CN106083876A - 盐酸阿糖胞苷的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸阿糖胞苷的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸阿糖胞苷的药物组合物中含有盐酸阿糖胞苷和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸阿糖胞苷、化合物(Ⅰ)单独作用时，对甲状腺功能亢进具有治疗效果；盐酸阿糖胞苷和化合物(Ⅰ)联合作用时，对甲状腺功能亢进的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗甲状腺功能亢进症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸阿糖胞苷的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸阿糖胞苷的新用途，具体涉及盐酸阿糖胞苷的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸阿糖胞苷适用于急性淋巴细胞性及非淋巴细胞性白血病的诱导缓解期或维持巩固期、慢性粒细胞性白血病的急变期，也可联合用于非霍奇金淋巴瘤。也用于病毒性眼病如树枝状角膜炎、角膜虹膜炎、流行性角膜、结膜炎等。
迄今为止，尚未见盐酸阿糖胞苷及其药物组合物与甲状腺功能亢进症的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸阿糖胞苷的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸阿糖胞苷和一种结构新颖的天然产物，盐酸阿糖胞苷和该天然产物可协同治疗甲状腺功能亢进症。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸阿糖胞苷的药物组合物，包括盐酸阿糖胞苷、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将飞扬草粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗甲状腺功能亢进症的药物中的应用。
上述盐酸阿糖胞苷的药物组合物在制备治疗甲状腺功能亢进症的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸阿糖胞苷的药物组合物中含有盐酸阿糖胞苷和一种结构新颖的天然产物，盐酸阿糖胞苷、化合物(Ⅰ)单独作用时，对甲状腺功能亢进具有治疗效果；盐酸阿糖胞苷和化合物(Ⅰ)联合作用时，对甲状腺功能亢进的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗甲状腺功能亢进症的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将飞扬草(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色无定型粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 341.1331，结合核磁特征可得分子式为C20H20O5，不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δH(ppm，pyridine-d5，500MHz)：H-1α(1.25，m)，H-1β(2.17，m)，H-2(1.09，m，2H)，H-3α(1.03，dd，J＝2.6，11.2Hz)，H-3β(1.49，dd，J＝2.6，11.2Hz)，H-6(5.53，s)，H-9β(2.61，d，J＝3.9Hz)，H-11(5.67，d，J＝4.5，12.6Hz)，H-12(5.78，d，J＝6.5，12.6Hz)，H-13α(3.42，s)，H-17α(6.17，br，s)，H-17β(5.54，br，s)，H-18(1.28，s)，H-19(9.76，s)，H-20(4.48，m，2H)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：31.7(CH2，1-C)，19.3(CH2，2-C)，35.2(CH2，3-C)，58.7(C，4-C)，145.9(C，5-C)，122.6(CH，6-C)，99.1(C，7-C)，57.8(C，8-C)，24.2(CH，9-C)，38.7(C，10-C)，128.5(CH，11-C)，124.1(CH，12-C)，48.3(CH，13-C)，217.7(C，14-C)，214.7(C，15-C)，151.9(C，16-C)，116.7(CH2，17-C)，28.6(CH3，18-C)，207.2(CH，19-C)，66.8(CH2，20-C)。在氢谱中可以观察到一个单峰甲基信号[δH1.28(3H，s，Me-18)]，一个醛基信号[δH9.76(1H，s，H-19)]，一对端烯烃质子信号[δH6.17(1H，br，s)与5.54(1H，br，s)]，一个连氧亚甲基质子信号[δH4.48(2H，m)]以及三个烯属次甲基质子信号[δH5.53(1H，s)，5.67(1H，d，J＝4.5，12.6Hz)与5.78(1H，d，J＝6.5，12.6Hz)]；在碳谱中显示该化合物有20个碳信号，其中有一组末端双键碳信号，两组环内双键碳信号，三个酮羰基碳信号，一个半缩醛碳信号以及一个连氧碳信号。结合以上信息可以得出该化合物可能是一个二萜类化合物，通过文献发现其与ent-6α,7α,12β,14α-Tetrahydroxy-19-acetoxy-7β,20-epoxykaur-16-en-15-one具有相似结构。将二者核磁数据进行比较，发现该化合物仍然是ent-kauranoid型的化合物。通过对新化合物的氢谱以及碳谱进行解析发现，该化合物与已知化合物的主要区别在C-6、C-11和C-12位附近。在HMBC谱图中，在已知化合物中的C-6位连氧碳上的质子信号在新化合物中是一个烯质子信号，结合11个不饱和度以及高分辨质谱，故而推测该新化合物和已知化合物的区别在新化合物中的C-5与C-6之间的双键。进一步的对新化合物的HMBC谱的解析中，H-18/C-5，H-19/C-5，H-20/C-6之间的相关性证实了新化合物中C-5与C-6之间的双键。同时，在HMBC谱图中，H-11/C-12，H-9/C-12以及H-13/C-12的相关性，证实了C-12和C-11之间存在一个双键。此外，根据核磁数据和不饱和度可知C-19位是一个醛基。最后，通过氢谱数据的比较发现，该新化合物的C-13位的质子向低场位移，而且C-14位上连氧碳信号也缺失同时多出了一个羰基碳，通过HMBC中H-13/C-14，H-11/C-14之间的相关信号可以说明该化合物在C-14位是一个羰基。ROESY谱中，H-19/H-20之间的相关性说明19-醛基是位于α位的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用甲状腺素片大鼠造模法制备甲状腺功能亢进大鼠模型，测定大鼠心率、体温、体重及血清T3、T4水平的变化。观察药物对大鼠甲状腺功能亢进症的治疗作用。
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠60只，体重200±20g，雌雄各半，由广西医科大学实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
盐酸阿糖胞苷购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。他巴唑(上海中西制药有限公司)；甲状腺素片(天津君安生物制药公司)生产。125Ⅰ-三碘甲状腺原氨酸(T3)放射免疫分析试剂盒、125Ⅰ-四碘甲状腺素(T4)放射免疫分析试剂盒。
1.3仪器
实验动物电子秤(上海医疗器械厂)；肛表、TN型托盘式扭动天平(上海第二天秤仪器厂)；心电图仪(日本产)；5417R低温高速离心机(德国EPPENDORF公司生产)。
1.4大鼠分组及模型制备
甲亢动物模型制作方法：参照文献(林兰等，甲亢宁对甲亢大鼠甲状腺激素及心钠素的影响，中国中医基础医学杂志，2005)，选用甲状腺素片大鼠造模法，甲状腺素片以蒸馏水溶解，按600mg/kg剂量灌胃。造模后的动物表现为兴奋、好斗、易惊、体重减轻、饮水及饮食量增加、心率加快等为造模成功，与阴虚型甲亢患者临床表现相近似。
取SD大鼠60只，雌雄各半，造模前常规适应性饲养3d。随机取10只作为正常对照组，其余50只按上述方法进行造模。模型制作成功后随机分为5组：模型对照组、阳性对照组(他巴唑组，50mg·kg-1)和盐酸阿糖胞苷组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、盐酸阿糖胞苷与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1盐酸阿糖胞苷+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。造模成功后，按照上述剂量给药，每日一次，连续7天。正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水。
1.5心率测定实验
分别于治疗前、治疗后第7d，在大鼠安静状况下，用心电图仪测定心率。
1.6体温测定实验
分别于治疗前、治疗后第7d，于上午8时测定大鼠的肛门温度。
1.7体重测定实验
分别于治疗前、治疗后第7d，大鼠禁食12h后测量其体重。
1.8血清T3、T4的测定实验
造模大鼠末次给药后1d，尾静脉采血，分离血清，采用放射免疫分析法(RIA)测定，具体操作按照药盒说明书进行。
1.9统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对甲状腺功能亢进模型大鼠心率、体温的影响
与正常对照组比较，模型对照组心率明显加快(P＜0.01)，体温明显升高(P<0.01)；与模型对照组比较，盐酸阿糖胞苷与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组心率明显减慢(P＜0.01)，体温明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸阿糖胞苷组、化合物(Ⅰ)组心率减慢(P＜0.05)体温降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.2对甲状腺功能亢进模型大鼠血清T3、T4水平的影响
与正常对照组比较，模型对照组血清T3、T4值明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，盐酸阿糖胞苷与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组血清T3、T4值明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸阿糖胞苷组、化合物(Ⅰ)组血清T3、T4值降低(P＜0.05)。
试验结果见表2。
表1对甲状腺功能亢进模型大鼠心率、体温、体重的影响
表2对甲状腺功能亢进模型大鼠血清T3、T4水平的影响
组别 T3(ng/ml) T4(ng/ml)
正常对照组 0.87±0.18 35.0±6.5
模型对照组 15.72±2.70 344.7±25.6
阳性对照组 3.21±1.10 38.5±7.6
盐酸阿糖胞苷组 8.40±1.52 109.4±11.0
化合物(Ⅰ)组 8.91±1.31 107.6±10.4
盐酸阿糖胞苷与化合物(Ⅰ)组合物组 3.59±1.02 44.3±6.6
甲状腺功能亢进症又称甲状腺毒症，是由于甲状腺内或甲状腺外的多种原因引起血中甲状腺激素过量，作用于全身的组织和器官，造成机体的神经、循环、消化等各系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病总称。甲亢是危害人类健康的一种常见内分泌疾病，患病率约为0.5％～1％，可发生于任何年龄，以中青年女性多见。中医药在治疗甲状腺功能亢进症、改善临床症状方面疗效明显，但临床和实验研究仅在深度和广度上有所进展，并无重大突破，并缺乏以动物模型开展的药理研究报告和高水平研究。
上述结果表明，盐酸阿糖胞苷、化合物(Ⅰ)单独作用时，对甲状腺功能亢进具有治疗效果；盐酸阿糖胞苷和化合物(Ⅰ)联合作用时，对甲状腺功能亢进的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗甲状腺功能亢进症的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸阿糖胞苷的药物组合物，其特征在于：包括盐酸阿糖胞苷、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸阿糖胞苷的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸阿糖胞苷的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将飞扬草粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗甲状腺功能亢进症的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的盐酸阿糖胞苷的药物组合物在制备治疗甲状腺功能亢进症的药物中的应用。
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