CN106188087A - 一种盐酸纳洛酮的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种盐酸纳洛酮的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸纳洛酮的药物组合物及其医药用途，本发明提供的盐酸纳洛酮的药物组合物中含有盐酸纳洛酮和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对宫颈癌具有治疗作用；盐酸纳洛酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗效果进一步提高，可以开发成治疗宫颈癌的药物，与现有技术比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种盐酸纳洛酮的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸纳洛酮的新用途，具体涉及盐酸纳洛酮的药物组合物及其在宫颈癌中的应用。
背景技术
盐酸纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。
迄今为止，尚未见盐酸纳洛酮及其药物组合物与宫颈癌的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸纳洛酮的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸纳洛酮和一种天然产物，盐酸纳洛酮和该天然产物可以协同治疗宫颈癌。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸纳洛酮的药物组合物，包括盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；化合物(Ⅰ)具有如下结构式：
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将水飞蓟粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
上述盐酸纳洛酮的药物组合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸纳洛酮的药物组合物中含有盐酸纳洛酮和一种结构新颖的天然产物，盐酸纳洛酮和该天然产物单独作用时，对宫颈癌具有治疗作用；二者联合作用时，对宫颈癌的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗宫颈癌的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将水飞蓟(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 399.1942，结合核磁特征可得分子式为C20H30O8，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.86，m)，H-1b(1.15，m)，H-2(2.24，m)，H-5(4.67，s)，H-7(3.42，s)，H-8(1.31，s)，H-10(2.04，m)，H-11(1.47，m)，H-12(3.45，s)，H-14(3.65，s)，H-16a(5.21，s)，H-16a(5.10，s)，H-17(2.01，s)，H-18(0.97，d，J＝5.9Hz)，H-19(1.01，d，J＝7.1Hz)，H-20(1.32，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：31.2(CH2，1-C)，37.1(CH，2-C)，214.3(C，3-C)，101.5(C，4-C)，72.8(CH，5-C)，96.1(C，6-C)，67.4(CH，7-C)，40.1(CH，8-C)，72.4(C，9-C)，48.5(CH，10-C)，38.1(CH，11-C)，68.7(CH，12-C)，89.5(C，13-C)，60.2(CH，14-C)，143.5(C，15-C)，115.1(CH2，16-C)，18.1(CH3，17-C)，12.2(CH3，18-C)，16.4(CH3，19-C)，19.2(CH3，20-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3436cm-1)。氢谱显示四个甲基信号[δH2.01(3H，s，Me-17)，0.97(3H，d，J＝5.9Hz，Me-18)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz，Me-19)和1.32(3H，s，Me-20)]，一组末端双键信号[δH5.21(1H，s，H-16a)和5.10(1H，s，H-16b)]，五个连氧次甲基质子信号[δH4.67(1H，s，H-5)，3.42(1H，s，H-7)，3.45(1H，s，H-12)和3.65(1H，s，H-14)]。该化合物的碳谱显示该化合物有20个碳信号，包括四个甲基，两个亚甲基(一个烯烃碳)，八个次甲基(四个连氧碳)，以及六个季碳(一个酮羰基碳，一个烯烃碳以及四个连氧季碳)。通过核磁数据以及高分辨质谱数据，可以推测该化合物为一个典型的瑞香烷型化合物。通过HMBC谱的解析可以发现，H-2/C-3，H-19/C-3，H-5/C-4，H-5/C-6，H-8/C-7以及H-20/C-7的相关性可以证明该化合物中C-4，C-5，C-6和C-7均为连氧碳，同时C-3为一个羰基碳信号。另外，H-18/C-12，H-12/C-14，H-12/C-13的相关性说明C-12，C-13以及C-14均为连氧碳。最后，通过H-17/C-16以及H-16/C-13之间的相关说明在C-15和C-16之间存在一个末端双键。至此，解析出该化合物中6个不饱和度中的5个，通过和trigochinins A的核磁数据进行比较发现，该化合物的C-4和C-6位的碳谱数据均发生很大的位移，故而该化合物中存在一个C-4和C-6之间的四元环。ROESY谱中H-1b/H-8，H-8/H-7，H-8/H-11，H-8/H-14以及H-11/H-12的相关信号表明这些质子都是位于β位的。同时，H-5/H-10，H-5/H-20，H-10/H-2，H-10/H-18的相关性显示这些质子都是位于α位的。此外，H-17/H-14以及H-16/H-12之间强烈的相关说明该化合物中13-OH位于α位的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用人宫颈癌Hela细胞悬液制备宫颈癌大鼠模型，检测三组大鼠宫颈癌组织中Survivin、Caspase-3和Caspase-7表达水平。观察药物下调宫颈癌大鼠凋亡抑制因子Survivin水平，改善凋亡因子Caspase-3和Caspase-7的表达等方面的抗宫颈癌作用。
1、材料与方法
1.1动物
6周龄雌性Wistar大鼠，平均体重(153±14)g，购于中国科学院上海动物中心。
1.2试剂与样品
盐酸纳洛酮购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。人宫颈癌Hela细胞株购于中国医学科学院基础研究所；兔抗人Survivin抗体、兔抗人Caspase-3抗体、兔抗人Caspase-7抗体和DAB显色剂购于Cell Signalling Technology公司。
1.3大鼠分组及模型制备
无菌操作下，取人宫颈癌Hela细胞置于RPMI-1640培养液(成为分10％胎牛血清和2％谷氨酰胺)中，在37℃体积分数为5％的CO2饱和湿度环境中培养，培养24h至生长对数期，用0.25％胰酶消化细胞，10％体积分数的小牛血清培养基终止消化，1200r/min离心10min，洗涤，调整细胞计数为107/mL，抽取人宫颈癌Hela细胞悬液，向大鼠腋窝皮下注射0.5mL，常规饲养大鼠7d后见明显肿瘤结节生长，为造模成功，剔除没有造模成功的大鼠。大鼠随机分为5组，分别为正常对照组、模型对照组、盐酸纳洛酮组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、盐酸纳洛酮与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1盐酸纳洛酮+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。正常对照组为未造模的大鼠，予以混合饲料和纯净水饲养，由大鼠自行饮食。模型对照组予以混合饲料和纯净水饲养；药物组在饲养的基础上，每天灌胃给药。
1.4检测Survivin、Caspase-3和Caspase-7的蛋白表达
大鼠饲养3周后处死，无菌操作下，模型组和给药组取肿瘤组织50mg，正常对照组腋窝皮下组织50mg，将选取好的组织经PBS缓冲液洗涤，将洗涤后的组织研磨、离心收集，用冰冷PBS洗涤细胞3次后，加入裂解缓冲液，摇匀，置于4℃水中冰浴30min，1200r/min离心10min，吸取上清液，即胞质蛋白。采用BCA法对样品蛋白质进行蛋白定量。调整样品蛋白量为30～40μg后进行SDS-PAGE凝胶电泳分离，并将蛋白质转移到PVDF膜上。PBST洗膜5min后，PBST溶解封闭PVDF膜2h。继而加入兔抗人Survivin抗体、兔抗人Caspase-3抗体、兔抗人Caspase-7抗体(按1：1000稀释)或抗β-actin(1：2000稀释)，置于4℃环境中过夜。PBST洗涤3次，每次10min，加入二抗，温室孵育2h。再次用PBST洗涤3次，每次10min。将PVDF膜ECL显色，在暗室中将PVDF曝光于X光片中，用凝胶成像系统扫描分析结果。
1.5统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对宫颈癌模型大鼠移植瘤体积的的影响
实验结束后，正常对照组未见肿瘤生长；与模型对照组比较，盐酸纳洛酮与化合物(Ⅰ)组合物组肿瘤体积明显缩小(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸纳洛酮组、化合物(Ⅰ)组肿瘤体积缩小(P＜0.05)。
试验结果见表1，体积单位为mm3。
2.2对宫颈癌模型大鼠移植瘤组织中Survivin、Caspase-3和Caspase-7蛋白表达的影响
与正常对照组比较，模型对照组组大鼠肿瘤组织中Survivin的表达明显升高，而其Caspase-3和Caspase-7蛋白表达明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸纳洛酮与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠肿瘤组织中Survivin的表达较明显降低(P＜0.01)，Caspase-3和Caspase-7蛋白的表达均显著升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸纳洛酮组、化合物(Ⅰ)组大鼠肿瘤组织中Survivin的表达降低(P＜0.05)，Caspase-3和Caspase-7蛋白的表达均升高(P＜0.05)。
试验结果见表1。
表1对移植瘤体积和移植瘤组织中Survivin、Caspase-3和Caspase-7蛋白表达的影响
组别 体积 Survivin Caspase-3 Caspase-7
正常对照组 0 0.017±0.004 0.894±0.329 0.952±0.257
模型对照组 975±232 0.856±0.254 0.367±0.256 0.494±0.167
盐酸纳洛酮组 274±32 0.474±0.128 0.568±0.297 0.727±0.169
化合物(Ⅰ)组 283±27 0.425±0.113 0.534±0.252 0.725±0.159
盐酸纳洛酮与化合物(Ⅰ)组合物组 25±4 0.277±0.232 0.798±0.199 0.927±0.154
宫颈癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，是最常见的妇科恶性肿瘤。本病是由宫颈上皮内瘤变形成后继续发展，突破上皮下基膜侵润间质，形成宫颈侵润癌。宫颈转化区上皮化生过度活跃，并在致癌因素作用下也可形成宫颈侵润癌。常与性生活紊乱、分娩次数多、高危型HPV感染、早婚等因素有关。本病发病初期可有接触性出血、阴道异常分泌物等症状，但多数患者早期常无明显症状和体征，晚期可出现阴道出现不规则流血以及癌组织累及其他组织器官出现的继发性症状。据调查统计，我国宫颈癌患病率仍处于逐年上升趋势。
细胞凋亡促进因子和凋亡抑制因子共同调节细胞凋亡过程。Survivin是目前发现凋亡抑制作用最强的因子，能够抑制凋亡促进因子酶原转变为活性凋亡促进因子，抑制细胞凋亡，在正常人组织中几乎零表达，但在恶性肿瘤组织中呈现高表达，在肿瘤的发生发展中起到不可忽略的作用。有研究报道，正常人体组织中Survivin为低表达，宫颈CIN患者组织中Survivin呈中等表达，而宫颈癌患者组织中Survivin呈现出高表达。根据Survivin这一特点，可将Survivin做为判断恶性肿瘤预后和辅助诊断的重要指标，也可为恶性肿瘤靶点治疗提供依据。Caspase-3和Caspase-7是凋亡促进因子Caspase家族的重要成员，具有诱导细胞凋亡作用。人体少数细胞非依赖凋亡促进因子，但大多数细胞凋亡依赖凋亡因子的诱导，当凋亡促进因子被抑制，活性受到抑制，细胞凋亡与增殖平衡失调，导致肿瘤发生。凋亡抑制因子Survivin下调时，凋亡促进因子Caspase上调，促进细胞凋亡，Survivin可直接或间接作用于Caspase来抑制细胞凋亡。
上述结果表明，盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对宫颈癌具有治疗作用；盐酸纳洛酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗效果进一步提高，可以开发成治疗宫颈癌的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸纳洛酮的药物组合物，其特征在于：包括盐酸纳洛酮、化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；化合物(Ⅰ)具有如下结构式：
3.根据权利要求2所述的盐酸纳洛酮的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸纳洛酮的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将水飞蓟粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的盐酸纳洛酮的药物组合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
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