CN105997981A - 苯丁酸氮芥的药物组合物及其抗抑郁的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯丁酸氮芥的药物组合物及其抗抑郁的医药用途，本发明提供的苯丁酸氮芥的药物组合物中含有苯丁酸氮芥和一种从太子参的干燥块根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，苯丁酸氮芥和该天然产物单独作用时，具有一定的抗抑郁作用；二者联合作用时，抗抑郁作用进一步提高，可以开发成抗抑郁的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

苯丁酸氮芥的药物组合物及其抗抑郁的医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及苯丁酸氮芥的新用途，具体涉及一种苯丁酸氮芥的药物组合物及其抗抑郁的医药用途。
背景技术
苯丁酸氮芥为氮芥衍生物，作用与环磷酰胺相似，对多种肿瘤有抑制作用，临床用于慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何金杰氏病、卵巢癌、乳腺癌、绒毛上皮瘤、多发性骨髓瘤等。苯丁酸氮芥对切特综合征(生殖器溃疡、口疮及眼色素层炎综合征)、红斑狼疮、韦格内肉芽肿病有较好疗效；用于治疗类风湿性关节炎并发的脉管炎和伴有寒冷凝集素的自身免疫性溶血性贫血有良好效果；用于依赖皮质激素的肾病综合征患者可得到完全的缓解，与氢化泼尼松并用于频发的肾病综合征可显著降低其复发率；对硬皮病可迅速阻止其发展，使皮肤溃疡痊愈，肺功能改善。
迄今为止，尚未见苯丁酸氮芥及其药物组合物与抗抑郁的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯丁酸氮芥的药物组合物，该药物组合物中含有苯丁酸氮芥和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，苯丁酸氮芥和该天然产物可以协同抗抑郁。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种苯丁酸氮芥的药物组合物，包括苯丁酸氮芥、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将太子参的干燥块根粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备抗抑郁的药物中的应用。
如上所述的苯丁酸氮芥的药物组合物在制备抗抑郁的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的苯丁酸氮芥的药物组合物中含有苯丁酸氮芥和一种从太子参中分离得到的结构新颖的天然产物，苯丁酸氮芥和该天然产物单独作用时，具有一定的抗抑郁作用；二者联合作用时，抗抑郁作用进一步提高，可以开发成抗抑郁的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将太子参的干燥块根(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1(10个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(10个柱体积)、4:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(365mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末，HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 333.1460，结合核磁特征可得分子式为C20H22O3，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(2.48，dd，J＝13.9，6.6Hz)，H-3a(3.05，dd，J＝18.3，6.7Hz)，H-3b(1.91，dd，J＝18.3，2.1Hz)，H-7(2.73，m)，H-8(1.93，dd，J＝9.1，4.2Hz)，H-9(2.47，d，J＝4.2Hz)，H-12(6.14，d，J＝10.2Hz)，H-13(6.71，dd，J＝10.2，6.3Hz)，H-14(2.64，dd，J＝9.1，6.3Hz)，H-16a(4.85，s)，H-16b(4.87，s)，H-17(1.66，s)，H-18a(4.83，s)H-18b(4.37，s)，H-19(1.25，d，J＝7.8Hz)，H-20(2.33，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：209.8(C，1-C)，40.5(CH，2-C)，34.2(CH2，3-C)，167.6(C，4-C)，207.6(C，5-C)，66.7(C，6-C)，69.4(CH，7-C)，46.3(CH，8-C)，36.8(CH，9-C)，140.3(C，10-C)，146.3(C，11-C)，128.3(CH，12-C)，136.5(CH，13-C)，49.7(CH，14-C)，144.6(C，15-C)，115.2(CH2，16-C)，19.4(CH3，17-C)，111.2(CH2，18-C)，18.1(CH3，19-C)，18.7(CH3，20-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1740cm-1与1672cm-1)和烯烃(1624cm-1)基团；且其在244nm有紫外吸收，表明含有α,β-不饱和羰基单元。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号，包括三个甲基，三个亚甲基(两个烯烃碳)，七个次甲基(两个烯烃碳和一个连氧碳)，以及七个季碳(两个羰基碳、一个连氧碳和四个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH 1.66(3H，s)、1.25(3H，d，J＝7.8Hz)、2.33(3H，s)，一组亚甲基质子信号δH 3.05(1H，dd，J＝18.3，6.7Hz)与1.91(1H，dd，J＝18.3，2.1Hz)，两组端烯烃质子信号δH 4.85(1H，s)与4.87(1H，s)、4.83(1H，s)与4.37(1H，s)，一对烯烃质子信号δH 6.14(1H，d，J＝10.2Hz)与6.71(1H，dd，J＝10.2，6.3Hz)，一个含氧次甲基质子信号δH 2.73(1H，m)，四个次甲基质子信号δH 2.48(1H，dd，J＝13.9，6.6Hz)、1.93(1H，dd，J＝9.1，4.2Hz)、2.47(1H，d，J＝4.2Hz)、2.64(1H，dd，J＝9.1，6.3Hz)。1H-1H COSY谱中存在H-12/H-13/H-14/H-8/H-7、H-8/H-9以及H2-3/H-2/H3-19相关信号，同时HMBC谱中显示有H2-3与C-1、C-4和C-10，H-7与C-5、C-6、C-8和C-14，H-8与C-6、C-7、C-9和C-14，H-13与C-8、C-12、C-14和C-15，H2-16与C-14、C-15和C-17，H2-18与C-9、C-11和C-12，H3-19与C-1、C-2和C-3，H3-20与C-5、C-6和C-7相关信号，通过上述NMR谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，并且可以确定该化合物为rhamnofolane型二萜类化合物。HMBC谱中H-7与C-5、C-6、C-8和C-14，H3-20与C-5、C-6和C-7的相关性以及C-6与C-7化学位移表明C-6和C-7形成环氧结构。此外，通过H-12与H-13化学位移及偶合常数可知C-12和C-13之间为双键。ROESY谱中H-7和H-8与Me-20相关信号可知环氧结构为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。化学结构式和碳原子编号如下：
实施例2：抗抑郁作用
1、材料与方法
1.1动物
实验动物SPF级昆明小鼠，雌雄各半，体重18～22g，购自广州中医药大学实验动物中心。
1.2药物与试剂
苯丁酸氮芥购自中国药品生物制品检定所，化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。盐酸氟西汀胶囊(百忧解)(礼来苏州制药有限公司产品，规格：20mg/片)；重酒石酸去甲肾上腺素(NE)；肾上腺素(E)；盐酸多巴胺(DA)；5-羟色胺盐酸盐(5-HT)；以上5种对照品均购自中国药品生物制品检定所(供含量测定用)；乙腈(色谱纯，澳洲移民局科技有限公司)；辛烷磺酸钠(B8，分析纯，天津市大茂化学试剂厂)；高氯酸(分析纯，广州化学试剂厂)；磷酸二氢钠(分析纯，广州化学试剂厂)。
1.3主要仪器
悬尾实验装置自制，木棒上用纸板隔离成2个区，用胶布固定鼠尾；游泳实验装置为矩形玻璃缸(19.4cm×20.4cm)；钻石牌机械秒表3个，上海垒固仪器有限公司；库仑阵列电化学高效液相色谱仪(美国ESA公司：Model5600A-16通道检测器，Model 582solvent DeliverySystem，Model542自动进样器，Coularray Win工作站)；Dionex-Tcc-100型柱温箱(美国戴安公司)；Thermo D-37520型高速冷冻离心机(德国Heraeus公司)；Phs-25型pH计(上海精密科学仪器有限公司)；GenPure超纯水系统(德国TKA公司)；KQ-500型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；3K超滤管(PALL公司)；BP211D电子天平(德国Sartorious)；佳美SK-1快速混匀器(江苏金坛市佳美仪器厂)。
1.4小鼠悬尾实验(TST)
取小鼠50只，随机分成5组，每组10只。分别为空白对照组(生理盐水)、阳性对照组(盐酸氟西汀4mg/mL)及苯丁酸氮芥组(80mg/kg)、化合物(Ⅰ)组(80mg/kg)、苯丁酸氮芥与化合物(Ⅰ)组合物组【(40mg/kg)苯丁酸氮芥+(40mg/kg)化合物(Ⅰ)】，自由饮水进食灌胃1次/d，0.2mL/只，连续灌胃15d，第1、3、5、7天给药1h后，将小鼠尾部距末端约2cm处用胶布黏住固定，使其头部向下悬挂呈倒悬状，离箱底约5cm。中间以挡板隔离小鼠视线。总观察6min，前2min为适应时间，观察后4min内小鼠的不动(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)时间。
1.5小鼠强迫游泳实验(FST)
实验前24h进行游泳训练15min，禁食不禁水，实验前12h禁食。第15天给药1h后进行游泳实验。将小鼠单只放入水深10cm，水温(27±3)℃的矩形容器内，总观察6min，适应2min后开始计算后4min内累计不动(漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去)时间。
2、实验结果
2.1对小鼠悬尾不动时间的影响
结果如表1所示。小鼠在悬尾模型中出现的不动状态反映了其绝望行为，给药组抗抑郁活性从第3天开始体现，与空白对照组比，苯丁酸氮芥与化合物(Ⅰ)组合物组显著减少小鼠悬尾不动时间(P<0.01)，苯丁酸氮芥组、化合物(Ⅰ)组小鼠悬尾不动时间降低(P＜0.05)。
表1 对悬尾小鼠不动时间的影响(s，x±s，n＝8)
组别 第3天 第7天
空白对照组 71.00±30.07 99.25±18.42
阳性对照组 29.62±13.96 40.37±16.16
苯丁酸氮芥组 46.37±21.05 57.37±22.30
化合物(Ⅰ)组 43.87±25.65 52.00±26.02
苯丁酸氮芥与化合物(Ⅰ)组合物组 32.75±21.10 43.62±28.37
2.2对小鼠强迫游泳不动时间的影响
结果如表2所示。与空白对照组比较，苯丁酸氮芥与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠游泳的不动时间均显著缩短(P＜0.01)，苯丁酸氮芥组、化合物(Ⅰ)组小鼠游泳不动时间降低(P<0.05)。
表2 对小鼠强迫游泳不动时间的影响(x±s，n＝10)
组别 不动时间/s
空白对照组 123.90±44.33
阳性对照组 65.70±22.95
苯丁酸氮芥组 82.33±34.55
化合物(Ⅰ)组 89.56±28.70
苯丁酸氮芥与化合物(Ⅰ)组合物组 58.43±26.20
以上结果表明，苯丁酸氮芥和化合物(Ⅰ)均具有明显的抗抑郁作用，并且两者合用抗抑郁效果显著增强，可以开发成抗抑郁的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种苯丁酸氮芥的药物组合物，其特征在于：包括苯丁酸氮芥、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将太子参的干燥块根粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备抗抑郁的药物中的应用。
7.权利要求2所述的苯丁酸氮芥的药物组合物在制备抗抑郁的药物中的应用。
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