CN105884796A - 别嘌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了别嘌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的别嘌醇的药物组合物中含有别嘌醇和一种从浙贝母的干燥鳞茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，别嘌醇与化合物(Ⅰ)组合物可以显著降低脓毒血症引发的肺损伤，且效果优于别嘌醇或化合物(Ⅰ)单独作用的结果，可以开发成治疗急性肺损伤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

别嘌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及别嘌醇的新用途，具体涉及别嘌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
别嘌醇是结构上环绕于黄嘌呤的化合物(在嘌呤环上第七位是C，第八位是N)，对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用，常用来治疗痛风。
别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性(后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸)，使尿酸生成减少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，从而防止尿酸结石的沉积，有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。别嘌醇主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物(如有肾功能不全)的原发性和继发性痛风病人，以控制高尿酸血症。本药也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。
急性肺损伤(ALI)的发病机制至今尚未完全阐明。研究发现失控的炎症反应在ALI的发病过程中起到重要的作用。抗生素和支持手段进步并未降低患者的死亡率，因此迫切需要新的药物进行干预。ALI是全身炎症反应综合征在肺部的表现，肺内炎性反应与抗炎反应的失衡是引起ALI/ARDS的根本原因。
迄今为止，尚未见别嘌醇及其药物组合物与急性肺损伤的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种别嘌醇的药物组合物，该药物组合物中含有别嘌醇和一种结构新颖的天然产物，别嘌醇和该天然产物可以协同治疗急性肺损伤。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种别嘌醇的药物组合物，包括别嘌醇、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将浙贝母的干燥鳞茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
上述别嘌醇的药物组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的别嘌醇的药物组合物中含有别嘌醇和一种从浙贝母的干燥鳞茎中分离得到的结构新颖的天然产物，别嘌醇和该天然产物单独作用时，对急性肺损伤具有治疗作用；二者联合作用时，对急性肺损伤的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗急性肺损伤的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将浙贝母的干燥鳞茎(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(373mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末；HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 411.1914，结合核磁特征可得分子式为C21H28N2O5，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，600MHz)：H-2(3.61，m)，H-3(2.91，m，2H)，H-5(2.52，m，2H)，H-6(2.88，m)，H-6(3.46，m)，H-7(2.48，m)，H-9(7.40，d，J＝7.6)，H-10(6.92，t，J＝7.6)，H-11(7.01，t，J＝7.6)，H-12(7.25，d，J＝7.6)，H-14(3.51，t，J＝4.6)，H-15(3.35，d，J＝4.6)，H-17(2.44，d，J＝12.7)，H-17(2.75，d，J＝12.7)，H-18(0.98，t，J＝7.5)，H-19(1.58，m)，H-19(1.67，m)，H-21(3.94，s)，16-CO2Me(3.73，s)，NH(10.03，br，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，150MHz)：136.4(CH，2-C)，52.6(CH2，3-C)，52.4(CH2，5-C)，27.5(CH2，6-C)，109.3(CH，7-C)，128.6(C，8-C)，118.1(CH，9-C)，119.4(CH，10-C)，121.7(CH，11-C)，119.6(CH，12-C)，137.4(C，13-C)，72.7(CH，14-C)，67.9(CH，15-C)，86.7(C，16-C)，43.3(CH2，17-C)，8.2(CH3，18-C)，27.6(CH2，19-C)，51.1(C，20-C)，101.1(CH，21-C)，173.2(C，16-CO2Me)，53.1(CH3，16-CO2Me)。IR光谱表明该化合物含有胺基，羟基(3382cm-1)和酯羰基(1726cm-1)。1H-NMR谱显示四个芳族共振信号(δH6.92，7.01，7.25，7.40)，一个吲哚NH(δH10.03)，一个酯甲基(δH3.73)，两个含氧次甲基信号(δH3.35，d，J＝4.6Hz和3.51，t，J＝4.6Hz)，一个含氧含氮质子信号(δH3.94，s)，以及一个乙基侧链(δH0.98，1.58和1.67)。13C-NMR谱显示了21个碳信号，包括两个甲基，五个亚甲基，九个次甲基，以及五个季碳。HMBC谱中，H-14(δH3.51，t，J＝4.6Hz)与C-3(δC52.6)和C-5(δC52.4)，以及H-19a(δH1.58，m)与C-15(δC67.9)、C-17(δC43.3)、C-20(δC51.1)和C-21(δC101.1)的交叉峰表明C-14和C-15各连有一个羟基。HMBC谱中，H2-17(δH2.44和2.75)与C-2(δC136.4)，C-16(δC86.7)和甲基酯的碳(δC173.2)的相关性表明甲基酯基位于C-16位。ROESY谱中，H-21与H-19a，以及H-15与Me-18的交叉峰表明H-15、H-21和C-20位的乙基为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
选用健康雄性清洁级SD大鼠，体重320-370g(由南京军区总医院动物实验中心提供)。动物饲养在温度(22±1)℃、相对湿度55％～65％、12h光照周期的通风干燥环境中，采用大小鼠维持料1022饲养。
1.2试剂与样品
别嘌醇购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)，酶联免疫吸附法(ELISA)检测试剂盒购自美国Biosource International公司；大鼠HMGB1 ELISA检测试剂盒购自日本Shino-Test公司产品。HMGB1即高迁移率族蛋白1。
1.3大鼠分组及模型制备
采用盲肠结扎穿孔法(CLP)建立脓毒血症模型，术前禁食12h，以乌拉坦(1250mg/kg)腹腔注射剂量麻醉，沿腹正中线做一2cm长的切口，进腹找到盲肠，以4-0丝线环形结扎盲肠根部，以18G针头在游离端对穿1次后挤出粪便少许，送回腹腔，随后依次缝合腹膜和皮肤。Sham组仅做剖腹、分离盲肠远端、关腹手术。术后立即皮下注射生理盐水1mL补充术中液体丢失。大鼠随机分为5组，每组10只，分别为假手术组(Sham组)、模型对照组(CLP组)、别嘌醇组(40mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(40mg·kg-1)、别嘌醇与化合物(Ⅰ)组合物组【20mg·kg-1别嘌醇+20mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。CLP+药物组于CLP后即时及6h后腹腔分别注射药物；Sham组于假手术后即时及6h后、CLP组于CLP后0及6h腹腔分别注射生理盐水1mL。
1.4检测指标及方法
各组动物均于CLP后24h取股静脉血2mL，离心10min后取血清-80℃保存。采用ELISA法检测血清中TNF-α、HMGB1及IL-10的水平。此外，CLP 24h后检测肺组织干湿重比(W/D)、髓过氧化物酶活性(MPO)。
1.5统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对脓毒血症大鼠TNF-α、HMGB1及IL-10水平的影响
与Sham组比较，CLP明显增加血浆TNF-α、HMGB1及IL-10水平。CLP+药物组CLP后24h时的TNF-α和HMGB1水平低于CLP组；与模型对照组比较，别嘌醇与化合物(Ⅰ)组合物组血浆TNF-α、HMGB1及IL-10水平明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，别嘌醇组、化合物(Ⅰ)组血浆TNF-α、HMGB1及IL-10水平降低(P＜0.05)。结果见下表。
2.2对脓毒血症大鼠肺组织W/D及MPO活性的影响
与Sham组比较，CLP明显增加肺组织W/D及MPO活性，(P<0.05)；而CLP+药物组肺组织W/D及MPO活性低于CLP组。与模型对照组比较，别嘌醇与化合物(Ⅰ)组合物组肺组织W/D及MPO活性明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，别嘌醇组、化合物(Ⅰ)组肺组织W/D及MPO活性降低(P＜0.05)。结果见下表。
上述结果表明，别嘌醇与化合物(Ⅰ)组合物可以显著降低脓毒血症引发的肺损伤，且效果优于别嘌醇或化合物(Ⅰ)单独作用的结果，可以开发成治疗急性肺损伤的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种别嘌醇的药物组合物，其特征在于：包括别嘌醇、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的别嘌醇的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的别嘌醇的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将浙贝母的干燥鳞茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的别嘌醇的药物组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105832730A (zh) * 2016-05-16 2016-08-10 李同芬 氯唑西林钠和克霉唑的组合物及其在生物医药中的应用
CN105924490A (zh) * 2016-04-23 2016-09-07 徐月苗 坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用
CN106083980A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 头孢克洛的药物组合物及其对急性肺损伤的保护作用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105832730A (zh) * 2016-05-16 2016-08-10 李同芬 氯唑西林钠和克霉唑的组合物及其在生物医药中的应用
CN105859739A (zh) * 2016-04-18 2016-08-17 镇江高海生物药业有限公司 Boc-L-缬氨酸的药物组合物以及在生物医药中的应用
CN106083980A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 头孢克洛的药物组合物及其对急性肺损伤的保护作用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105859739A (zh) * 2016-04-18 2016-08-17 镇江高海生物药业有限公司 Boc-L-缬氨酸的药物组合物以及在生物医药中的应用
CN105832730A (zh) * 2016-05-16 2016-08-10 李同芬 氯唑西林钠和克霉唑的组合物及其在生物医药中的应用
CN106083980A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 头孢克洛的药物组合物及其对急性肺损伤的保护作用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUSTIN E. SEARS等: "Total Synthesis of (−)-Vindoline and (+)-4-epi-Vindoline Based on a 1,3,4-Oxadiazole Tandem Intramolecular [4+2]/[3+2] Cycloaddition Cascade Initiated by an Allene Dienophile", 《ORG. LETT.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105924490A (zh) * 2016-04-23 2016-09-07 徐月苗 坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用
CN105832730A (zh) * 2016-05-16 2016-08-10 李同芬 氯唑西林钠和克霉唑的组合物及其在生物医药中的应用
CN106083980A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 头孢克洛的药物组合物及其对急性肺损伤的保护作用
WO2017215678A3 (zh) * 2016-06-13 2018-02-15 赵吉永 头孢克洛的药物组合物及其对急性肺损伤的保护作用

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