CN111187210A - 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111187210A CN111187210A CN202010019602.7A CN202010019602A CN111187210A CN 111187210 A CN111187210 A CN 111187210A CN 202010019602 A CN202010019602 A CN 202010019602A CN 111187210 A CN111187210 A CN 111187210A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- stereoisomer
- solvate
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途。
背景技术
心律失常是临床上常见而又极具危险性的心血管疾病。长期以来,人们一直致力于抗心律失常药物的研究,但20余年来并没有明显的突破。
临床上治疗心律失常可以使用抗心律失常药物,或是选择射频消融术和植入型自动复律除颤器(ICD)。
由于以下原因,抗心律失常药物在治疗心律失常中依然占有重要地位,①多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作;②一些引起症状的室上性早搏和室性早搏需用药物进行控制和预防复发;③因经济困难而不能安放ICD或进行射频消融的心律失常患者,仍需用药物减轻症状和改善生活质量。
根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制,一般可将抗心律失常药分为四类,分别为:Ⅰ类-钠通道阻滞药,其中有A、B、C三个亚类。ⅠA类为适度阻滞钠通道,代表药物有奎尼丁等;ⅠB类为轻度阻滞钠通道,代表药物有利多卡因等;ⅠC类为明显阻滞钠通道,代表药物有氟卡尼等。Ⅱ类—β肾上腺素受体阻滞药,代表药物为普萘洛尔。Ⅲ类—选择地延长复极过程的药,它们延长APD及ERP,代表药物有胺碘酮等。Ⅳ类—钙拮抗药,代表药物有维拉帕米等。
其中,利多卡因曾是临床应用最广的ⅠB类药物,是急性心肌缺血、梗死并发室速的首选药物,并用于急性心肌梗死早期预防室颤的发生。普罗帕酮(心律平)(ⅠC类)为目前国内广泛使用的ⅠC类药物。普罗帕酮具有强的钠通道阻滞作用,也具有一定程度的β受体阻滞作用,为广谱抗心律失常药物,对室上性和室性心律失常都有显著的疗效。
乌头类植物含有二萜生物碱成分,具有较强的毒性,表现为唇、舌、四肢麻木、心律失常、呼吸痉挛、窒息甚至危及生命。因此,需要炮制后使用。目前,中医对于乌头类药材的炮制主要采用水煮法(加水煮沸4~6小时)及蒸制法(蒸6~8小时),其炮制减毒原理为:有毒生物碱通过酯键水解反应,由双酯型生物碱依次转化为毒性较低的单酯型和醇胺型生物碱,如乌头碱转化为苯甲酰乌头原碱和乌头原碱。
与中医采用水煮法和蒸制法不同,藏、羌医通常采用砂炒法炮制乌头类药材,仅需炒制5~10分钟即可达到减毒的目的。但砂炒法的炮制原理尚未完全阐明,砂炒过程中毒性生物碱的结构如何转化,转化产物与原型生物碱相比,毒性是否降低?并且由于砂炒法的炮制原理尚未阐明,砂炒炮制品的质量评价仍以:药材炒至“外皮焦黄,断面发黄”等主观经验来判断,缺乏定量化的质控指标。另外有研究表明,有些二萜生物碱虽然结构相近,但作用相反,例如有的能够引起心律失常,具有心脏毒性,有的却有治疗心律失常的作用。因此,在比较砂炒产物与原型生物碱毒性的基础上,有必要对砂炒产物是否具有抗心律失常作用进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种热解型二萜生物碱化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物及其制备方法。本发明还提供该化合物或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物用于制备抗心律失常药物中的用途。
本发明提供了一种热解型二萜生物碱化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物,其特征在于:化合物结构如式I所示:
其中,R1~R8各自独立地选自氢、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芳甲酰氧基。
优选地,其中,
R1、R3、R6、R7各自独立地选自氢、羟基、甲氧基;
R2、R5选自氢、羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基;
R4选自氢、羟基;
R8选自氢、甲基、乙基、乙酰基。
更优选地,化合物结构如式II所示:
本发明提供制备式II化合物的方法,其特征在于:由下述步骤制备:
步骤a:取3-乙酰乌头碱置于反应器中,加溶剂溶解,蒸干溶剂后,油浴加热反应,得含有目标产物式II化合物的粗品;
步骤b:步骤a中粗品使用硅胶柱色谱分离纯化,得到目标化合物式II化合物。
进一步地,步骤a中,反应器为圆底烧瓶,溶剂为二氯甲烷,油浴温度为180℃,反应时间为15min;
步骤b中,所述分离纯化是两步纯化:首先,硅胶柱吸附,采用石油醚、丙酮和三乙胺的混合溶液进行梯度洗脱,梯度洗脱采用的溶液是石油醚、丙酮和三乙胺的体积比分别为8:1:0.01、6:1:0.01、4:1:0.01、3:1:0.01的混合溶液,薄层板检视,合并相近组分后,得到含有目标产物式II化合物的中间纯化品;第二,取中间纯化品,硅胶柱吸附,采用石油醚、丙酮和三乙胺的混合溶液进行等度洗脱,石油醚、丙酮和三乙胺的体积比为3:1:0.01,得到目标产物式II化合物。
本发明还提供所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗室性早搏药物中的用途。
本发明还提供所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗室性心动过速药物中的用途。
本发明还提供所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗抗心律失常药物中的用途。
本发明还提供一种药物,它是以所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备得到的制剂。
本发明化合物可以延长大鼠室性早搏(VPB)潜伏期和降低室性心动过速(VT)发生率,进一步可以抗心律失常,其对大鼠心律失常完全抑制率优于阳性对照利多卡因组。本发明化合物可以应用于制备预防和/或治疗室性早搏、室性心动过速、抗心律失常药物中,具有广阔的应用前景。
除非有相反的陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”是指饱和碳链,其可以是直链或支链或它们的组合,除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷”的其它基团,诸如烷氧基和烷酰基,还可以是直链或支链或它们的组合,除非另外定义碳链。烷基的例子包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基。
术语“C1~C6酰氧基”是指C1~C6烷基-COO-,烷基与酯基中羰基碳相连,烷基的定义如前所述。本发明中的例子:乙酰氧基指CH3COO-。
术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
术语C1~C6表示1~6个碳原子。
术语“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系,其中所述环中的至少一个是芳族的。芳基的例子包括(但不限于)苯基、萘基和菲基。
术语“芳甲酰氧基”是指芳基-COO-,芳基与酯基中羰基碳相连,芳基的定义如前所述。本发明中的一个例子为:苯甲酰氧基,是指苯-COO-。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明式II化合物命名为16-epi-pyroacetylaconitine或3α,13β,-14α-三醇-20-乙基-1α,6α,16α-三甲氧基-4β-甲氧甲基-15-酮基-3-乙酰氧基-14苯甲酰氧基-乌头烷。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1式II化合物的高分辨质谱图;
图2式II化合物的1H-NMR图谱;
图3式II化合物的13C-NMR图谱;
图4式II化合物的HMBC代表性图谱;
图5式II化合物的1H-1H COSY代表性图谱;
图6式II化合物的NOESY代表性图谱;
图8不同剂量式II化合物对SD大鼠的VPB潜伏期的影响,
注:与模型对照组比较:*P<0.05;与普罗帕酮组比较:#P<0.05;与利多卡因组相比:+P<0.05;
图9不同剂量式II化合物对SD大鼠的VT发生率,
注:与≤0.20mg/kg剂量组比较:*P<0.05;
图10不同剂量式II化合物对SD大鼠心律失常完全抑制率,
注:与≤0.20mg/kg剂量组比较:*P<0.05。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1式II化合物的制备
取3-乙酰乌头碱(3-acetylaconitine)500mg,置250ml圆底烧瓶中,加适量二氯甲烷溶解,用旋转薄膜蒸发仪在40℃条件下蒸干溶剂,使3-乙酰乌头碱均匀地附着在圆底烧瓶内壁,并于180℃下油浴15min,取出,放凉,得到3-乙酰乌头碱炮制产物(400mg),供上柱用。
将3-乙酰乌头碱炮制产物进行硅胶柱色谱(200-300目,120g)分离纯化,分别用石油醚-丙酮-三乙胺(8:1:0.01(0.63L),6:1:0.01(0.7L),4:1:0.01(0.75L),3:1:0.01(3.2L))梯度洗脱,薄层板检视,合并相近流分后,得到含有目标产物式II化合物的中间纯化品。中间纯化品(170mg)进一步采用硅胶柱色谱(200-300目,120g)分离纯化,洗脱剂为石油醚-丙酮-三乙胺(3:1:0.01),得到目标产物式II化合物16-epi-acetylpyroaconitine(105mg)。
式II化合物结构鉴定(相关图谱见图1~图6):
表1 式II化合物(16-epi-pyroacetylaconitine)的NMR数据
式II化合物为白色晶体,mp:115~117℃,(c=1.03,CH3OH),C34H45NO10。HR-ESI-MS:m/z 628.3124[M+H]+(calcd.628.3043),从NMR谱(表1)可以看出,式II化合物具有一个-N-CH2-CH3(δH 1.03,3H,t,J=7.3Hz;δH 2.43,2.52,each 1H,m;δC14.1q,49.0t),四个甲氧基(δH 3.20,3.24,3.78,3.18,each 3H,s;δC 56.3q,58.2q,62.3q,58.9q),一个乙酰氧基(δH 2.02,3H,s;δC 170.3s,21.2q),一个苯甲酰氧基(δH 7.44,2H,t,J=7.3Hz;7.57,1H,t,J=7.3Hz;7.96,2H,d,J=7.3Hz;δC 166.0s,129.4s,129.7d(2C),128.6d(2C),133.6d),δH5.40(1H,d,J=5.2Hz)归属于H-14β,表明苯甲酰氧基连接于C-14位,在HMBC谱中,1-OCH3(δH 3.20,s),6-OCH3(δH 3.24,s),16-OCH3(δH 3.78,s),18-OCH3(δH3.18,s)分别与C-1(δC 83.0,d),C-6(δC 84.5,d),C-16(δC 86.1,d)和C-18(δC 72.0,t)相关,表明四个甲氧基分别位于C-1,C-6,C-16和C-18位(图1);式II化合物与3-乙酰乌头碱的NMR图谱相似,两者的区别在于:(1)3-乙酰乌头碱的C-8位有一个乙酰氧基,C-8的化学位移为91.9,式II化合物没有乙酰氧基信号,C-8的化学位移向高场迁移到49.4;(2)3-乙酰乌头碱的C-15的化学位移为78.9,而式II化合物的C-15的化学位移向低场迁移到211.8,HMBC谱显示C-15(δC 211.8,s)与H-8(δH 2.67),H-9(δH 2.79)和H-16(δH 3.83)相关,提示C-15位为酮基结构,上述特征表明式II化合物属于热解型的乌头碱类二萜生物碱;(3)与3-乙酰乌头碱相比,式II化合物的H-16的化学位移向低场迁移到3.83,C-16的化学位移向高场迁移到86.1,表明H-16没有受到苯环的屏蔽作用,16-OCH3的构型为α型;1H-1H COSY谱中,H-16分别与H-8,H-12β形成W型远程耦合,也表明16-OCH3的构型为α型。
式II化合物具有十个含氧碳信号,因此,除了苯甲酰氧基、乙酰氧基、酮基和四个甲氧基外,式II化合物还应具有一个羟基,HMBC谱表明C-13(δC77.5,s)与H-9(δH 2.79),H-12(δH 3.03,1.80),H-14(δH 5.40),H-16(δH 3.83)相关。因此,这个羟基位于C-13位。根据1H-NMR,13C-NMR及2D-NMR(HMBC,1H-1H COSY,NOESY)数据(表1),式II化合物的H-H或H-C相关关系如图7所示。可以确定式II化合物的结构为16-epi-pyroacetylaconitine(3α,13β,-14α-三醇-20-乙基-1α,6α,16α-三甲氧基-4β-甲氧甲基-15-酮基-3-乙酰氧基-14苯甲酰氧基-乌头烷)。
式II化合物的结构式如下所示:
测试例1式II化合物心脏毒性
取SD大鼠20只,雌雄各半,随机分为2组(n=10),对照组3-乙酰乌头碱组和实验组式II化合物组。
通过前期预实验,确定0.08mg/kg的3-乙酰乌头碱,即可引起大鼠室性心律失常,如室性早搏(Ventricular premature beat,VPB)和室性心动过速(Ventriculartachyrhythmia,VT);通过观察相同剂量下转化产物式II化合物是否引起心律失常。结果如下表2。
表2 3-乙酰乌头碱及砂炒产物式II化合物的毒性比较
“—”表示在给药30min内,未出现VPB。
由上表可以看出,本发明式II化合物在0.08mg/kg剂量下,没有致心律失常作用。
测试例2式II化合物抗心律失常活性研究
1取124只SD大鼠,雌雄各半,随机分为9组,即溶剂对照组(溶剂的配制:4ml 1%盐酸乙醇,加生理盐水定容至100ml)、模型对照组(生理盐水)、普罗帕酮组(剂量为3.20mg/kg,使用溶剂对照组的溶剂配制)、利多卡因组(剂量为5.00mg/kg,使用溶剂对照组的溶剂配制)及不同剂量式II化合物组(剂量为0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.20mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg,使用溶剂对照组的溶剂配制)。各组SD大鼠,乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉后,仰位固定,针型电极插入四肢皮下,静置观察并记录Ⅱ导联心电图(Electrocardiogram,ECG);20min后,式II化合物各剂量组分别经股静脉快速推注不同剂量的式II化合物,两个阳性药对照组分别注射相应剂量的普罗帕酮和利多卡因,模型对照组给等量生理盐水,溶剂对照组给对应剂量的溶剂。观察大鼠反应并记录Ⅱ导联ECG;10min后,各组(除溶剂对照组外)再经股静脉快速推注乌头碱(0.03mg/kg),分别记录出现VPB、VT等心律失常现象的时间(即潜伏期)并观察静注完乌头碱30min内是否有未出现心律失常的情况发生。
2统计学分析
3结果
3.1式II化合物对乌头碱诱发大鼠VPB潜伏期的影响
VPB是心律失常发生初期的表现,与正常心电图相比,主要表现为QRS波提前出现,形态异常,T波与QRS主波方向相反,且P波消失。VPB潜伏期是指注射乌头碱后,至VPB出现的时间,该时间段越长,表明受试化合物的抗心律失常作用越强。
乌头碱致心律失常模型对照组中,SD大鼠VPB潜伏期为(97.7±23.7)s;普罗帕酮组(Pro)为(142.3±17.5)s,利多卡因组(Lid)为(180.9±51.0)s;与模型对照组相比,两种阳性药均有显著性差异(P<0.05)。
式II化合物不同剂量组(0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.20mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg)的VPB潜伏期分别为:(202.3±93.6)s,(207.6±42.5)s,(259.4±98.0)s,(403.3±141.2)s,(639.1±327.7)s;与模型对照组及普罗帕酮组相比,除0.05mg/kg剂量组外,其他4个剂量组均有显著性差异(P<0.05);与利多卡因组相比,0.30mg/kg和0.40mg/kg剂量组均有显著性差异(P<0.05),如图8所示。
由表和图可知本发明式II化合物不同剂量组的VPB潜伏期均有延长,0.10mg/kg剂量以上的式II化合物对VPB潜伏期的延长显著优于普罗帕酮组,0.30mg/kg剂量以上的式II化合物对VPB潜伏期的延长显著优于利多卡因组。
3.2式II化合物对大鼠VT发生率的影响
VT是VPB进一步发展的结果,其心电图特点为:连续出现3次或3次以上的室性期前收缩,QRS波群宽大畸形,无恒定的P波。因此,VT发生率可以评价受试药物是否能够控制心律失常的进一步发展。
为了探究式II化合物不同剂量组出现心动过速的情况,将式II化合物分为3个组:≤0.20mg/kg、0.30mg/kg和0.40mg/kg剂量组。卡方检验结果显示:这3个剂量组的VT发生率有差异(P<0.05),如表3所示;两两比较结果显示:与≤0.20mg/kg组相比,0.40mg/kg剂量组的VT发生率显著降低(P<0.05),见表4,图9。
表3 式II化合物不同剂量组VT发生率分析
注:P<0.05有统计学意义
表4 式II化合物≤0.20mg/kg组和0.40mg/kg剂量组VT发生率比较分析
注:P<0.05有统计学意义
由表和图可知,随着本发明式II化合物剂量的增加,VT发生率降低,0.4mg和<0.2mg组相比,有显著性差异,并且0.30mg/kg和0.40mg/kg剂量组的VT发生率均小于40%。
3.3式II化合物对大鼠心律失常完全抑制率的影响
心律失常总发生率是指大鼠预先注射受试药物,并用乌头碱建立心律失常模型后,30min内出现心律失常的比例(包括早搏、心动过速或室颤)。心律失常完全抑制率=100%-心律失常总发生率,即30min内未出现心律失常的比例,可以评价受试药物是否能够完全拮抗乌头碱的致心律失常作用。
本文研究比较了式II化合物不同剂量组(≤0.20mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg)和利多卡因组(5.0mg/kg)对大鼠的心律失常完全抑制率,卡方检验结果显示:4个剂量组的心律失常完全抑制率有差异(P<0.05)(表5)。两两比较结果显示,与≤0.20mg/kg剂量组相比,式II化合物的0.40mg/kg组和利多卡因组的心律失常完全抑制率均显著升高(P<0.05);如表6、图10所示。
表5 心律失常完全抑制率分析
注:P<0.05有统计学意义
表6 心律失常完全抑制率两两比较分析
注:P<0.05有统计学意义
由表和图可知,本发明式II化合物不同剂量组(≤0.20mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg)对大鼠的心律失常均有不同程度的完全抑制作用。随着剂量的增加,心律失常完全抑制率增加,其中,0.40mg/kg心律失常完全抑制率优于阳性对照利多卡因组(5.0mg/kg)。
综上所述,本发明化合物可以延长大鼠VPB潜伏期和降低VT发生率,进一步可以抗心律失常,其对大鼠心律失常完全抑制率优于阳性对照利多卡因组。本发明化合物可以应用于制备预防和/或治疗室性早搏、室性心动过速、抗心律失常药物中,具有广阔的应用前景。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:其中,
R1、R3、R6、R7各自独立地选自氢、羟基、甲氧基;
R2、R5选自氢、羟基、乙酰氧基,苯甲酰氧基;
R4选自氢、羟基;
R8选自氢、甲基、乙基、乙酰基。
4.制备权利要求3所述式II化合物的方法,其特征在于:由下述步骤制备:
步骤a:取3-乙酰乌头碱置于反应器中,加溶剂溶解,蒸干溶剂后,油浴加热反应,得含有目标产物式II化合物的粗品;
步骤b:步骤a中粗品使用硅胶柱色谱分离纯化,得到目标化合物式II化合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:
步骤a中,反应器为圆底烧瓶,溶剂为二氯甲烷,油浴温度为180℃,反应时间为15min;
步骤b中,所述分离纯化是两步纯化:首先,硅胶柱吸附,采用石油醚、丙酮和三乙胺的混合溶液进行梯度洗脱,梯度洗脱采用的溶液是石油醚、丙酮和三乙胺的体积比分别为8:1:0.01、6:1:0.01、4:1:0.01、3:1:0.01的混合溶液,薄层板检视,合并相近组分后,得到含有目标产物式II化合物的中间纯化品;第二,取中间纯化品,硅胶柱吸附,采用石油醚、丙酮和三乙胺的混合溶液进行等度洗脱,石油醚、丙酮和三乙胺的体积比为3:1:0.01,得到目标产物式II化合物。
6.权利要求1-3任意一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗室性早搏药物中的用途。
7.权利要求1-3任意一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗室性心动过速药物中的用途。
8.权利要求1-3任意一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗抗心律失常药物中的用途。
9.一种药物,其特征在于:它是以权利要求1-3任意一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备得到的制剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010019602.7A CN111187210B (zh) | 2020-01-08 | 2020-01-08 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010019602.7A CN111187210B (zh) | 2020-01-08 | 2020-01-08 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111187210A true CN111187210A (zh) | 2020-05-22 |
CN111187210B CN111187210B (zh) | 2022-05-03 |
Family
ID=70706595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010019602.7A Active CN111187210B (zh) | 2020-01-08 | 2020-01-08 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111187210B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111440112A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-07-24 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
CN113149906A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-07-23 | 成都中医药大学 | 一种低毒性的抗心律失常药物及其制备方法 |
CN113149905A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-07-23 | 成都中医药大学 | 一种低毒性的抗心律失常的化合物及其制药用途 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769373A (en) * | 1983-11-30 | 1988-09-06 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Anti-arrhythmic azabicyclic compounds |
JPH0426676A (ja) * | 1990-05-18 | 1992-01-29 | Tsumura & Co | 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬 |
JPH07112971A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Sanwa Shiyouyaku Kk | 新規なアコニチン型化合物及び鎮痛・抗炎症剤 |
US20050020616A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
CN101273990A (zh) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | 刘静涵 | 赫替新型二萜生物碱在制备治疗或预防房颤药物中的应用 |
CN101434579A (zh) * | 2008-12-24 | 2009-05-20 | 西南科技大学 | 附子灵酯化衍生物与合成方法及应用 |
CN101434580A (zh) * | 2008-12-24 | 2009-05-20 | 西南科技大学 | 中乌头碱酰化产物氮氧化物与制备及应用 |
CN106860452A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-20 | 上海益诺思生物技术有限公司 | 新乌头碱在制备钙通道阻断剂中的应用 |
CN107115388A (zh) * | 2017-06-01 | 2017-09-01 | 成都中医药大学 | 一种模拟炒制类药材炮制工艺的方法 |
CN110627788A (zh) * | 2019-10-09 | 2019-12-31 | 成都中医药大学 | 一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途 |
CN111440112A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-07-24 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
-
2020
- 2020-01-08 CN CN202010019602.7A patent/CN111187210B/zh active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769373A (en) * | 1983-11-30 | 1988-09-06 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Anti-arrhythmic azabicyclic compounds |
JPH0426676A (ja) * | 1990-05-18 | 1992-01-29 | Tsumura & Co | 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬 |
JPH07112971A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Sanwa Shiyouyaku Kk | 新規なアコニチン型化合物及び鎮痛・抗炎症剤 |
US20050020616A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
CN101273990A (zh) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | 刘静涵 | 赫替新型二萜生物碱在制备治疗或预防房颤药物中的应用 |
CN101434579A (zh) * | 2008-12-24 | 2009-05-20 | 西南科技大学 | 附子灵酯化衍生物与合成方法及应用 |
CN101434580A (zh) * | 2008-12-24 | 2009-05-20 | 西南科技大学 | 中乌头碱酰化产物氮氧化物与制备及应用 |
CN106860452A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-20 | 上海益诺思生物技术有限公司 | 新乌头碱在制备钙通道阻断剂中的应用 |
CN107115388A (zh) * | 2017-06-01 | 2017-09-01 | 成都中医药大学 | 一种模拟炒制类药材炮制工艺的方法 |
CN110627788A (zh) * | 2019-10-09 | 2019-12-31 | 成都中医药大学 | 一种印乌碱砂炒产物及其制备方法和用途 |
CN111440112A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-07-24 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
F. N. DZHAKHANGIROV,等: "Diterpenoid alkaloids as a new class of antiarrhythmic agents. Structure-activity relationship", 《CHEMISTRYOF NATURAL COMPOUNDS》 * |
TAKEO SHIM,等: "Aconite Alkaloids.-On Pyrolytic Products of Aconitine,Oxonitine, and their Derivatives", 《JOURNAL.CSJ.JP》 * |
YU. V. VAKHITOVA,等: "A Study of the Mechanism of the Antiarrhythmic Action of Allapinin", 《RUSSIAN JOURNAL OF BIOORGANIC CHEMISTRY,》 * |
YU-JIE WANG,等: "Attenuated Structural Transformation of Aconitine during Sand Frying Process and Antiarrhythmic Effect of Its Converted Products", 《EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY ANDALTERNATIVE MEDICINE》 * |
任媛媛,等: "二萜生物碱生物活性和毒性的研究概况", 《中国实验方剂学杂志》 * |
张树祥,等: "蒙药紫花高乌头根中二菇生物碱的分离与鉴定", 《中草药》 * |
徐文亮,等: "展毛大渡乌头全草中的新二萜生物碱", 《有机化学》 * |
王毓杰,等: "民族药铁棒锤炮制减毒原理初步研究", 《中国中药杂志》 * |
王毓杰,等: "铁棒锤砂炒炮制品中二萜生物碱化学成分的研究", 《华西药学杂志》 * |
王毓杰: "羌药铁棒锤炮制减毒原理研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(博士) 医药卫生科技辑》 * |
董月丽,等: "关附甲素对实验性心律失常和心肌收缩性的影响", 《药学学报》 * |
陈迪华,等: "金阳乌头生物碱的研究", 《药学学报》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111440112A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-07-24 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
CN111440112B (zh) * | 2020-01-20 | 2022-11-25 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
CN113149906A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-07-23 | 成都中医药大学 | 一种低毒性的抗心律失常药物及其制备方法 |
CN113149905A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-07-23 | 成都中医药大学 | 一种低毒性的抗心律失常的化合物及其制药用途 |
CN113149905B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-04-29 | 成都中医药大学 | 一种抗心律失常的化合物及其制药用途 |
CN113149906B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-05-17 | 成都中医药大学 | 一种抗心律失常药物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111187210B (zh) | 2022-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111187210B (zh) | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 | |
CN111440112B (zh) | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 | |
CA2304770C (en) | A use of steroidal saponins for the prophylaxis or treatment of dementia, and novel steroidal saponin compounds | |
JP5755633B2 (ja) | 新規サルビアノール酸化合物l、その調製方法及び使用 | |
CN1318425C (zh) | 具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物及其药物组合物 | |
WO2015027891A1 (zh) | 一种新的丹酚酸化合物t、其制备方法和用途 | |
WO2012011112A1 (en) | Non psychoactive cannabinoids and uses thereof | |
CN104017000A (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途 | |
CN101843627B (zh) | 二氢菲苷类化合物在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 | |
CN104513290A (zh) | 雷醇内酯衍生物及其应用 | |
CN110776462B (zh) | 一种印乌碱砂炒炮制过程中的产物及其制备方法和用途 | |
JP3128823B2 (ja) | 制癌化合物およびその製造法 | |
CN115894418B (zh) | 蒙古蒿内酯a-f及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
Liu et al. | The constituents of the aerial part of Gastrodia elata Blume | |
CN113149905B (zh) | 一种抗心律失常的化合物及其制药用途 | |
CN113149906B (zh) | 一种抗心律失常药物及其制备方法 | |
CN109180632A (zh) | 一种从雷公藤中分离出的新化合物及其制备方法和医药用途 | |
CN116554254B (zh) | 一种具有镇静及缓解失眠作用的化合物及其应用 | |
CN105837591A (zh) | 一种阿法骨化醇的药物组合物及其医药用途 | |
CN111233648B (zh) | 一种双查尔酮类化合物及其制备方法和用途 | |
CN115368426B (zh) | 三萜类化合物及其制备方法与平喘用途 | |
CN111943914B (zh) | 一种具有抗炎活性的化合物及其应用 | |
CN110882242B (zh) | 萜内酯类化合物改善小肠运动障碍的用途 | |
CN110066218B (zh) | 一种含异戊二烯的溴酚化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |