CN105777849A - 一种酒石酸布托啡诺的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酒石酸布托啡诺的药物组合物及其医药用途，本发明提供的酒石酸布托啡诺的药物组合物中含有酒石酸布托啡诺和一种从半夏的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，酒石酸布托啡诺、化合物(Ⅰ)均能明显提高脑缺血再灌注大鼠的神经功能评分及明显降低炎性细胞因子TNF‑α、IL‑1β和黏附分子VCAM‑1、ICAM‑1的表达水平，两者合用效果优于单用，可以开发成为保护脑缺血再灌注损伤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种酒石酸布托啡诺的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及酒石酸布托啡诺的新用途，具体涉及酒石酸布托啡诺的药物组合物及其医药用途。
背景技术
酒石酸布托啡诺为中枢性镇痛药。酒石酸布托啡诺主要代谢产物激动K-阿片肽受体，对U-受体则具激动和拮抗双重作用。它主要与中枢神经系统(CNS)中的这些受体相互作用间接发挥其药理作用包括镇痛作用。除镇痛作用外，对CNS的影响包括减少呼吸系统自发性的呼吸、咳嗽、兴奋呕吐中枢、缩瞳、镇静等药理作用。其作用可能是通过非CNS作用机制实现的。如改变心脏血管(神经)的电阻和电容、支气管运动张力、胃肠道分泌，运动肌活动及膀胱括约肌活动。
有许多证据说明仅仅缺血还不足以导致组织损伤，而是在缺血一段时间后又突然恢复供血(即再灌注)时才出现损伤。在创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后再灌注损伤。缺血组织再灌注时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在多种器官中得到的证明。在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后再灌注组织的损伤。使用SOD清除自由基对缺血再灌流组织损伤有保护作用。
迄今为止，尚未见酒石酸布托啡诺及其药物组合物与脑缺血再灌注损伤的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸布托啡诺的药物组合物，该药物组合物中含有酒石酸布托啡诺和一种天然产物，酒石酸布托啡诺和该天然产物可以协同保护脑缺血再灌注损伤。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种酒石酸布托啡诺的药物组合物，包括酒石酸布托啡诺、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将半夏的干燥块茎粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备保护脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
上述酒石酸布托啡诺的药物组合物在制备保护脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的酒石酸布托啡诺的药物组合物中含有酒石酸布托啡诺和一种从半夏的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物，酒石酸布托啡诺和该天然产物单独作用时，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用；二者联合作用时，对脑缺血再灌注损伤的保护效果进一步提高，可以开发成保护脑缺血再灌注损伤的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将半夏的干燥块茎(2kg)粉碎，用85％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)和12:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(6个柱体积)、12:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(180mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 485.3221，结合核磁特征可得分子式为C30H44O5，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.47，m)，H-1(2.90，ddd，J＝13.2，7.3，4.4Hz)，H-2(2.41，ddd，J＝15.8，6.4，4.4Hz)，H-2(2.65，ddd，J＝15.8，11.1，7.3Hz)，H-5(1.31，m)，H-6(1.52，m)，H-6(1.63，m)，H-7(1.78，m)，H-7(1.91，m)，H-9(2.55，s)，H-16(2.47，d，J＝13.1Hz)，H-16(2.81，d，J＝13.1Hz)，H-18(2.86，d，J＝11.5Hz)，H-19(1.73，m)，H-21(1.34，m)，H-21(1.57，m)，H-22(1.66，m)，H-22(1.74，m)，H-23(1.09，s)，H-24(1.06，s)，H-25(1.28，s)，H-26(1.26，s)，H-27(1.36，s)，H-28(0.89，s)，H-29(0.85，d，J＝6.3Hz)，H-30(1.23，s)，12-OH(6.38，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：39.2(CH2，1-C)，34.3(CH2，2-C)，215.6(C，3-C)，47.5(C，4-C)，55.2(CH，5-C)，19.7(CH2，6-C)，36.4(CH2，7-C)，46.5(C，8-C)，58.7(CH，9-C)，37.2(C，10-C)，196.2(C，11-C)，144.8(C，12-C)，143.2(C，13-C)，58.6(C，14-C)，209.4(C，15-C)，54.3(CH2，16-C)，53.4(C，17-C)，42.3(CH，18-C)，41.7(CH，19-C)，70.5(C，20-C)，35.8(CH2，21-C)，35.8(CH2，22-C)，26.6(CH3，23-C)，21.7(CH3，24-C)，15.7(CH3，25-C)，19.7(CH3，26-C)，14.8(CH3，27-C)，19.3(CH3，28-C)，11.2(CH3，29-C)，29.4(CH3，30-C)。红外波谱表明该化合物含有α,β-不饱和羰基(1705cm-1)，羟基(3425cm-1)，羰基(1760cm-1)，双键(1663cm-1)和偕二甲基(1380cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括八个甲基，七个亚甲基，四个次甲基，以及十一个季碳(三个羰基，一个连氧碳，一个连氧烯烃碳，一个烯属季碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环三萜结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的七个单峰甲基质子信号δH 1.09(3H，s)，1.06(3H，s)，1.28(3H，s)，1.26(3H，s)，1.36(3H，s)，0.89(3H，s)和1.23(3H，s)，一个双峰甲基质子信号δH 0.85(3H，d，J＝6.3Hz)以及1H-NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。在该乌苏烷型化合物中，C-3、C-11和C-15位形成酮基，C-12与C-13形成双键结构。HMBC谱中H3-23和H3-24与C-3，H2-16和H3-27与C-15的相关性以及它们的碳化学位移确证C-3和C-15为酮基。另HMBC谱中H-9和H-18与C-12，H-18和H3-27与C-13，12-OH与C-12的相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物存在烯醇式结构，羟基连接在C-12位与C-12和C-13形成的双键构成烯醇式结构。HMBC谱中12-OH和H-9与C-11的相关信号以及碳化学位移确认C-11位形成羰基。此外，HMBC谱中H-18、H-19、H3-29和H3-30与C-20的相关信号以及C-20碳化学位移可以确定C-20位连有一个羟基。NOESY谱中H3-28和H3-29与H-18存在相关信号，但H3-30与H-18没有相关信号，表明C-20位的羟基为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
60只成年健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，SPF级，体重280-300g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。实验过程中大鼠的饲养环境稳定，室温(25±2)℃，相对湿度(55±5)％，灯光控制12h昼夜交替。
1.2试剂与样品
酒石酸布托啡诺购自中国食品药品检定研究院。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司)。兔抗鼠GFAP抗体，兔抗鼠Iba1抗体购自Vector公司；兔抗鼠TNF-α抗体、兔抗鼠IL-1β、兔抗鼠VCAM-1抗体、兔抗鼠ICAM-1抗体购自San-ta-Cruz；辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG购自美国Pierce Biotechnology公司。
1.3仪器
SZX16型显微镜(日本Olympus公司)；冰冻切片机(莱卡，德国)；PowerGen 125型组织匀浆机(塞默飞世尔公司)；GS-15R离心机(Beckinan公司，美国)。
1.4动物分组与给药
60只成年健康雄性SD大鼠，随机分为假手术组、缺血再灌注模型组、伊达拉奉给药组(3mg·kg-1)、酒石酸布托啡诺组(20mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(20mg·kg-1)、酒石酸布托啡诺与化合物(Ⅰ)组合物组【10mg·kg-1酒石酸布托啡诺+10mg·kg-1化合物(Ⅰ)】，每组10只。各组分别于再灌注即刻由尾静脉注射给药，假手术组与模型组给予2ml生理盐水。
1.5MCAO法建立大鼠脑缺血/再灌注模型
SD大鼠术前12h禁食，10％水合氯醛(350mg·kg-1)腹腔注射麻醉，仰卧位固定。参照Longa等的大脑中动脉线栓法，造成左侧大脑中动脉阻塞。缺血2h后，将栓线向外拉出至颈内实现再灌注。假手术组只进行术前麻醉和血管分离术，不结扎及导入线栓。
1.6神经功能缺损评分
再灌注24h后进行大鼠神经行为学观察。参照Longa等的5级4分制：0分，无神经功能缺失症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，爬行时出现对侧转圈；3分，行走时向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。
1.7Western Blot检测TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1的表达
动物行I/R手术24h后，4％多聚甲醛灌注固定，断头取脑，冠状切取前囱前1.0mm至前囱后3.0mm的脑组织，进行匀浆。在冰上加蛋白裂解液裂解，然后在4℃下12000r·min-1离心5min，进行蛋白含量的测定，SDS-PAGE电泳，转膜，封闭，TNF-α(1：500)，IL-1β(1：200)，VCAM-1(1：200)、ICAM-1(1：200)一抗4℃下孵育24h后TBST洗涤3次；二抗37℃孵育1h，ECL化学发光，暗室显影，定影，对胶片进行扫描与拍照并进行分析。
1.8统计学方法
实验数据用SPSS 11.5统计软件分析，所得结果以x±s表示，组间均数的比较采用t检验，2组以上均数的比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2实验结果
2.1对脑缺血再灌注大鼠神经症状学的影响
再灌注24h，各组大鼠无死亡，模型组大鼠表现出严重的神经功能缺损(P<0.01)，化合物(Ⅰ)组、酒石酸布托啡诺组、依达拉奉组均能显著降低缺血再灌注造成的神经损害(P<0.05，P<0.05，P<0.05)，酒石酸布托啡诺和化合物(Ⅰ)组效果更显著，P<0.01。见表1。
表1对脑缺血再灌注大鼠神经症状学的影响
组别 神经功能评分
假手术组 0.00±0.00
模型对照组 2.67±0.46
依达拉奉组 1.58±0.37
酒石酸布托啡诺组 1.54±0.36
化合物(Ⅰ)组 1.55±0.37
酒石酸布托啡诺与化合物(Ⅰ)组合物组 1.23±0.31
2.2对脑缺血再灌注大鼠TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1表达的影响
脑缺血/再灌注24h后，缺血区皮层组织中细胞因子TNF-α、IL-1β以及黏附分子VCAM-1、ICAM-1蛋白表达显著增加，酒石酸布托啡诺组、化合物(Ⅰ)组于缺血后早期给药对于TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1的表达均有不同程度的抑制作用，差异显著(P<0.05)；酒石酸布托啡诺与化合物(Ⅰ)组合物组进一步抑制各蛋白表达(P<0.01)，效果更显著。见表2。
表2各组大鼠脑组织中TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1蛋白表达量
组别 TNF-α IL-1β VCAM-1 ICAM-1
假手术组 0.34 0.52 0.09 0.07
模型对照组 1.23 1.15 0.68 0.68
依达拉奉组 0.61 0.75 0.35 0.25
酒石酸布托啡诺组 0.68 0.72 0.33 0.21
化合物(Ⅰ)组 0.65 0.65 0.31 0.24
酒石酸布托啡诺与化合物(Ⅰ)组合物组 0.45 0.43 0.17 0.12
以上结果表明，酒石酸布托啡诺、化合物(Ⅰ)均能明显提高脑缺血再灌注大鼠的神经功能评分及明显降低炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和黏附分子VCAM-1、ICAM-1的表达水平，两者合用效果优于单用，可以开发成为保护脑缺血再灌注损伤的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种酒石酸布托啡诺的药物组合物，其特征在于：包括酒石酸布托啡诺、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的酒石酸布托啡诺的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的酒石酸布托啡诺的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将半夏的干燥块茎粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备保护脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的酒石酸布托啡诺的药物组合物在制备保护脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
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