CN106008651A - 一种硝酸异山梨酯的药物组合物及其医药用途 - Google Patents
一种硝酸异山梨酯的药物组合物及其医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种硝酸异山梨酯的药物组合物及其医药用途,本发明提供的硝酸异山梨酯的药物组合物中含有硝酸异山梨酯和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),硝酸异山梨酯、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以提高CD4+细胞数及改善免疫功能调整免疫平衡,对艾滋病具有治疗作用;硝酸异山梨酯和化合物(Ⅰ)联合作用时,治疗效果进一步提高,可以开发成治疗艾滋病的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及硝酸异山梨酯的新用途,具体涉及硝酸异山梨酯的药物组合物及其在艾滋病中的应用。
背景技术
硝酸异山梨酯作用与硝酸甘油相似,但较持久(能维持4小时以上),口服后0.5小时见效,含服2~3分钟见效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝酸异山梨酯的药物组合物,该药物组合物中含有硝酸异山梨酯和一种结构新颖的天然产物,硝酸异山梨酯和该天然产物可以协同治疗艾滋病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种硝酸异山梨酯的药物组合物,包括硝酸异山梨酯、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将紫苏叶粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用25%乙醇洗脱8个柱体积,再用70%乙醇洗脱12个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为72%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~16个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)用80%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
上述硝酸异山梨酯的药物组合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
本发明的优点:
本发明提供的硝酸异山梨酯的药物组合物中含有硝酸异山梨酯和一种结构新颖的天然产物,硝酸异山梨酯、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以提高CD4+细胞数及改善免疫功能调整免疫平衡,对艾滋病具有治疗作用;硝酸异山梨酯和化合物(Ⅰ)联合作用时,治疗效果进一步提高,可以开发成治疗艾滋病的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法:(a)将紫苏叶(2kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(15L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用25%乙醇洗脱8个柱体积,再用70%乙醇洗脱12个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1(10个柱体积)、45:1(8个柱体积)、25:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为72%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~16个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 499.3367,结合核磁特征可得分子式为C31H46O5,不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm,CDCl3,600MHz):H-1(1.62,dd,J=12.4,8.9Hz),H-1(2.11,dd,J=12.4,3.6Hz),H-2(5.82,ddd,J=10.9,8.9,3.6Hz),H-3(5.68,d,J=10.9Hz),H-5(0.93,d,J=11.2Hz),H-6(1.68,m),H-6(1.93,m),H-7(1.73,m),H-7(1.87,m),H-9(1.60,d,J=9.4Hz),H-11(4.17,d,J=9.1Hz),H-16(2.43,d,J=13.1Hz),H-16(2.21,d,J=13.1Hz),H-18(2.46,d,J=8.4Hz),H-19(1.41,m),H-20(1.10,m),H-21(1.28,m),H-21(1.48,m),H-22(1.36,m),H-22(1.51,m),H-23(1.42,s),H-25(0.97,s),H-26(1.17,s),H-27(1.23,s),H-28(0.87,s),H-29(0.90,d,J=6.3Hz),H-30(0.93,d,J=6.1Hz),OMe-24(3.73,s),OH-11(3.43,s),OH-12(4.75,br,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,CDCl3,125MHz):40.3(CH2,1-C),124.3(CH,2-C),133.6(CH,3-C),45.3(C,4-C),60.2(CH,5-C),21.8(CH2,6-C),40.9(CH2,7-C),49.8(C,8-C),51.6(CH,9-C),41.2(C,10-C),71.9(CH,11-C),146.7(C,12-C),119.2(C,13-C),58.6(C,14-C),209.9(C,15-C),52.5(CH2,16-C),53.9(C,17-C),47.3(CH,18-C),40.1(CH,19-C),40.7(CH,20-C),30.7(CH2,21-C),39.2(CH2,22-C),21.3(CH3,23-C),174.1(C,24-C),15.7(CH3,25-C),19.4(CH3,26-C),20.9(CH3,27-C),19.1(CH3,28-C),17.2(CH3,29-C),21.3(CH3,30-C),51.4(CH3,24-OMe)。红外波谱表明该化合物含有羟基(3478cm-1),羰基(1760cm-1),双键(1663cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有31个碳信号,包括八个甲基(一个甲氧基),六个亚甲基,八个次甲基(一个连氧碳和两个烯烃碳),以及九个季碳(一个酮基,一个酯基,一个含氧烯属季碳,一个烯属季碳),以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环三萜结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的五个叔甲基质子信号δH 1.02(3H,s),1.19(3H,s),1.22(3H,s),1.36(3H,s)和0.87(3H,s),两个仲甲基质子信号δH 0.85(3H,d,J=6.3Hz),0.93(3H,d,J=6.1Hz)以及1H-NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。HMBC谱中OMe与C-24相关信号以及C-24化学位移表明甲氧基连在C-24位形成甲酸甲酯结构,H-3、H-5和H3-23与C-24相关信号暗示甲酸甲酯片段连接在C-4位上。NOESY谱中OMe-24与H3-25的相关性暗示甲酸甲酯单元处在β位。从红外谱中可知结构中含有羟基,而从1H-NMR数据可知含有两个羟基。HMBC谱中H-9和H-18与C-12,H-18和H3-27与C-13,OH-12与C-12相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物存在烯醇式结构,羟基连接在C-12位与C-12和C-13形成的双键构成烯醇式结构。此外根据HMBC谱中OH-11与C-11的相关信号以及化学位移确认另一个-OH连在C-11位上。HMBC谱中H2-16和H3-27与C-15的相关信号以及它们的碳化学位移表明C-15位为酮基。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
本实施例使用SIVmac病毒液静脉接种恒河猴制备艾滋病模型猴模型,观察药物提高CD4+细胞百分数及CD4+/CD8+比值,并促进T、B淋巴细胞增殖等方面的抗艾滋病作用。
1、材料与方法
1.1动物
恒河猴5~7kg,雄性健康,感染前经PCR检测无SIV阳性,血常规正常,由中国医学科学院实验动物研究所提供。
1.2试剂与样品
硝酸异山梨酯购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。单克隆抗体,购自军事医学科学院生物制剂发展中心。AZT(叠氮胸苷)购自Burroughs。
1.3仪器
FACS420型流式细胞仪测定(美国B.D公司)。TMRMC型酶标仪。
1.4猴分组及模型制备
SIVmac感染成功动物随机分组,分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(AZT组50mg·kg-1)、硝酸异山梨酯组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、硝酸异山梨酯与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1硝酸异山梨酯+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。感染后2周给药,药物组每日按照上述剂量给药;正常对照组,每日给生理盐水等量。每组每日给药一次,插胃管灌入。给药时间为两个月一个疗程,共观察18周,然后解剖进行病理观察。
1.5T淋巴细胞亚群测定实验
以单克隆抗体直接标记动物外周血CD4+,CD8+细胞,按产品说明书操作,采用FACS420型流式细胞仪测定。微机处理分析阳性率,并计算CD4+/CD8细胞比值。
1.6MTT法观察T、B淋巴细胞增殖实验
①无菌取猴静脉血2ml,肝素抗凝,分离单个核细胞,调整细胞数1×105/ml。②将调整细胞悬液种植在96孔培养板内,200μl/孔,并分别加入不同有丝分裂原诱导淋巴细胞分化,ConA5μg/ml,LPS30μg/ml浓度,培养48h后加入MTT(5mg/ml)继续培养4h,加入酸化异丙醇(0.04mol/L),利用TMRMC型酶标仪检测,波长570~630nm。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示,应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对SIV感染动物CD4+细胞的影响
应用单克隆抗体直接荧光标记CD4+,CD8+细胞,流式细胞仪检测,结果表明SIVmac感染4周时模型对照组CD4+及CD4+/CD8+比值下降(P<0.01);与模型对照组比较,硝酸异山梨酯与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组CD4+及CD4+/CD8+比值显著上升(P<0.01);与模型对照组比较,硝酸异山梨酯组、化合物(Ⅰ)组CD4+及CD4+/CD8+比值上升(P<0.05)。见下表。
2.2对SIV模型动物T淋巴细胞分化增殖的影响
与正常对照组比,模型对照组在感染4周时,T细胞对ConA诱导分化增殖反应明显下降,与感染前相比有明显差异(P<0.01)。与模型对照组比较,硝酸异山梨酯与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组T细胞对有丝分裂原刺激的反应能力显著提高,T细胞明显回升(P<0.01);与模型对照组比较,硝酸异山梨酯组、化合物(Ⅰ)组T细胞回升(P<0.05)。
结果见下表。
2.3对SIV模型动物B淋巴细胞分化增殖的影响
与正常对照组比较,模型对照组在感染4周时,与感染前相比B细胞功能受损,增殖反应低于感染前(P<0.01)。与模型对照组比较,硝酸异山梨酯与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组B细胞增殖显著上升(P<0.01);与模型对照组比较,硝酸异山梨酯组、化合物(Ⅰ)组B细胞增殖上升(P<0.05)。结果见下表。
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症,由艾滋病毒感染所致,目前国际上采用哈特疗法(HAART),即几种优势互补西药联合应用,是公认的高效抗逆转录病毒治疗药物,但还是不能使病毒彻底杀灭,而且副作用多,使患者生活质量下降。猴免疫缺陷病毒(SIV)诱发猴艾滋病(SAIDS)感染实验动物模型,是1989年经WHO专家推荐抗艾滋病药物治疗动物模型,它在病原学,临床、病理、免疫学及发病机理等方面与人感染艾滋病极为相似,国外已较多用于评价抗艾滋病药物的效果。
CD4+细胞是维护机体免疫功能的重要细胞,也是SIV破坏的主要细胞,因此CD4+阳性细胞数降低对免疫缺陷进展有直接关系。它的数量及功能变化是评价疾病发展和药物疗效的重要指标。正常人体CD4+细胞与CD8+细胞相对制约维持机体的免疫平衡,由于HIVAIDS患者CD4+细胞数量不断减少及功能受损至使CD4+CD8+细胞比例倒置,CD8+细胞较CD4+细胞相对占优势,增强免疫抑制作用,造成免疫功能失调,如HIV进一步侵犯机体其它免疫细胞,即会导致机体免疫功能缺陷。由于病毒在体内持续不断的复制,破坏机体免疫细胞,致使SIV模型动物外周血CD4+细胞数量明显降低。CD4+细胞被破坏,数量减少,淋巴细胞正常功能受到抑制,致使T淋细胞对有丝分裂原诱导反应能力降低,感染SIV动物B细胞对细菌脂多糖LPS反应能力也下降,但不及T细胞明显,呈迟缓下降趋势。
上述结果表明,硝酸异山梨酯、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以提高CD4+细胞数及改善免疫功能调整免疫平衡,对艾滋病具有治疗作用;硝酸异山梨酯和化合物(Ⅰ)联合作用时,治疗效果进一步提高,可以开发成治疗艾滋病的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种硝酸异山梨酯的药物组合物,其特征在于:包括硝酸异山梨酯、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的硝酸异山梨酯的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的硝酸异山梨酯的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将紫苏叶粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用25%乙醇洗脱8个柱体积,再用70%乙醇洗脱12个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为72%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~16个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)用80%乙醇热回流提取,合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
10.权利要求2~4任一所述的硝酸异山梨酯的药物组合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20161012 |