JPH0426676A - 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野Ｊ 本発明は、新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペン
アルカロイド類を有効成分とし、心筋梗塞、狭心症及び
不整脈の治療に有用な心疾患治療薬に関するものである
。

［従来の技術及び課題］ 従来、心疾患治療薬として種々の薬剤が開発されている
が、いずれも薬効の面で十分に満足できるものではなか
った。そこで、優れた効果を有する心疾患治療薬の開発
が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明の発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究
を行った結果、烏頭類の黒心解（Ａｃｏｎｉｔｕｍ　ｃ
ｏｎｔｏｒｔｕｍ）の塊根に含有される新規ジテルペン
アルカロイド（以下、本発明の新規ジテルペンアルカロ
イドと言う。）、デラバコニチン及びエピスコパリジン
が心筋梗塞、狭心症及び不整脈を治療する作用を有する
ことを見いだし本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記式Ｉ で表される新規ジテルペンアルカロイド、並びに下記式
■で表される新規ジテルペンアルカロイド及びデラバコ
ニチン、エピスコパリジンからなる化合物群より選ばれ
る少なくとも一種の化合物を有効成分とする心疾患治療
薬である。デラバコニチン及びエピスコパリジンが心筋
梗塞、狭心症及び不整脈を治療する作用を有することは
知られていなかった。

上述の化合物は黒心解から、例えば次のようにして得る
ことができる。

黒心解を水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸
エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼン、ｎ−ヘキ
サン、石油エーテルから選ばれる少なくとも１つの混合
溶媒を用いて抽出し、抽出液を得る。この抽出液を濃縮
した後、水に溶解し２％塩酸で液性をｐＨ３に調整し、
エーテルで脱脂する。脱脂後の水層の液性をアンモニア
水でｐＨ８に調整しクロロホルムで抽出する。得られた
クロロホルム層を水、アンモニア水、ジエチルアミン、
メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、アセトン、酢酸エチル、エーテル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテルから選ばれる少なくとも１つの
溶媒を使用したカラムクロマトグラフィーに数回付し、
溶出したフラクションの含有成分を確認し、目的化合物
を含むフラクションを合併し、溶媒を留去することによ
り目的化合物を得る。

また、必要に応じ、通常用いられる適当な溶媒を用いて
再結晶による精製を行ってもよい。

次にデラバコニチン、エピスコパリジンの製造例を示す
。

製造例１（デラバコニチン） 黒心解ｚｈｇを８５％エタノールにて４回抽出し、抽出
液を減圧下で濃縮した。得られた８５％エタノールエキ
ス２６０ｇを水に溶解し、２％塩酸でｐＨ３に調整しエ
ーテルで脱脂した。脱脂後の水層を水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ８に調整しクロロホルムにて分配抽出した。

得られたクロロホルム層は硫酸ナトリウムで脱水後、溶
媒を留去し、クロロホルムエキス６８ｇを得た。このク
ロロホルムエキスをアルミナカラムクロマトグラフィー
（メルク社製アルミニウムオキシド９０．中性、以下同
じ）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：３．１
：１）、酢酸エチル、メタノールの順に溶出した。

酢酸エチルで溶出したフラクション１１．３ｇをアルミ
ナカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１００：１．１０：１）、酢酸エチル
の順に溶出した。ベンゼン−酢酸エチル（１００：１）
で溶出したフラクション４．７ｇを、中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、４５ｒｎｍφ
Ｘ５００ｍｍ、草野科学社製）に付した。シクロヘキサ
ン−酢酸エチル−ジエチルアミン（５０：１０：１）で
溶出したフラクションのうち、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒　シクロヘキサン：酢酸エチル：ジエチルア
ミン＝２５：２５：１）においてＲｆ（直０．２５を示
す成分のみを含むフラクションを合併し、減圧乾燥する
ことにより白色粉末５．４ｇを得た。

この白色粉末の理化学的性質は、文献［蒋ら、Ａｃｔａ
　Ｃｈｉｍｉｃａ　８ｉｎｉｃａ　Ｎ　４５巻、１１０
１（１９８７月記載のデラバコニチンの理化学的性質に
一致した。

製造例２（エピスコパリジン） 製造例１の１回目のアルミナカラムクロマトグラフィー
においてメタノールで溶出したフラクション２３．５ｇ
を再度アルミナカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム、クロロホルム−メタノール（１００：１，１０
：１）、メタノールの順に溶出した。

クロロホルムで溶出したフラクション３．８ｇを中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、２５φＸ
　４００ｍｍ　、草野科学社製）に付し、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル−ジエチルアミン（１００：１００：１
）溶出フラクションのうち、薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒　シクロヘキサン−酢酸エチル−ジエチルアミ
ン＝５：５：１）においてＲｆ（ｉｉ！０．５５を示す
化合物のみを含むフラクションを合併し、アセトンから
結晶化することにより無色プリズム晶０．８ｇを得た。

この無色プリズム晶の理化学的性質は、文献［王ら、Ａ
ｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　５ｉｎｉｃａ　
、　　１８巻、５１４（１９８３）］記載のエピスコパ
リジンの理化学的性質に一致した。

次に、本発明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコ
ニチン及びエピスコパリジンが、心筋梗塞、狭心症及び
不整脈を治療する作用を有することについて実験例を挙
げて説明する。

［実験例］ Ｈａｒｔｌａｙ系雄性モルモット（体重４００〜７００
ｇ　）の頭部を強打し気絶させ、頚動脈から放血させた
後、正中開胸し、大動脈を上部で切断後すばやく心臓を
摘出し、右心房を分離後、９５％０２．５％Ｃｏ２混合
ガスで通気した３７°ＣＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ−ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅバッフｙ　　（ＮａＣ１１
１８Ｆ７ＺＭ、ＫＣＩ　４．７ｍＭ、ＥＤＴＡ（２Ｎａ
）０．５６５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１，２ｒ＋ｚＭ、Ｍｇ
ＳＯ４１，２ｍＭ、ＣａＣｌ２２．９ｍＭ、ＮａＨＣＯ
３２９ｍＭ、グルコース１１ｍＭ）２０ｍ７で満たした
オルガンバス中につるし、１ｇの負荷をかけ６０〜９０
分間安定するまで放置し、実験例１、実験例２に用いた
。

実験例１、実験例２には、黒心解より抽出された、後記
実施例８で得られた本発明の新規ジテルペンアルカロイ
ド、製造例１、製造例２で得られたデラバコニチン及び
エピスコパリジンの塩酸塩を用い、アコニチンは市販の
塩酸塩を用いた。

実験例１、実験例２では、１種の被験化合物の各濃度に
ついて７匹のラットから摘出した右心房を用いて実験し
た。

第１表、第２表において、■は本発明の新規ジテルペン
アルカロイドの塩酸塩、ＩＩはデラバコニチンの塩酸塩
、ＩＩＩはエピスコパリジンの塩酸塩、ＡＣはアコニチ
ンの塩酸塩を示す。

［実験例１］ ３７℃、２０ｍ１のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ−
ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅで満たしたオルガンバス中に入
れた心房（標本）が安定後、被験化合物を累積的に添加
し、２０分後、収縮力と心拍数を、ポリグラフに接続し
たトランスジューサーで測定した。その結果は、被験化
合物を投与する直前の値を基準として、収縮力抑制率と
心拍数抑制率それぞれの平均値（％）を第１表に示す。

第１表 ［実験例２］ ３７℃、２０ｍ１のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ−
ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅで満たしたオルガンバス中に入
れた心房（標本）が安定後、収縮反応と心拍数をポリグ
ラフに接続したトランスジューサーで測定し、その値を
基準とした。続いて、Ｉ　Ｘ　１０’、Ｍのアコニチン
を添加し、その１５分経過後に収縮反応と心拍数をポリ
グラフに接続したトランスジューサーで測定した。次に
、心房（標本）をよく洗浄した後、３７℃、２０ｍ１の
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ−ｂｉｃａｒｂｏｎａ
ｔｅで満たしたオルガンバス中に入れ、それぞれの濃度
の被験化合物を添加し、その２０分後、Ｉ　Ｘ　１０”
’Ｍのアコニチンを添加し、その１５分経過後に収縮力
と心拍数をポリグラフに接続したトランスジューサーで
測定した。その結果を第２表に示す。

第２表 実験例１、実験例２の結果より、本発明の新規ジテルペ
ンアルカロイド、デラバコニチン及びエピスコパリジン
は、心臓の収縮力や心拍数を減少させることにより心筋
の保護効果が考えられ、また、アコニチンによる不整脈
を抑制することから、抗不整脈効果も有することが確認
された。このことから、本発明の新規ジテルペンアルカ
ロイド、デラバコニチン及びエピスコパリジンは、心筋
梗塞や狭心症等の虚血心筋に対して効果を示すと共に不
整脈に対しても効果を示すものである。

次に、本発明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコ
ニチン及びエピスコパリジンの毒性が低く安全性が高い
ことを急性毒性実験の結果を示して証明する。

急性毒性実験は、本発明の新規ジテルペンアルカロイド
、デラバコニチン及びエピスコパリジン２００ｍｇ／ｋ
ｇをそれぞれ５匹のマウスに腹腟内投与し、７日後にマ
ウスの生存数を調べた。その結果、本発明の新規ジテル
ペンアルカロイド、デラバコニチン及びエビスコパリジ
ンについて死亡例は認められなかった。

次に、本発明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコ
ニチン及びエピスコパリジンの投与量および製剤化につ
いて説明する。

本発明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコニチン
及びエピスコパリジンはそのまま、あるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができる。投与
形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択し
て使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤
等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコニチン及び
エピスコパリジンの重量として１０ｍｇ〜７ｇを、１日
数回に分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また本発明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコニ
チン及びエピスコパリジンは、懸濁液、エマルジョン剤
、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することがで
き、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の新規ジテルペンアルカロイド、デラバコニチン及
びエピスコパリジンの重量として１日０．５ｍｇ〜１．
５ｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当
と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための半割等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に製造の実施例を示す。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４ｇ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　０．５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム０．５ｇ ■本発明の新規ジテルペン アルカロイド　　１ 計　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、本発明の新規ジテルペンアルカロイ
ド２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数
回にわけて服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ デラバコニチン　　　　　　１ 計　　　　１００ｇ 上記の処方に従っての、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、デラバコニチン２０ｍｇが含有され
ており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　３４．５ｇ■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液５０ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム０．５ｇ ■エピスコパリジン　　　　　１ 計　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、エピスコパリジン２０ｍｇが含有さ
れており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する
。

１９一 実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　８４ｇ ■ステアリン酸マグネシウム０．５ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　０．５ｇ ■本発明の新規ジテルペン アルカロイド　　１ 計　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、本発明の新規ジテルペンアルカロ
イド１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜２
ｇを数回にわけて服用する。

２０一 実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５ｇ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５ｇ ■　デラバコニチン　　　　　１ 計　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、デラバコニチン１００ｍｇが含有
されており、成人１日０．６〜２ｇを数回にわけて服用
する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　０．５ｇ ■エピスコパリジン　　　　　１ 計　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、エピスコパリジン２０
ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０カプセルを数
回にわけて服用する。

実施例７ ■注射用蒸留水　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００ｎｚｇ■本発明の
新規ジテルペン アルカロイド　　１ 全量　　　　　　　　１５ｍ１ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５ｍｌのア
ンプルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って
注射剤を得た。

実施例８ 黒心解２ｋｇを８５％エタノールにて４回抽出し、抽出
液を減圧下で濃縮した。得られた８５％エタノールエキ
ス２６０ｇを水に溶解し、２％塩酸でｐＨ３に調整しエ
ーテルで脱脂した。脱脂後の水層を水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ８に調整し、クロロホルムにて分配抽出した
。

得られたクロロホルム層は硫酸ナトリウムで脱水後、溶
媒を留去し、クロロホルムエキス６８ｇを得た。このク
ロロホルムエキスをアルミナカラムクロマトグラフィー
（メルク社製アルミニウムオキシド９０．中性、以下同
じ）に付し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：３．１：１
）、酢酸エチル、メタノールの順に溶出した。

酢酸エチルで溶出したフラクション１１．３ｇをアルミ
ナカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１００：１．１０：１）、酢酸エチル
の順に溶出した。ベンゼン−酢酸エチル（１００：１）
で溶出したフラクション４．７ｇを、中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、４５ｍ、、φ
×５００ｍｒｎ１草野科学社製）に付した。シクロヘキ
サン−酢酸エチル−ジエチルアミン（５０：１０：１）
で溶出したフラクションのうち、薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒　シクロヘキサン：酢酸エチル：ジエチル
アミン＝２５：２５：１）におイテＲｆ（直０．２３を
示ス成分のみを含むフラクションを合併し、減圧乾燥す
ることにより白色粉末０．５７ｇを得た。

この白色粉末は以下に示す理化学的性質より１４−アニ
ソイルデラバコニンすなわち１４α−アニソイルオキシ
−２０−エチル−１α、１６β−ジメトキシアコニシン
−８，１３−ジオールと決定した。

性状的色粉末 比旋光度＝［α］Ｄ−４，８゜ （ｃ＝０．９７．ＥｔＯＨ） マススペクトル　（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ　　：５２
７（Ｍ＋）、４９６（１００％）、１３５赤外線吸収ス
ペクトルシ智跋ｃｍ　−１：３６００〜３４００，１７
１０，１６０８，１２５８紫外線吸収スペクトルλ■３
　ｎｍ　（ｌｏｇε）：２５７（４，２７） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　　：１．０９（３Ｈ
，ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．３
８（３Ｈ，ｓ）３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．１２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　＝　５Ｈｚ）。

６．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、７．９９（２
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）炭素核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）　　：１３．５（ｑ）
、２６．４（ｔ）、２９．３（ｔ）、２９．８（ｔ）　
、３６．１（ｔ）　、３６．５（ｄ）　。

４１．７（ｔ）　、４２．５（ｄ）　、４４．９（ｄ）
、４６．９（ｄ）　、４６．９（ｄ）　。

４８．７（ｓ）　、４９．６（ｔ）　、５０．２（ｔ）
　、５５．４（ｑ）　、５６．５（ｑ）　。

５８．２（ｑ）　、７４．０（ｓ）　、７６．５（ｓ）
　、８０．３（ｄ）　、８３．５（ｄ）　。

８５．９（ｄ）　、１１３．７（ｄ）　、１２２．６（
ｓ）　、１３１．７（ｄ）　。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される新規ジテルペンアルカロイド。
2. （２）上記式 I で表される新規ジテルペンアルカロイ
   ド及びデラバコニチン、エピスコパリジンからなる化合
   物群より選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分と
   する心疾患治療薬。