CN105078965B - 吉马烷内酯倍半萜类化合物在制备抗补体药物中的用途 - Google Patents
吉马烷内酯倍半萜类化合物在制备抗补体药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属中药制药领域,涉及式I的倍半萜类化合物及其在制备抗补体药物中的用途。本发明从堇菜科植物紫花地丁(Viola yedoensis Makino)的干燥全草乙醇提取物的石油醚萃取部位分离得到5个吉马烷内酯倍半萜类化合物并证实除aristolactone(4)仅对补体系统经典途径有活性外),其余化合物对补体系统经典途径和旁路途径均有抑制作用,本发明的吉马烷内酯倍半萜类化合物可制备抗补体药物并进一步制备治疗与补体相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属中药制药领域,涉及紫花地丁中吉马烷内酯倍半萜类化合物及其在制备抗补体药物中的新用途。
背景技术
现有技术公开了补体系统的过度激活会引发系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征等多种重大疾病。抗补体药物研究多年来一直是世界药学研究的热点和重点。然而目前对此类疾病尚缺乏较为理想的治疗药物,因此临床上急需高效、低毒、专一的新型补体抑制剂。从天然产物中研究开发补体抑制剂是近年来一个受到越来越多关注的重要研究领域,其具有成本低、毒性低等特点。国内外学者已从包括海洋生物等在内的多种天然产物中分离得到大量具有补体系统抑制作用的单体化合物,为抗补体药物的研究与开发提供了广阔的前景。
中药紫花地丁为堇菜科植物紫花地丁(Viola yedoensis Makino)的干燥全草。其性苦、辛、寒;归心、肝经。具有清热解毒,凉血消肿的功效;用于黄疸内热、疔疮肿毒、喉痹肿痛等症的治疗。现有技术对紫花地丁的药理研究仅集中在抗病毒和抗菌等方面,化学成分研究发现了一些黄酮类、香豆素类、生物碱类和环肽类化合物,迄今为止尚未见从中发现具有补体抑制作用的吉马烷内酯倍半萜类化合物的报道。
发明内容
本发明的目的是提供新的具有抗补体活性的物质,具体涉及紫花地丁中吉马烷内酯倍半萜类化合物,尤其是紫花地丁中吉马烷内酯倍半萜类化合物地丁素A(1)、地丁素B(2)、银袋内酯乙(3)、aristolactone(4)和madolin U(5)。
本发明的进一步目的是提供上述紫花地丁中吉马烷内酯倍半萜类化合物在制备抗补体药物中的用途。
本发明应用现代药理筛选方法,对分离得到的单体化合物进行抗补体活性评价研究,从紫花地丁(Viola yedoensis)干燥全草乙醇提取物的石油醚萃取部位分离得到5个倍半萜类化合物,并证实除aristolactone(4)仅对补体系统经典途径有活性外,其余的化合物对补体系统经典途径和旁路途径均有不同程度的抑制作用。
本发明的抗补体活性倍半萜类化合物具有式I的化学结构:
本发明所述的吉马烷内酯倍半萜化合物为地丁素A(yedoensin A,1)、地丁素B(yedoensin B,2)、银袋内酯乙(versicolactone B,3)、aristolactone(4)和madolin U(5);其中,各取代基及化合物名称如表1所示。
表1.
本发明中,当没有双键、R1为在C-1和10之间形成环氧、R2为CH3时,化合物为地丁素A(1);当双键在Δ10(14)位、R1为α-OOH、R2为H2时,化合物为地丁素B(2);当双键在Δ9(10)位、R1为α-OH,R2为CH3时,化合物为银袋内酯乙(3);当双键在Δ1(10)位、R1为H、R2为CH3时,化合物为aristolactone(4);当双键在Δ10(14)位、R1为OH、R2为H2时,化合物为madolin U(5)。
本发明所述的倍半萜类化合物通过下述方法制备:
取干燥的紫花地丁全草20kg,粉碎,用95%乙醇室温冷浸(50L×5次),合并提取液并浓缩至无醇味,浸膏加水稀释至2.5L,依次以等体积石油醚(60-90℃)、乙酸乙酯、正丁醇萃取(各2.5L×3次),合并石油醚萃取液并浓缩至干,即得石油醚萃取物323g;石油醚萃取部位(200g)经硅胶柱色谱分离,依次以石油醚-乙酸乙酯(石油醚,50:1,30:1,20:1,10:1,5:1,1:1)梯度洗脱,得到7个流份(Fr.A-G),其中流份Fr.E(22.2g)再经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂,30:1,20:1,15:1,10:1,5:1)和Sephadex LH-20柱色谱(氯仿-甲醇,1:1)反复纯化,最后通过半制备HPLC[甲醇-水(65:35)为洗脱剂]分离得到5个倍半萜类化合物,分别为地丁素A(1,16mg)、地丁素B(2,5mg)、银袋内酯乙(3,7mg)、aristolactone(4,7mg)和madolin U(5,8mg)。
本发明中,
化合物1(地丁素A):无色油状液体;[α]D 25=-20.2°(c0.15mg/ml,CHCl3)。UV(MeOH):λmax(logε)210(3.93)nm;IR(KBr压片):3269、2953、2915、1739、1651、1431、1029cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H,s,H-5),5.08(1H,s,H-6),4.88(1H,s,H-12a),4.76(1H,s,H-12b),2.65(1H,m,H-7),2.59(1H,dd,J=12.0,1.8Hz,H-1),2.57(2H,m,H-3),2.15(1H,m,H-9a),1.95(1H,m,H-2a),1.83(3H,s,H-13),1.73(1H,m,H-8a),1.60(1H,m,H-8b),1.44(1H,m,H-2b),1.06(3H,s,H-14),0.99(1H,m,H-9b);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:174.2(C-15),153.8(C-5),151.1(C-11),132.5(C-4),111.2(C-12),83.3(C-6),68.5(C-1),60.9(C-10),52.9(C-7),38.6(C-9),24.3(C-8),22.5(C-2),21.7(C-3),21.1(C-13),17.9(C-14);ESI-MS:m/z271[M+Na]+,HR-ESI-MS:m/z271.1316[M+Na]+(calcd for C15H20O3Na:271.1310)。
化合物2(地丁素B):无色油状液体;[α]D 25=-27.5°(c0.15mg/ml,CHCl3);UV(MeOH):λmax(logε)214(3.69)nm;IR(KBr压片):3265、2951、2919、1724、1654、1434、1027cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(1H,s,OOH),7.08(1H,s,H-5),5.43(1H,d,J=2.8Hz,H-14b),5.27(1H,d,J=2.8Hz,H-14a),5.02(1H,s,H-6),4.94(1H,s,H-12b),4.84(1H,s,H-12a),4.02(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-1),2.67(1H,m,H-9b),2.57(1H,m,H-3b),2.50(1H,m,H-7),2.40(1H,m,H-3a),2.23(2H,m,H-2),1.51(1H,m,H-9a),1.88-1.77(2H,m,H-8),1.84(3H,s,H-13);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:173.9(C-15),148.9(C-5),148.8(C-10),147.5(C-11),133.8(C-4),116.5(C-14),112.3(C-12),90.0(C-1),82.8(C-6),52.3(C-7),34.9(C-9),32.0(C-2),25.9(C-8),22.4(C-3),21.4(C-13);ESI-MS:m/z287[M+Na]+,HR-ESI-MS:m/z287.1271[M+Na]+(calcd for C15H20O4Na:287.1310)。
化合物3(银袋内酯乙):无色油状液体;[α]D 25=-29.3°(c0.12mg/ml,CHCl3);UV(MeOH):λmax(logε)210(3.97)nm;IR(KBr压片):3264、2953、2915、1739、1653、1436、1023cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.75(1H,s,H-5),5.07(1H,s,H-6),5.00(1H,s,H-12a),4.91(1H,s,H-12b),4.23(1H,dd,J=12.0,1.8Hz,H-1),2.80(1H,m,H-8a),2.53(1H,m,H-7),2.27(1H,m,H-2a),2.25(2H,m,H-3),2.15(1H,m,H-8b),1.89(3H,s,H-13),1.65(1H,m,H-2b),1.60(3H,s,H-14);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:173.2(C-15),150.0(C-5),147.0(C-11),136.0(C-4),132.0(C-9),131.6(C-10),112.5(C-12),83.6(C-6),79.4(C-1),46.0(C-7),28.1(C-8),24.2(C-2),25.4(C-3),21.3(C-13),10.0(C-14);ESI-MS:m/z271[M+Na]+,HR-ESI-MS:m/z271.1313[M+Na]+(calcd for C15H20O3Na:271.1310)。
化合物4(aristolactone):无色油状液体;[α]D 25=+123°(c0.12mg/ml,acetone);1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(1H,m,H-5),4.99(1H,d,J=12.2Hz,H-12a),4.84(1H,d,J=12.2Hz,H-12b),4.71(1H,s,H-6),4.61(1H,dd,J=12.1,3.6Hz,H-1),2.77-1.76(4H,m,H-2,3,8,9),1.94(1H,m,H-7),1.83(1H,s,H-13),1.50(1H,s,H-14);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:173.7(C-15),152.5(C-5),150.6(C-11),137.1(C-4),132.9(C-10),128.9(C-1),110.6(C-12),82.3(C-6),52.5(C-7),41.0(C-9),26.3(C-2),25.3(C-3),24.6(C-13),20.2(C-8),15.6(C-14);ESI-MS:m/z255[M+Na]+。
化合物5(madolin U):无色油状液体;[α]D 25=-43.1°(c0.10mg/ml,CHCl3);1H-NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.02(1H,s,H-5),5.43(1H,d,J=2.4Hz,H-14a),5.10(1H,d,J=2.4Hz,H-14b),5.00(1H,s,H-6),4.93(1H,s,H-12a),4.83(1H,s,H-12b),3.85(1H,m,H-1),2.49-2.53(3H,m,H-3a,7),2.29(1H,m,H-2a),2.25(1H,m,H-3b),2.10(1H,m,H-2b),1.84(3H,s,H-13),1.69-1.84(2H,m,H-9),1.46-1.60(2H,m,H-8);13C-NMR(100MHz,acetone-d6)δ:174.3(C-15),152.2(C-10),148.8(C-5),147.6(C-11),138.2(C-4),113.6(C-14),112.2(C-12),82.8(C-6),75.2(C-1),52.0(C-7),35.8(C-2),32.2(C-8),24.8(C-9),21.3(C-13),20.2(C-3);ESI-MS:m/z271[M+Na]+。
本发明上述的吉马烷内酯倍半萜类化合物通过经典途径和旁路途径体外抗补体活性试验测定,结果表明上述倍半萜类化合物中除aristolactone(4)仅对补体系统经典途径有活性外,其它化合物对补体系统的经典途径和旁路途径均有抑制作用(如表2所示)。
表2.化合物1-5对补体系统经典途径和旁路途径的抑制作用(Mean±SD,n=3)
其中,CH50是对经典途径50%抑制溶血所需供试品的浓度;AP50是对旁路途径50%抑制溶血所需供试品的浓度;NE:无活性。
本发明的倍半萜类化合物可制备抗补体药物。
本发明的倍半萜类化合物可进一步制备治疗与补体相关疾病的药物;所述的与补体相关疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征等疾病。
附图说明:
图1.紫花地丁醇提物石油醚萃取部位倍半萜类化合物1-5的提取分离流程图。
具体实施方式
实施例1.制备吉马烷内酯倍半萜类化合物
取干燥的紫花地丁全草20kg,粉碎,用95%乙醇室温冷浸(50L×5次),合并提取液并浓缩至无醇味,浸膏加水稀释至2.5L,依次以等体积石油醚(60-90℃)、乙酸乙酯、正丁醇萃取(各2.5L×3次),合并石油醚萃取液并浓缩至干,即得石油醚萃取物323g。石油醚萃取部位(200g)经硅胶柱色谱分离,依次以石油醚-乙酸乙酯(石油醚,50:1,30:1,20:1,10:1,5:1,1:1)梯度洗脱,得到7个流份(Fr.A-G),其中流份Fr.E(22.2g)再经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂,30:1,20:1,15:1,10:1,5:1)和Sephadex LH-20(氯仿-甲醇,1:1)反复纯化,最后通过半制备HPLC[甲醇-水(65:35)为洗脱剂]分离得到5个化合物,分别为地丁素A(1,16mg)、地丁素B(2,5mg)、银袋内酯乙(3,7mg)、aristolactone(4,7mg)和madolin U(5,8mg)。
实施例2.体外抗补体经典途径试验
取补体(豚鼠血清)0.1ml,加入巴比妥缓冲液(BBS)配制成1:5的溶液,用BBS对倍稀释成1:10、1:20、1:40、1:80、1:160、1:320和1:640的溶液;取1:1000溶血素、各浓度补体及2%羊红细胞(SRBC)各0.1ml溶于0.3ml BBS中,混匀,37℃水浴30min后放入低温高速离心机,在5000rpm、4℃条件下离心10min,分别取每管上清0.2ml于96孔板,在405nm测定其吸光度,实验同时设置全溶血组(0.1ml2%SRBC溶于0.5ml三蒸水),以三蒸水溶血管的吸光度作为全溶血标准,计算溶血率,以补体稀释度为X轴,各稀释浓度补体造成的溶血百分率为Y轴作图,选择达到相似高溶血率的最低补体浓度作为确保体系能正常溶血所需的临界补体浓度,取临界浓度的补体与供试品混匀,于37℃预水浴10min后,加入适量BBS、溶血素和2%SRBC。将每管37℃水浴30min后放入低温高速离心机,5000rpm、4℃条件下离心10min后分别取每管上清0.2ml于96孔板,405nm下测定吸光度,实验同时设置供试品对照组、补体组和全溶血组,将供试品吸光度值扣除相应供试品对照组吸光度值后计算溶血率,以供试品浓度作为X轴,溶血抑制率作为Y轴作图,计算50%抑制溶血所需供试品的浓度(CH50。;体外抗补体经典途径试验结果如表2所示。
实施例3.体外抗补体旁路途径试验
取补体(人血清)0.2ml,加入AP稀释液(巴比妥缓冲液,pH7.4,含5mM Mg2+,8mMEGTA)配制成1:5的溶液,并对倍稀释成1:10、1:20、1:40、1:80、1:160、1:320和1:640的溶液,取各浓度补体0.15ml、AP稀释液0.15ml及0.5%兔红细胞(RE)0.20ml,混匀,37℃水浴30min后置于低温高速离心机,在5000rpm、4℃条件下离心10min,分别取每管上清0.2ml于96孔板,在405nm测定吸光度,实验同时设置全溶血组(0.20ml0.5%RE溶于0.3ml三蒸水),以三蒸水溶血管的吸光度作为全溶血标准,计算溶血率,以补体稀释度为X轴,各稀释浓度补体造成的溶血百分率为Y轴作图,选择达到相似高溶血率的最低补体浓度作为确保体系能正常溶血所需的临界补体浓度,取确定的临界浓度的补体与供试品混匀,于37℃预水浴10min后,加入0.2ml0.5%RE,将每管37℃水浴30min后置于低温高速离心机,5000rpm、4℃条件下离心10min后,分别取每管上清0.2ml于96孔板,405nm下测定其吸光度,实验同时设置供试品对照组、补体组和全溶血组,将供试品吸光度值扣除相应供试品对照组吸光度值后计算溶血率,以供试品浓度作为X轴,溶血抑制率作为Y轴作图,计算50%抑制溶血所需供试品的浓度(AP50);体外抗补体旁路途径试验结果如表2所示。
表2显示了本发明的化合物1-5对补体系统经典途径和旁路途径的抑制作用(Mean±SD,n=3)。
本发明中实验采用的试剂均为本领域公知技术,可市购。
表2.化合物1-5对补体系统经典途径和旁路途径的抑制作用(Mean±SD,n=3)
其中,CH50是对经典途径50%抑制溶血所需供试品的浓度;AP50是对旁路途径50%抑制溶血所需供试品的浓度;NE:无活性。
Claims (4)
1.式Ι的吉马烷内酯倍半萜类化合物在制备抗补体药物中的用途:
其中,当没有双键、R1为在C-1和10之间形成环氧、R2为CH3时,化合物为地丁素A;当双键在Δ10(14)位、R1为α-OOH、R2为CH2时,化合物为地丁素B;当双键在Δ9(10)位、R1为α-OH,R2为CH3时,化合物为银袋内酯乙;当双键在Δ1(10)位、R1为H、R2为CH3时,化合物为aristolactone;当双键在Δ10(14)位、R1为OH、R2为CH2时,化合物为madolin U。
2.按权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的吉马烷内酯倍半萜类化合物地丁素A,化合物地丁素B,化合物银袋内酯乙,化合物madolin U抑制补体系统的经典途径和旁路途径。
3.按权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的化合物aristolactone抑制补体系统经典途径。
4.权利要求1的吉马烷内酯倍半萜类化合物的制备方法,其特征在于,其包括:
取干燥的紫花地丁全草,粉碎,用95%乙醇室温冷浸5次,合并提取液并浓缩至无醇味,浸膏加水稀释,依次以等体积石油醚60-90℃、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次,合并石油醚萃取液并浓缩至干,即得石油醚萃取物;石油醚萃取部位经硅胶柱色谱分离,依次以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱,得7个流份Fr.A-G,其中流份Fr.E再经硅胶柱色谱和Sephadex LH-20柱色谱反复纯化,最后通过半制备HPLC分离得到5个倍半萜类化合物,分别为地丁素A、地丁素B、银袋内酯乙、aristolactone和madolin U;
其中,
上述以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱中:石油醚比乙酸乙酯为50:1,30:1,20:1,10:1,5:1,1:1;
上述流份Fr.E采用硅胶柱色谱中:石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂,石油醚比乙酸乙酯为30:1,20:1,15:1,10:1,5:1;
上述Sephadex LH-20柱色谱中:氯仿比甲醇为1:1;
上述半制备HPLC中:65:35的甲醇-水为洗脱剂。
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New Sesquiterpenes from the Roots and Stems of Aristolochia mollissima;Tian-Shung Wu 等;《Journal of the Chinese Chemical Society》;20011231;第48卷;第817-819页 * |
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Publication number | Publication date |
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CN105078965A (zh) | 2015-11-25 |
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