CN105859739A - Boc-L-缬氨酸的药物组合物以及在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了Boc‑L‑缬氨酸的药物组合物以及在生物医药中的应用，本发明提供的Boc‑L‑缬氨酸的药物组合物中含有Boc‑L‑缬氨酸和一种从百合的干燥鳞茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，Boc‑L‑缬氨酸与化合物(Ⅰ)组合物可以显著降低脓毒血症引发的肺损伤，且效果优于Boc‑L‑缬氨酸或化合物(Ⅰ)单独作用的结果，可以开发成治疗急性肺损伤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

Boc-L-缬氨酸的药物组合物以及在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及Boc-L-缬氨酸的新用途。
背景技术
迄今为止，尚未见Boc-L-缬氨酸及其药物组合物与急性肺损伤的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Boc-L-缬氨酸的药物组合物，该药物组合物中含有Boc-L-缬氨酸和一种结构新颖的天然产物，Boc-L-缬氨酸和该天然产物可以协同治疗急性肺损伤。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种Boc-L-缬氨酸的药物组合物，包括Boc-L-缬氨酸、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将百合的干燥鳞茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
上述Boc-L-缬氨酸的药物组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的Boc-L-缬氨酸的药物组合物中含有Boc-L-缬氨酸和一种从百合的干燥鳞茎中分离得到的结构新颖的天然产物，对急性肺损伤具有治疗作用，可以开发成治疗急性肺损伤的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将百合的干燥鳞茎(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(373mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色无定型粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 343.1647，结合核磁特征可得分子式为C20H22O5，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1β(4.79，dd，J＝5.8，11.8Hz)，H-2α(1.76，m)，H-2β(1.72，m)，H-3α(2.13，dd，J＝7.0，9.2Hz)，H-3β(1.74，m)，H-5β(1.91，s)，H-9α(2.58，d，J＝4.2Hz)，H-11(6.52，dd，J＝4.6，12.8Hz)，H-12(6.37，dd，J＝7.5，12.8Hz)，H-13β(2.11，m)，H-14α(2.76，d，J＝11.8Hz)，H-14β(3.12，dd，J＝4.4，11.8Hz)，H-17α(6.17，br，s)，H-17β(5.52，br，s)，H-18(0.94，s)，H-19(1.11，s)，H-20α(4.01，dd，J＝9.6，1.7Hz)，H-20β(3.88，dd，J＝9.6，1.7Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：78.9(CH，1-C)，23.2(CH2，2-C)，37.8(CH2，3-C)，31.2(C，4-C)，54.5(CH，5-C)，173.7(C，6-C)，171.8(C，7-C)，54.4(C，8-C)，47.9(CH，9-C)，48.6(C，10-C)，135.4(CH，11-C)，137.9(CH，12-C)，35.4(CH，13-C)，33.1(CH2，14-C)，198.2(C，15-C)，148.8(C，16-C)，118.9(CH2，17-C)，31.9(CH3，18-C)，23.9(CH3，19-C)，73.7(CH2，20-C)。在氢谱中可以观察到两个单峰甲基信号[δH 1.11(3H，s，Me-19)和0.94(3H，s，Me-18)]，一个烯属亚甲基质子信号[δH6.17(1H，br，s，H-17α)和5.52(1H，br，s，H-17β)]，一个连氧亚甲基质子信号[δH4.01(1H，dd，J＝9.6，1.7Hz，H-20α)和3.88(1H，dd，J＝9.6，1.7Hz，H-20β)]，两个烯属次甲基质子信号[δH6.52(1H，dd，J＝4.6，12.8Hz，H-11)，6.37(1H，dd，J＝7.5，12.8Hz，H-12)]，一个连氧次甲基质子信号[4.79(1H，dd，J＝5.8，11.8Hz，H-1β)]。在碳谱中显示该化合物有20个碳信号，其中有一组末端双键碳信号，一组环内双键信号，两个酯羰基碳信号，一个酮羰基碳信号以及两个连氧碳信号。结合以上信息可以得出该化合物可能是一个二萜类化合物，通过文献查阅可以发现该化合物为ent-kauranoid型化合物。HMBC谱图中，H-9与C-11，H-9与C-12以及H-13与C-11的相关性可以推测出一个环内双键位于C-11和C-12位。此外，H-5与C-6以及H2-20与C-6的相关性表明C-6为羰基。该化合物的相对构型是通过ROESY谱来解析的，H-1与H-3β和H-14β之间的相关性可以证实该化合物中的H-1为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1 动物
选用健康雄性清洁级SD大鼠，体重320-370g(由南京军区总医院动物实验中心提供)。动物饲养在温度(22±1)℃、相对湿度55％～65％、12h光照周期的通风干燥环境中，采用大小鼠维持料1022饲养。
1.2 试剂与样品
Boc-L-缬氨酸购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)，酶联免疫吸附法(ELISA)检测试剂盒购自美国Biosource International公司；大鼠HMGB1ELISA检测试剂盒购自日本Shino-Test公司产品。HMGB1即高迁移率族蛋白1。
1.3 大鼠分组及模型制备
采用盲肠结扎穿孔法(CLP)建立脓毒血症模型，术前禁食12h，以乌拉坦(1250mg/kg)腹腔注射剂量麻醉，沿腹正中线做一2cm长的切口，进腹找到盲肠，以4-0丝线环形结扎盲肠根部，以18G针头在游离端对穿1次后挤出粪便少许，送回腹腔，随后依次缝合腹膜和皮肤。Sham组仅做剖腹、分离盲肠远端、关腹手术。术后立即皮下注射生理盐水1mL补充术中液体丢失。大鼠随机分为5组，每组10只，分别为假手术组(Sham组)、模型对照组(CLP组)、Boc-L-缬氨酸组(40mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(40mg·kg-1)、Boc-L-缬氨酸与化合物(Ⅰ)组合物组【20mg·kg-1Boc-L-缬氨酸+20mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。CLP+药物组于CLP后即时及6h后腹腔分别注射药物；Sham组于假手术后即时及6h后、CLP组于CLP后0及6h腹腔分别注射生理盐水1mL。
1.4 检测指标及方法
各组动物均于CLP后24h取股静脉血2mL，离心10min后取血清-80℃保存。采用ELISA法检测血清中TNF-α、HMGB1及IL-10的水平。此外，CLP 24h后检测肺组织干湿重比(W/D)、髓过氧化物酶活性(MPO)。
1.5 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1 对脓毒血症大鼠TNF-α、HMGB1及IL-10水平的影响
与Sham组比较，CLP明显增加血浆TNF-α、HMGB1及IL-10水平。CLP+药物组CLP后24h时的TNF-α和HMGB1水平低于CLP组；与模型对照组比较，Boc-L-缬氨酸与化合物(Ⅰ)组合物组血浆TNF-α、HMGB1及IL-10水平明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，Boc-L-缬氨酸组、化合物(Ⅰ)组血浆TNF-α、HMGB1及IL-10水平降低(P＜0.05)。结果见下表。
2.2 对脓毒血症大鼠肺组织W/D及MPO活性的影响
与Sham组比较，CLP明显增加肺组织W/D及MPO活性，(P<0.05)；而CLP+药物组肺组织W/D及MPO活性低于CLP组。与模型对照组比较，Boc-L-缬氨酸与化合物(Ⅰ)组合物组肺组织W/D及MPO活性明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，Boc-L-缬氨酸组、化合物(Ⅰ)组肺组织W/D及MPO活性降低(P＜0.05)。结果见下表。
上述结果表明，Boc-L-缬氨酸与化合物(Ⅰ)组合物可以显著降低脓毒血症引发的肺损伤，且效果优于Boc-L-缬氨酸或化合物(Ⅰ)单独作用的结果，可以开发成治疗急性肺损伤的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种Boc-L-缬氨酸的药物组合物，其特征在于：包括Boc-L-缬氨酸、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的Boc-L-缬氨酸的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的Boc-L-缬氨酸的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将百合的干燥鳞茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的Boc-L-缬氨酸的药物组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
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