CN100434426C - 盐肤木内酯a,其制备方法和其在制药中的应用 - Google Patents
盐肤木内酯a,其制备方法和其在制药中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
下述结构式(I)化合物盐肤木内酯A(Rhuscholide A)，其制备方法，其在制备抗艾滋病药物中的应用和在制备抑制合胞体形成药物中的应用。
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一种盐肤木内酯A化合物，其制备方法，和其在制备抗艾滋病药物中和在制备抑制合胞体形成药物中的应用。
背景技术：
艾滋病(Acquired Immuno-deficiency Syndrome，AIDS，获得性免疫缺损综合症，简称艾滋病)是当今世界主要威胁人类健康的不可根治的致死性疾病之一。导致艾滋病的病原体即人类免疫缺损病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，1983年获得分离确证，有两种亚型HIV-1和HIV-2，若干变异株。HIV繁殖过程大多已阐明，不同类型的化合物被相继研究和用于抗艾滋病病毒。全世界已对约20000个化合物进行了抗HIV活性的研究，目前已成功地研制出了一系列抗逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的艾滋病药物。如逆转录酶抑制剂(AZT，DDC，DDI，D4T，3TC，Nevirapine，Delavirdine，Efavinavir)和蛋白酶抑制剂药物(Sequanavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir，Amprenavir)，这些药虽然被批准用于临床，客观上延长了艾滋病患者的生命，但同时又有严重的毒副作用如骨髓抑制和健忘等以及导致抗病毒株的出现，患者往往难以忍受这些毒副作用而带来的痛苦，而拒绝服用。因而临床上急需研制出高效低毒的抗艾滋病新药。从中草药中发现天然抗HIV活性化合物或先导物是目前国内外研究的重要方面和非常活跃的领域。至今发现100多种天然化合物具有抗HIV活性，分属于倍半萜、二萜、三萜、甾体、黄酮、香豆素、肽类、生物碱，多糖，天花粉蛋白等，其中活性较强的如：甘草甜素，金丝桃素，姜黄素，大豆皂甙，喜树碱，栗精胺，香菇多糖，天花粉蛋白等。目前约有近百个品种正在进行临床前研究和临床试验。从天然生物资源寻找新的抗HIV药物或先导化合物的研究，是国内外新药研制中非常活跃的领域。现有技术中未见有盐肤木内酯A化合物的报道，也没有其具有较强抗HIV活性的报道，此外，也没有该化合物抑制HIV合胞体形成的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)。
本发明的另一目的是提供一种从盐肤木(Rhus chinensis)在植物中提取本发明化合物的方法。
本发明进一步的目的是提供本发明化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)在制备抗艾滋病药物中的应用和在制备抑制合胞体形成药物中的应用。
发明人由盐肤木(Rhus chinensis)全株中分离出一种新的化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)，该化合物具有有价值的药用活性。
本发明的新的化合物用下述结构式(I)表示；
本发明化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)是由盐肤木植物中提取而得到的，该方法包括以下步骤：
取盐肤木(Rhus chinensis)，晒干，粉碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并浓缩液，分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，石油醚部分直接经硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，70∶30，60∶40，V/V)梯度洗脱，得到六个流分Fr.A-F.，Fr.E部分反复硅胶柱层析得盐肤木内酯A(ruscholide A)，即5-羟基-3-甲叉基-7-(3，7，11，15-四甲基)-2，6，10，11-十六四烯基-2(3H)-苯并呋喃酮[5-hydroxyl-3-(propan-2-yl idene)-7-(3，7，11，15-tetramethyl)-2，6，10，11-hexadecatetraenyl-2(3H)-benzofuranone]。
本发明的用于抗艾滋病的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1化合物和/或药学上可接受的载体。
本发明的用于抑制合胞体形成的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1化合物和/或药学上可接受的载体。
本发明的化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)可用于制备抗艾滋病的药物。
本发明的化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)可用于制备抑制合胞体形成的药物。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。所述药物组合物优选含有重量比为0.1-99％的活性成分即本发明化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)，最优选含有重量比为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01~10mg/kg体重，优选0.1~5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
附图说明：
图1是盐肤木内酯A(Ruscholide A)对HIV-1诱导C8166细胞形成合胞体的抑制活性数据图；
图2是盐肤木内酯A(Ruscholide A)的细胞毒性测定图。
具体实施方式：
下面的实施例可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
盐肤木内酯A(ruscholide A)，即5-羟基-3-甲叉基-7-(3，7，11，15-四甲基)-2，6，10，11-十六四烯基-2(3H)-苯并呋喃酮[5-hydroxyl-3-(propan-2-ylidene)-7-(3，7，11，15-tetramethyl)-2，6，10，11-hexadecatetraeny l-2(3H)-benzofuranone]的制备。
取盐肤木(Rhus chinensis)全株(茎叶23kg)晒干粉碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液浓缩至小体积，分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到石油醚部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分。石油醚部分(386g)直接经硅胶柱层析(1500g，200-300目，7.0×100cm)，用石油醚-乙酸乙酯(100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，70∶30，60∶40，v/v)梯度洗脱，每500mL收集一份，TLC检测合并相同部分，共得到六个流分，流份1-12为Fr.A，流份13-21为Fr.B，流份22-33为Fr.C，流份34-40为Fr.D，流份41-45为Fr.E，流份46-50为Fr.F。流份Fr.E(12.5g)经硅胶柱层析(250g，200-300目，4.5×60cm)，用石油醚-乙酸乙酯(90∶10，80∶20，70∶30，60∶40，v/v)梯度洗脱，得到四个流份Fr.E1-Fr.E4，Fr.E1(400mg)经Sephadex LH-20，用氯仿-甲醇(1∶1)洗脱，得到主要流份150mg，再经硅胶柱层析(15g，200-300目，1.5×45cm)，石油醚-丙酮(90∶10)洗脱，得到结构式(I)所示的盐肤木内酯A(ruscholide A)93mg。盐肤木内酯A(ruscholideA)，即5-羟基-3-甲叉基-7-(3，7，11，15-四甲基)-2，6，10，11-十六四烯基-2(3H)-苯并呋喃酮[5-hydroxyl-3-(propan-2-ylidene)-7-(3，7，11，15-tetramethyl)-2，6，10，11-hexadecatetraenyl-2(3H)-benzofuranone]。
盐肤木内酯A(Ruscholide A)的结构鉴定数据：
紫外光谱(UV)用UV-210A仪测定，红外光谱(IR)用Bio-RadFTS-135型分光光度计测定，KBr压片。质谱(MS)用Auto SPEC 3000型质谱仪测定。核磁共振谱(1H NMR和13C NMR)用Bruker DRX-500超导核磁共振仪测定，TMS作内标，CDCl3作溶剂。柱层析材料和薄层层析用硅胶为青岛美高集团有限公司的产品。展开剂∶石油醚-乙酸乙酯(70∶30)，Rf＝0.5。
结构式如式(I)所示：
分子式：C31H42O3
分子量：462
性状：淡黄色粉末
UV(CHCl3)：λmax(logε)＝260(4.21)，294(3.87)，352(3.54)。
IR(KBr)：vmax＝3447，1735，1620，1488，1457，1384，1358，1305，1290，1280，1170，1130，858，796cm-1。
EI-MS(70ev)：m/z＝462(12)，419(10)，393(17)，326(21)，258(29)，204(26)，203(70)，175(22)，81(43)，69(100)；HR-EI-MS：m/z＝463.3207[M+H]+(calcd.for C31H43O3：463.3212)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δH6.88(1H，d，J＝2.1Hz，H-4)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz，H-6)，5.29(1H，t，J＝7.3Hz，H-2″)，5.11-5.07(3H，m，H-6″，10″，14″)，3.34(2H，d，J＝7.3Hz，H-1″)，2.56(3H，s，H-2′)，2.33(3H，s，H-3′)，2.33-1.96(12H，m，H-4″，5″，8″，9″，12″，13″)，1.70(3H，s，H-18″)，1.67(3H，s，H-16″)，1.58(9H，s，H-17″，19″，20″).
13C-NMR(CDCl3，125MHz)：δc 167.8(s，C-2)，119.4(s，C-3)，108.1(d，C-4)，152.0(s，C-5)，115.4(d，C-6)，125.2(s，C-7)，124.5(s，C-3a)，144.4(s，C-7a)，159.1(s，C-1′)，24.8(q，C-2′)，23.5(q，C-3′).27.4(t，C-1″)，120.7(d，C-2″)，137.5(s，C-3″)，39.7(t，C-4″)，26.7(t，C-5″)，124.4(d，C-6″)，135.1(s，C-7″)，39.7(t，C-8″)，26.6(t，C-9″)，124.2(d，C-10″)，135.0(s，C-11″)，39.7(t，C-12″)，26.5(t，C-13″)，124.0(d，C-14″)，131.2(s，C-15″)，25.6(q，C-16″)，17.6(q，C-17″)，16.2(q，C-18″)，16.0×2(q，C-19″，20″).
实施例2：
按实施例1的方法先制得盐肤木内酯A(Ruscholide A)，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例3：
按实施例1的方法先制得盐肤木内酯A(Ruscholide A)，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例4：
将所分离得到的盐肤木内酯A(Ruscholide A)与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例5：
按实施例1的方法先制得盐肤木内酯A(Ruscholide A)，按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例6：
按实施例1的方法先制得盐肤木内酯A(Ruscholide A)，按常规口服液制法制成口服液。
实施例7：
按实施例1的方法先制得盐肤木内酯A(Ruscholide A)，按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例8：
按实施例1的方法先制得盐肤木内酯A(Ruscholide A)，按其与赋形剂重量比为3∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例9：
本发明化合物盐肤木内酯A(Ruscholide A)及其与药用载体或赋形剂组成的药物组合物的药理作用。
1.盐肤木内酯A(Ruscholide A)对HIV-1诱导C8166细胞形成合胞体的抑制实验
(1)实验方法：
将6×105/ml C8166细胞50μl与100μl不同浓度的化合物溶液混合，加入50μl HIV-1稀释，M.O.I.为0.0089，同时设置不含化合物的对照孔和阳性药物AZT对照孔，37℃，5％CO2培养三天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体(五个视野)。计算化合物的EC50(50％Effective Concentrat ion)，即化合物抑制50％合胞体形成的浓度。
(2)结果(见表1和说明书附图1)：
表1盐肤木内酯A(Ruscholide A)对HIV-1诱导
C8166细胞形成合胞体的抑制活性数据
| 用量(μg/ml) | 0.32 | 1.60 | 8 | 40 | 200 | EC<sub>50</sub> |
| 抑制率％ | 45.20 | 54.24 | 58.19 | 100 | 100 | 0.75μg/ml |
2.盐肤木内酯A(Ruscholide A)的细胞毒性实验
(1)实验方法
3×105/ml C8166细胞悬液100μl与100μl不同浓度的化合物溶液混合，同时设置不含化合物的对照孔和阳性药物AZT对照孔，37℃，5％CO2培养三天，MTT法检测细胞存活率。595nm/630nm ELx800ELISAReader测定OD值。计算化合物对细胞的CC50(50％CytotoxicConcentration)，即引起50％细胞死亡的化合物浓度。
(2)结果(见表2和说明书附图2)：
表2盐肤木内酯A(Ruscholide A)的细胞毒性测定结果
| 用量(μg/ml) | 0.064 | 0.32 | 1.60 | 8 | 40 | 200 | CC50 |
| 死亡率％ | 102.35 | 102.65 | 104.75 | 106.38 | 40.52 | 89.22 | 31.73μg/ml |
3、盐肤木内酯A(Ruscholide A)抗HIV的治疗指数(SelectiveIndex，SI)
SI＝CC50÷EC50＝31.73μg/ml÷0.75μg/ml＝42
从上述实验结果可以证实：本发明的盐肤木内酯A对HIV-1诱导C8166细胞形成合胞体具有明显抑制作用，它可用于制备抗艾滋病的药物，也可用于制备抑制HIV合胞体形成的药物。
Claims (6)
1、下述结构式(I)化合物盐肤木内酯A
式(I)。
2、制备权利要求1化合物的方法，取盐肤木(Rhus chinensis)，晒干，粉碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并浓缩液，分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，石油醚部分直接经硅胶柱层析，用100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，70∶30，60∶40，V/V的石油醚∶乙酸乙酯梯度洗脱，每500mL收集一份，TLC检测合并相同部分，共得到六个流分，流份1-12为Fr.A，流份13-21为Fr.B，流份22-33为Fr.C，流份34-40为Fr.D，流份41-45为Fr.E，流份46-50为Fr.F；流份Fr.E部分经反复硅胶柱层析得盐肤木内酯A，即5-羟基-3-甲叉基-7-(3，7，11，15-四甲基)-2，6，10，11-十六四烯基-2(3H)-苯并呋喃酮。
3、抗艾滋病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
4、抑制合胞体形成的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
5、权利要求1化合物盐肤木内酯A在制备抗艾滋病药物中的应用。
6、权利要求1化合物盐肤木内酯A在制备抑制合胞体形成药物中的应用。
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