CN105726533A - 一种盐酸安他唑啉的药物组合物及其治疗痛经的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸安他唑啉的药物组合物及其治疗痛经的医药用途，本发明提供的盐酸安他唑啉的药物组合物中含有盐酸安他唑啉和一种从延胡索的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸安他唑啉和该天然产物单独作用时，治疗痛经效果一般；二者联合作用时，治疗痛经显著提高，可以开发成治疗痛经的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种盐酸安他唑啉的药物组合物及其治疗痛经的医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸安他唑啉的新用途，一种盐酸安他唑啉的药物组合物及其治疗痛经的医药用途。
背景技术
原发性痛经(primarydysmenorrhea，PD)是妇科最常见疾病，运用不同的调查方法，其发病率20％～90％，是影响妇女正常工作和生活质量的常见原因。随着现代科技的发展和研究方法的进步，以往临床试验研究已不能完全满足人们对PD发病机制和防治探寻的需求，人们开始关注在体子宫和离体子宫损伤的病理改变，关注子宫内膜、子宫平滑肌、子宫螺旋动脉血流、子宫肌细胞内信号转导等病理生理改变等。
盐酸安他唑啉具有抗心律失常作用，其作用机制是干扰心肌细胞膜对钠、钾离子的渗透，减慢了心肌的传导；同时有轻度的交感神经阻滞作用，从而增加周围血管的阻力及降低心排血量，对血压和心率无影响，作用时间可维持4～6小时。
目前，尚未见盐酸安他唑啉及其组合物与痛经的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸安他唑啉的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸安他唑啉和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸安他唑啉和该天然产物可以协同治疗痛经。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸安他唑啉的药物组合物，包括盐酸安他唑啉、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将延胡索的干燥块茎粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱10个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为70:1、35:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分2用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、35:1和30:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为80％的甲醇水溶液等度洗脱，收集12～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中，用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗痛经的药物中的应用。
如上所述的盐酸安他唑啉的药物组合物在制备治疗痛经的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸安他唑啉的药物组合物中含有盐酸安他唑啉和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸安他唑啉和该天然产物单独作用时，治疗痛经效果一般；二者联合作用时，治疗痛经显著提高，可以开发成治疗痛经的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将延胡索的干燥块茎(2kg)粉碎，用85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱10个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为70:1(12个柱体积)、35:1(10个柱体积)、20:1(8个柱体积)和10:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分2用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、35:1(8个柱体积)和30:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为80％的甲醇水溶液等度洗脱，收集12～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(185mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末，HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z333.1469，结合核磁特征可得分子式为C20H22O3，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(2.45，m)，H-3a(2.85，dd，J＝18.2，6.8Hz)，H-3b(2.67，dd，J＝18.2，1.6Hz)，H-7(4.76，d，J＝9.7Hz)，H-8(2.87，d，J＝11.8Hz)，H-9(2.49，d，J＝11.8Hz)，H-12(6.14，d，J＝9.9Hz)，H-13(6.76，dd，J＝9.9，6.5Hz)，H-14(2.90，m)，H-16a(4.61，s)，H-16b(4.64，s)，H-17(1.53，s)，H-18a(4.14，s)，H-18b(4.67，s)，H-19(1.19，d，J＝7.4Hz)，H-20(1.78，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：210.5(C，1-C)，39.2(CH，2-C)38.3(CH2，3-C)，142.6(C，4-C)，167.5(C，5-C)，147.6(C，6-C)，118.2(CH，7-C)，46.5(CH，8-C)，41.5(CH，9-C)，154.2(C，10-C)，147.0(C，11-C)，129.2(CH，12-C)，135.1(CH，13-C)，50.7(CH，14-C)，141.2(C，15-C)，117.4(CH2，16-C)，18.6(CH3，17-C)，113.9(CH2，18-C)，17.5(CH3，19-C)，19.6(CH3，20-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1745cm-1与1730cm-1)和烯烃(1622cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号，包括三个甲基，三个亚甲基(两个烯烃碳)，七个次甲基(三个烯烃碳)，以及七个季碳(两个羰基碳，五个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH1.53(3H，s)、1.19(3H，d，J＝7.4Hz)、1.78(3H，s)，一组亚甲基质子信号δH2.85(1H，dd，J＝18.2，6.8Hz)与2.67(1H，dd，J＝18.2，1.6Hz)，两组端烯烃质子信号δH4.61(1H，s)与4.64(1H，s)、4.67(1H，s)与4.14(1H，s)，一个孤立烯烃质子信号δH4.76(1H，d，J＝9.7Hz)，一对烯烃质子信号δH6.14(1H，d，J＝9.9Hz)与6.76(1H，dd，J＝9.9，6.5Hz)，四个次甲基质子信号δH2.45(1H，m)、2.87(1H，d，J＝11.8Hz)、2.49(1H，d，J＝11.8Hz)，2.90(1H，m)。1H-1HCOSY谱中存在H-12/H-13/H-14/H-8/H-7、H-8/H-9以及H2-3/H-2/H3-19相关信号，同时HMBC谱中显示有H2-3与C-1、C-2、C-4、C-5和C-10，H-9与C-4、C-10和C-11，H2-16与C-14，H3-17与C-14、C-15和C-16，H2-18与C-9、C-11和C-12，H3-19与C-1、C-2和C-3，H3-20与C-6和C-7相关信号，通过上述NMR谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，可知该化合物为rhamnofolane型二萜类化合物，其中B环为八元内酯结构。13C-NMR谱中显示的碳信号δC167.5归属于内酯羰基信号，HMBC谱中H3-20与C-6和C-7相关信号结合八元环连接可以确定C-5位为内酯羰基碳，C-5与C-6通过氧连接为5,6-γ-内酯结构。ROESY谱中，H-18与H-14的相关信号表明C-18位醛基为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学结构和碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
C57BL/6小鼠132只，雌性小鼠，7～8周龄，体重18～22g，购自中国医学科学院实验动物研究所，合格证号：SCXK(京)2014-0001。动物饲养在温度(22±1)℃、相对湿度55％～65％、12h光照周期的通风干燥环境中，采用大小鼠维持料1022饲养。
1.2试剂与样品
盐酸安他唑啉购自宁波市三生药业有限公司。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。吐温80(F20090526，国药集团化学制剂有限公司)；己烯雌酚片购自天津市力生制药厂产品；缩宫素注射液购自安徽省马鞍山生物化学制药厂产品；芬必得布洛芬缓释胶囊购自中美天津史克制药有限公司。盐酸安他唑啉、化合物(Ⅰ)及其组合物先用少量DMSO超声溶解，再用纯化水溶解稀释灌胃。
1.3器材
粉碎机(武义县屹立工具有限公司，QE-100g)；一次性使用无菌注射器(扬州市长城医疗器械厂)；烧杯，量筒，研钵等。
1.4扭体实验
将雌性小鼠随机分为6组，每组12只，分别作为不建模组(正常对照组)、建模不给药组(模型对照组)、盐酸安他唑啉组、化合物(Ⅰ)组、盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组及布洛芬阳性对照组。每天给小鼠皮下注射己烯雌酚0.4ml/20g(正常对照组除外)，连续5d，第6天注射后各组动物禁食不禁水12h。第7天灌胃给药1次，盐酸安他唑啉组给予盐酸安他唑啉0.2g/kg；化合物(Ⅰ)组给予化合物(Ⅰ)0.2g/kg；盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组给予盐酸安他唑啉0.1g/kg+化合物(Ⅰ)0.1g/kg；阳性药对照组给予布洛芬0.2g/kg。给药后1h腹腔注射缩宫素0.2g/kg，观察小鼠在注入缩宫素后30min内的扭体次数。
1.5热板实验
药物对小鼠痛阈的影响：选用体质量为18～22g的小鼠，并预先在RB-200智能热板仪测定其痛阈。凡在低于5s或在30s内不舔后爪或逃避者，弃之不用。将痛阈合格小鼠60只，随机分成5组：分别作为正常对照组、盐酸安他唑啉组、化合物(Ⅰ)组、盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组及阳性药对照组。各组灌胃给药：盐酸安他唑啉组给予盐酸安他唑啉0.2g/kg，化合物(Ⅰ)组给予化合物(Ⅰ)0.2g/kg，盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组给与盐酸安他唑啉0.1g/kg+化合物(Ⅰ)0.1g/kg，阳性药对照组给予布洛芬0.2g/kg，正常对照组给予纯化水。连续给药7d，于最后一次给药1h后用RB-200智能热板仪测定痛阈(自小鼠放入开始到由于热刺激出现小鼠舔后足为止，此段时间作为痛阈，热板温度设定为(55.0±0.5)℃。观察药物对小鼠痛阈的影响。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对缩宫素诱发的痛经模型小鼠疼痛的影响
小鼠给予缩宫素10min后，可以观察到小鼠扭体次数增加。与正常对照组比较，模型对照组小鼠出现痛经，表现为扭体次数增加，30min内扭体次数增多(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性药对照组扭体次数显著减少(P＜0.01)，小鼠疼痛显著改善；与模型对照组比较，盐酸安他唑啉组、化合物(Ⅰ)组次数减少(P＜0.05)，小鼠的痛经改善。
结果见表1。
2.2对热板法痛经模型小鼠的影响
与正常对照组比较，盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性药对照组疼痛反应时间显著延长(P＜0.01)；与正常对照组比较，盐酸安他唑啉组、化合物(Ⅰ)组疼痛反应时间延长(P＜0.05)，小鼠的痛经改善。
结果见表1。
表1对痛经模型小鼠扭体行为及热板行为的影响
组别 扭体次数/30min 药前痛阈(s) 药后痛阈(s)
正常对照组 16 17.7±3.7 /
模型对照组 36 / /
阳性药对照组 15 17.5±3.4 48.9±17.3
盐酸安他唑啉组 18 17.4±3.0 40.3±15.2
化合物(Ⅰ)组 19 17.6±3.5 53.5±12.5
盐酸安他唑啉与化合物(Ⅰ)组合物组 13 17.5±3.5 73.5±15.5
上述结果表明，盐酸安他唑啉和本发明提供的化合物(Ⅰ)单独作用时，对痛经的治疗效果一般；盐酸安他唑啉和本发明提供的化合物(Ⅰ)联合作用时，对痛经的治疗效果显著提高，二者具有协同作用，可以开发成治疗痛经的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸安他唑啉的药物组合物，其特征在于：包括盐酸安他唑啉、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将延胡索的干燥块茎粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱10个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为70:1、35:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分2用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、35:1和30:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为80％的甲醇水溶液等度洗脱，收集12～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗痛经的药物中的应用。
7.权利要求2所述的盐酸安他唑啉的药物组合物在制备治疗痛经的药物中的应用。
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