KR20210141203A - 에르도스테인 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

에르도스테인 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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KR20210141203A
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Abstract

본 명세서는 생체 이용률과 흡수 패턴의 개선으로 부작용이 경감된 에르도스테인(Erdosteine) 유도체 화합물, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 명세서는 또한 본 명세서에 따른 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 및 이러한 화합물의 의약적 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 에르도스테인이 효과를 나타낼 수 있는 다양한 질환 및/또는 증상의 치료 또는 개선 방법을 제공한다.

Description

에르도스테인 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물{Erdosteine derivative and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 생체이용률, 흡수 패턴, 부작용 경감 등 다양한 측면에서 장점을 가진 에르도스테인 유도체 화합물 및 이러한 화합물의 의약적 용도에 관한 것이다.
에르도스테인(Erdosteine)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 물질([[2-oxo-2-[(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)amino]ethyl]thio]acetic acid)이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
에르도스테인은 점액 용해 및 거담 효과를 갖는 성분이며, 기관지염의 치료제로 널리 사용되고 있다. 에르도스테인은 흡연으로 유발된 α1-안티트립신(antitrypsin)의 산화를 억제하여 기관지 폐포의 파괴를 방지하고, 호흡기 면역물질인 면역글로불린(immunoglobulin) A, 리소자임 등 인체 내 생리적 항균물질을 증가시켜, 세균에 대한 저항력을 강화시키는 기능을 하며, 만성폐쇄성폐질환(COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease)에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 에르도스테인은 위장장애 부작용이 있으며, 강한 쓴 맛(고미)을 나타내어 환자의 복용 선호도가 떨어진다. 또한, 사용자가 직접 물에 현탁하여 시럽제처럼 복용하는 건조 시럽 제형의 경우, 복용 시 구강 내에 잔류하게 되면 불쾌감 및 지속적인 고미를 유발할 수 있는 문제점이 있다.
미국특허 제4,411,909호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 에르도스테인 대비 다양한 장점을 가진 신규 에르도스테인 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이러한 신규 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 명세서는 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명의 화합물은 생체이용률, 체내 동태, 복용 편이성 증대 등의 측면에서 매우 바람직하다. 뿐만 아니라, 2개의 에르도스테인을 연결하기 위한 링커로 사용된 4-히드록시 벤질알콜 (4-Hydroxy benzylalcohol)의 경우 인체에 무해하며, 염증 예방 및 치료학적 효과가 있고, 생체 내에서 쉽게 분해된 후 에르도스테인을 바람직한 동태로 방출하여 본 발명의 여러 목적상 매우 바람직하다.
즉, 본 발명에 따른 화합물은 적은 양의 섭취만으로 충분한 에르도스테인의 혈중 농도를 나타내어 부작용을 경감시키면서, 링커로 사용된 4-히드록시 벤질알콜 (4-Hydroxy benzyl alcohol)이 본 발명의 여러 용도 측면에서 에르도스테인과 상승 작용하여 효과적이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명에 따른 신규 화합물은 혈중 노출을 증가시켜 에르도스테인의 효능과 더불어 약효의 상승 작용을 나타내고, 위장장애 및 강한 쓴맛 등을 감소시켜 환자의 복용 편이성을 높일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 상기 화학식 2의 화합물뿐만 아니라, 이의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는다형체를 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을의미한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 본 명세서에 개시된 질환 또는 증상을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 본 명세서에 개시된 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에서 치료상 또는 건강상의 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는 화학식 2의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 에르도스테인의 투여로 인해 개선 또는 치료되는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 상기 질병 또는 상태(condition)는 예를 들어, 호흡기 질환시 분비되는 점액을 용해시키고 가래를 제거하는 작용; 세균이 세포벽에 달라 붙지 못하고 배출되어 항균 효과를 나타내는 작용; 섬모의 운동으로 인해 호흡기 벽이 깨끗해지면서 상피세포로부터 케모카인(Chemokine)이 줄어들게 되어 염증의 생성이 억제되는 작용; 및/또는 싸이올(Thiol)의 유도체로써 SH 기를 통해 활성산소(Oxygen Free Radical)을 해독시키는 항산화 작용일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 또한 점액 용해, 거담, 기관지 폐포의 파괴 방지, (만성 또는 급성) 기관지염의 치료 또는 예방, 흡연 부작용 개선, 항균, 세균에 대한 저항력 개선, 만성폐쇄성폐질환의 치료 또는 개선 등에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 점액 용해, 거담, 기관지 폐포의 파괴 방지, 기관지염의 치료 또는 예방, 흡연 부작용 개선, 항균, 세균에 대한 저항력 개선, 만성폐쇄성폐질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다.
즉, 본 명세서는 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 개선 용도이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 급성 및/또는 만성 호흡기 질환시 분비되는 점액을 용해시키고 가래를 제거하는 약효를 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.01 내지 약 200 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 설명된 상기 화합물은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트,소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained)방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다.이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam),임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 발명은 에르도스테인 대비 다양한 장점을 가진 신규 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물의 의약 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 생체 이용률과 흡수 패턴의 개선으로 부작용이 경감되나, 본 발명 화합물의 장점은 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 화학식 2 화합물의 제조 방법
에르도스테인 1.0g, 4-히드록시 벤질알콜 226mg과 디메틸아미노피리딘 89mg의 디클로로메탄 23ml 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 1.0g을 넣고 밤새 교반하였다. 디클로로메탄과 물로 희석하여 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔로 충진된 컬럼으로 용리, 정제하였다 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 20). 분획물을 감압 농축하여 표제화합물 0.46g을 수득하였다.
1H NMR (400 mHz, DMSO-d6): d 8.50(d,1H), 8.44(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.18(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.59-4.62(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.35-3.44(m, 4H), 3.25-3.31(m, 4H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.20-2.15(m, 2H)
Mass (FAB) : [M+1]+ 587
실험예 1: 약동학적 평가
상기 실시예의 화합물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 시험물질은 실시예에서 제조된 물질, 그리고 대조물질은 에르도스테인을 사용하였다. 상기 시험물질 및 대조물질을 SD (Sprague-Dawley) 랫트 (rat)에 단회 경구 투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 에르도스테인 약물의 시간별 농도를 추적 분석, 본 발명의 화합물의 개선점을 확인하고자 하였다.
시험물질 및 대조물질은 각각 동일한 방법으로 조제한 후 랫트에 0.139 mmol/kg 용량으로 투여하였으며, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C18, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였다. 랫트 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫트 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/ml 농도로 조제하였다. 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하여 전처리 하였다. 튜브를 3,000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫트 혈장 중 유효성분인 에르도스테인의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였다. Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 t1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다.
시험 결과, 대조물질 및 시험물질의 경구 투여 후 생체이용률을 정리하면 다음의 표 1과 같다.
구분 AUC0-12
(ng/ml)		 표준편차(SD) 상대흡수도
(에르도스테인, %)		 투여경로
대조물질 에르도스테인 8,956 3,309 100 경구
시험물질 실시예 1 15,445 6,121 172.5 경구
에르도스테인의 경우, 평균 AUC0-12는 8,956 ng/ml, 평균 Cmax는 1,974 ng/ml, 평균 Tmax는 1.00시간, 평균 t1/2은 1.85시간이고, 실시예 1 화합물의 경우, 평균 AUC0-12는 15,445 ng/ml, 평균 Cmax는 5,365 ng/ml, 평균 Tmax는 0.42시간, 평균 t1/2은 1.47시간이며, 에르도스테인 대비 상대흡수도는 172.5% 이었다. 또한, 폐 조직에서 농도도 에르도스테인의 경우, 평균 AUC0-12가 174.4 ng/g이나, 실시예 1의 경우, 평균 AUC0-12가 323.6 ng/g으로 에르도스테인 대비 조직농도가 1.9배 높았다.
본 발명의 화합물, 즉 실시예 1의 화합물은 in vivo 약동학적 결과에서 대조물질인 에르도스테인에 비해 혈중 AUC가 상대적으로 매우 높고, 페 조직 농도도 높아 상대적으로 적은 양의 섭취만으로 에르도스테인의 혈중 및 조직 농도를 유지할 수 있음을 파악할 수 있다.
에르도스테인의 임상적으로 가장 흔한 부작용은 위장장애이며, 본 발명의 화합물과 같이 높은 혈중 및 조직 농도 특성 을 가질 경우 적은 양의 섭취로도 충분한 약효를 나타낼 수 있으므로 부작용이 감소할 것이라고 예상할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 2의 화합물.
    [화학식 2]
    Figure pat00003
  2. 제1항 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 기관지염의 치료 또는 예방용, 점액 용해용, 거담용, 기관지 폐포의 파괴 방지용, 항균용, 세균에 대한 저항력 개선용, 흡연 부작용 개선용 또는 만성폐쇄성폐질환 치료용 약학 조성물.
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JP4411909B2 (ja) 2003-09-10 2010-02-10 ソニー株式会社 信号処理装置および信号処理方法、プログラム、並びに記録媒体

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