem sabores naturais extraídos de plantas e de frutas e mesclassintéticas de compostos que produzem uma agradável sensação de sabor.
As composições farmacêuticas que contêm ingredientes ativosna forma micelar podem ser preparadas como descrito nas Patente U.S. N-6,350458. Tais composições farmacêuticas são particularmente eficazes empedidos de patente para produtos de uso oral, nasal e bucal.
Em certas modalidades, as formulações incluem, porém não es-tão limitadas àquelas que contenham o sitaxsentano ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, um mono- ou polialquileno glicol dialquilado,inclusive, porém não limitado a, 1, 2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetra-glima, polietileno glicol-350-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter,polietileno glicol-750-dimetil éter em que 350, 550 e 750 referem-se ao pesomolecular médio aproximado do polietileno glicol e um ou mais antioxidan-tes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA),gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina,lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, áci-do tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.Outras formulações incluem, porém não estão limitadas a, solu-ções aquosas alcoólicas que incluem um acetal farmaceuticamente aceitá-vel. Os álcoois usados nestas formulações são quaisquer solventes miscí-veis em água farmaceuticamente aceitáveis que tenham um ou mais gruposhidroxila, que incluem, porém não estão limitados a, propileno glicol e etanol.Os acetais incluem, porém não estão limitados a, di (alquil inferior) acetaisde alquil aldeídos inferior tal como o acetaldeído dietil acetal.
Em certas modalidades, o sitaxsentano ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo é formulado como um comprimido oral que con-tém aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproxima-damente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg doingrediente ativo. A cápsula pode conter ingredientes ativos, tais como polie-tileno glicol 400, polysorbate 20, povidona e hidroxianisol butilado. A cascada cápsula pode conter gelatina, mescla especial de sorbitol e glicerina edióxido de titânio.
Exemplos de Formulações para Comprimido Oral
Em certas modalidades, os métodos aqui fornecidos envolvem aadministração de comprimidos orais que contêm sitaxsentano de sódio. Emuma modalidade, o comprimido oral também contém um tampão. Em umamodalidade, o comprimido oral também contém um antioxidante. Em umamodalidade, o comprimido oral também contém um revestimento barreiracontra a umidade.
Em algumas modalidades, os comprimidos contêm' excipientes,que incluem, porém não estão limitados a um antioxidante, tal como ascor-bato de sódio, glicina, metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, edeta-to dissódico (EDTA) ou uma combinação dos mesmos; um agente de liga-ção, tal como hidroxipropil metilcelulose; um diluente, tal como Iactose mo·nohidratada, inclusive Iactose monohidratada fast fio (intragranular) e Iacto-se monohidratada fast fio (extragranular) e celulose microcristalina e umtampão, tal como tampão de fosfato. O comprimido pode também conter umou mais axcipientes selecionados entre um lubrificante, um agente de desin-tegração e um agente para aumento de volume.
Em certas modalidades, a quantidade de sitaxsentano de sódiono comprimido oral é de desde aproximadamente 5 % até aproximadamente40 % do peso total da composição. Em certas modalidades, a quantidade desitaxsentano de sódio é de desde aproximadamente 7 % até aproximada-mente 35 %, de 10 % até aproximadamente 30 %, 12 % até aproximada-mente 32 %, 15 % até aproximadamente 30 %, 17 % até aproximadamente27 %, 15 % até aproximadamente 25 % do peso total da composição. Emcertas modalidades, a quantidade de sitaxsentano de sódio é de aproxima-damente 5 %, 7 %, 9 %, 10 %, 12 %, 15 %, 17 %, 20 %, 22 %, 25 %, 27 %,30 %, 35 % ou 40 % do peso total da composição. Em certas modalidades, aquantidade de sitaxsentano de sódio é de aproximadamente 20 %.
Em certas modalidades, o comprimido oral contém aproxima-damente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg,90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg,280 mg, 300 mg ou 350 mg de sitaxsentano de sódio.
Em certas modalidades, os comprimidos contêm uma combina-ção de dois antioxidantes, tais commo palmitato de ascorbila e EDTA, dissó-dico. Em certas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila na for-mulação está em uma faixa de desde aproximadamente 0,05 % até aproxi-madamente 3 % do peso total do comprimido. Em outras modalidades, aquantidade de palmitato de ascorbila está em uma faixa de desde aproxima-damente 0,07 % até aproximadamente 1,5 %, 0,1 % até aproximadamente 1%, 0,15 % até aproximadamente 0,5 % do peso total do comprimido. Emcertas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila na formulação éde aproximadamente 0,05 %, 0,07 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,12 %, 0,15 %, 0,17%, 0,18 %, 0,2 %, 0,23 %, 0,25 %, 0,27 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5%, 0,7 % ou 1 %. Em certas modalidades, a quantidade de palmitato de as-corbila na formulação é de aproximadamente 0,2 % do peso total do comprimido.
Em certas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbilano comprimido oral é de desde aproximadamente 0,1 mg até aproximada-mente 5 mg, de desde aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente 4mg, aproximadamente 0,7 mg até aproximadamente 3 mg ou aproximada-mente 1 mg até aproximadamente 2 mg. Em certas modalidades, a quanti-dade de palmitato de ascorbila no comprimido oral é de aproximadamente0,1 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg, 2 mg, 2.5 mg ou a-proximadamente 3 mg. Em certas modalidades, a quantidade de palmitatode ascorbila na formulação é de aproximadamente 1 mg.
Em certas modalidades, a quantidade de EDTA, dissódico naformulação está em uma faixa de desde aproximadamente 0,05 % até apro-ximadamente 3 % em peso do peso total do comprimido. Em outras modali-dades, a quantidade de EDTA, dissódico está em uma faixa de desde apro-ximadamente 0,07 % até aproximadamente 1,5 %, 0,1 % até aproximada-mente 1 %, 0,15 % até aproximadamente 0,5 % do peso total do comprimi-do. Em certas modalidades, a quantidade de EDTA dissódico na formulaçãoé de aproximadamente 0,05 %, 0,07 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,12 %, 0,15 %, 0,17%, 0,18 %, 0,2 %, 0,23 %, 0,25 %, 0,27 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5%, 0,7 % ou 1 %. Em certas modalidades, a quantidade de EDTA dissódicona formulação é de aproximadamente 0,2 % do peso total do comprimido.
Em certas modalidades, a quantidade de EDTA dissódico nocomprimido oral é de desde aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente5 mg, de aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente 4 mg, aproxima-damente 0,7 mg até aproximadamente 3 mg ou aproximadamente 1 mg atéaproximadamente 2 mg. Em certas modalidades, a quantidade de EDTA dis-sódico no comprimido oral é de aproximadamente 0,1 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 1mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg, 2 mg, 2.5 mg ou de aproximadamente 3 mg. Emcertas modalidades, a quantidade de EDTA dissódico no comprimido oral éde aproximadamente 1 mg.
Em certas modalidades, os comprimidos contêm uma combina-ção de diluentes, tais como celulose microcristalina (AVICEL PH 102), Iacto-se monohidratada fast fio (intragranular) e Iactose monohidratada fast fio(extragranular). Em certas modalidades, a quantidade de Iactose monohidra-tada fast fio (intragranular) no comprimido oral é de desde aproximadamen-te 5 % até aproximadamente 30 % do peso total da composição. Em certasmodalidades, a quantidade de Iactose monohidratada fast fio (intragranular)é de desde aproximadamente 7 % até aproximadamente 25 %, de desdeaproximadamente 10 % até aproximadamente 20 %, desde aproximadamen-te 13 % até aproximadamente 20 % do peso total do comprimido. Em certasmodalidades, a quantidade de Iactose monohidratada fast fio (intragranular)é de aproximadamente 5 %, 7 %, 10 %, 13 %, 14 %, 15 %, 15,5 %, 16 %,16,1 %, 16,2 %, 16,3 %, 16,4 %, 16,5 %, 16,6 %, 16,7 %, 16,8 %, 16,9 %, 17%, 17,5 %, 18 %, 18,5 %, 19 %, 20 %, 25 % ou 30 % do peso total do com-primido. Em certas modalidades, a quantidade de Iactose monohidratadafast fio (intragranular) é de aproximadamente 16,9 % do peso total do com-primido.
Em certas modalidades, a quantidade de Iactose monohidrata-da fast fio (intragranular) é de desde aproximadamente 40 mg até aproxi- madamente 100 mg, de desde aproximadamente 45 mg até aproximada-mente 95 mg, desde aproximadamente 50 mg até aproximadamente 90 mg.Em certas modalidades, a quantidade de Iactose monohidratada fast fio (in-tragranular) é de desde aproximadamente 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 83,5 mg, 84 mg,84,1 mg, 84,2 mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg, 84,6 mg, 84,7 mg, 85 mg,85,5 mg, 90 mg, 90,5 mg ou 100 mg. Em certas modalidades, a quantidadede Iactose monohidratada fast fio (intragranular) é de desde aproximada-mente 84,3 mg.
Em certas modalidades, a quantidade de Iactose monohidrata-da fast fio (extragranular) é de desde aproximadamente 7 % até aproxima-damente 25 %, de desde aproximadamente 10 % até aproximadamente 20%, desde aproximadamente 13 % até aproximadamente 20 % do peso totaldo comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de Iactose monohidra-tada fast fio (extragranular) é de aproximadamente 5 %, 7 %, 10 %, 13 %,14 %, 15 %, 15,5 %, 16 %, 16,1 %, 16,2 %, 16,3 %, 16,4 %, 16,5 %, 16,6 %,16,7 %, 16,8 %, 16,9 %, 17 %, 17,5 %, 18 %, 18,5 %, 19 %, 20 %, 25 % ou30 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade delactose monohidratada fast fio (extragranular) é de aproximadamente 16,4% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade delactose monohidratada fast fio (extragranular) no comprimido oral é de des-de aproximadamente 40 mg até aproximadamente 100 mg, desde aproxima-damente 45 mg até aproximadamente 95 mg, desde aproximadamente 50mg até aproximadamente 90 mg. Em certas modalidades, a quantidade delactose monohidratada fast fio (extragranular) é de desde aproximadamente40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 81 mg,81,3 mg, 81,5 mg, 81,8 mg, 82 mg, 82.3 mg, 82.5 mg, 82.7 mg, 83 mg, 83.5mg, 84 mg, 85 mg, 85.5 mg, 90 mg, 90,5 mg ou 100 mg. Em certas modali-dades, a quantidade de Iactose monohidratada fast fio (intragranular) é deaproximadamente 82 mg.
Em certas modalidades, a quantidade de celulose microcristali-na (Avicel PH 102) no comprimido oral é de desde aproximadamente 10 %até aproximadamente 50 % do peso total da composição. Em certas modali-dades, a quantidade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) é de desdeaproximadamente 15 % até aproximadamente 45 %, desde aproximadamen-te 20 % até aproximadamente 43 %, desde aproximadamente 25 % até a-proximadamente 40 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades,a quantidade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) é de aproximada-mente 15 %, 17 %, 20 %, 23 %, 25 %, 27 %, 30 %, 32 %, 34 %, 35 %, 37 %,40 %, 42 %, 45 % ou 50 % do peso total do comprimido. Em certas modali-dades, a quantidade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) é de apro-ximadamente 35 % do peso total do comprimido.
Em certas modalidades, a quantidade de celulose microcristali-na (Avicel PH 102) no comprimido oral é de desde aproximadamente 130 mgaté aproximadamente 300 mg. Em certas modalidades, a quantidade de ce-lulose microcristalina (Avicel PH 102) é de desde aproximadamente 140 mgaté aproximadamente 275 mg ou aproximadamente 150 mg até aproxima-damente 250 mg. Em certas modalidades, a quantidade de celulose micro-cristalina (Avicel PH 102) é de aproximadamente 150 mg, 160 mg, 165 mg,170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg ou 200 mg. Em oertas modalida-des, a quantidade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) no comprimidooral é de aproximadamente 175 mg.
Em certas modalidades, o agente aglutinante é a hidroxipropilmetilcelulose (E-5P). Em certas modalidades, a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose (E-5P) no comprimido é de desde aproximadamente 0,5 % atéaproximadamente 20 % do peso total da composição. Em certas modalida-des, a quantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) é de desde aproxi-madamente 1 % até aproximadamente 15 %, desde aproximadamente 2 %até aproximadamente 10 %, desde aproximadamente 3 % até aproximada-mente 8 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quanti-dade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) é de aproximadamente 1 %, 2 %,3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % ou 10 % do peso total do comprimido. Emcertas modalidades, a quantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) é deaproximadamente 5 % do peso total do comprimido.
Em certas modalidades, a quantidade de hidroxipropil metilce-lulose (E-5P) no comprimido é de desde aproximadamente 5 mg até aproxi-madamente 50 mg, aproximadamente 10 mg até aproximadamente 40 mgou aproximadamente 15 mg até aproximadamente 30 mg. Em certas moda-lidades, a quantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) no comprimido éde aproximadamente 10 mg, 15 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 27 mg, 30 mg, 35mg ou aproximadamente 40 mg. Em certas modalidades, a quantidade dehidroxipropil metilcelulose (E-5P) no comprimido é de aproximadamente 25mg.
As formulações de sitaxsentano de sódio aqui fornecidas sãoestáveis a um pH neutro. Em certas modalidades, a mistura de agente tam-pão, tais como fosfato de sódio monobásico monohidratado e fosfato de só-dio dibásico anidro é usada para melhorar a estabilidade do fármaco noscomprimidos. Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, mo-nobásico, monohidratado está na faixa de desde aproximadamente 0,05 %até aproximadamente 3 % em peso do peso total do comprimido. Em outrasmodalidades, a quantidade de fosfato de sódio, monobásico, monohidratadoestá em uma faixa de desde aproximadamente 0,07 % até aproximadamente1,5 %, 0,1 % até aproximadamente 1 %, 0,15 % até aproximadamente 0,5 %do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de sodi-um fosfato, monobasic monohidratada na formulação é de aproximadamente0,05 %, 0,07 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,12 %, 0,15 %, 0,17 %, 0,18 %, 0,2 %, 0,23%,0,25 %, 0,27 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,7 % ou 1, %. Emcertas modalidades, a quantidade de sodium fosfato, monobasic monohidra-tada na formulação é de aproximadamente 0,1 % do peso total do comprimi-do.
Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, mo-nobásico monohidratado no comprimido oral é de desde aproximadamente0,1 mg até aproximadamente 3 mg, aproximadamente 0,2 mg até aproxima-damente 2.5 mg, aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente 2 mg ouaproximadamente 0,6 mg até aproximadamente 1 mg. Em certas modalida-des, a quantidade de fosfato de sódio, monobásico, monohidratado no com-primido oral é de aproximadamente 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg,0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg ou aproximadamente 1 mg. Em certas moda-lidades, a quantidade de fosfato de sódio, monobásico, monohidratado nocomprimido oral é de aproximadamente 0,6 mg.
Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, mo-nobásico, monohidratado está na faixa de desde aproximadamente 0,05 %até aproximadamente 3 % em peso do peso total do comprimido. Em outrasmodalidades, a quantidade de fosfato de sódio dibásico está em uma faixade desde aproximadamente 0,07 % até aproximadamente 1,5 %, 0,1 % atéaproximadamente 1 %, 0,15 % até aproximadamente 0,5 % do peso total docomprimido. Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio dibá-sico na formulação é de aproximadamente 0,05 %, 0,07 %, 0,09 %, 0,1 %,0,12 %, 0,15 %, 0,17 %, 0,18 %, 0,2 %, 0,23 %, 0,25 %, 0,27 %, 0,3 %, 0,35%, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,7 % ou 1, %. Em certas modalidades, a quanti-dade de fosfato de sódio dibásico na formulação é de aproximadamente 0,2% do peso total do comprimido.
Em certas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio, di-básico anidro no comprimido oral é de desde aproximadamente 0,1 mg atéaproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente2,5 mg ou aproximadamente 0,7 mg até aproximadamente 2 mg. Em certasmodalidades, a quantidade de fosfato de sódio, dibásico anidro no compri-mido oral é de aproximadamente 0,1 mg, 0,3 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 0,9 mg, 1mg, 1,1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg ou 2 mg. Em certas modalidades, aquantidade de fosfato de sódio, dibásico anidro no comprimido oral é de a-proximadamente 1,1 mg.
Em certas modalidades, o comprimido contém agentes de de-sintegração, tais como Amido Glicolato de Sódio (intragranular) e Amido Gli-colato de Sódio (extragranular). Em certas modalidades, a quantidade deAmido Glicolato de Sódio (intragranular) no comprimido é de desde aproxi-madamente 0,1 % até aproximadamente 10 % do peso total da composição.Em certas modalidades, a quantidade de Amido Glicolato de Sódio (intragra-nular) é de desde aproximadamente 0,5 % até aproximadamente 8 %, desdeaproximadamente 1 % até aproximadamente 5 %, desde aproximadamente2 % até aproximadamente 4 % do peso total do comprimido. Em certas mo-dalidades, a quantidade de Amido Glicolato de Sódio (intragranular) é deaproximadamente 0,5 %, 1 %, 1,5 %, 1,7 %, 2 %, 2,3 %, 2,5 %, 2,7 %, 3 %,3,5 %, 4 % ou 5 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades, aquantidade de Amido Glicolato de Sódio (intragranular) é de aproximada-mente 2,5 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quanti-dade de Amido Glicolato de Sódio (intragranular) é de desde aproximada-mente 30 mg até aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 20 mgaté aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 15 até aproximada-mente 10 mg. Em certas modalidades, a quantidade de Amido Glicolato deSódio (intragranular) é de aproximadamente 5 mg, 7 mg, 10 mg, 11 mg, 11,5mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 15 mg ou 20 mg. Em certas modalidades, aquantidade de Amido Glicolato de Sódio (intragranular) é de aproximada-mente 12,5 mg.
Em certas modalidades, a quantidade de Amido Glicolato deSódio (extragranular) no comprimido é de desde aproximadamente 0,1 % atéaproximadamente 10 % do peso total da composição. Em certas modalida-des, a quantidade de Amido Glicolato de Sódio (extragranular) é de desdeaproximadamente 0,5 % até aproximadamente 8 %, desde aproximadamen-te 1 % até aproximadamente 5 %, desde aproximadamente 2 % até aproxi-madamente 4 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades, aquantidade de Amido Glicolato de Sódio (extragranular) é de aproximada-mente 0,5 %, 1 %, 1,5 %, 1,7 %, 2 %, 2,3 %, 2,5 %, 2,7 %, 3 %, 3,5 %, 4 %ou 5 % do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidadede Amido Glicolato de Sódio (extragranular) é de aproximadamente 2,5 % dopeso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade de AmidoGlicolato de Sódio (extragranular) é de desde aproximadamente 30 mg atéaproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 20 mg até aproximada-mente 10 mg, desde aproximadamente 15 até aproximadamente 10 mg. Emcertas modalidades, a quantidade de Amido Glicolato de Sódio (extragranu-lar) é de aproximadamente 5 mg, 7 mg, 10 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5mg, 13 mg, 15 mg ou 20 mg. Em certas modalidades, a quantidade de Ami-do Glicolato de Sódio (extragranular) é de aproximadamente 12,5 mg.
Em certas modalidades, o comprimido contém um lubrificante,tal como estearato de magnésio. Em certas modalidades, a quantidade deestearato de magnésio no comprimido é de desde aproximadamente 0,1 %até aproximadamente 8 % do peso total da composição. Em certas modali-dades, a quantidade de estearato de magnésio é de desde aproximadamen-te 0,5 % até aproximadamente 6 %, desde aproximadamente 0,7 % até a-proximadamente 5 %, desde aproximadamente 1 % até aproximadamente 4% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade deestearato de magnésio é de aproximadamente 0,5 %, 0,7 %, 1 %, 1,2 %, 1,5%, 1,7 %, 2 %, 2,5 % ou 3 % do peso total do comprimido. Em certas moda-lidades, a quantidade de estearato de magnésio é de aproximadamente 2,5% do peso total do comprimido. Em certas modalidades, a quantidade deestearato de magnésio no comprimido é de desde aproximadamente 15 mgaté aproximadamente 1 mg. Em certas modalidades, a quantidade de estea-rato de magnésio é de desde aproximadamente 10 mg até aproximadamente3 mg ou desde aproximadamente 7 mg até aproximadamente 5 mg. Em cer-tas modalidades, a quantidade de estearato de magnésio é de aproximada-mente 3 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em cer-tas modalidades, a quantidade de estearato de magnésio é de aproximada-mente 5 mg.
As formulações para comprimido aqui fornecidas contêm umrevestimento de barreira contra umidade. Os materiais para revestimentoadequados são conhecidos na técnica e incluem, porém não estão limitadosa agentes para revestimento de origem celulósica tal como ftalato de celulo-se (Sepifilm, Pharmacoat) ou de origem polivinílica do tipo Sepifilm ECL oude origem de sacarose tal como o açúcar para revestimento de açúcar dostipos Sepisperse DR, AS, AP ou K (colorido), tais como Sepisperse Dry 3202Amarelo, Blue Opadry, Eudragit EPO e Opadry AMB. O revestimento servecomo uma barreira contra umidade para impedir a oxidação do sitaxsentanode sódio. Em certas modalidades, os materiais para revestimento são Sepi-film LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo (Sepifilm/Sepisperse) (3/2 pe-so/peso) a desde aproximadamente 1 até aproximadamente 7 % ou aproxi-madamente 4 % de ganho do peso do comprimido. Em certas modalidades,o material para revestimento é Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo(Sepifilm/Sepisperse). Em certas modalidades, a razão de Sepi-film/Sepisperse é de 1:2, 1:1 ou 3:2 peso/peso. Em certas modalidades, orevestimento de Sepifilm/Sepisperse é de aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %,4 %, 5 %, 6 % ou 7 % de ganho de peso do comprimido. Em certas modali-dades, o revestimento de Sepifilm/Sepisperse é de aproximadamente 1,6 %de ganho de peso do comprimido. Em certas modalidades, o Sepisperse Dry3202 (amarelo) é de aproximadamente 0,5 %, 0,8 %, 1 %, 1,3 %, 1,6 %, 2%, 2,4 %, 2,5 %, 3 % ou 4 % de ganho de peso do comprimido. Em certasmodalidades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo) é de aproximadamente 2,4% de ganho de peso do comprimido. Em certas modalidades, o SepisperseDry 3202 (amarelo) tem aproximadamente 1 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8mg, 9 mg, 10 mg, 13 mg 15 mg ou 20 mg por comprimido. Em certas moda-lidades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo) tem aproximadamente 8 mg porcomprimido. Em certas modalidades, o Sepifilm LP 014 é a aproximadamen-te 0,5 %, 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,2 %, 2,4 %, 2,6 %, 3 %, 3,5 % ou 4 % de ganhode peso do comprimido. Em certas modalidades, o Sepifilm LP 014 é a apro-ximadamente 2,4 % de ganho de peso do comprimido. Em certas modalida-des, o Sepifilm LP 014 tem aproximadamente 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg, 11mg, 12 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg ou 20 mg por comprimido. Em certas mo-dalidades, o Sepifilm LP 014 revestimento tem aproximadamente 12 mg porcomprimido.
Em certas modalidades, o comprimido contém sitaxsentano desódio, celulose microcristalina, Iactose monohidratada fast fio (intragranu-lar), Iactose monohidratada fast fio (extragranular), hidroxipropil metilcelulo-se E-5P, palmitato de ascorbila, EDTA dissódica, fosfato de sódio monobási-co, monohidratado, fosfato de sódio dibásico,anidro, Amido Glicolato de Só-dio (intragranular), Amido Glicolato de Sódio (extragranular), estearato demagnésio e um revestimento de Sepifilm LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo.
Em certas modalidades, o comprimido contém aproximadamen-te 20 % de sitaxsentano de sódio, aproximadamente 35 % de celulose mi-crocristalina, aproximadamente 16,9 % de Iactose monohidratada fast fio(intragranular), aproximadamente 16,4 % de Iactose monohidratada fast fio(extragranular), aproximadamente 5,0 % de hidroxipropil metilcelulose E-5P,aproximadamente de 0,2 % palmitato de ascorbila, aproximadamente 0,2 %de (EDTA) dissódico, aproximadamente 0,1 % de fosfato de sódio monobá-sico, monohidratado, aproximadamente 0,2 % de fosfato de sódio dibásico,anidro, aproximadamente 2,5 % de Amido Glicolato de Sódio (extragranular),aproximadamente 2,5 % de Amido Glicolato de Sódio (intragranular) e apro-ximadamente 1 % de estearato de magnésio. O comprimido também contémum revestimento de Sepifilm LP014 aproximadamente de 2,4 % de ganho depeso e o Sepisperse Dry 3202 Amarelo a aproximadamente 1,6 % de ganhode peso.
Em certas modalidades, o comprimido oral aqui fornecido é umcomprimido de 500 mg que contém aproximadamente 100 mg de sitaxsen-tano de sódio, aproximadamente 1,0 mg de palmitato de ascorbila, aproxi-madamente 1,0 mg de edetato dissódico (EDTA), aproximadamente 25 mgde hidroxipropil metilcelulose E-5P, aproximadamente 84,3 g de Iactose mo·nohidratada fast fio (intragranular), aproximadamente 82 mg de Iactose mo·nohidratada fast fio (extragranular), aproximadamente 175 mg de celulosemicrocristalina, aproximadamente 0,6 mg de fosfato de sódio monobásico,monohidratado, aproximadamente 1,1 mg de fosfato de sódio dibási-co.anidro, aproximadamente 12,5 mg de Amido Glicolato de Sódio (extra-granular), aproximadamente 12,5 mg de Amido Glieolato de Sódio (intragra-nular), aproximadamente 5 mg de estearato de magnésio, não bovino e a-proximadamente 192,5 mg de água purificada. O comprimido também con-tém um revestimento de Sepifilm LP014 a aproximadamente 12 mg e Sepis-perse Dry 3202 Amarelo a aproximadamente 8 mg.
b. Forma de Dosagem de Liberação Retardada
Os ingredientes ativos aqui fornecidos podem ser administradospor meio de liberação controlada ou por dispositivos de aplicação que sãobem conhecidos por aqueles peritos na técnica. Exemplos incluem, porémnão estão limitados aqueles descritos nas Patentes U.S. NQs: 3.845.770
3.916.8995.591.7675.733.5665.993.8556.264.970
3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595
5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.4805.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.9456.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.3636.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.3586.699.500 cada um dos quais é aqui incorporado como referência. Tais for-mas de dosagem podem ser usadas para fornecer liberação lenta ou contro-lada de um ou mais ingredientes ativos usando-se, por exemplo, hidropro-pilmetil celulose, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis,sistemas osmóticos, revestimentos em multicamada, micropartículas, Iipos-somas, microesferas ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfilde liberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberaçãocontrolada adequadas conhecidos dos peritos na técnica, inclusive aquelasaqui descritas, poidem ser facilmente selecionadas para uso com os ingredi-entes ativos aqui fornecidos.Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têmum objetivo comum de melhorar a terapia com fármaco em relação a que éatingida por suas reproduções não controladas. Teoricamente, o uso de umapreparação de liberação controlada projetada da melhor forma em tratamen-to em medicina é caracterizada pelo fato de que é empregado um mínimo desubstância de fármaco para curar ou controlar a condição em um período detempo mínimo. As vantagens das formulações de liberação controlada inclu-em atividade prolongada do fármaco, reduzida freqüência de dosagem emaior aceitação pelo paciente. Além disso, as formulações de liberação con-trolada podem ser usadas para afetar a ocasião do início da ação ou outrascaracterísticas, tais como níveis do fármaco no sangue e pode assim efetara ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada é projetadapara liberar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) queproduz prontamente o efeito terapêutico desejado e a liberação gradual econtínua de outras quantidades de fármaco para manter este nível de efeitoterapêutico ou profilático durante um extenso período de tempo. Para mantereste nível constante de fármaco no corpo, o fármaco deve ser liberado daforma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de fármacoque está sendo metabolizada e excretada do corpo. Um ingrediente ativo deliberação controlada pode ser estimulado por várias condições inclusive, po-rém não limitadas a pH, temperatura, enzimas, água ou outras condiçõesfisiológicas ou compostos.
Em certas modalidades, o agente pode ser administrado usandoinfusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um emplastro trans-dermal, Iipossomas ou outros modos de administração. Em uma modalidade,pode ser usada uma bomba (ver, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald e outros, Surgery 88:507 (1980); Saudek e outros, N. EngLJ. Med. 321:574 (1989). Em uma outra modalidade, podem ser usados mate-riais poiiméricos. Em uma outra modalidade ainda, um sistema de liberaçãocontrolada pode ser colocado na proximidade do alvo terapêutico, isto é, re-querendo assim apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Go-odson, Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984).Em algumas modalidades, é introduzido um dispositivo de liberação controla-da em uma pessoa na proximidade do local de ativação imune não apropriadaou de um tumor. Outros sistemas de liberação controlada são discutidos narevisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). O ingrediente ativo podeser disperso em uma matriz interna sólida, por exemplo, metacrilato de poli-metila, metacrilato de polibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não plasti-ficado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natu-ral, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros deetileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolíme-ros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos tais como hidrogéis de és-teres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado eacetato de polivinila reticulado parcialmente hidrolisado, que é circundado poruma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno,copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, co-polímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxa-nos, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolíme-ros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno epropileno, ionômero tereftalato de polietileno, borracha de butila, borrachas deepicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/ ace-tato de vinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é inso-lúvel em fluidos corpóreos. O ingrediente ativo então se difunde através damembrana polimérica externa em uma etapa de controle da taxa de liberação.A percentagem de ingrediente ativo contida em tais composições parenteraisé enormemente dependente da natureza específica das mesmas, assim comodas necessidades da pessoa,c. Administração Parenteral
A administração parenteral, geralmente caracterizzada pela inje-ção, seja subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente tam-bém é considerada neste caso. Os injetáveis podem ser preparados nasformas convencionais, seja como soluções líquidas ou suspensões, formassólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeçãocou como emulsões. Os excipientes adequados são, por exemplo, água,soro fisiológico, dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, ascomposições farmacêuticas a serem administradas também podem conterquantidades mínimas de substâncias auxiliares não-tóxicas tais como agen-es umidificantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, esta-bilizadores, intensificadores de solubilidade e outros tais agentes, tais como,por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietano-lamina e ciclodextrinas.
A administração parenteral das composições inclui administra-ções intravenosa, subcutênea e intramuscular. As preparações para admi-nistração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produ-tos solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, prontos para seremcombinados com um solvente um instante antes do uso, inclusive comprimi-dos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos esté-reis secos insolúveis prontos para serem combinados com um veículo uminstante antes do uso e emulsões estéreis. As podem ser aquosas ou não-aquosas.
Se administrado intravenosamente, os veículos adequados in-cluem soro fisiológico ou soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e20 soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais como glicose,polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas dos mesmos.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em prepara-ções parenterais incluem veículos aquosos, veículos não-aquosos, agentesantimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicoslocais, agentes de suspensão e de dispersão, agentes emulsificantes, agen-tes seqüestradores ou queladores e outras substâncias farmaceuticamenteaceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto deSódio, Injeção de Ringer, Injeção Isotônica de Dextrose, Injeção de ÁguaEstéril, Injeção de Dextrose e Solutos de Ringer Lactados. Os veículos não-aquosos parenterais incluem óleos não voláteis de origem vegetal, óleo desemente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim.Os agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáti-cas devem ser adicionados às preparações parenterais embaladas em reci-pientes em dose múltipla que incluem fenóis ou cresóis, mercuriaiss, álcoolbenzílico, clorobutanol, metil e propil ésteres do ácido p-hidroxibenzóico, ti-merosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Os agentes isotôni-cos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citra-to. Os antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais inclu-em cloridrato de procaína. Os agentes de suspensão e de dispersão incluemcarboximetilcelluose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolido-na. Os agentes emulsificantes incluem Polysorbate 80 (TWEEN® 80). Umagente seqüestrante ou quelante de íons de metal inclui EDTA. Os veículosfarmacêuticos também incluem álcool etílico, polietileno glicol e propilenoglicol para veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico,ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste do pH.
A concentração de sitaxsentano ou de um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo é ajustada de modo que uma injeção fornece umaquantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A doseexata depends da idade, do peso e da condição do paciente ou do animalcomo é sabido na técnica.
As preparações parenterais em dose unitária são embaladas emuma ampola, em um pequeno frasco ou em uma seringa com uma agulha.Todas as preparações para administração parenteral devem ser estéreis,como é sabido e praticado na técnica.
Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou intraarterial de umasolução aquosa estéril que contém um ingrediente ativo é um mode de ad-ministração eficaz. Uma outra modalidade é uma solução ou suspensão a-quosa ou oleosa estéril que contém um material ativo como necessário paraproduzir o efeito farmacológico desejado.
Os injetáveis são projetados para administração local e sistêmi-ca. Em uma modalidade, é formulada uma dosagem terapeuticamente eficazpara conter uma concentração de pelo menos aproximadamente 0,1 % empeso/peso até aproximadamente 90 % em peso/peso ou mais ou mais doque 1 % em peso/peso de sitaxsentano ao (s) tecido (s) tratado (s). O ingre-diente ativo pode ser administrado de uma só vez ou pode ser dividido emalgumas doses menores para serem administradas a intervalos de tempo.Entende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento são uma fun-ção do tecido que está sendo tratado e podem ser determinadas empirica-mente usando-se protocolos de testagem conhecidos ou por extrapolaçãodos dados do teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que os valoresdas concentrações e da dosagem também podem variar com a idade do in-divíduo tratado. Deve ser ainda entendido que para qualquer pessoa em par-ticular, os regimes de dosagem específicos deviam ser ajustados com opassar do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamentoprofissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração dasformulações e que as faixas de concentração aqui apresentadas são exem-plos apenas e não se pretende com as mesmas limitar o âmbito ou a práticadas formulações reivindicadas.
O sitaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo pode ser suspenso em forma mícronizada ou outra adequada ou podeser derivatizada para produzir um produto ativo mais solúvel ou produzir umpró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de alguns fatores, in-clusive do modo de administração pretendido e da solubilidade do sitaxsen-tano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no portador ou noveículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar ossintomas da condição e pode ser determinada empiricamente.
d. Pós Liofilizados
Também de interesse neste caso são os pós liofilizados, quepodem ser reconstituídos para saerem administrados como soluções, emul-sões e outras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formuladoscomo sólidos ou géis.
O pó liofilizado estéril é preparado por dissolução do ingredienteativo ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um solventeadequado. O solvente pode conter um excipiente que melhore a estabilidadeou outro componente farmacológico do pó ou da solução reconstituída, pre-parada com o pó. Os excipientes que podem ser usados incluem, porém nãoestão limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, gliceri-na, glicose, sacarose ou outro agente adequado. O solvente também podeconter um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio ou de potássio ou outrotal tampão conhecido dos peritos na técnica até aproximadamente o pH neu-tro. Uma filtração estéril subseqüente da solução seguida por liofilização sobcondições padrões conhecidas dos peritos na técnica fornece a formulaçãodesejada. Geralmente, a solução resultante será distribuída em pequenosfrascos para liofilização. Cada pequeno frasco irá conter uma única dosagem(10-350 mg, ou 100-300 mg) ou dosagens múltiplas de sitaxsentano ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O pó Iiofilizado pode ser ar-mazenado sob condições apropriadas, tal como em torno de 4 0C até a tem-peratura ambiente.
A reconstituição deste pó Iiofilizado com água para injeção for- nece uma formulação para uso na administração parenteral. Para reconstitu-ição, aproximadamente 1 -50 mg, 5-35 mg ou aproximadamente 9-30 mg depó liofilizado, são adicionados por mL de água estéril ou de outro veículoadequado. A quantidade precisa depende do conjugado selecionado. Talquantidade pode ser determinada empiricamente.
Exemplos de Formulações Liofilizadas
Em certas modalidades, são fornecidos neste caso pós Iiofiliza-dos estáveis de sitaxsentano de sódio. O pó liofilizado contém um antioxi-dante, um tampão e um agente para aumento de volume. Nos pós Iiofiliza-dos aqui fornecidos, a quantidade de sitaxsentano de sódio presente estáem uma faixa de desde aproximadamente 25 % até aproximadamente 60 %por peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de si-taxsentano de sódio é de desde aproximadamente 30 % até aproximada-mente 50 % ou de aproximadamente 35 % até aproximadamente 45 % porpeso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de sitax-sentano de sódio é de aproximadamente 30 %, 33 %, 35 %, 37 %, 40 %, 41%, 43 %, 45 %, 47 %, 50 %, 53 %, 55 % ou 60 % por peso total do pó liofili-zado. Em uma modalidade, a quantidade de sitaxsentano de sódio no póIiofilizado é de aproximadamente 41 % por peso total do pó liofilizado.
Em certas modalidades, o pó liofilizado contém um antioxidante,tais como sulfito de sódio, bissulfito de sódio, metassulfito de sódio, monoti-oglicerol, ácido ascórbico ou uma combinação dos mesmos. Em uma moda-lidade, o antioxidante é o monotioglicerol. Em uma modalidade, o antioxidan-te é uma combinação de ácido ascórbico, sulfito de sódio e bissulfito de só-dio. Em certas modalidades, as formulações Iiofilizadas aqui fornecidas têmestabilidade melhorada depois da reconstituição comparadas às formulaçõesIiofilizadas conhecidas de siíaxsentano de sódio (ver o WO 98/49162).
Em certas modalidades, o antioxidante é o monotioglicerol. Emcertas modalidades, o monotioglicerol está presente em uma quantidade nafaixa de desde aproximadamente 10 % até aproximadamente 30 % por pesototal do pó liofilizado. Em certas modalidades, o monotioglicerol está presenteem uma quantidade na faixa de desde aproximadamente 12 % até aproxima-Ί 5 damente 25 % ou de aproximadamente 15 % até aproximadamente 20 % porpeso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de monotio-glicerol no pó liofilizado é de aproximadamente 10 %, 12 %, 14 %, 15 %, 15.5%, 16 %, 16.2 %, 16.4 %, 16.8 %, 17 %, 17.5 %, 19 %, 22 %, 25 % ou 30 %por peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de mo-notioglicerol é de aproximadamente 16,4 % por peso total do pó liofilizado.
Em certas modalidades, o sulfito de sódio está presente em umaquantidade de desde aproximadamente 1 % até aproximadamente 6 % porpeso total do pó liofilizado. Em outras modalidades, o sulfito de sódio estápresente em uma quantidade de desde aproximadamente 1,5 % até aproxi-madamente 5 % ou de desde aproximadamente 2 % até aproximadamente 4%. Em certas modalidades, a quantidade de sulfito de sódio é de desde apro-ximadamente 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,3 %, 3,5 %, 3,8 %, 4 %, 4,5 %ou 5 % por peso total do pó liofilizado. Em uma modalidade, a quantidade desulfito de sódio é de aproximadamente 3,3 % por peso total do pó liofilizado.
Em certas modalidades, o ácido ascórbico está presente em uma
quanidade de desde aproximadamente 1 % até aproximadamente 6 % porpeso total do pó liofilizado. Em outras modalidades, o ácido ascórbico estápresente em uma quantidade de desde aproximadamente 1,5 % até aproxi-madamente 5 % ou de desde aproximadamente 2 % até aproximadamente 4%. Em certas modalidades, a quantidade de ácido ascórbico é de aproxima-damente 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,3 %, 3,5 %, 3,8 %, 4 %, 4,5 % ou 5 %por peso total do pó liofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de ácidoascórbico é de aproximadamente 3,3 % por peso total do pó liofilizado.
Em certas modalidades, o bissulfito de sódio está presente emuma quantidade de desde aproximadamente 5 % até aproximadamente 15% ou de aproximadamente 8 % até aproximadamente 12 % por peso total dopó liofilizado. Em certas modalidades, o bissulfito de sódio está presente emuma quantidade de desde aproximadamente 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %,10,3 %, 10,5 %, 10,8 %, 11 %, 11,5 %, 12 % ou 15 % por peso total do póliofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de bissulfito de sódio é de a-proximadamente 10,8 % por peso total do pó liofilizado.
Em uma modalidade, o antioxidante é uma combinação de ácidoascórbico, sulfito de sódio e bissulfito de sódio. Em uma modalidade, a quan-tidade de ácido ascórbico no pó liofilizado é de aproximadamente 3,3 %, aquantidade de sulfito de sódio é de aproximadamente 3,3 % e a quantidadede bissulfito de sódio é de aproximadamente 10,8 % por peso total do póliofilizado
Em uma modalidade, o pó liofilizado também contém um oumais dos seguintes excipientes: um tampão, tal como fosfato de sódio ou depotássio ou citrato; e agente para aumento de volume, tais como glicose,dextrose, maltose, sacarose, lactose, sorbitol, manitol, glicina, polivinilpirroli-dona, dextran. Em uma modalidade, o agente para aumento de volume éselecionado entre dextrose, D-manitol ou sorbitol.
Em certas modalidades, os pós Iiofilizados aqui fornecidos con-têm um tampão fosfato. Em certas modalidades, o tampão fosfato está pre-sente em uma concentração de aproximadamente 10 mM, aproximadamente15 mM, aproximadamente 20 mM, aproximadamente 25 mM ou aproxima-damente 30 mM. Em certas modalidades, o tampão fosfato está presente emuma concentração de 20 mM. Em certas modalidades, o tampão fosfato estápresente em uma concentração de 20 mM e a formulação constituída temum pH de aproximadamente 7.
Em certas modalidades, os pós Iiofilizados aqui fornecidos con-têm um tampão citrato. Em uma modalidade, o tampão citrato é o citrato desódio dihidratado. Em certas modalidades, a quantidade de citrato de sódiodihidratado é de desde aproximadamente 5 % até aproximadamente 15 %,aproximadamente 6 % até aproximadamente 12 % ou aproximadamente 7 %até aproximadamente 10 % por peso total do pó liofilizado. Em certas moda-lidades, a quantidade de citrato de sódio dihidratado no pó liofilizado é deaproximadamente 5 %, 6 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,3 %, 8,5 %, 8,8 %, 9 %, 9,5%, 10 %, 12 % ou aproximadamente 15 % por peso total do pó liofilizado.Em certas modalidades, a formulação constituída tem um pH de desde apro-ximadamente 5 até 10 oü de aproximadamente 6.
Em certas modalidades, o pó liofilizado aqui fornecido contémdextrose em uma quantidade na faixa de desde aproximadamente 30 % atéaproximadamente 60 % por peso total do pó liofilizado. Em certas modalida-des, a quantidade de dextrose é de aproximadamente 30 %, 35 %, 40 %, 45%, 50 % ou 60 % por peso total do pó liofilizado. Em certas modalidades, aquantidade de dextrose é de aproximadamente 40 % por peso total do póliofilizado. Em certas modalidades, o pó liofilizado aqui fornecido contémmanitol em uma quantidade na faixa de desde aproximadamente 20 % atéaproximadamente 50 % por peso total do pó liofilizado. Em certas modalida-des, a quantidade de manitol é de aproximadamente 20 %, 25 %, 30 %, 32%, 32,5 %, 32,8 %, 33 %, 34 %, 37 %, 40 %, 45 % ou 50 % por peso total dopó liofilizado. Em certas modalidades, a quantidade de manitol é de aproxi-madamente 32,8 % por peso total do pó liofilizado.
Em certas modalidades, o pó liofilizado aqui fornecido contémaproximadamente 41 % de sitaxsentano de sódio, aproximadamente 3,3 %de ácido ascórbico, aproximadamente 3,3 % de sulfito de sódio e aproxima-damente 10,8 % mg de bissulfito de sódio, aproximadamente 8,8 % de citra-to de sódio dihidratado e aproximadamente 32,8 % de manitol por peso totaldo pó liofilizado. Em certas modalidades, o pó liofilizado tem a seguintecomposição:
Formulação Liofilizada de Sitaxsentano de Sódio
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Em certas modalidades, o pó Iiofilizado aqui fornecido contémaproximadamente desde 40 até aproximadamente 30 % de sitaxsentano desódio, aproximadamente desde 4 até aproximadamente 6 % de ácido ascór-- 5 bico, aproximadamente desde 6 até aproximadamente 8 % de citrato de só-dio dihidratado, desde aproximadamente 50 até aproximadamente 60 % deD-manito! e aproximadamente desde 1 até aproximadamente 2 % de ácidocítrico monohidratado por peso total do pó liofilizado. Em certas modalida-des, o pó liofilizado aqui fornecido contém aproximadamente 33 % de sitax-sentano de sódio, aproximadamente 5,3 % de ácido ascórbico, aproximada-mente de 7,6 % citrato de sódio dihidratado, aproximadamente 53 % de D-manitol e 0,13 % de ácido cítrico monohidratado por peso total do pó liofili-zado. Em uma modalidade, o pó liofilizado tem a seguinte composição:
Formulação Liofilizada de Sitaxsentano de Sódio
<table>table see original document page 43</column></row><table>Em certas modalidades, o pó Iiofilizado aqui fornecido contémaproximadamente 40 até aproximadamente 30 % de sitaxsentano de sódio,aproximadamente 4 até aproximadamente 6 % de ácido ascórbico, desdeaproximadamente 3 até aproximadamente 4 % de fosfato de sódio dibásicoheptahidratado, aproximadamente desde 50 até aproximadamente 60 % deD-manitol e desde aproximadamente 1,5 até aproximadamente 2,5 % defosfato de sódio monobásico monohidratado por peso total do pó liofilizado.Em certas modalidades, o pó liofilizado aqui fornecido contém aproximada-mente 34 % de sitaxsentano de sódio, aproximadamente 5,5 % de ácido as-córbico, aproximadamente 3,7 % de fosfato de sódio dibásico heptahidrata-do, aproximadamente 55 % de D-manitol e 1,9 % de fosfato de sódio mono-básico monohidratado por peso total do pó liofilizado. Em uma modalidade, opó liofilizado tem a seguinte composição:
Formulação Liofilizada de Sitaxsentano de Sódio
<formula>formula see original document page 44</formula>
As formulações Iiofilizadas de sitaxsentano de sódio aqui for-necidas podem ser administradas a um paciente que necessite as mesmasusando-se métodos terapêuticos padronizados para a aplicação de sitaxsen-tano de sódio que incluem, porém não estão limitados aos métodos aquidescritos. Em uma modalidade, o sitaxsentano de sódio liofilizado é adminis-trado por dissolução de uma quantidade terapeuticamente eficaz do sitax-sentano de sódio liofilizado aqui fornecido em um solvente farmaceuticamen-te aceitável para produzir uma solução farmaceuticamente aceitável e admi-nistração da solução (tal como por injeção intravenosa) ao paciente.
A formulação de sitaxsentano de sódio Iiofilizado aqui fornecidapode ser constituída para administração parenteral a um paciente usando-sequalquer diluente farmaceuticamente aceitável. Tais diluentes incluem, po-rém não estão limitados a Água Estéril para Injeção, USP, Água Bactriostáti-ca Estéril para Injeção, soro fisiológico, USP (conservado com álcool benzíli-co ou com parabéns). Qualquer quantidade de diluente pode ser usada paraconstituir a formulação de sitaxsentano de sódio Iiofilizado tal que é prepara-da uma solução adequada para injeção. Conseqüentemente, a quantidadedo diluente deve ser suficiente para dissolver o sitaxsentano de sódio Iiofili-zado. Em uma modalidade, são usados 10-50 mL ou 10 até 20 mL de umdiluente para constituir a formulação de sitaxsentano de sódio Iiofilizado parafornecer uma concentração final de, aproximadamente 1-50 mg/mL, de a-proximadamente 5-40 mg/mL, de aproximadamente 10-30 mg/mL ou de ΙΟ-25 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração final de sitaxsentano desódio na solução reconstituída é de aproximadamente 25 mg/mL ou de a-proximadamente 12,5 mg/mL. A quantidade precisa depende da indicaçãotratada. Tal quantidade pode ser determinada empiricamente. Em algumasmodalidades, o pH da solução reconstituída é de desdse aproximadamente5 até aproximadamente 10 ou aproximadamente 6 até aproximadamente 8.Em algumas modalidades, o pH da solução reconstituída é de desde apro-ximadamente 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
As soluções constituídas de sitaxsentano de sódio Iiofilizadopodem ser administradas a um paciente imediatamente depois da constitui-ção. Alternativmente, as soluções constituídas podem ser armazenadas eusadas dentro de aproximadamente 1-72 horas, aproximadamente de 1-48horas ou aproximadamente de 1 -24 horas. Em algumas modalidades, a so-lução é usada dentro de 1 hora de preparação,e. Administração Tópica
As misturas tópicas são preparadas como descrito para o local eadministração sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, umasuspensão, emulsões ou similares e são formuladas como cremes, géis,pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas,espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens, emplastrosdermais ou quaisqauer outras formulações adequadas para administraçãotópica.
O sitaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo pode ser formulado para aplicação local ou tópica, tal como para aplica-ção tópica à pele e às membranas das mucosas, na forma de géis e loções.A administração tópica é considerada para aplicação transdermal e tambémpara administração à mucosa ou para terapias por inalação.
f. Composições para Outras Vias de Administração
Outras vias de administração, tais como aplicação tópica, em-plastros transdermais e administração retal são consideradas neste caso.Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas para administração retalsão supositórios, cápsulas e comprimidos retais para efeito sistêmico. Ossupositórios retais que são usados neste caso significam corpos sólidos paraserem introduzidos no reto que fundem ou amolecem à temperatura do cor-po liberando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeutica-mente ativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas emsupositórios retais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto defusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de theobroma),glicerina-gelatina, carbowax (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas demono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. Podem ser usadas combinaçõesdas várias bases. Os agentes para elevar o ponto de fusão dos supositóriosincluem spermaceti e cera. Os supositórios retais podem ser preparados pe-lo método de compressão ou de moldagem. O peso típico de um supositório-retal é de desde aproximadamente 2 até 3 g.
Os comprimidos e as cápsulas para administração retal são fa-bricados usando-se a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelomesmo método como para as formulações para administração oral.
Dosaqens
Em doses terapêuticos para seres humanos, o médico irá de-terminar o regime de dosagem que é o mais apropriado de acordo com umtratamento preventivo ou curativo e de acordo com a idade, o peso, o está-gio da doença e outros fatores específicos à pessoa a ser tratada. Em certasmodalidades, as taxas de dose de sitaxsentano de sódio são desde aproxi-madamente 1 até aproximadamente 350 mg por dia para um adulto, de des-de aproximadamente 1 até aproximadamente 300 mg por dia, de desde a-proximadamente 5 até aproximadamente 250 mg por dia, de desde aproxi-madamente 5 até aproximadamente 250 mg por dia ou de desde aproxima-damente 10 até 50 mg por dia para um adulto. As taxas de dose rates dedesde aproximadamente 50 até aproximadamente 300 mg por dia tambémsão consideradas neste caso. Em certas modalidades, as doses são de a-proximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg,45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou200 mg por dia por adulto.
A quantidade de sitaxsentano de sódio nas formulações aquifornecidas que serão eficazes na prevenção ou no tratamento de uma insufi-ciência cardíaca diastólica ou de um ou mais sintomas da mesma irá variarcom a natureza e a gravidade da doença ou da condição e com a via pelaqual é administrado o ingrediente ativo. A freqüência e a dosagem tambémirão variar de acordo com fatores específicos para cada pessoa dependendoda terapia específica (por exemplo, agentes terapêuticos ou profiláticos) ad-ministrada, da gravidade do distúrbio, da doença ou da condição, da via deadministração, assim como da idade, do corpo, do peso, da resposta e dohistórico médico passado da pessoa.
Exemplos de doses da formulação incluem quantidades emmiligrama ou em micrograma do composto ativo por quilograma da pessoaou do peso da amostra (por exemplo, desde aproximadamente 1 microgra-ma por quilograma até aproximadamente 3 miligramas por quilograma, des-de aproximadamente 10 microgramas por quilograma até aproximadamente3 miligramas por quilograma, desde aproximadamente 100 microgramas porquilograma até aproximadamente 3 miligramas por quilograma ou desde a-proximadamente 100 micrograma por quilograma até aproximadamente 2miligramas por quilograma). Em certas modalidades, a quantidade de sitax-sentano de sódio administrada é de desde aproximadamente 0,01 até apro-ximadamente 3 mg/kg para uma pessoa que necessite a mesma. Em certasmodalidades, a quantidade de sitaxsentano de sódio administrada é de a-proximadamente 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,5, 2,3 mg/kg de uma pessoa.
Em certas modalidades, a administração de sitaxsentano de sódio é por in-jeção intravenosa.
Pode ser necessário usar dosagens do ingrediente ativo foradas faixas aqui divulgadas em alguns casos, como é evidente para os peri-tos na técnica. Além disso, observa-se que o clínico ou o médico encarrega-do do caso irá saber como e quando interromper, ajustar ou terminar a tera-pia em associação com a resposta do cliente.
As quantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar oumelhorar os sintomas de insuficiência cardíaca diastólica, porém insuficien-tes para causar ou suficiente para reduzir, os efeitos adversos associadoscom a composição aqui fornecida também são abrangidas pelas quantida-des de dosagem descritas acima e protocolos de freqüência de dose. Alémdisso, quando a uma pessoa são administradas múltiplas dosagens de umacomposição aqui fornecida, nem todas as dosagens precisam ser as mes-mas. Por exemplo, a dosagem administrada à pessoa pode ser aumentadapara melhorar o efeito profilático ou terapêutico da composição ou ela podeser diminuída para reduzir um ou mais efeitos colaterais aos quais estásubmetida a pessoa em particular.
Em uma outra modalidade, a dosagem da formulação aqui for-necida é administrada para prevenir, controlar, tratar ou melhorar os sinto- mas de insuficiência cardíaca diastólica em uma pessoa em uma dose unitá-ria de desde aproximadamente 1 mg até 300 mg, de 50 mg até 250 mg oude 75 mg até 200 mg.
Em certas modalidades, pode ser repetida a administração damesma formulação aqui fornecida e as administrações podem ser separadaspor pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 di-as, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou 6 meses.Artigos de Fabricação
O sitaxsentano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo pode ser embalado como artigos de fabricação contendo material deembalagem e uma etiqueta que indica que o sitaxsentano ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar insuficiência cardíacadiastólica. Os artigos de fabricação aqui fornecidos contêm materiais de em-balagem. Os materiais de embalagem para uso na embalagem de produtosfarmacêuticos são bem conhecidos dos peritos na técnica. Ver, por exemplo,as Patentes U.S. Nes 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.352. Exemplos de mate-riais de embalagem farmacêuticos incluem, porém não estão limitados a,envoltórios plásticos, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, pequenosfrascos, recipientes, seringas, frascos e qualquer material de embalagemadequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tra-atmento pretendidos. Neste caso é considerado um grande conjunto de for-mulações de sitaxsentano aqui fornecidas.
Avaliação da Atividade
Os procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicospadronizados são disponíveis e são conhecidos de um perito na técnica paratestar a eficiência de sitaxsentano ou de seu sal farmaceuticamente aceitá-vel nos métodos aqui fornecidos. Por exemplo, a avaliação da eficiência desitaxsentano ou de um sal farmaceuticamente aceitável no tratamento deDHF pode ser conduzida por testes de via que incluemm, porém não sãolimitados a um trabalho monótono de teste de exercícios conduzidos a inter-valos periódicos durante o tratamento; determinação do efeito sobre a estru-tura ventricular e função (isto é, massa ventricular esquerda) de acordo coma ecocardiografia (ECHO); determinando a razão de fluxo de entrada trans-mitral (E) para a velocidade diastólica precoce do anel mitral (E') de acordocom Doppler ECHO e formação de imagem de tecido com Doppler (TDI);determinando a mudança na qualidade de vida (QOL) medida pela Minneso-ta Living com o questionário sobre Insuficiência cardíaca (MLHF); e avalia-ções da classe funcional (NYHA). Por exemplo, ver, Zile et aí. Heart failurewith a normal ejection fraction: is measurement of diastolic heart failure ne-cessary to make the diagnosis of diastolic heart failure?, Circulation2001;104:779-782 and Miguel et ai., Recommendations for quantification ofDoppler echocardiography: a report from the Doppler quantification task forceof the nomenclature and standanrds committee of the American society ofechocardiography, J. Am. Soe. Echocardiogr. 2002; 15: 167-84.
Terapia de Combinação
Nos métodos aqui fornecidos, o antagonista de endotelina, talcomo o sitaxsentano de sódio pode, por exemplo, ser empregado sozinho,em combinação com um ou mais outros antagonistas de endotelina ou comum outro composto ou terapias úteis para o tratamento de insuficiência car-díaca diastólica. Por exemplo, as formulações podem ser administradas emcombinação com outros compostos conhecidos para modular a atividade doreceptor a endotelina, tais como os compostos descritos nas Patentes U.S.N9S 6.432.994; 6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.745; 5.783.705;5.962.490; 5.594.021; 5.571,821; 5.591.761; 5.514.691. Diversos outros an-tagonists a endotelina são descritos na literatura como descrito acima.
Em algumas modalidades, os méodos envolvem a administraçãode sitaxsentano de sódio em combinação com outros compostos usados notratamento de insuficiência cardíaca diastólica. Tais agentes incluem, porémnão estão limitados a diuréticos de alça tais como Bumex® (bumetanida),Lasix® (furosemida), Demadex® (torsemida); diuréticos de tiazida tais comoHygroton® (clortalidona), Hydrodiuril®, Esidrix® (HCTZ, hidroclorotiazida),Amiloride, Aldactone® (espironolactona); nitratos de longa ação, tais comoIsordil®, Sorbitrate® (Dinitrato de Isosorbida), Imdur® (mononitrato de Iso-sorbida); β-bloqueadores tais como tais como fumarato de bisoprolol, pro-pranolol, atenolol, labetalol, sotalol, carvedilol; bloqueadores do canal de cál-cio, tais como Norvasc® (amlodipina), Cardizem® (diltiazem), Isoptin® (ve-rapamil), Procardia® (nifedipina); inibidores da estenose da artéria renal(RAS) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), tais co-mo captopril, fosinopril, benazepril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril,quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril; bloqueadores receptors de angioten-sin (ARBs), tais como losartan, valsartan, irbesartan, telmesartan e antago-nistas a aldosterona.
Podem ser usados outros agentes terapêuticos acima, por e-xemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (P-DR) ou como determinado de outra maneira por um perito na técnica.
Exemplo
Exemplo 1: Preparação de 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilt>enzo [d] [1, 3] dio-xol-5-il) acetil)-3-tienilsulfonamido) isoxazol, sal de sódio ou N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4, 5-(metilenodióxi) fenilacetil]-tiofeno-3-sulfona-mida, sal de sódio ou N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3, 4-(metilenodióxi)-6-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio.
A. Preparação de (4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo fdl Γ1.31 dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido) isoxazol
1. Preparação de 5-clorometil-6-metilbenzo [dl [1. 31 dioxol
A uma mistura de cloreto de metileno (130 L), HCI concentrado(130 L) e brometo de tetrabuilamônio (1,61 Kg) foi adicionado 5-metilbenzo[d] [1, 3] dioxol (10 Kg) seguido pela adição lenta de formaldeído (14 L, 37 %em peso em água). A mistura foi agitada durante toda a noite. A camadaorgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada a umóleo. Foi adicionado hexano (180 L) e a mistura aquecida até a ebulição. Asolução quente de hexano foi decantada de um resíduo oleoso pesado eevaporada para fornecer o 5-clorometil-6-metilbenzo [d] [1, 3] dioxol quasepuro como um sólido branco. A recristalização com hexano (50 L) forneceu o5-clorometil-6-metilbenzo [d] [1, 3] dioxol (80 % de recuperação depois darecristalização).
2. Formação de (4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(2-metilbenzo fdl Γ1, 31 dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido) isoxazol
Uma parte de uma solução de 5-clorometil-6-metilbenzo [d] [1, 3]di-oxol (16,8 g, 0,09 mol) em tetrahidrofurano (THF) (120 mL) foi adicionadaa uma pasta de magnésio em pó bem agitada (3,3 g, 0,136 g-átomo, Alfa, ouJohnson-Mathey, -20 +100 mesh) em THF (120 mL) à temperatura ambien-te. A mistura da reação resultante foi aquecida até aproximadamente 40-45°C durante aproximadamente 2-3 minutos, fazendo com que a reação sejainiciada. Uma vez ativado o magnésio pelo aquecimento e iniciada a reação,a mistura foi resfriada e mantida a uma temperatura abaixo de aproximada-mente 8°C. O magnésio pode ser ativado com dibromoetano em lugar de seaquecer.
Um frasco que contém a mistura da reação foi resfriado e a so-lução de 5-clorometilbenzo [d] [1, 3] dioxol restante adicionada gota a gotadurante 1,5 hora, enquanto se mantém uma temperatura interna abaixo de8°C. O controle da temperatura é importante: se o Grignard for gerado emantido abaixo de 8°C, não ocorre acoplamento de Wurtz. Períodos de tem-po mais longos a temperaturas mais altas promovem o percurso de acopla-mento de Wurtz. O acoplamento de Wurtz pode ser evitado usandoo-se Mgde alta qualidade e mantendo-se a temperatura de Grignard abaixo de apro-ximadamente 8°C e agitando-se vigorosamente. A reação funciona perfeita-mente a - 20°C, assim qualquer temperatura abaixo de 8°C é aceitável naqual irá se formar o Grignard. A cor da mistura da reação vira para verde.
A mistura da reação foi agitada durante uns 5 minutos adicionaisa 0°C, enquanto a N2-metóxi-N2-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida (6,6 g, 0,018 mol) em THF anidro (90 ml_) era carre-gada no funil de adição. A mistura da reação foi degaseificada duas vezesentão a N2- metóxi-N2-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofeno-carboxamida era adicionada a 0°C durante 5 minutos. A TLC da mistura dareação (Sílica, 12 % MeOH/ChfeC^) realizada imediatamente depois da adi-ção não apresentou N2- metóxi-N2-metil-3-(4-cloro-3-metil-5- isoazolilsulfa-moil)-2-tiofenocarboxamida.
A mistura da reação foi transferida para um frasco que contémHC11 N (400 mL, 0,4 mol de HCI, banho de gelo agitado) e a mistura agitadadurante 2 até 4 minutos, transferida para um funil de separação e diluídacom acetato de etila (300 mL). As camadas foram separadas depois da agi-tação. A camada de água foi extraída com acetato de etila adicional (150mL) e os produtos orgânicos combinados lavados com meia-salmoura. De-pois da separação, o THF foi removido por secagem da camada orgânciasobre sulfato de sódio e concentração sob pressão reduzida a aproximada-mente 39°C.
Β. Preparação de 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo fdl Γ1, 31 dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido) isoxazol, sal de sódio
O produto proveniente da parte A foi então re-dissolvido em ace-tato de etila e lavado com NaHCOs saturado (5 χ 50 mL) até que as águasde lavagem se tornassem incolores. A solução foi lavada com salmoura, se-ca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo amarelosemicristalino. Foram adicionados 100 mL de CH2CI2 à solução e a misturaagitada sob nitrogênio durante 5 a 10 minutos até que se formasse um pro-duto cristalinoi fino. Foi adicionado éter (150 mL) e a mistura agitada duranteum período de tempo apropriado (por exemplo, 10 minutos). O produto foiisolado por filtração, lavado com uma mistura de CH2CI2/éter (1:2) (30 mL)então com éter (30 mL) e seco sob pressão reduzida. Quando preparado deacordo com as modalidades específica apresentadas acima, o produto títulofoi produzido em quantidade de 7,3 g com uma pureza de em torno de 85 %(HPLC, RP, 40 % acetonitrila/água, 0,1 % TFA neutralizado com amônia atépH 2,5, condições isocráticas, 1 mUmin).
O produto salino de acima foi dissolvido em água (600 mL) a10°C, a solução agitada durante um curto período de tempo (por exemplo, 3minutos) e então filtrada através de uma camada de filtros de papel (por e-xemplo, 3 filtros) com sucção. Em alguns casos, a grande quantidade deimpurezas que não são solúveis em água (10 % ou mais) retarda extrema-mente o processo de filtração. Este problema pode ser evitado usando-seum filtro de tamanho maior durante a filtração. Usualmente não há problemacom a filtração se a pureza do sal bruto for de 90 % ou mais alta.
A solução esverdeada ligeiramente turva obtida por filtração foiresfriada em um banho de gelo e acidificada até um pH de 2 usando-se umácidio tal como o HCI 4 N. Quando o pH da solução era 2, o produto precipi-ta como um material leitoso, não filtrável. A lenta adição gota a gota de HCI 4N extra faz com que o produto forme um precipitado fino, facilmente filtrável.O precipitado amarelo claro foi separado por filtração, lavado com água aténeutro e comprimido sobre o filtro para se livrar do excesso de água. O ácidolivre obtido foi tipicamente 95 % puro como determinado por HPLC.
A forma de ácido livre do produto foi dissolvida em acetato deetila (aproximadamente 100 ml_), lavada com salmoura (30 mL) para remo-ver água. A solução desidratada foi agitada com solução saturada gelada deNaHCO3 (2 χ 30 mL), então de novo com salmoura, seca sobre Na2SO4 econcentrada a vácuo (temperatura do banho inferior a 40°C) para forneceruma espuma amarela muito brilhante. Após remoção completa removal doacetato de etila deste produto, foi adicionado CH2CI2 (100 mL) e a misturaagitada durante 5 a 10 minutos até que o produto se tornasse cristalino. Foiadicionado éter (150 mL) e a agitação continuou durante mais 10 minutos. Osólido formado foi isolado por filtração, lavado com uma mistura deCH2CI2/éter (1:2) (30mL) então com éter (30 mL) e seco sob pressão reduzi-da. Quando purificado desta maneira, foi obtido o sal de sódio do 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetil)-3-tienilsufonamido)isoxazol com alto rendimento (5,7 g, 68 %) com boa pureza (98,2 % puro porHPLC). O produto pode também ser ainda purificado por recristalização comEtOH/metil í-butil éter (MTBE) depois do procedimento acima se a purezainicial for suficientemente alta.
C. N-(4-Cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-f3. 4-(metilenodióxi)-6-metin fenilacetil-3-tiofenossulfonamida. sal bifosfato também designado 4-Cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo Tdl Γ1. 31 dioxol-5-il) acetil)-3-tienilsulfonamido) isoxazol, salbifosfato de sódio
A uma mistura sólida de n-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3, 4-(metilenodióxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenossulfonamida (1,1492 g, 2,5263mmoles) e fosfato de sódio dibásico (0,3486 g, 2,5263 mmoles) foi adiciona-da água deionizada (25 ml) e acetonitrila (25 ml). A mistura resultante foibem agitada e aquecida até 50°C para obter uma solução transparente, quefoi filtrada. O filtrado foi congelado a - 78°C e Iiofilizado para fornecer o salcom um pó amarelo (~ 1,50 g).
Exemplo 2: Formulações Liofilizadas Contendo Manitol
Foram preparadas formulações Iiofilizadas contendo manitol peloprotocolo nas Tabelas 1 e 2 a seguir.Tabela 1: Formulação Liofilizada de Sitaxsentano de Sódio
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Tabela 2: Condições de Liofilização para a Formulação
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 3.
Foram preparadas três formulações de sitaxsentano de sódio a 25mg/mL e contendo ainda ácido ascórbico ou monotioglicerol como a seguir:
Formulação Liofilizada de Sitaxsentano de Sódio
<table>table see original document page 55</column></row><table>Formulação Liofilizada de Sitaxsentano de Sódio
<table>table see original document page 56</column></row><table>
As formulações foram Iiofilizadas de acordo com o ciclo de Iiofili-zação como a seguir: A batelada foi congelada a - 45 0C. O vácuo foi inicia-do e controlado a 30 mícrons e então a temperatura da prateleira foi aqueci-da até + 20 0C durante 10 horas e então mantida naquela temperatura atéque fosse completado o ciclo com base na umidade da batelada.
Exemplo 4: Comprimidos Revestidos de Sitaxsentanocom 100 mg
Os comprimidos foram fabricados em uma escala de um kg. Asolução para granulação foi preparada dissolvendo-se o fosfato de sódio,mono- e di-básico e EDTA dissódica em água purificada. Foi adicionadopalmitato de ascorbila à substância do fármaco sitaxsentano de sódio emesclada manualmente em um saco durante aproximadamente 30 segun-dos. Aproximadamente a metade da celulose microcristalina foi adicionadaao saco e mesclada durante uns 30 segundos adicionais. A mistura foi pe-neirada através de uma peneira. Os componentes intragranulares restantes(isto é, permanece a celulose microcristalina, a lactose, a HPMC, o amidoglicolato de sódio restantes) foram peneirados através de uma peneira e adi-cionados à mistura. Os pós foram então carregados em um Glatt GPCG-1aquecido. A solução par agranulação foi aplicada aos pós intragranulares.Água adicional foi borrifada, se necessário, para conseguir uma granulaçãovisualmente desejável. Depois disso, a granulação foi seca até ser conse-guido um LOD menor do que 2 %. A granulação seca foi moída através deum Fitzmill -com uma peneira de tamanho 0,0024. Foram selecionados com-ponentes extragranulares e mesclados com a granulação moída em um mis-turador em "V"de 7,6 litros durante cinco minutos. O estearato de magnésiofoi peneirado então mesclado com a mistura durante três minutos. As mes-clas finais foram comprimidas em uma prensa para comprimidos a compri-midos com cerne de 500 mg usando ferramenta oval modificada com 0,7 cmχ 0,17 cm (0,2900 polegada χ 0,6550 polegada).
Foi preparada suspensão para revestimento pela adição de Se-pifilm LP014 e Sepisperse Dry 3202 (Amarelo) à água com misturação. Amisturação continuou até que se formasse uma suspensão homogênea. Oscomprimidos foram revestidos usando-se uma espátula Compu-Iab com umacuba para revestimento de 48,3 cm (19 polegadas).
Tabela 3. Formulação Clínica para Comprimido de Sitaxsentano de sódiocom 100 mg
<table>table see original document page 57</column></row><table>Como as modificações serão evidentes para os peritos nestatécnica, pretende-se que esta invenção seja limitada apenas pelo âmbito dasreivindicações anexas.

Claims (34)

1. Processo para o tratamento de insuficiência cardíaca diastóli-ca ou de um ou mais sintomas da mesma, que compreende administrar umcomposto que é um antagonista a endotelina.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to é selecionado entre BE-18257B; BQ-123; PD 156707; L-754.142; SB-209670; SB 217242; A-127722; TAK-044; bosentan; sitaxsentan e um deri-vado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to é sitaxsentan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to é um sal de metal alcalino de sitaxsentan.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a-4, em que o composto é o sitaxsentan de sódio.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, em que o composto é administrado em uma forma de dosagem única.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, em que o composto é administrado em uma forma de dosagem múltipla.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-7, em que o composto é administrado uma vez ao dia.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-8, em que o composto é administrado em uma quantidade de desde aproxi-madamente 20 mg até aproximadamente 300 mg/dia.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que a quantidade do composto administrada é de aproximadamente-25 mg/dia.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que a quantidade do composto administrada é de aproximadamente-50 mg/dia.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que a quantidade do composto administrada é de aproximadamente-90 mg/dia.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que a quantidade do composto administrada é de aproximadamente100 mg/dia.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que a quantidade do composto administrada é de aproximadamente150 mg/dia.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que o composto é administrado como uma oral formulação.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a for-mulação oral é um comprimido.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o com-primido também compreende um antioxidante, um agente aglutinante, umdiluente, um tampão e um revestimento resistente à umidade.
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o com-primido também compreende celulose microcristalina, Iactose monohidrata-da fast fio (intragranular), Iactose monohidratada fast fio (extragranular),hidroxipropil metilcelulose E-5P, palmitato de ascorbila, EDTA dissódica, fos-fato de sódio monobásico, monohidratado, fosfato de sódio dibásico,anidro,Amido Glicoloato de Sódio (intragranular), Amido Glicoloato de Sódio (extra-granular) fosfato, estearato de magnésio e um revestimento resistente à u-midade.
19. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 18, em queo comprimido compreende aproximadamente 20% de sitaxsentan de sódio;aproximadamente 35% de celulose microcristalina; aproximadamente 16,9%de Iactose monohidratada intragranular fast fio; aproximadamente 16,4% delactose monohidratada extragranular fast fio; aproximadamente 5,0% dehidroxipropil metilcelulose E-5P; aproximadamente 0,2% de palmitato de as-corbila; aproximadamente 0,2% de EDTA dissódica; aproximadamente 0,1%de fosfato de sódio monobásico, monohidratado; aproximadamente 0,2% defosfato de sódio dibásico,anidro; aproximadamente 2,5% de Amido Glicoloa-to de Sódio extragranular; aproximadamente 2,5% de Amido Glicoloato deSódio intragranular; aproximadamente 1% de estearato de magnésio e umrevestimento resistente à umidade de hidroxipropilmetilcelulose a aproxima-damente 2,4%/1,6% de ganho de peso.
20. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 18, em queo comprimido compreende aproximadamente 100 mg de sitaxsentan de só-dio; aproximadamente 1,0 mg de palmitato de ascorbila; aproximadamente- 1,0 mg de edetato dissódico, EDTA; aproximadamente 25 mg de hidroxipro-pil metilcelulose E-5P; aproximadamente 84,3 de Iactose monohidratada in-tragranular fast fio; aproximadamente 82 mg de Iactose monohidratada ex-tragranular fast fio; aproximadamente 175 mg de celulose microcristalina;aproximadamente 0,6 mg de fosfato de sódio monobásico, monohidratado;aproximadamente 1,1 mg de fosfato de sódio dibásico, anidro; aproximada-mente 12,5 mg de Amido Glicoloato de Sódio extragranular, aproximada-mente 12,5 mg de Amido Glicoloato de Sódio intragranular; aproximadamen-te 5 mg de estearato de magnésio e um revestimento resistente à umidadede hidroxipropilmetilcelulose aproximadamente a 20 mg.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que o composto é administrado como um pó liofilizado.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que o póliofilizado também compreende um antioxidante, um tampão e agente deaumento de volume.
23. Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que opó liofilizado compreende aproximadamente 41% de sitaxsentan de sódio,aproximadamente 3,3% de ácido ascórbico, aproximadamente 3,3% de sulfi-to de sódio e aproximadamente 10,8% de bissulfito de sódio, aproximada-mente 8,8% de citrato de sódio dihidratado e aproximadamente 32,8% demanitol.
24. Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que opó liofilizado compreende aproximadamente 33% de sitaxsentan de sódio,aproximadamente 5,3% de ácido ascórbico, aproximadamente 7,6% de citra-to de sódio dihidratado, aproximadamente 53% de D-manitol e aproximada-mente 0,13% ácido cítrico citric acid monohidratado por peso total do pó liofilizado.
25. Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que opó Iiofilizado compreende aproximadamente 34% de sitaxsentan de sódio,aproximadamente 5,5% de ácido ascórbico, aproximadamente 3,7% de fos-fato de sódio dibásico heptahidratado, aproximadamente 55% de D-manitol eaproximadamente 1,9% de fosfato de sódio monobásico monohidratado porpeso total do pó liofilizado.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, em que a insuficiência cardíaca diastólica é caracterizada por respira-ção fraca, tosse persistente, dificuldade de respiração, formação de excessode fluido nos tecidos do corpo, cansaço, fadiga, falta de apetite, náusea,confusão, baixa tolerância a exercícios, pensamento perturbado ou aumentoda taxa de batimentos cardíacos.
27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, em que a insuficiência cardíaca diastólica é caracterizada por baixapequena tolerância a exercícios.
28. Artigo de fabricação que compreende material de embala-gem e um composto selecionado entre sitaxsentan ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, contido no material de embalagem, em que omaterial de embalagem inclui uma etiqueta que indica que o composto éusado para o tratamento de insuficiência cardíaca diastólica.
29. Artigo de fabricação de acordo com a reivindicação 28, emque o composto é o sitaxsentan de sódio.
30. Uso de uma antagonista a endotelina para a fabricação deum medicamento para o tratamento de insuficiência cardíaca diastólica.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, em que o antagonistaa endotelina é BE-18257B; BQ-123; PD 156707; L-754,142; SB 209670; SB- 217242; A-127722; TAK-044; bosentan; sitaxsentan e um derivado farma-ceuticamente aceitável dos mesmos.
32. Uso de acordo com a reivindicação 30 ou 31, em que o an-tagonista a endotelina é sitaxsentan ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
33. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a-32, em que o antagonista a endotelina é um sal de metal alcalino de sitax-sentan.
34. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a-33, em que o antagonista a endotelina é sitaxsentan de sódio.
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