CN105949270A - 异卡波肼的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了异卡波肼的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的异卡波肼的药物组合物中含有异卡波肼和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，异卡波肼、化合物(Ⅰ)单独作用时，对糖尿病合并牙周炎具有治疗作用；异卡波肼和化合物(Ⅰ)联合作用时，对糖尿病合并牙周炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗糖尿病合并牙周炎的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

异卡波肼的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及异卡波肼的新用途，具体涉及异卡波肼的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
异卡波肼为非选择性单胺氧化酶抑制剂.与单胺氧化酶A和B产生不可逆性结合作用，影响单胺类神经递质的代谢。单胺氧化酶受抑制后，可增加中枢神经部位单胺含量，起到抗抑郁作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异卡波肼的药物组合物，该药物组合物中含有异卡波肼和一种结构新颖的天然产物，异卡波肼和该天然产物可协同治疗糖尿病合并牙周炎。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种异卡波肼的药物组合物，包括异卡波肼、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将罂粟壳粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗糖尿病合并牙周炎的药物中的应用。
上述异卡波肼的药物组合物在制备治疗糖尿病合并牙周炎的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的异卡波肼的药物组合物中含有异卡波肼和一种结构新颖的天然产物，异卡波肼、化合物(Ⅰ)单独作用时，对糖尿病合并牙周炎具有治疗作用；异卡波肼和化合物(Ⅰ)联合作用时，对糖尿病合并牙周炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗糖尿病合并牙周炎的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将罂粟壳(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 469.3271，结合核磁特征可得分子式为C30H44O4，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.47，m)，H-1(2.90，ddd，J＝13.2，7.3，4.4Hz)，H-2(2.41，ddd，J＝15.8，6.4，4.4Hz)，H-2(2.65，ddd，J＝15.8，11.1，7.3Hz)，H-5(1.31，m)，H-6(1.52，m)，H-6(1.63，m)，H-7(1.78，m)，H-7(1.91，m)，H-9(2.55，s)，H-15(5.43，d，J＝10.3Hz)，H-16(5.52，d，J＝10.3Hz)，H-18(2.86，d，J＝11.5Hz)，H-19(1.73，m)，H-21(1.34，m)，H-21(1.57，m)，H-22(1.66，m)，H-22(1.74，m)，H-23(1.09，s)，H-24(1.06，s)，H-25(1.28，s)，H-26(1.26，s)，H-27(1.36，s)，H-28(0.89，s)，H-29(0.85，d，J＝6.3Hz)，H-30(1.23，s)，12-OH(6.38，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：39.2(CH2，1-C)，34.3(CH2，2-C)，215.6(C，3-C)，47.5(C，4-C)，55.2(CH，5-C)，19.7(CH2，6-C)，36.4(CH2，7-C)，51.0(C，8-C)，58.7(CH，9-C)，37.2(C，10-C)，196.2(C，11-C)，144.8(C，12-C)，143.2(C，13-C)，38.6(C，14-C)，133.4(CH，15-C)，142.3(CH，16-C)，43.7(C，17-C)，42.3(CH，18-C)，41.7(CH，19-C)，70.5(C，20-C)，35.8(CH2，21-C)，35.8(CH2，22-C)，26.6(CH3，23-C)，21.7(CH3，24-C)，15.7(CH3，25-C)，19.7(CH3，26-C)，14.8(CH3，27-C)，19.3(CH3，28-C)，11.2(CH3，29-C)，29.4(CH3，30-C)。红外波谱表明该化合物含有α,β-不饱和羰基(1705cm-1)，羟基(3425cm-1)，羰基(1760cm-1)，双键(1663cm-1)和偕二甲基(1380cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括八个甲基，六个亚甲基，六个次甲基(两个烯烃碳)，以及十个季碳(两个羰基，一对四取代烯烃碳，一个连氧碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环三萜结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的七个单峰甲基质子信号δH 1.09(3H，s)，1.06(3H，s)，1.28(3H，s)，1.26(3H，s)，1.36(3H，s)，0.89(3H，s)和1.23(3H，s)，一个双峰甲基质子信号δH 0.85(3H，d，J＝6.3Hz)以及1H-NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。在该乌苏烷型化合物中，C-3和C-11位形成酮基，C-12与C-13、C-15与C-16形成双键结构。HMBC谱中Me-23和Me-24与C-3的相关性以及它们的碳化学位移进一步确证C-3位形成酮基。另HMBC谱中，H-9和H-18与C-12，H-18和Me-27与C-13，12-OH与C-12相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物存在烯醇式结构，羟基连接在C-12位与C-12和C-13形成的双键构成烯醇式结构。HMBC谱中12-OH和H-9与C-11的相关信号以及碳化学位移确认C-11位形成羰基。此外，HMBC谱中H-18、H-19、Me-29和Me-30与C-20的相关信号以及C-20碳化学位移表明C-20位连有一个羟基。NOESY谱中Me-28和Me-29与H-18存在相关信号，但Me-30与H-18没有相关信号，表明C-20位的羟基为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用腹腔注射链脲佐菌素，并以直径0.20mm的丝线结扎大鼠双侧上颌第二磨牙颈部制备治疗糖尿病合并牙周炎大鼠模型，观察药物降低牙齿松动度，提高大鼠外周血白细胞介素-2(IL-2)含量、降低白细胞介素-1β(IL-1β)等方面的抗糖尿病合并牙周炎作用。
1、材料与方法
1.1动物
选用10月龄SD大鼠，体重(400±50)g，雌雄各半，由四川省医学科学院实验动物研究所提供。实验动物设施条件：成都中医药大学药学院动物观察室。
1.2试剂与样品
异卡波肼购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。
1.3大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、异卡波肼组(180mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(180mg·kg-1)、异卡波肼与化合物(Ⅰ)组合物组【90mg·kg-1异卡波肼+90mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。各组大鼠均以软食饲养，按60mg/kg腹腔注射链脲佐菌素溶液，72h后测空腹血糖，高于16.7mmol/L为糖尿病模型建立成功。糖尿病模型建立成功1周后，开始建立糖尿病合并牙周炎模型，除正常对照组外，其余组大鼠均用2％戊巴比妥钠30mg/kg全麻下，以直径0.20mm的丝线结扎大鼠双侧上颌第二磨牙颈部，制造牙周炎动物模型。正常对照组不造模，各给药组造模后开始药物干预，按照上述剂量连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组大鼠灌胃给予纯化水。给药结束后，测定相关指标。
1.4牙齿松动度测定实验
每只大鼠造模各2颗牙齿，颊舌向松动者计1分，颊舌向、近中远中向均松动者计2分；颊舌向、近中远中向和垂直向均松动者计3分。
1.5IL-2、IL-1β测定实验
5％水合氯醛全麻各大鼠，将全部大鼠经腹主动脉取血5ml(加肝素钠抗凝)，1000r/min离心10min，吸取上清液0.5ml，装管标记后，用IL-2、IL-1β试剂盒测定其浓度。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对糖尿病合并牙周炎模型大鼠牙齿松动度的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠牙齿松动度评分明显增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，异卡波肼与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠牙齿松动度评分明显减小(P＜0.01)；与模型对照组比较，异卡波肼组、化合物(Ⅰ)组牙齿松动度评分减小(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对糖尿病合并牙周炎模型大鼠外周血中IL-2、IL-1β含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠的IL-2明显降低(P＜0.01)，、IL-1β含量明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，异卡波肼与化合物(Ⅰ)组合物组IL-2明显升高(P＜0.01)，IL-1β含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，异卡波肼组、化合物(Ⅰ)组IL-2升高(P＜0.05)，IL-1β含量降低(P＜0.05)。结果见表1。
表1对糖尿病合并牙周炎模型大鼠牙齿松动度和外周血中IL-2、IL-1β含量的影响
早在1928年，William等通过研究认为，糖尿病患者与非糖尿病患者的牙周炎具有不同特征，因此提出了“糖尿病性牙周炎”的概念。糖尿病患者因牙周组织中糖分解代谢、蛋白质和脂肪合成代谢减弱，对局部致病因子敏感性增高，且多合并微循环障碍，导致牙周组织细菌繁殖加速，牙周炎已经成为糖尿病继神经病变、视网膜病变、血管病变、肾病及伤口愈合不良之后的第六并发症。
近年来，众多研究显示牙周炎的发病过程与细胞因子的分泌异常导致促炎/抑炎平衡失调有密切关系，多表现为Th1细胞功能相对亢进，Th2细胞功能不足。IL-2、IL-1β等是细胞免疫应答中的关键因子，IL-2是引起T细胞增殖的主要细胞因子，能促进T细胞的增殖和活化，抑制T细胞的凋亡、刺激NK细胞的生长和增强其杀伤功能、激发B细胞生长及抗体产生，已经有部分学者通过实验证明其与牙周炎免疫状态有关；IL-1β则在牙周炎的骨破坏过程中还发挥着重要作用，IL-1β可促进骨吸收，且其水平与牙周附着丧失显著相关。
上述结果表明，异卡波肼、化合物(Ⅰ)单独作用时，对糖尿病合并牙周炎具有治疗作用；异卡波肼和化合物(Ⅰ)联合作用时，对糖尿病合并牙周炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗糖尿病合并牙周炎的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种异卡波肼的药物组合物，其特征在于：包括异卡波肼、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的异卡波肼的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的异卡波肼的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将罂粟壳粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗糖尿病合并牙周炎的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的异卡波肼的药物组合物在制备治疗糖尿病合并牙周炎的药物中的应用。
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