CN106478571A - 一种来氟米特的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种来氟米特的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种来氟米特的药物组合物及其医药用途，本发明提供的来氟米特的药物组合物中含有来氟米特和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，来氟米特、化合物(Ⅰ)单独作用时，对胆石症具有治疗作用；来氟米特和化合物(Ⅰ)联合作用时，对胆石症的治疗效果显著提高，可开发成治疗胆石症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种来氟米特的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及来氟米特的新用途，具体涉及来氟米特的药物组合物及其在治疗胆石症中的应用。
背景技术
来氟米特特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来氟米特的药物组合物，该药物组合物中含有来氟米特和一种天然产物，来氟米特和该天然产物可以协同治疗胆石症。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种来氟米特的药物组合物，包括来氟米特、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将海风藤粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗胆石症的药物中的应用。
上述来氟米特的药物组合物在制备治疗胆石症的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的来氟米特的药物组合物中含有来氟米特和一种结构新颖的天然产物，来氟米特、化合物(Ⅰ)单独作用时，对胆石症具有治疗作用；来氟米特和化合物(Ⅰ)联合作用时，对胆石症的治疗效果显著提高，可开发成治疗胆石症的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将海风藤(2kg)粉碎，用85％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)和12:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(6个柱体积)、12:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 253.1582，结合核磁特征可得分子式为C15H18O2，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1α(2.32，m)，H-2(1.74，m，2H)，H-3α(1.78，m)，H-3β(2.01，m)，H-5(2.12，m)，H-6α(2.63，m)，H-6β(2.65，t，J＝12.7Hz)，H-8(5.15，m)，H-9α(1.96，dd，J＝13.2，6.2Hz)，H-9β(2.47，dd，J＝13.3，10.9Hz)，H-13(1.76，s)，H-14a(4.54，s)，H-14b(4.59，s)，H-15a(5.02，s)，H-15a(5.06，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：52.5(CH，1-C)，26.5(CH2，2-C)，41.2(CH2，3-C)，146.9(C，4-C)，53.2(CH，5-C)，25.5(CH2，6-C)，167.1(C，7-C)，83.5(CH，8-C)，49.2(CH2，9-C)，152.2(C，10-C)，123.2(C，11-C)，176.5(C，12-C)，8.2(CH3，13-C)，113.2(CH2，14-C)，111.5(CH2，15-C)。红外光谱表明该化合物含有内酯羰基(1736cm-1)结构。氢谱和碳谱显示该化合物含有一个α,β-不饱和γ-内酯结构[[δH5.15(1H，m，H-8)；δC167.1(C-7)，83.5(C-8)，123.2(C-11)，176.5(C-12)]，一个乙烯基甲基[δH1.76(3H，s，H-13)；δC8.2(C-13)]以及两组环外亚甲基质子信号[δH5.02(1H，s，H-15a)和5.06(1H，s，H-15b)；δC111.5(C-15)和152.2(C-10)；以及δH4.54(1H，s，H-14a)和4.59(1H，s，H-14b)；δC113.2(C-14)和146.9(C-4)]。结合核磁数据信息以及高分辨质谱信息可以看出这个化合物是典型的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物。查阅文献发现，该化合物和已知化合物zedoalactoneA具有相似的结构，通过和该化合物进行比较发现，新化合物中多了两组双键碳信号。对该化合物的HMBC谱的解析中发现，H-14a/C-4，H-14a/C-5，H-14b/C-3的相关性说明C-4和C-14位为双键。同时，H-15a/C-1，H-15b/C-10，H-15b/C-9以及H-15b/C-1之间的相关性说明C-10和C-15之间存在另一个双键。ROESY谱中，H-1/H-9α，H-9β与H-8以及H-1和H-5的相关信号说明H-1和H-5为α构型，H-8是位于β位的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用盐酸林可霉素皮下注射制备胆石症豚鼠模型，观察药物降低胆石症豚鼠胆囊黏膜TGR5阳性表达率，减少胆石形成等方面的抗胆石症作用。
1、材料与方法
1.1动物
豚鼠，雌性，350～450g，由卫生部兰州生物制品研究所实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
来氟米特购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。
1.3仪器
一抗Rabbit Polyelonal to GPCR TGR5(ab72608)(美国Abcam)和二抗，购自Abcam和北京中杉金桥生物技术有限公司；OlympusDp72图像采集分析仪(日本Olympus公司生产)。
1.4豚鼠分组及模型制备
豚鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、来氟米特组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、来氟米特与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1来氟米特+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。除正常对照组外，其他组均给予盐酸林可霉素60mg/kg，1次/d，皮下注射，连续注射4d，停药2d，再注射3d进行造模。正常对照组给以同等剂量生理盐水皮下注射。造模成功后按照上述剂量灌胃给药，1次/d，共8天；模型对照组和正常对照组给以同样剂量的生理盐水灌胃。
1.5胆囊容积测定实验
实验第12天，末次给药前，禁食24h。末次给药1h后，将豚鼠以戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，打开腹腔，结扎胆囊管切除胆囊，用空针抽出胆汁，测量胆囊容积[胆囊容积(μl/g)＝胆汁量(μl)/豚鼠体质量(g)]。
1.6免疫组化观察阳性细胞实验
采用Envision法染色。TGR5经柠檬酸高温修复，具体操作步骤按说明书。取染色良好的豚鼠各组切片在光学显微镜下观察并照相，显微镜下每一张切片随机选取10个视野，以胆囊黏膜上皮细胞顶膜侧出现棕色或棕褐色的均质或颗粒样物质为阳性细胞判断标准。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对胆石症模型豚鼠胆囊容积的影响
与正常对照组比较，模型对照组豚鼠胆囊容积明显增加(P＜0.01)，表明造模效果较好；与模型对照组比较，来氟米特与化合物(Ⅰ)组合物组豚鼠胆囊容积显著减小(P＜0.01)；与模型对照组比较，来氟米特组、化合物(Ⅰ)组豚鼠胆囊容积减小(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.2对胆石症模型豚鼠胆囊黏膜TGR5阳性表达的影响
与正常对照组比较，模型对照组豚鼠的胆囊黏膜TGR5阳性表达明显增强(P＜0.01)。与模型对照组比较，来氟米特与化合物(Ⅰ)组合物组豚鼠的胆囊黏膜TGR5阳性表达明显减弱(P＜0.01)；与模型对照组比较，来氟米特组、化合物(Ⅰ)组豚鼠的胆囊黏膜TGR5阳性表达减弱(P＜0.05)。结果见表1。
表1对胆石症模型豚鼠胆囊容积和胆囊黏膜TGR5阳性表达的影响
组别 胆囊容积(μl/g) 阳性率(％)
正常对照组 0.32±0.07 0
模型对照组 1.13±0.18 100
来氟米特组 0.78±0.15 62
化合物(Ⅰ)组 0.84±0.15 57
来氟米特与化合物(Ⅰ)组合物组 0.56±0.14 11
TGR5(Gpbarl)是一种类似于视紫质的跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体，为7次跨膜脂蛋白，受体胞外结构域(N-末端)识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域(C-末端)与G蛋白偶联。通过与G蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。TGR5mRNA的蛋白表达在许多不同的人类组织和啮齿类动物组织中发现，包括鼠胆管上皮细胞和胆囊上皮细胞。研究发现TGR5定位于人体胆囊黏膜上皮细胞顶膜侧和胆管上皮细胞原纤毛上，而且GS患者胆囊TGR5的表达明显高于对照组。
TGR5介导尖端钠依赖性胆盐运输体(ASBT)促进胞外胆汁酸逆转运，使胞内的胆汁酸浓度升高，反馈地抑制了肝细胞中胆汁酸合成关键酶-胆固醇7a一羟化酶(cytochromeP450，family7，subfamilyA，polypeptide1；Cyp7al)，使胆汁酸合成减少而胆固醇增多，排入胆道形成胆固醇过饱和致石胆汁。
来氟米特、化合物(Ⅰ)单独作用时，对胆石症具有治疗作用；来氟米特和化合物(Ⅰ)联合作用时，对胆石症的治疗效果显著提高，可开发成治疗胆石症的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种来氟米特的药物组合物，其特征在于：包括来氟米特、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的来氟米特的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的来氟米特的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将海风藤粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胆石症的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的来氟米特的药物组合物在制备治疗胆石症的药物中的应用。
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