CN103880856B - 没药烷型倍半萜类衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用 - Google Patents

没药烷型倍半萜类衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

提供通式I、II、III、IV、V的没药烷型倍半萜类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，以其为活性成分的药物组合物，其在制备抗乙肝病毒药物中的应用。本发明基于前期研究工作的基础上，从叶下珠属植物中发现一系列新的没药烷倍半萜类衍生物，并通过抗病毒活性测试，发现该类成分具有显著抗乙肝病毒活性。

Description

没药烷型倍半萜类衍生物及其药物组合物和其在制药中的 应用
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种天然化合物为活性成分的抗乙肝病毒药物，更具体地，涉及天然生理活性物质没药烷型倍半萜类衍生物及其药物组合物和其在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)可引起人类急、慢性肝炎，诱发肝硬化或肝癌，影响了全世界超过20亿人的生命和生活。虽然，1982年乙肝疫苗研制成功使用，但是全世界依然有超过3.5亿的HBV携带者，每年有50万至150万人死于乙肝病毒感染，其中50％的来源于亚太平洋地区。我国是最大的乙肝病毒感染国，约有1.3亿人为HBV携带者，每年约有30万人死于HBV感染。
临床中常用的抗HBV药物主要有2类，干扰素类(IFN和PEG－IFN)和核苷类(lamivudine，adefovir，entecavir，telbivudine和tenofovir等)。干扰素类主要具有抑制病毒复制和免疫调节作用，但是仅对30％－40％的HBV感染者有效，且副作用较大。核苷类药物作用于HBV的DNA聚合酶，虽然有明显抗乙肝病毒作用，但是不能彻底清除患者体内的病毒，长期应用易产生耐药性。因此，抗乙肝病毒药物结构类型有限，作用靶点单一，临床应用中面临毒性大、易产生耐药性的问题。
没药烷型半倍萜为大戟科叶下珠属植物中的特征性天然小分子，具有高度氧化、骨架重排、结构新颖的特点。迄今为止，全世界只发现50多个没药烷型倍半萜类化合物，其中多于80％为本申请人报道。活性研究发现，没药烷型倍半萜具有细胞毒活性和抗柯萨奇CVB3病毒的活性。但是，未见报道抑制乙肝病毒的活性。本发明首次发现新的具抗乙肝病毒活性的骨架类型，该类型化合物具选择性抑制乙肝病毒的活性。
发明内容：
本发明的目的旨在提供没药烷型倍半萜类衍生物衍生物，以其为活性成分的药物组合物，它们在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
通式(I)所示的没药烷型倍半萜类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，
其中：R1为氢、糖基、甲基、取代烷基。R2和R3独立的为氢、羟基、甲氧基。R4为氢、羟基、酮基。R5为酮基、羟基、甲醇基。R6为氢、取代酰酯基。
通式(II)所示的没药烷型倍半萜类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，
其中，R1为氢、糖基、甲基、取代烷基。R2和R3独立的各自为氢、羟基、甲氧基。R4为氢、羟基、酮基。R5为酮基、羟基、甲醇基。R6为氢、取代酰酯基。
通式(III)所示的没药烷型倍半萜类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，
其中，R1为氢、糖基、烷基。R2、R3独立的各自为氢、羟基、甲氧基。R4为氢、羟基、酮基。R5为酮基、羟基。R6为氢、取代酰酯基。
通式(IV)所示的没药烷型倍半萜类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，
其中，R1、R2、R6、R7独立的各自为氢、羟基、甲氧基。R3、R4、R8、R9为氢、羟基、酮基。R5、R10独立的各自为氢、取代酰酯基。
通式(V)所示的没药烷型倍半萜类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，
其中R1、R2、R6、R7独立的各自为氢、羟基、甲氧基。R3、R4、R8、R9为氢、羟基、酮基。R5、R10独立的各自为氢、取代酰酯基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为甲基，R2为氢，R3、R4、R6分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2为氢，R3、R4、R6分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2为氢，R3、R4、R6分别为羟基，R6为苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucose)，R2为氢，R3、R4、R6分别为羟基，R6为苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucose)、R2为氢，R3、R4、R6分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案，R1为鲨肌醇(scylloquercitol)，R2为氢，R3、R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2、R3、R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucose)，R2、R3、R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol 2‐O‐β‐glucopyranose‐2‐O‐β‐glucopyranose)，R2、R3、R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol 2‐O‐β‐glucose)，R2为甲氧基，R3、R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2为甲氧基，R3、R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2、R3分别为氢，R4、R5分别为羟基，R6为苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2、R3分别为氢，R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucose)，R2、R3分别为氢，R4、R5分别为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2为氢，R3、R4、R5分别各自为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucose)，R2、R3、R4、R5分别各自为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(I)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2为甲氧基、R3、R4、R5分别各自为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(II)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2为氢、R3、R5分别各自为羟基，R4为酮基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(II)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucoe)，R2为氢、R3、R5分别各自为羟基，R4为酮基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(III)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐氨基葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucosamine‐N‐acetate)，R2、R3、R4、R5分别各自为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(III)化合物，本发明优选的技术方案是，R1为鲨肌醇‐2‐O‐β‐葡萄糖(scyllo quercitol‐2‐O‐β‐glucoce)，R2、R3、R4、R5分别各自为羟基，R6为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(IV)化合物，本发明优选的技术方案是，R1、R6分别为氢，R2、R3、R7、R8、R9分别为羟基，R4为酮基，R5、R10为苯甲酰基。
针对上述的通式(IV)化合物，本发明优选的技术方案是，R1、R6分别为氢，R2、R3、R7、R8分别为羟基，R4、R9为酮基，R5为苯甲酰基，R10为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(V)化合物，本发明优选的技术方案是，R1、R6分别为氢，R2、R3、R7、R8分别为羟基，R4、R9为酮基，R5为苯甲酰基，R10为对羟基苯甲酰基。
针对上述的通式(V)化合物，本发明优选的技术方案是，R1、R6分别为氢，R2、R3、R7、R8分别为羟基，R4、R9为酮基，R5、R10为苯甲酰基。
上述任一项所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2‐羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2‐萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3‐苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
本发明同时提供抗乙肝病毒的药物组合物，其包含根据上述任一项所述的没药烷型倍半萜衍生物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明另外还提供了上述任一项所述的没药烷型倍半萜衍生物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
本发明的上述技术方案是基于下述的发现和原理提出的。
没药烷型倍半萜为叶下珠属植物中的特征性成分，它们具有三个环系的基本骨架，即一个六元环与一个五元氧环顺式稠和，五元氧环再与一个六元氧环螺合。六元环C‐3位常为羧基取代，并形成糖酯配糖体。六元氧环C‐10位的羟基则常与苯甲酸或肉桂酸等芳香酸成酯。Phyllanthocin为1977年于南美洲的叶下珠植物Phyllanthus brasiliensis中分离得到第一个新没药烷型倍半萜。1987年，报道了Phyllanthocin的全合成。随后，从同属植物P.acuminatus中分离得到该类型的衍生物：phyllanthostatins1‐6和phyllanthoside。从泰国余甘子(Phyllanthus acidus)中分离得到phyllanthusols A和B。前期，本申请人首次发现该类成分抗CVB3活性，并已申报相关专利。本发明基于前期研究工作的基础上，从叶下珠属植物中发现一系列新的没药烷倍半萜类衍生物，并通过抗病毒活性测试，发现该类成分具有显著抗乙肝病毒活性，而此前的文献中没有报道过该没药烷型倍半萜类化合物及其抗乙肝病毒活性，本发明首次分离鉴定了该类化合物，并通过体外抗乙肝病毒活性测试确认该没药烷类倍半萜对乙肝病毒有显著抑制活性。
本发明的没药烷型倍半萜及其药物组合物可以是任何合适形式，例如固体，半固体，液体或气溶胶形式。一般情况下，药物含有本发明的化合物或提取物作为活性成分，与适合外部，肠道，或肠胃外给药的有机或无机载体或赋形剂混合。活性成分可以是复方的，例如，与常规无毒药学可接受载体和/或赋形剂制成片剂、小药丸、胶囊、栓剂、阴道栓、溶液、乳液、混悬液和适合使用的其他形式。在组合物中使用的药学可接受载体包括，例如，水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉，和适合在制备固体、半固体、液体或气溶胶形式的制剂中使用的其他载体。组合物可以另外含有稳定剂，增稠剂，和/或着色剂和香料。
本发明的没药烷型倍半萜及其药学上可接受的盐及配糖体可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1‐100mg较合适。
经口服给药时，首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
具体实施方式：
下面以本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，这些实例仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1：
泰国余甘子苷A(Phyllanthacidoid A)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷A)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrF再经过RP-8(CH3OH 30％-80％)和Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)以及Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析得到化合物1(240mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷A(Phyllanthacidoid A)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+9.1(c0.8，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.0(4.30)，257.6(4.22)nm；IR(KBr)νmax 3430，2960，1709，1609，1276，1116cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1和表2；HRESIMS m/z451.1621[M‐H]‐(calcd for C22H28O10，451.1610)。
抗乙肝病毒活性测试：HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后，加入所配不同浓度含药培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，收集上清液，用ELISA方法检测样品对HBV s抗原和e抗原的抑制。测试结果见表11。
实施例2：
泰国余甘子苷B(Phyllanthacidoid B)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷B)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrB(13.2g)再经过CHROMATOREX ODS(CH3OH 30％-80％)和硅胶柱(CHCl3-CH3OH-H2O,8:3:0.2)柱层析得到泰国余甘子苷B(12g)为一新化合物。
泰国余甘子苷B(Phyllanthacidoid B)的理化数据如下：白色无定型粉末，1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1和表2；HRESIMS m/z 810.2805[M+Na]+(calcd for C35H49NNaO19,810.2796)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例3：
泰国余甘子苷C(Phyllanthacidoid C)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷C)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrC经过RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析、制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)以及Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析，得到泰国余甘子苷C(Phyllanthacidoid C)(1.0g)，为一新化合物。
泰国余甘子苷C(Phyllanthacidoid C)的理化数据如下：白色无定型粉末，1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1和表2；HRESIMS m/z 794.2841[M+Na]+(calcd for C35H49NNaO18,794.2847)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例4：
泰国余甘子苷D(Phyllanthacidoid D)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷D)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G)。FrD经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到化合物泰国余甘子苷D(Phyllanthacidoid D)(319mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷D(Phyllanthacidoid D)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+20.2(c 1.0,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)199.8(3.97),229.2(4.01),271.8(2.98)nm；IR(KBr)νmax 3430,2932,1716,1279,1116,1073cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1和表2；HRESIMS m/z 775.2652[M+HCOO‐]‐(calcd for C34H47O20,775.2661)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例5：
泰国余甘子苷E(Phyllanthacidoid E)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷E)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrC经过RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN15％-30％)得到泰国余甘子苷E(Phyllanthacidoid E)(9mg)。
泰国余甘子苷E(Phyllanthacidoid E)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+7.3(c 1.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.0(4.14),257.6(4.06)nm；IR(KBr)νmax 3426,2930,1689,1609,1278,1116,1076cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1和表2；HRESIMS m/z 745.2552[M‐H]‐(calcd for C33H45O19,745.2555).
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例6：
泰国余甘子苷F(Phyllanthacidoid F)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷F)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G)。FrE经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)柱柱层析以及制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷F(Phyllanthacidoid F)(14mg)为一新化合物。
泰国余甘子苷F(Phyllanthacidoid F)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐1.3(c 1.0,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.8(3.93),257.2(3.83)nm；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1和表2；HRESIMS m/z 583.2029[M‐H]‐(calcdfor C27H36O14,583.2027)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例7：
泰国余甘子苷G(Phyllanthacidoid G)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷G)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).Fr.A经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)柱柱层析以及制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷G(Phyllanthacidoid G)(185mg)。
泰国余甘子苷G(Phyllanthacidoid G)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐10.6(c 1.4,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.2(4.28),257.8(4.18)nm；IR(KBr)νmax 3430,2934,1610,1280,1116,1075cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表3和表4；HRESIMS m/z 802.2770[M‐H]‐(calcd for C35H48NO20,802.2770)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例8：
泰国余甘子苷H(Phyllanthacidoid H)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷H)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G)。FrB(13.2g)经CHROMATOREX ODS(CH3OH 30％-80％)、硅胶(CHCl3-CH3OH-H2O,8:3:0.2)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析，再经过to afford Fr2.1.1-Fr2.1.4.FrB2.1.2was separated by制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷H(Phyllanthacidoid H)(52mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷H(Phyllanthacidoid H)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐1.0(c 1.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.0(4.20),257.8(4.18)nm；IR(KBr)νmax 3426,2931,1708,1609,1279,1076cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表3和表4；HRESIMS m/z 761.2507[M‐H]‐(calcd for C33H45O20,761.2504)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例9：
泰国余甘子苷I(Phyllanthacidoid I)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷I)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G)，Fr.A经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)柱柱层析，以及制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)，然后再经过Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析,以及制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷I(Phyllanthacidoid I)(36mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷I(Phyllanthacidoid I)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+9.2(c 0.9,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.8(4.18),257.8(4.20)nm；IR(KBr)νmax 3429,2926,1690,1609,1280,1075cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表3和表4；HRESIMS m/z 923.3029[M‐H]‐(calcd for C39H55O25,923.3032)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例10：
泰国余甘子苷J(Phyllanthacidoid J)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷J)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrD经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到化和物泰国余甘子苷J(Phyllanthacidoid J)(6mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷J(Phyllanthacidoid J)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+18.0(c 0.9,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.4(4.29),257.6(4.24)nm；IR(KBr)νmax 3429,2934,1709,1609,1276,1076cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表3和表4；HRESIMS m/z 775.2660[M‐H]‐(calcd for C34H47O20,775.2661)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例11：
泰国余甘子苷K(Phyllanthacidoid K)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷K)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrC经过RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN15％-30％)得到泰国余甘子苷K(Phyllanthacidoid K)(10mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷K(Phyllanthacidoid K)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+11.2(c 0.8,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.2(4.30),257.8(4.20)nm；IR(KBr)νmax 3425,2934,1610,1276,1075cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表3和表4；HRESIMS m/z 816.2910[M‐H]‐(calcd for C36H50NO20,816.2926)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例12：
泰国余甘子苷L(Phyllanthacidoid L)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷L)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G)。FrD经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到化和物泰国余甘子苷L(Phyllanthacidoid L)(12mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷L(Phyllanthacidoid L)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+12.4(c 1.0,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)200.2(4.04),228.6(3.91),271.8(2.98)nm；IR(KBr)νmax 3425,2932,1717,1643,1278,1114,1073,1029cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13CNMR(CD3OD,100MHz)数据见表5；HRESIMS m/z 754.2922[M‐H]‐(calcd for C35H48NO17,754.2922)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例13：
泰国余甘子苷M(Phyllanthacidoid M)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷M)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrC经过RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN15％-30％)得到泰国余甘子苷M(Phyllanthacidoid M)(8mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷M(Phyllanthacidoid M)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+7.8(c 1.0,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.6(4.24),257.6(4.17)nm；IR(KBr)νmax 3421,2934,1717,1609,1277,1114,1077,1031cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表5；HRESIMS m/z 770.2858[M‐H]‐(calcd for C35H48NO18,770.2871)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例14：
泰国余甘子苷N(Phyllanthacidoid N)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷N)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrD经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到化和物泰国余甘子苷N(Phyllanthacidoid N)(17mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷N(Phyllanthacidoid N)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D+15.1(c 0.7,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)203.0(4.27),257.6(4.26)nm；IR(KBr)νmax 3428,2933,1688,1609,1277,1076cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表5；HRESIMS m/z 729.2596[M‐H]‐(calcd for C33H45O18,729.2606)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例15：
泰国余甘子苷O(Phyllanthacidoid O)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷O)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrC经过RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN15％-30％)得到泰国余甘子苷O(Phyllanthacidoid O)(2mg)为一新化合物。
泰国余甘子苷O(Phyllanthacidoid O)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐77.4(c 0.7,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.4(4.27),258.4(4.23),322.8(3.23)nm；IR(KBr)νmax 3427,2930,1610,1280,1076cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表6和表7；HRESIMS m/z 786.2816[M‐H]‐(calcd for C35H48NO19,786.2821)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例16：
泰国余甘子苷P(Phyllanthacidoid P)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷P)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrF再经过RP-8(CH3OH 30％-80％)和Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)以及Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析得到化合物1(240mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷P(Phyllanthacidoid P)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐52.6(c 0.5,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.6(4.20),257.6(4.20)nm；IR(KBr)νmax 3426,2924,1610,1280,1076cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表6和表7；HRESIMS m/z 761.2500[M‐H]‐(calcd for C33H45O20,761.2504)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例17：
泰国余甘子苷Q(Phyllanthacidoid Q)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余甘子苷Q)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).Fr.A经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)柱柱层析以及制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷Q(Phyllanthacidoid Q)(2mg)。
泰国余甘子苷Q(Phyllanthacidoid Q)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐149.7(c 0.5,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.6(4.23),257.4(4.20)nm；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表6和表7；HRESIMS m/z 816.2922[M‐H]‐(calcdfor C36H50NO20,816.2926)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例18：
泰国余甘子苷R(Phyllanthacidoid R)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷R)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrC经过RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN15％-30％)得到泰国余甘子苷R(Phyllanthacidoid R)(17mg)为一新化合物。
泰国余甘子苷R(Phyllanthacidoid R)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐38.6(c 1.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.2(4.24),258.4(4.23)nm；IR(KBr)νmax 3431,2929,1713,1609,1279,1072cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表6和表7；HRESIMS m/z 784.2647[M‐H]‐(calcd for C35H46NO19,784.2664)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例19：
泰国余甘子苷S(Phyllanthacidoid S)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余甘子苷S)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrD经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)、制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到化和物泰国余甘子苷S(Phyllanthacidoid S)(2mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷S(Phyllanthacidoid S)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐35.7(c 0.6,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.8(4.26),258.2(4.26)nm；IR(KBr)νmax 3432,2923,1713,1610,1280,1072cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表6和表7；HRESIMS m/z 743.2396[M‐H]‐(calcd for C33H45O19,743.2399).。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例20：
泰国余甘子苷T(Phyllanthacidoid T)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷T)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).Fr.A经RP-8(CH3OH 30％-80％)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)柱柱层析以及制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷T(Phyllanthacidoid T)(2mg)。
泰国余甘子苷T(Phyllanthacidoid T)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐21.7(c 0.6,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.6(4.39),257.4(4.24)nm；IR(KBr)νmax 3429,2923,1634,1610,1278,1074cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表8；HRESIMS m/z 802.2766[M‐H]‐(calcd for C35H48NO20,802.2770)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例21：
泰国余甘子苷U(Phyllanthacidoid U)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(泰国余苷子苷U)的制备：干燥的泰国余甘子P.acidus根茎(10kg)经甲醇回流提取三次得浸膏469g.粗提物用5.5L H2O分散，用等体积的正丁醇萃取5次，有机层浓缩至干，甲醇溶解，Diaion HP20SS柱层析，用CH3OH/H2O(0-100％)洗脱，得到5个部分。合并2和3部分(70g)经Sephadex LH20(CH3OH 0-100％)柱层析得到5个部分。合并前两个部分(40.3g)经硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH-H2O，9:1:0-7:3:0.5)得到7个部分(Fr.A–Fr.G).FrB(13.2g)经CHROMATOREX ODS(CH3OH 30％-80％)、硅胶(CHCl3-CH3OH-H2O,8:3:0.2)、Toyopearl HW 40C(CH3OH 0-30％)、Amberchrom CG161M(CH3OH 40％-90％)柱柱层析，再经过to afford Fr2.1.1-Fr2.1.4.FrB2.1.2was separated by制备-HPLC(CH3CN 15％-30％)得到泰国余甘子苷U(Phyllanthacidoid U)(2mg)，为一新化合物。
泰国余甘子苷U(Phyllanthacidoid U)的理化数据如下：白色无定型粉末，[α]25 D‐11.4(c 0.8,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)202.6(4.16),257.4(4.16)nm；IR(KBr)νmax 3426,2923,1713,1610,1280,1072cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表8；HRESIMS m/z 761.2500[M‐H]‐(calcd for C33H45O20,761.2504)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
表1.泰国余甘子苷A-F(Phyllanthacidoids A-F，1-6)的碳谱(13C NMR)数据(δinppm)
[a]数据在100MHz测量；[b]数据在125MHz测量；[c]数据在150MHz测量
表2.泰国余甘子苷A-F(Phyllanthacidoids A-F，1-6)的氢谱(1H NMR)数据(δinppm)
[b]数据在500MHz测量；[c]数据在600MHz测量
表3.泰国余甘子苷G-K(Phyllanthacidoids G-K，7-11)的碳谱(13C NMR)数据(δinppm)
[a]数据在100MHz测量；[b]数据在125MHz测量；[c]数据在150MHz测量
表4.泰国余甘子苷G-K(Phyllanthacidoid s G-K，7-11)的氢谱(1H NMR)数据(δin ppm)
[a][b][c][d]数据分别在400MHz,500MHz,600MHz,和800MHz测量
表5.泰国余甘子苷L-N(Phyllanthacidoids L-N，12-14)的波谱数据(δin ppm)
[a],[c]13C NMR数据分别在100和150MHz测量,1H NMR数据在400和600MHz测量
表6.泰国余甘子苷O-S(Phyllanthacidoids O-S，15-19)的碳谱(13C NMR)数据(δin ppm)
数据在150MHz测定
表7.泰国余甘子苷O-S(Phyllanthacidoids O-S，15-19)的氢谱(1H NMR)数据(δin ppm)
数据在600MHz测定
表8.泰国余甘子苷T-U(Phyllanthacidoids T-U，20-21)的波谱数据(δin ppm)
氢谱数据在600MHz测定，碳谱数据在150MHz测定
实施例22：
余甘子苷G7(Phyllaemblicin G7)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(余甘子苷G7)的制备：干燥的余甘子P.emblica根茎(109kg)用70％的乙醇回流提取3次，得提取物7.8Kg，悬浮在水中(22.5L)后，用正丁醇萃取。正丁醇经大孔树脂Diaion HP20SS柱柱层析，甲醇-水(0-100％)梯度洗脱，得4段(Fr.1-4).第3段(400g)经硅胶柱柱层析，氯仿-甲醇-水(50:1:0-7:3:0.5)梯度洗脱得7段(Fr.A–Fr.G)。第5段Fr.E(24.4g)经葡聚糖凝胶柱Sephadex LH-20柱层析，甲醇-水(CH3OH 30-100％)梯度洗脱，得3段Fr.E1-Fr.E3。第一段Fr.E1在经反相硅胶柱Rp-8柱层析，甲醇-水(30％-80％)梯度洗脱得8段Fr.E1.1-Fr.E1.8.等2段Fr.E1.2经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，得3段Fr.E1.2.1-1.2.3。等3段Fr.E1.3经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，得2段Fr.E1.3.1-1.3.2。第2段Fr.E1.3.2经制备HPLC，乙腈-水(CH3CN15-30％)梯度洗脱得余甘子苷G7(8mg)，为一新化合物。
余甘子苷G7(Phyllaemblicin G7)的理化数据如下：白色无定型粉末，(c＝1.2in methanol)；UV(MeOH)λmax(logε)200.4(1.4),227.8(1.5),269.6(0.6)nm；ECD(in MeOH,λmax[nm],Ф[mdeg])226(‐7.4),247(5.7),322(‐3.6)；IR(KBr)νmax3433,2931,1718,1278,1078cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表9和10；MS(ESI):m/z:1183[M+Cl]‐；HRMS(ESI):m/z 1193.3915[M+HCOO]‐(calcd forC55H69O29,1193.3925).。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。
实施例23：
余甘子苷G8(Phyllaemblicin G8)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(余甘子苷G8)的制备：干燥的余甘子P.emblica根茎(109kg)用70％的乙醇回流提取3次，得提取物7.8Kg，悬浮在水中(22.5L)后，用正丁醇萃取。正丁醇经大孔树脂Diaion HP20SS柱柱层析，甲醇-水(0-100％)梯度洗脱，得4段(Fr.1-4).第3段(400g)经硅胶柱柱层析，氯仿-甲醇-水(50:1:0-7:3:0.5)梯度洗脱得7段(Fr.A–Fr.G)。第5段Fr.E(24.4g)经葡聚糖凝胶柱Sephadex LH-20柱层析，甲醇-水(CH3OH 30-100％)梯度洗脱，得3段Fr.E1-Fr.E3。第一段Fr.E1在经反相硅胶柱Rp-8柱层析，甲醇-水(30％-80％)梯度洗脱得8段Fr.E1.1-Fr.E1.8.等2段Fr.E1.2经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，得3段Fr.E1.2.1-1.2.3。等3段Fr.E1.3经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，经制备HPLC，乙腈-水(CH3CN15-30％)梯度洗脱得余甘子苷G8(30mg)，为一新化合物。
余甘子苷G8(Phyllaemblicin G8)的理化数据如下：白色无定型粉末，(c＝1.0in methanol)；UV(MeOH)λmax(logε)201.0(1.5),231.2(1.2),258.4(1.2)nm；ECD(in MeOH,λmax[nm],Ф[mdeg])212(19.1),231(‐6.2),253(3.0),322(‐9.2)；IR(KBr)νmax3435,2929,1714,1610,1280,1079cm‐1；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表9和10；MS(ESI):m/z:1161[M‐H]‐；HRMS(ESI):m/z 1161.3659[M‐H]‐(calcd forC54H65O28,1161.3662)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。测试结果见表11。
实施例24：
余甘子苷G9(Phyllaemblicin G9)抗乙肝病毒作用的评价：
新化合物(余甘子苷G9)的制备：干燥的余甘子P.emblica根茎(109kg)用70％的乙醇回流提取3次，得提取物7.8Kg，悬浮在水中(22.5L)后，用正丁醇萃取。正丁醇经大孔树脂Diaion HP20SS柱柱层析，甲醇-水(0-100％)梯度洗脱，得4段(Fr.1-4).第3段(400g)经硅胶柱柱层析，氯仿-甲醇-水(50:1:0-7:3:0.5)梯度洗脱得7段(Fr.A–Fr.G)。第5段Fr.E(24.4g)经葡聚糖凝胶柱Sephadex LH-20柱层析，甲醇-水(CH3OH 30-100％)梯度洗脱，得3段Fr.E1-Fr.E3。第一段Fr.E1在经反相硅胶柱Rp-8柱层析，甲醇-水(30％-80％)梯度洗脱得8段Fr.E1.1-Fr.E1.8.等2段Fr.E1.2经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，得3段Fr.E1.2.1-1.2.3。等3段Fr.E1.3经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，经制备HPLC，乙腈-水(CH3CN15-30％)梯度洗脱得余甘子苷G8(24mg)，为一新化合物。
余甘子苷G9(Phyllaemblicin G9)的理化数据如下：白色无定型粉末，(c＝1.5in methanol)；UV(MeOH)λmax(logε)201.0(1.5),230.2(1.2),258.0(1.2)nm；ECD(in MeOH,λmax[nm],Ф[mdeg])209(9.8),228(‐3.5),253(1.2),321(‐6.2)；1H NMR(CD3OD,600MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表9和10；IR(KBr)νmax 3433,2931,1713,1609,1281,1079cm‐1；MS(ESI):m/z:1161[M‐H]‐；HRMS(ESI):m/z 1161.3660[M‐H]‐(calcd forC54H65O28,1161.3662)。
抗乙肝病毒活性测试：同实施例1。测试结果见表11。
表9.在氘代甲醇中余甘子苷G7-9(Phyllaemblicins G7-9)的13C NMR数据(δinppm)
a数据在125MHz中测定b数据在150MHz中测定
表10.在氘代甲醇中余甘子苷G7-9(Phyllaemblicins G7-9)的1H NMR数据(δinppm)
a Data were recorded at 500MHz.b Data were recorded at 600MHz.
实施例25：
余甘子苷(Phyllaemblicin F)抗乙肝病毒作用的评价：
化合物余甘子根苷F的制备：干燥的余甘子P.emblica根茎(109kg)用70％的乙醇回流提取3次，得提取物7.8Kg，悬浮在水中(22.5L)后，用正丁醇萃取。正丁醇经大孔树脂Diaion HP20SS柱柱层析，甲醇-水(0-100％)梯度洗脱，得4段(Fr.1-4).第3段(400g)经硅胶柱柱层析，氯仿-甲醇-水(50:1:0-7:3:0.5)梯度洗脱得7段(Fr.A–Fr.G)。第5段Fr.E(24.4g)经葡聚糖凝胶柱Sephadex LH-20柱层析，甲醇-水(CH3OH 30-100％)梯度洗脱，得3段Fr.E1-Fr.E3。第一段Fr.E1在经反相硅胶柱Rp-8柱层析，甲醇-水(30％-80％)梯度洗脱得8段Fr.E1.1-Fr.E1.8.等2段Fr.E1.2经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，得3段Fr.E1.2.1-1.2.3。等3段Fr.E1.3经葡聚糖凝胶柱Toyopearl HW-40C柱层析，甲醇-水(CH3OH 0-30％)梯度洗脱，得2段Fr.E1.3.1-1.3.2。第2段Fr.E1.3.2经制备HPLC，乙腈-水(CH3CN15-30％)梯度洗脱得余甘子苷F(500mg)，为一新化合物。
余甘子苷F(Phyllaemblicin F)的理化数据如下：白色无定型粉末，1H NMR(CD3OD，600MHz)part a:8.10(2H，d，J＝7.5Hz，H‐2'，H‐6')，7.66(1H，t，J＝7.3Hz，H‐4')，7.57(2H，t，J＝7.5，H‐3'，H‐5')，5.33(1H，q，J＝3.0Hz，H‐10)，4.23(1H，br s，H‐5)，4.03(1H，t，J＝11.0Hz，H‐12a)，3.99(1H，br s，H‐1)，3.58(1H，br d，J＝11.0Hz，H‐12b)，2.92(1H，tt，J＝13.5，2.5Hz，H‐3)，2.27(1H，br d，J＝13.5Hz，H‐4a)，2.28(1H，dd，J＝15.0，3.0Hz，H‐9a)，2.18(1H，m，H‐11)，2.01(1H，dd，J＝15.0，3.0Hz，H‐9b)，2.04(1H，br d，J＝13.5Hz，H‐2a)，1.94(1H，dt，J＝13.5，4.0Hz，H‐4b)，1.77(1H，dt，J＝13.5，2.5Hz，H‐2b)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz，H‐14)；inner glucose，5.67(1H，d，J＝8.0Hz，glc H‐1)，3.41(1H，dd，J＝9.0，8.0，glc H‐2)，3.60(1H，dd，J＝12.0，2.5Hz，glc H‐6a)，3.47(1H，dd，J＝12.0，5.0Hz，glc H‐6b)，3.62(1H，t，J＝9.0Hz，glc H‐3)，3.60(1H，dd，J＝9.5，9.0Hz，glcH‐4)，3.39(1H，m，glcH‐5)，terminal glucose:4.25(1H，d，J＝8.0Hz，glc H‐1)，4.53(1H，dd，J＝12.0，2.5Hz，glc H‐6a)，4.31(1H，dd，J＝12.0，4.5Hz，glc H‐6b)，3.25(1H，dd，J＝9.5，9.0Hz，glc H‐4)，3.23(1H，dd，J＝9.5，9.0Hz，glc H‐4)，3.22(1H，dd，J＝9.0，8.0，glc H‐2)，3.70(1H，m，glc H‐5)；13C NMR(CD3OD，125MHz)δC212.2(C‐7)，174.8(C‐13)，166.6(C‐7')，134.4(C‐4')，132.1(C‐1')，130.8(C‐2'，6')，129.9(C‐3'，5')，99.8(C‐8)，74.9(C‐5)，75.9(C‐6)，71.5(C‐1)，70.1(C‐10)，62.6(C‐12)，33.4(C‐11)，32.1(C‐9)，32.2(C‐2，3)，28.8(C‐4)，13.0(C‐14)；inner glucose，92.8(glc C‐1)，83.8(glc C‐2)，78.9(glc C‐5)，77.4(glcC‐3)，70.1(glc C‐4)，62.0(glc C‐6)；terminal glucose，106.1(glc C‐1)，77.3(glc C‐3)，77.8(glc C‐5)，75.5(glc C‐2)，70.5(glc C‐4)，63.5(glc C‐6).Part b:8.18(2H，d，J＝7.5Hz，H‐2'，H‐6')，7.66(1H，t，J＝7.3Hz，H‐4')，7.57(2H，t，J＝7.5，H‐3'，H‐5')，5.33(1H，q，J＝3.0Hz，H‐10)，4.23(1H，br s，H‐5)，3.85(1H，t，J＝11.0Hz，H‐12a)，4.04(1H，brs，H‐1)，3.58(1H，br d，J＝11.0Hz，H‐12b)，3.00(1H，tt，J＝13.5，2.5Hz，H‐3)，2.54(1H，brd，J＝13.5Hz，H‐4a)，2.20(1H，dd，J＝15.0，3.0Hz，H‐9a)，2.18(1H，m，H‐11)，2.20(1H，dd，J＝15.0，3.0Hz，H‐9b)，2.04(1H，br d，J＝13.5Hz，H‐2a)，1.94(1H，dt，J＝13.5，4.0Hz，H‐4b)，1.83(1H，dt，J＝13.5，2.5Hz，H‐2b)，0.81(3H，d，J＝7.0Hz，H‐14)；13C NMR(CD3‐OD，125MHz)δC212.2(C‐7)，174.8(C‐13)，166.6(C‐7')，134.4(C‐4')，132.1(C‐1')，130.8(C‐2'，6')，129.9(C‐3'，5')，99.8(C‐8)，74.9(C‐5)，75.9(C‐6)，71.5(C‐1)，70.1(C‐10)，62.6(C‐12)，33.4(C‐11)，32.1(C‐9)，32.2(C‐2，3)，28.8(C‐4)，13.0(C‐14)；ESIMS m/z 1181[M+Cl]‐。
抗乙肝病毒活性测试：HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后，加入所配不同浓度含药培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，收集上清液，用ELISA方法检测样品对HBV s抗原和e抗原的抑制。测试结果见表11。
表11.抗乙肝病毒活性测试结果
制剂实施例1：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
制剂实施例2：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐,将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
制剂实施例3：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
制剂实施例4：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5‐1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
制剂实施例5：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
制剂实施例6：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
制剂实施例7：
按实施例1‐24的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (5)

1.如下结构式所示的没药烷型倍半萜类衍生物泰国余甘子苷A、D‐U或其药学上可接受的盐，
2.如下结构式所示的没药烷型倍半萜类衍生物余甘子根苷G7、G8、G9或其药学上可接受的盐，
3.如权利要求1或2所述的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是指，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2‐羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2‐萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3‐苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、硫代氰酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
4.抗乙肝病毒药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的没药烷型倍半萜类衍生物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
5.权利要求1或2所述的没药烷型倍半萜类衍生物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
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