CN105693668A - 一种氯法齐明的药物组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯法齐明的药物组合物及其医药用途,本发明提供的氯法齐明的药物组合物中含有氯法齐明和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),氯法齐明、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以提高小鼠肝组织中GSH含量,降低MDA含量,抑制TG的积累,具有一定的保肝作用;氯法齐明和化合物(Ⅰ)联合作用时,保肝效果更好,可以开发成保护肝脏的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及氯法齐明的新用途,具体涉及氯法齐明的药物组合物及其在保护肝脏中的应用。
背景技术
酒精代谢过程中会产生许多代谢产物,如乙醛、自由基离子等。这些代谢产物的对机体的伤害都大于酒精本身,会引发炎症,造成肝细胞损伤,降低免疫功能,导致死亡。机体大量摄入乙醇后,主要在乙醇脱氢酶(ADH)的催化下氧化为乙醛,并被乙醛脱氢酶氧化为乙酸盐类物质。因此认为ADH是乙醇代谢过程中的一种重要酶类,保持其活性能够加速体内乙醇的分解代谢,降低体内乙醇的蓄积。乙醇大量氧化使得三羧酸循环障碍和脂肪酸氧化减弱而影响脂肪代谢,致使脂肪在肝细胞内沉积。同时乙醇能激活氧分子,产生氧自由基导致肝细胞膜的脂质过氧化及体内还原型谷胱甘肽(GSH)消耗、丙二醛(MDA)升高,甘油三酯(TG)的代谢也会受到明显影响。
迄今为止,尚未见氯法齐明及其药物组合物与保护肝脏的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯法齐明的药物组合物,该药物组合物中含有氯法齐明和一种天然产物,氯法齐明和该天然产物可以协同保护肝脏。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种氯法齐明的药物组合物,包括氯法齐明、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将火麻仁粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用30%乙醇洗脱6个柱体积,再用85%乙醇洗脱12个柱体积,收集85%洗脱液,减压浓缩得85%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中85%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为88%的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~16个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)用85%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备保护肝脏的药物中的应用。
上述氯法齐明的药物组合物在制备保护肝脏的药物中的应用。
本发明的优点:
本发明提供的氯法齐明的药物组合物中含有氯法齐明和一种结构新颖的天然产物,氯法齐明和该天然产物单独作用时,具有肝脏作用;二者联合作用时,对肝脏的保护作用进一步提高,可以开发成保护肝脏的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法:(a)将火麻仁(2kg)粉碎,用85%乙醇热回流提取(15L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用30%乙醇洗脱6个柱体积,再用85%乙醇洗脱12个柱体积,收集85%洗脱液,减压浓缩得85%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中85%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)和12:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1(6个柱体积)、12:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为88%的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~16个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z393.2236,结合核磁特征可得分子式为C22H32O6,不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm,pyridine-d5,500MHz):H-2a(3.67,dd,J=16.4,11.2Hz),H-2b(3.34,dd,J=16.4,5.5Hz),H-3(6.96,t,J=4.6Hz),H-5a(3.23,d,J=15.6Hz),H-5b(2.98,dd,J=15.6,9.3Hz),H-6(5.06,dd,J=9.3,1.4Hz),H-7(1.87,m),H-8(1.46,m),H-9a(2.26,dd,J=16.5,2.4Hz),H-9b(1.58,ddd,J=16.5,7.6,4.2Hz),H-10(3.16,m),H-11(1.80,m),H-12(0.93,d,J=5.7Hz),H-13(1.13,d,J=5.7Hz),H-14(1.19,d,J=6.8Hz),H-2’(2.69,m),H-3’(5.26,m),H-4’(1.23,d,J=6.3Hz),H-5’(1.09,d,J=7.1Hz),H-2”(1.97,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,pyridine-d5,125MHz):207.8(C,1-C),42.6(CH2,2-C)130.9(CH,3-C),132.4(C,4-C),28.3(CH2,5-C),77.4(CH,6-C),52.7(CH,7-C),22.4(CH,8-C),34.8(CH2,9-C),59.9(CH,10-C),26.4(CH,11-C),22.1(CH3,12-C),23.8(CH3,13-C),18.4(CH3,14-C),171.2(C,15-C),211.6(C,1’-C),47.6(CH,2’-C),72.4(CH,3’-C),17.3(CH3,4’-C),12.7(CH3,5’-C),170.3(C,1”-C),21.4(CH3,2”-C)。红外波谱中的1756cm-1吸收带与UV谱中的236nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和内酯结构,红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在酮基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号,包括六个甲基,三个亚甲基,八个次甲基(两个连氧碳和一个烯烃碳),以及五个季碳(四个羰基碳和一个烯烃碳),以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱和HSQC谱显示五个甲基质子信号δH0.93(3H,d,J=5.7Hz)、1.13(3H,d,J=5.7Hz)、1.19(3H,d,J=6.8Hz)、1.23(3H,d,J=6.3Hz)、1.09(3H,d,J=7.1Hz),一个乙酰基甲基质子信号δH1.97(3H,s),一个烯烃质子信号δH6.96(1H,t,J=4.6Hz),两个连氧次甲基质子信号δH5.06(1H,dd,J=9.3,1.4Hz)与5.26(1H,m),三组亚甲基质子信号δH3.34(1H,dd,J=16.4,5.5Hz)与3.67(1H,dd,J=16.4,11.2Hz)、3.23(1H,d,J=15.6Hz)与2.98(1H,dd,J=15.6,9.3Hz)、2.26(1H,dd,J=16.5,2.4Hz)与1.58(1H,ddd,J=16.5,7.6,4.2Hz),五个次甲基质子信号δH1.87(1H,m)、1.46(1H,m)、3.16(1H,m)、1.80(1H,m)、2.69(1H,m)。1H-1HCOSY谱中存在H2-2/H-3、H2-5/H-6/H-7/H-8/H2-9/H-10、H-7/H-11/H3-12以及H-11/H3-13、H-8/H3-14相关信号,结合HMBC谱中显示的H2-2、H2-9和H-10与C-1,H2-2、H2-5和H-6与C-4相关信号可以构建吉马烷型倍半萜骨架。1H-1HCOSY谱中H3-5’/H-2’/H-3’/H3-4’相关信号,与HMBC谱中H-2’与C-1’、C-3’和C-5’,H-3’与C-2’、C-4’和C-1”以及H3-2”与C-1”的相关信号可以构建另一部分片段,并且这一部分结构中存在的乙酰基通过氧原子与C-3’相连,同时HMBC谱H-10与C-1’相关信号表明这一片段与吉马烷型倍半萜骨架连接的位置。另外HMBC谱中H-3、H2-5、H-6与C-15相关信号暗示C-6与C-15之间存在一个内酯环结构。在NOESY谱中,假设H-8(δH1.46)为β构型,那么H-8与H-10(δH3.16)相关信号表明H-10也为β构型,因此,O-3’-O-乙酰基-2’-甲基丁酮基应该为α构型。另NOESY谱H-9b(δH1.58)与H-8存在相关信号,所以H-9a(δH2.26)与H-2a(δH3.67)和H-5a(δH3.23)相关信号可判断H-2a、H-5a、H-9a皆为α构型,同时H-2a与H-5a相关信号表明Δ3(4)双键为E构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
1、材料与方法
1.1材料与仪器
氯法齐明购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。ICR雌性小白鼠体重(25±5)g,上海斯莱克实验动物责任有限公司;考马斯亮蓝G-250、甘油三脂试剂盒、丙二醛测试盒、谷胱甘肽过氧化物试剂盒、乙醇脱氢酶测定试剂盒南京建成生物工程研究所;海王金樽,广东深圳海王药业有限公司;56°红星二锅头白酒,北京红星酿酒厂。Alpha-D2冻干机德国Christ公司;电子天平,上海天平仪器厂;UV752N紫外可见分光光度计,上海仪电分析仪器有限公司。
1.2动物分组
将72只ICR小鼠在(22±1)℃,湿度40%~60%,12h日夜交替,自由进食、进水的条件下适应性喂养一周后,随机分为六组。空白对照组12只:实验过程中不做任何处理,自由喂养;模型组12只:0.9%的生理盐水;氯法齐明组12只:浓度为100mg/mL;化合物(Ⅰ)组12只:浓度为100mg/mL;氯法齐明与化合物(Ⅰ)组合物组12只:浓度为50mg/mL氯法齐明+50mg/mL化合物(Ⅰ);阳性对照组12只:浓度为25mg/mL的海王金樽溶液。
1.3给药
每日经口灌胃给予20mL/kg·BW受试样品。空白对照组不做任何灌胃,自由进食、进水;模型对照组按体重给予生理盐水,连续给药30d。每周称重一次,根据体重调整用药量。给予受试样品结束时,将模型对照组及各样品组一次灌胃给予白酒5mL/kg·BW,空白对照组给蒸馏水。
1.4肝脏样品制备
末次给药后,禁食不禁水12h,将小鼠颈椎脱臼处死,解剖取出完整肝脏,预冷生理盐水清洗至洗液无血色后,吸干肝脏表面水分。剪取0.1g肝脏组织置于小烧杯中(于冰水),准备9倍(0.9mL)于肝脏组织重量的0.9%的生理盐水,转移总量2/3的生理盐水于烧杯中,尽快剪碎组织块,倒入玻璃匀浆器,再将剩余的1/3生理盐水冲洗残留在烧杯中的碎组织块,一起倒入匀浆管进行匀浆,充分研磨后制成10%的组织匀浆,于离心机中以2000r/min离心15min,取上清液备用。
1.5检测指标
小鼠体重:每周称量一次小鼠体重,直到实验结束,以考察受试样品对各组小鼠体重的影响。肝组织指标测定:各组肝组织中GSH、MDA和TG含量,ADH活性测定根据各试剂盒说明书操作步骤进行。
1.3数据统计
数据均以(平均值±标准偏差)表示,组间差异采用SPSS16.0进行单因素分析(ANOVA),以P<0.05或P<0.01确定差异是否有统计学意义。
2、实验结果
2.1对谷胱甘肽、丙二醛含量的影响
肝脏谷胱甘肽(GSH)的总含量是评价药物醒酒保肝功能的一个重要指标。由表1可知,与空白组比较,模型组小鼠经白酒灌胃后,肝脏GSH含量极显著降低(P<0.01),说明该模型造模成功。阳性对照组和氯法齐明与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠肝匀浆中GSH含量与模型组相比极显著升高(P<0.01),氯法齐明组、化合物(Ⅰ)组小鼠肝匀浆中GSH含量也明显升高(P<0.05)。组合物能够维持肝脏GSH含量,对抗乙醇损伤引起的肝脏GSH耗竭,提高机体清除自由基的能力,从而对小鼠肝脏起到保护作用。由于GSH能在一定程度上阻止肝组织中脂质过氧化反应,而丙二醛(MDA)是脂质过氧化反应的产物之一,因此GSH浓度的降低会间接导致肝脏MDA含量的增加。由表1可知,与空白组比较,模型组小鼠灌胃后,肝脏MDA含量极显著升高(P<0.01),说明该模型造模成功。阳性对照组和氯法齐明与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠肝匀浆中MDA含量与模型组相比显著下降P(<0.01),氯法齐明组、化合物(Ⅰ)组也表现出MDA含量明显下降,显著性水平(P<0.05)。
表1受试样品对小鼠肝组织中GSH、MDA含量的影响
组别 | GSH(mmol/L) | MDA(nmol/mgprot) |
空白组 | 27 | 5.2 |
模型组 | 17 | 11.7 |
阳性对照组 | 26 | 6.2 |
氯法齐明组 | 23 | 8.7 |
化合物(Ⅰ)组 | 23 | 8.9 |
氯法齐明与化合物(Ⅰ)组合物组 | 29 | 5.4 |
2.2对甘油三酯含量的影响
当机体摄入大量乙醇时,乙醇在乙醇脱氢酶的作用下大量氧化,使得三羧酸循环和脂肪代谢受阻,使得甘油三酯(TG)在肝脏中不断堆积,不但会诱发较为严重的心血管疾病,还会引发脂肪肝。由表2可知,与空白组比较,模型组小鼠肝脏组织TG含量极显著升高(P<0.01),说明该模型造模成功。与模型组比较,氯法齐明与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组小鼠肝匀浆中TG含量极显著降低(P<0.01)。本实验中,各药物组都表现出降低醉酒小鼠肝脏TG含量,并且组合物组都达到极显著水平(P<0.01),说明此组合物可降低醉酒小鼠肝脏组织TG含量,减轻肝脏脂肪堆积,起到保护肝脏的作用。
表2受试样品对小鼠肝组织中TG含量的影响
组别 | TG(mmol/L) |
空白组 | 0.6±0.02 |
模型组 | 1.4±0.14 |
阳性对照组 | 0.7±0.01 |
氯法齐明组 | 0.9±0.03 |
化合物(Ⅰ)组 | 0.9±0.02 |
氯法齐明与化合物(Ⅰ)组合物组 | 0.7±0.02 |
上述试验表明,氯法齐明、化合物(Ⅰ)可以提高小鼠肝组织中GSH含量,降低MDA含量,抑制TG的积累,具有一定的保肝作用;氯法齐明和化合物(Ⅰ)联合使用时,治疗效果更好,可开发成保肝药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种氯法齐明的药物组合物,其特征在于:包括氯法齐明、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的氯法齐明的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的氯法齐明的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将火麻仁粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用30%乙醇洗脱6个柱体积,再用85%乙醇洗脱12个柱体积,收集85%洗脱液,减压浓缩得85%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中85%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为88%的甲醇水溶液等度洗脱,收集13~16个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)用85%乙醇热回流提取,合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备保护肝脏的药物中的应用。
10.权利要求2~4任一所述的氯法齐明的药物组合物在制备保护肝脏的药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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