CN104017000A - L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途 - Google Patents

L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途，该化合物的制备方法包括以冬凌草甲素(II)为起始原料，与N-BOC-L-丙氨酸在DCC的存在下，发生14-位酯化反应，得到N-BOC-L-丙氨酸冬凌草甲素酯(III)，在三氟乙酸中脱除BOC保护基，成盐得到L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐(I)。该化合物可很好的应用于临床，用来治疗食道癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、贲门癌、大肠癌、膀胱癌、乳腺癌以及急性髓系白血病等。

Description

L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种冬凌草甲素衍生物的三氟乙酸盐及其制备方法，具体地说，本发明涉及L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法。
背景技术
早在上世纪70年代，唇形科香茶菜属植物冬凌草良好的抗癌活性就引起了人们关注，冬凌草中含有单萜、二萜、三萜等萜类化合物以及生物碱、甾体、黄酮、挥发油、氨基酸、有机酸、单糖等成分，并具有抗肿瘤、抗菌消炎、增强免疫、抗氧化、抗突变、降压等药理作用。冬凌草甲素（Oridonin），是从冬凌草中提取出来的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，结构如下，占冬凌草有效成分的90％以上，是抗肿瘤的主要活性成分。
但是冬凌草甲素口服生物利用度不足5%，不能达到有效的血药浓度；同时，冬凌草甲素几乎不溶于水，采用静脉给药较为困难。对其结构进行修饰改造，改善其水溶性和活性，将其开发成为新的抗肿瘤药物，这是目前冬凌草甲素研究的重要方向。有文献结果表明（ModernChinese Medicine May2008，Vol110，No15），冬凌草甲素结构上各种取代位置的改变均有可能对抗肿瘤活性产生影响。C-1位若去掉-OH则对于人急性髓系白血病细胞系HL-60的细胞毒活性增加2-3倍；C-1位被酰化后能够增强细胞毒作用，而C-2位若引入-OH后则使化合物细胞毒作用减弱，对HL-60细胞毒活性降低约5倍。6-位酰化以及6，14-位双酰化则降低其活性。14-位去氧化合物的抗癌活性明显降低，表明14-β羟基对于增加活性起重要作用。C-7位上的羟基被紧紧固定于活性中心，平行于C-14位羟基，这样有利于协同C-14羟基的亲核作用；C-14羟基酰化，可使其抗癌活性明显增加。
本发明者通过深入研究发现，冬凌草甲素的14-位羟基与L-丙氨酸酯化后，产物不仅水溶性良好，而且在大鼠和犬体内的转化率分别可达94.1%和128%。冬凌草甲素14位羟基与丙氨酸酯化后的产物稳定性较差，但与三氟乙酸成盐后，不但提高了纯度，并且增加了其稳定性，经药理毒理实验验证，该化合物不仅具有与冬凌草甲素相似的活性，而且在体外血浆及体内都能迅速转化为冬凌草甲素，发挥出冬凌草甲素的药效活性；毒性研究结果显示本品毒性较小，无遗传毒性的担忧；此外，本品克服了因使用非水刺激性溶媒造成静脉炎和特殊制剂引起过敏的副作用，家兔血管刺激性试验显示本品对血管无刺激性，豚鼠全身过敏试验也未见过敏现象，有效解决了冬凌草甲素成药的上述问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的、水溶性较好的、能增强其活性的冬凌草甲素衍生物的三氟乙酸盐（I）及其制备方法。
本发明提供了式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，其中L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯与三氟乙酸的化学配比为1:1，
本发明另一方面提供了式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，具体方法如下：
以冬凌草甲素(II)为起始原料，通过上述反应式制备，即：冬凌草甲素(II)与N-BOC-L-丙氨酸发生14-位酯化反应，得到N-BOC-L-丙氨酸冬凌草甲素酯(III)，在三氟乙酸中脱除BOC保护基，成盐得到L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐(I)。
在一个优选的实施方案中，所述14-位酯化反应在二环己基碳二亚胺的存在下进行。
上述方法中，步骤1、2所述反应可在溶剂中进行，所述的反应溶剂为卤代烷类溶剂，优选二氯甲烷。
在本发明的制备方法中，所述反应温度可以在较大范围内选择，例如，优选步骤1反应温度为0～60℃，步骤2反应温度为-10～10℃。
在本发明的制备方法中，步骤1反应时间为2～10小时，步骤2反应时间为0.5～4小时。
在本发明最为优选的实施方案中，式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐按下述方法制备：冬凌草甲素(II)与N-BOC-L丙氨酸在二氯甲烷中，低温0-5℃下加入二环己基碳二亚胺（DCC），之后在室温下搅拌成酯，板层检测原料反应完全，反应液冷却至0℃静置，过滤，滤饼柱层析分离，以二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，所得产物在异丙醚中打浆洗涤，过滤，干燥即得中间体N-BOC-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯(III)，将该中间体溶解在二氯甲烷中，将反应体系冷却至0℃，控制在0-5℃的条件下，加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液，维持0-5℃条件下搅拌脱除BOC，板层检测中间体反应完全，将反应液减压浓缩得油状物，加入异丙醚搅拌处理，析出大量固体，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，真空干燥，得到式(I)所示的冬凌草甲素衍生物的三氟乙酸盐。
本发明再一方面提供了一种药物组合物，含有式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及药学上可接受的载体。
本发明还公开了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，或含有它的药物组合物在制备治疗食道癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、贲门癌、大肠癌、膀胱癌、乳腺癌以及急性髓系白血病的药物中的用途。
按照本发明的方法制备的式（I）化合物不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的式（I）化合物可以较好地作为医药活性成分使用。
缩写表：
如无相反说明，本发明中所使用的缩写具有下表中所示含义：
BOC 叔丁氧羰基
Boc-L-Ala 叔丁氧羰基-L-丙氨酸
DCC 二环己基碳二亚胺
附图说明
图1示出了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐在体外人血浆转化的情况。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实施例1：
N-Boc-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯(III)的制备
150g（0.41mol）冬凌草甲素(II)，195g（1.04mol）BOC-L-Ala悬浮于1.35kg二氯甲烷中，冰浴冷却至0～5℃，加入213g（1.04mol）二环己基碳二亚胺（DCC），搅拌0.5h后撤去冰浴，室温搅拌5h，TLC确认原料反应完全（二氯甲烷：甲醇=10:1，原料Rf=0.4，产物Rf=0.6）。反应液冷却至0℃静置2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗（300g×3），合并有机层，浓缩得白色固体。快速硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=100:1～60：1;v/v），收集产物组分，减压浓缩至干得白色固体粉末约140～165g。将上述白色粉末加600g异丙醚，搅拌打浆洗涤2h，过滤，滤饼用异丙醚洗涤（60g），于25℃下鼓风干燥4h，得白色粉末110～137g，收率50～62%。（HPLC>98%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):6.12(m,2H),5.90(s,1H),5.49(s,1H),5.10-5.08(d,1H),4.30-4.19(m,3H),4.06-4.04(q,1H),3.74-3.70(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.12-3.10(d,1H),2.60-2.57(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.95-1.91(dd,1H),1.78-1.73(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.47-1.38(m,10H),1.31-1.29(d,3H),1.25-1.23(m,2H),1.09-1.08(m,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3):206.2,171.7,155.0,149.9,120.1,96.1,79.9,76.2,74.5,73.4,68.3,63.4,62.0,59.5,54.7,49.6,41.3,41.3,38.7,33.7,32.6,30.5,29.9,28.2,22.8,21.7,19.9,18.1。
实施例2：
L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐(I)的制备
120g（0.224mol）N-BOC-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯(III)溶于600g二氯甲烷中，冷却至0℃。在0～5℃下缓慢滴加2.5kg三氟乙酸/二氯甲烷（1:1;w/w）混合溶液，于20min内滴加完毕。0～5℃下搅拌30min，TLC确认反应完全（二氯甲烷：甲醇=10:1，原料Rf=0.6，产物Rf=0.3），将反应液减压浓缩得到淡黄色至浅红色油状物。加入7.2kg异丙醚搅拌处理，析出大量淡黄色固体，搅拌1h后过滤，滤饼用异丙醚（145g×3）洗涤。真空干燥箱中干燥，得类白色或淡黄色固体105～116g，收率85～94%。（HPLC>98%）。
1H-NMR(400MHz,MeOD):6.16(s,1H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),4.28-4.31(d,1H),4.05-4.07(d,1H),3.92-3.97(q,1H),3.67-3.69(d,1H),3.45-3.49(dd,1H),3.13-3.15(d,1H),2.58-2.66(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.97-2.02(dd,1H),1.81-1.88(m,1H),1.57-1.69(m,H),1.42-1.47(m,4H),1.31-1.36(dd,1H),1.28-1.29(d,1H),1.12(s,3H),1.08(s,3H)。13C-NMR(100MHz,MeOD):208.08,169.75,163.51,163.17,162.82,162.49,151.87,120.75,122.60,119.69,116.77,113.86,97.29,77.35,75.98,73.75,64.63,63.71,60.76,56.24,50.21,43.06,42.46,39.77,34.59,33.23,31.74,30.46,22.15,21.13,15.68。
ESI/MS:[M+H]=436.2328。
实施例3：
按实施例1、2的合成方法，得到的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，三批样品的加速（25℃±2℃，RH60%±10%）、长期（2～8℃，RH60%±10%）稳定性考察见如下表1和表2，实验数据结果表明，样品的稳定良好。
表1、加速（25℃±2℃，RH60%±10%）试验结果
注：“--”表示未检出。
表2、长期（2～8℃，RH60%±10%）试验结果
注：“--”表示未检出。
实施例4：转化率研究
1、体外
2uM的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐（研究代号：HAO472，下同）在室温下与人血浆共同孵育，检测各个时间点下的冬凌草甲素和L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的峰面积。由图1可知，L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐能够在人血浆中迅速释放出冬凌草甲素。
2、体内-大鼠
SD大鼠12只，雌雄各半。给药前禁食12h，自由饮水。静脉注射给予20mg/kg L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐或13.3mg/kg冬凌草甲素（与20mg/kg L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐等摩尔剂量），给药容积为5.0mL/kg，于给药前及给药后5min、15min、30min、1、2、4、6、10、24和48h经眼球静脉丛取血0.2ml，LC-MS/MS分析血浆中冬凌草甲素的浓度，研究结果见下表。结果表明L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐在大鼠体内能够迅速转变成冬凌草甲素，转化率达96%。
表3：等摩尔剂量下，HAO472和冬凌草甲素在大鼠血浆中冬凌草甲素
的暴露量
注：*，HAO472相对于冬凌草甲素的比值；#，两者为等摩尔剂量
3、体内-犬
比格犬12只，雌雄各半，分成2组，给药前禁食12h，自由饮水。分别经一侧小隐静脉推注给予6mg/kg HAO472和4mg/kg冬凌草甲素（与6mg/kg HAO472等摩尔剂量），给药容积为2.0mL/kg。于给药前和给药后5min、15min、30min、1、2、4、6、8、12和24h经另侧小隐静脉取血0.8mL，LC-MS/MS分析血浆中冬凌草甲素的浓度，研究结果见下表。结果表明HAO472在犬体内能够迅速转变成冬凌草甲素，转化率达136%。
表4：等摩尔剂量下，HAO472和冬凌草甲素在犬血浆中冬凌草甲素的暴露量
注：*，HAO472相对于冬凌草甲素的比值；#，两者为等摩尔剂量
实施例5、安全性
1、刺激性评价
新西兰兔6只，随机分成2组，分别经耳缘静脉注射0.25mg/ml或1.5mg/ml的HAO472，每天一次，连续7天。停药观察72小时和7天后处死动物，对注射部位进行病理检查，结果未见受试药对血管的刺激作用。本实验以另一侧耳朵给予空白溶媒为空白对照。
2、大鼠1个月长期毒性
SD大鼠64只，雌雄各半，随机分成4组，分别经尾静脉注射0、10、20和40mg/kg的HAO472，每天一次，连续28天。停药后第一天对各组动物进行血液、生化和凝血指标的检查，同时对动物主要组织和器官进行组织病理学检查。结果显示连续给药28天后，NOAEL为40mg/kg。
实施例6：
冬凌草甲素和L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的在水、生理盐水及0.1N盐酸中的溶解度比较试验，结果表明，经结构修饰并成盐后，其溶解度大大提高。详细结果见表5。
表5：冬凌草甲素和L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的溶解度比较试验

Claims (11)

1.式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，
2.根据权利要求1所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，其中L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯与三氟乙酸的化学配比为1:1。
3.式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中以冬凌草甲素(II)为起始物料，通过下列化学反应制备：
冬凌草甲素(II)与N-BOC-L-丙氨酸发生14-位酯化反应，得到N-BOC-L-丙氨酸冬凌草甲素酯(III)，在三氟乙酸中脱除BOC保护基，成盐得到L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐(I)。
4.根据权利要求3所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中所述14-位酯化反应在二环己基碳二亚胺的存在下进行。
5.根据权利要求3所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中步骤1、2所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂为卤代烷类溶剂，优选二氯甲烷。
6.根据权利要求3所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中步骤1反应温度为0～60℃。
7.根据权利要求3所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中步骤1反应时间为2～10小时。
8.根据权利要求3所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中步骤2反应温度为-10～10℃。
9.根据权利要求3所述式（I）所示的所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备方法，其中步骤2反应时间为0.5～4小时。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及药学上可接受的载体。
11.权利要求1或2所述的式（I）所示的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗食道癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、贲门癌、大肠癌、膀胱癌、乳腺癌以及急性髓系白血病的药物中的用途。
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