CN115819386B - 一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用，属于化学药物领域。本发明从广藿香中分离提取得到7个新的倍半萜类化合物，并发现其中化合物1‑4明显降低了乙酰胆碱诱导的大鼠空肠平滑肌的收缩张力(P＜0.01或0.05)，具有优良的解痉作用，为临床上筛选和/或制备解痉药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用。
背景技术
引起胃肠痉挛性疼痛的原因有许多，但大多数是由于胃肠功能失调所致，部分是由胃肠道器质性病变所致。常用的解痉药物通过选择性地阻断胃肠平滑肌M胆碱受体发挥作用，例如阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、普鲁本辛、胃复康等。但是这些药物在一般剂量下使用时，伴有常见的副作用，包括鼻干、口干、怕光、尿闭、近距离视力模糊、心悸、抑制出汗、皮肤干燥潮红等；在大剂量使用时，会产生中枢兴奋症状，如烦躁不安、幻觉谵妄、运动失调，甚至昏迷惊厥。因此，寻找到一种安全、不良反应较少的胃肠道解痉药物，应具有广阔的应用前景。
广藿香为唇形科(Lamiaceae)植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分，是我国传统中药，也是“十大南药”之一。作为代表性芳香化湿药，具有芳香化湿，和中止呕，发表解暑之功，常被用于调节胃肠功能和治疗感冒、恶心、发烧、头痛和腹泻。此外，其常用作许多中成药的组成药物，如藿香正气口服液、保济丸等。现代研究报道，藿香正气水及其复方制剂(藿香正气口服液和藿香正气胶囊)对以腹泻为主的肠易激综合征、肠粘膜炎、急性结肠炎、腹泻等肠道疾病有良好的疗效，并发现藿香正气水及其提取物对肠道平滑肌收缩有松弛作用。但是，广藿香中对肠道平滑肌收缩有松弛作用的具体化合物成分还不明确，还有待进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新颖倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用。
本发明提供了一种化合物、其立体异构体、其晶型、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物，所述化合物的结构如式I或式II所示：
其中，R1～R9分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氨基。
进一步地，所述化合物的结构如式III或式IV所示：
进一步地，所述化合物为以下化合物之一：
进一步地，所述化合物1的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为：α＝90°,β＝90°,γ＝90°；
所述化合物2的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为:α＝90°,β＝90°,γ＝90°；
所述化合物3的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:α＝90°,β＝94.192(2)°,γ＝90°；
所述化合物4的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:α＝90°,β＝90.127(2)°,γ＝90°。
本发明还提供了一种制备上述化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a、取广藿香药材，水蒸气蒸馏提取，冷凝除水后得到挥发油；
b、取步骤a所得挥发油，经正相硅胶柱色谱，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝100:0-0:100的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到31个组分F1–F31；
c、取步骤b所得组分F18，上反相中压柱色谱，以40％–100％甲醇水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到14个组分F18-1–F18-14；
d、取步骤c所得的F18-2，上硅胶柱色谱，以氯仿：丙酮体积比＝100:1–5:1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到11个亚组分F18-2-1–F18-2-11；
e、取步骤的d所得的F18-2-3，先后经制备薄层色谱法和反相半制备高效液相色谱处理，得到化合物3和化合物2；其中，制备薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝3:1:0.1的混合溶液，反相半制备高效液相色谱的洗脱剂为45％甲醇水溶液；
f、取步骤d所得的F18-2-6，经制备薄层色谱法处理得化合物1；其中，薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝2:1:0.1的混合溶液；
g、取步骤d所得的F18-2-8，经制备薄层色谱法处理，即得化合物4；其中薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝2:1:0.1的混合溶液。
进一步地，步骤a中，所述水蒸气蒸馏提取的时间为16～20 h；
步骤b中，所述梯度洗脱条件如下：
步骤c中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤d中，所述梯度洗脱的条件如下：
本发明还提供了一种解痉药物，它是以上述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物在制备解痉药物中的用途。
进一步地，所述解痉药物为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物。
进一步地，所述胃肠道疾病为腹痛、腹泻、急性肠胃炎、结肠炎、消化道溃疡或急性肠梗阻。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明从广藿香中分离提取得到7个新的倍半萜类化合物，本发明发现，其中化合物1-4明显降低了乙酰胆碱诱导的大鼠空肠平滑肌的收缩张力(P＜0.01或0.05)，具有优良的解痉作用，为临床上筛选和/或制备解痉药物提供了一种新的选择。
本领域技术人员公知的，解痉药物可以作为预防和/或治疗腹痛、腹泻、急性肠胃炎、结肠炎、消化道溃疡、急性肠梗阻等胃肠道疾病的药物。因此，本发明化合物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物1的质谱图。
图2为化合物1的红外光谱图。
图3为化合物1的氢图。
图4为化合物1的碳图。
图5为化合物1的单晶图。
图6为化合物2的质谱图。
图7为化合物2的红外光谱图。
图8为化合物2的氢图。
图9为化合物2的碳图。
图10为化合物2的单晶图。
图11为化合物3的质谱图。
图12为化合物3的红外光谱图。
图13为化合物3的氢图。
图14为化合物3的碳图。
图15为化合物3的单晶图。
图16为化合物4的质谱图。
图17为化合物4的红外光谱图。
图18为化合物4的氢图。
图19为化合物4的碳图。
图20为化合物4的单晶图。
图21为化合物5的质谱图。
图22为化合物5的红外光谱图。
图23为化合物5的氢图。
图24为化合物5的碳图。
图25为化合物5的单晶图。
图26为化合物6的质谱图。
图27为化合物6的红外光谱图。
图28为化合物6的氢图。
图29为化合物6的碳图。
图30为化合物6的单晶图。
图31为化合物7的质谱图。
图32为化合物7的红外光谱图。
图33为化合物7的氢图。
图34为化合物7的碳图。
图35为化合物7的单晶图。
图36为化合物1-7的1H-1H COSY和HMBC信号图。
图37为化合物7的ECD图。
图38为化合物1-4抑制乙酰胆碱诱导的大鼠空肠平滑肌收缩的作用图：其中，横坐标为不同组别，纵坐标为舒张率(％)。
具体实施方式
如无特别说明，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：化合物1-7的制备与结构表征
(1)实验材料：
1)药材
广藿香于2012年11月自采于广东阳春，经成都中医药大学龙飞教授鉴定为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的全草(标本号：SGHX-20121224)。
2)试剂与填料
制备薄层色谱中填料为GF254硅胶制备薄层板(烟台江友硅胶开发有限公司)，
Toyopearl HW-40F凝胶柱色谱中填料为Toyopearl HW-40F(日本TosohCorporation公司)，
反相中压液相色谱中的填料为Rp C18，40～60μm，Welch公司生产。
柱层析硅胶，200～300目(试剂级)，青岛海洋硅胶干燥剂厂；
正己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等分析纯试剂，成都科隆化学品有限公司；
色谱甲醇，4L/瓶，美国Sigma公司。
3)主要仪器
中压液相色谱仪：Búchi Gradient Former B-687，Rp C18，43-60μm；
Agilent 1220半制备型高效液相色谱仪(美国安捷伦)；
Waters Synapt G2 HDMS高分辨质谱仪(美国沃特世科技)；
Bruker-AVIIIHD-600核磁共振仪(美国Bruker)；
Bruker D8 QUEST单晶衍射仪(美国Bruker)；
Agilent Cary 600 FT-IR红外光谱仪(美国安捷伦公司)；
安东帕MCP 200旋光测定仪(奥地利安东帕)；
BP211D十万分之一电子天平(瑞士Sartorius)；
R-210旋转蒸发器(瑞士BUCHI)；
DZG-6050型真空干燥箱(上海森信)。
(2)化合物1-7的分离纯化
①、取干燥广藿香的干燥地上部分40kg，粉碎，用Clevenger水蒸气蒸馏装置提取16～20h，用无水硫酸钠除水后，得到广藿香挥发油(215g)；
②、广藿香挥发油经正相硅胶柱色谱，石油醚:乙酸乙酯(100:0-0:100)梯度洗脱(洗脱条件见表1)，根据薄层色谱检视，合并相似组分得到F1–F31；取其中F18(15.5g)上反相中压柱色谱，以40-100％甲醇水溶液进行梯度洗脱(洗脱条件见表2)，根据薄层色谱检视，得到14个组分F18-1-F18-14；取其中的F18-2，采用硅胶柱色谱以氯仿:丙酮(100:1-5:1)梯度洗脱(洗脱条件见表3)，根据薄层色谱检视，得到11个亚组分(F18-2-1-F18-2-11)。
③、取组分F18-2-3，先后以制备薄层色谱法(洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮＝3:1:0.1)和反相半制备高效液相色谱(洗脱剂为45％甲醇水溶液)处理得到化合物3和化合物2；取组分F18-2-6，以制备薄层色谱法(洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮＝2:1:0.1)得化合物1；取组分F18-2-7，采用Toyopearl HW-40F柱色谱进行分离，以85％甲醇水为洗脱剂等度洗脱，得亚组分4个(F18-2-7-1-F18-2-7-4)；取组分F18-2-7-2以制备薄层色谱法(洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮＝4:1:0.1)得化合物5；取组分F18-2-7-3经反相半制备高效液相色谱(洗脱剂为50％甲醇水溶液)制得化合物6；取组分F18-2-8经制备薄层色谱法(洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮＝2:1:0.1)，即得化合物4和化合物7。
上述洗脱剂中的溶剂比例均为体积比。
表1正相硅胶柱色谱的洗脱条件
表2反相中压色谱的洗脱条件
表3硅胶柱色谱的洗脱条件
(3)目标化合物的鉴定
化合物1-7的结构表征结果见图1-37。
化合物1为无色晶体；HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z 291.1574[M+Na]+，提示分子式为C15H24O4(calcd for C15H24O4Na,291.1572)，不饱和度为4。IR光谱显示了羟基和羰基的特征吸收(3445和1737cm-1)。1H NMR光谱显示了三个单峰甲基(δH 1.19、1.22和1.27)、两个羟基质子(δH 3.12和3.81)以及δH 1.44和2.25ppm之间的几个脂肪族亚甲基和甲基的信号。13C NMR和DEPT数据显示了15个碳信号，包括3个甲基、6个亚甲基、1个甲基、4个含氧季碳和1个羰基。根据以上数据推断化合物1具有三个环。为了准确确定其结构，进行了2D NMR实验。H2-3/H2-4的1H–1H COSY相关，以及HMBC谱中OH-5和H3-15与C-1、C-4和C-5；H2-4与C-1、C-2和C-5；以及H2-3与C-2、C-4和C-5的相关信号，确定了1中存在一个五元碳环，其在C-5有一个羟基和一个甲基取代，在C-2有一个羰基取代。此外，H-7/H2-12/H2-11的1H-1H COSY信号，结合H3-13和OH-10与C-9、C-10和C-11；H3-14与C-7、C-8和C-9的HMBC信号，构建了一个六元碳环片段，在C-10处有一个羟基取代，C-8和C-10处分别有一个甲基取代。通过H2-6/H-7的1H-1H COSY信号，以及H2-6与C-1、C-2、C-5、C-7和C-8的HMBC信号，确定五元碳环和六元碳环由一个亚甲基桥(C-6)连接。最后，根据分子式和C-1(δC 88.9)和C-8(δC 84.7)的13C NMR化学位移，推断出1-O-8的醚连接形成了1-氧杂螺[4,4]壬烷单元。在NOESY光谱中，显示H3-13/H-7和H3-14/OH-10的相关信号。然而，由于缺乏可用的NOESY数据，很难阐明螺状碳C-1的立体结构特征。幸运的是，获得了化合物1的单晶，并成功地用Cu Kα辐射进行了X射线衍射分析，Flack参数为0.14(13)。因此，化合物1的绝对构型被明确地确定为1S,5R,7R,8S,10R。
化合物2为无色晶体，和化合物1拥有相同的分子式C15H24O4，对比化合物1和2的1HNMR、13C NMR和2D NMR数据发现其具有相同的平面结构。他们的13C NMR数据在相同的氘代溶剂中显示出微小的差异，其中化合物2中的C-7、C-9、C-10、C-11、C-12和C-13化学位移分别往高场移动7.3，3.3，1.5，8.5，2.0和1.1ppm，而C-6和C-14化学位移分别往低场移动3.3和8.3ppm。故推测化合物2是化合物1的立体异构体。从H3-14与H-7和OH-10的NOESY信号推断出化合物2中H3-14、H-7和OH-10的相对立体化学性质。X射线衍射实验验证了化合物2的立体结构，并确认其绝对构型为1R,5S,7R,8R,10S，[Flack参数＝0.01(12)]。
根据HR-ESI-MS、1H NMR、13C NMR数据推断化合物3是化合物1的异构体，进一步根据1H-1H COSY，HSQC和HMBC数据确证化合物3和化合物1拥有相同的平面结构。NOESY数据和X射线衍射分析[Flack参数＝0.07(8)]进一步证实了化合物3的结构和绝对构型(1R,5S,7R,8S,10R)。
化合物4为无色晶体，HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z 259.1676[M+Na]+，提示分子式为C15H24O2(calcd for C15H24O2Na,259.1674)。1H NMR数据显示了三个甲基、一个羟基以及几个脂肪族亚甲基和次甲基信号。13C NMR和DEPT光谱显示了总共15个碳信号，包括3个甲基、6个亚甲基、2个甲基和4个季碳(两个烯烃)。1H-1H COSY谱中H-3/H-4/H-5/H3-15信号以及HMBC谱中H3-15与C-1、C-4、C-5；H2-3与C-1、C-5；以及H2-4与C-1、C-2和C-15的信号证实了化合物4中存在五元碳环。H2-6/H-7/H2-12/H2-11的1H-1H COSY信号，以及H3-13和OH-10与C-9、C-10和C-11的HMBC信号；H3-14与C-7、C-8和C-9的HMBC信号；以及H2-12与C-8和C-10的HMBC信号，表明化合物4的六元碳环与化合物3相同。进一步根据H2-6与C-1、C-2、C-7和C-8的HMBC相关、分子式以及C-2(δC 149.7)和C-8(δC 78.9)的化学位移，推断出一个吡喃环与五元碳环和六元碳环稠和。在化合物4的NOESY光谱中观察到的H3-15/H-6a/H-7/H3-13和H3-14/OH-10信号揭示了其相对立体化学性质。化合物4的绝对构型由X射线衍射分析[Flack参数＝0.01(7)]确定为5S,7R,8S,10R。
化合物5的分子式为C15H24O3(HR-ESI-MS)。化合物5的光谱数据与化合物4相似(见表4和表5)，不同之处在于双键从化合物4中的Δ1(2)迁移到5中的Δ1(5)，以及化合物5中的羰基(δC 209.1)取代了化合物4中的含氧烯烃季碳(C-2)。此外，1H NMR光谱中观察到的额外的羟基信号表明，化合物5中的C-8上连接了一个羟基以符合分子组成。因此，五元碳环和六元碳环只通过一个亚甲基连接。化合物5的平面结构得到了1H-1H COSY和HMBC数据的进一步验证，特别是H2-3/H2-4和H2-6/H-7/H2-12/H2-11的1H-1H COSY信号以及H3-14和OH-8与C-7、C-8和C-9；H2-12与C-6、C-7和C-8；H3-15与C-1、C-4和C-5；以及H2-6与C-1、C-2、C-5、C-7、C-8、和C-12的HMBC信号。H3-14与OH-10，H-7与OH-8的NOESY信号显示了OH-10与H-7和OH-8方向相反。通过使用Cu Kα辐射的X射线衍射成功地分析了化合物5的单晶(图4)，Flack参数为–0.01(5)。因此，化合物5的绝对构型被确定为7R,8S,10R。
化合物6与化合物5有相似的核磁数据，分子式为C15H26O3，比化合物5多两个氢原子。通过比较化合物6和化合物5的1H NMR和13C NMR数据，发现它们之间唯一的区别是化合物5中的Δ1(5)双键在化合物6中被还原。化合物6的平面结构通过1H-1H COSY和HMBC数据分析得到确认，特别是H2-3/H2-4/H-5/H-1/H2-6/H-7/H2-12/H2-11的1H-1H COSY信号。在NOESY谱中，可以看到H3-13/OH-8和H3-15/H-1相关。结合X射线衍射数据确定了化合物6的绝对构型1R,5S,7R,8S,10R[Flack参数＝–0.07(7)]。
化合物7的IR、HR-ESI-MS和NMR数据表明，它是化合物6的差向异构体。通过X射线衍射数据确定了化合物7的相对构型；进一步通过比较化合物7的实验ECD和计算ECD数据，确定了化合物7的绝对构型为1R,5S,7R,8R,10R。因此，化合物7的结构被定义为(1R,5S,7R,8R,10R)-pogocabla-8,10-diol-2-one。
因此，本发明化合物1-7的化学结构得到了确定，如下所示：
(4)核磁共振氢谱(1H-NMR)：Bruker-AVIII HD-600spectrometer测定，数据见表4。
表4化合物1-7的1H-NMR(600MHz)数据(Acetone-d6)
定，数据见表5。
表5化合物1-7的13C-NMR(150MHz)数据(Acetone-d6)
| no. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 | 88.9 | 89.7 | 90.7 | 111.0 | 140.9 | 55.1 | 54.4 |
| 2 | 216.0 | 216.8 | 216.2 | 149.7 | 209.1 | 220.9 | 220.5 |
| 3 | 33.1 | 32.7 | 32.7 | 31.3 | 34.8 | 38.3 | 38.3 |
| 4 | 33.8 | 34.2 | 34.1 | 30.4 | 32.0 | 30.2 | 30.3 |
| 5 | 77.7 | 76.9 | 77.0 | 38.9 | 170.9 | 38.4 | 38.9 |
| 6 | 27.8 | 31.1 | 30.3 | 25.2 | 23.3 | 28.5 | 28.9 |
| 7 | 50.2 | 42.9 | 48.2 | 41.9 | 48.9 | 46.2 | 43.6 |
| 8 | 84.7 | 84.2 | 84.2 | 78.9 | 72.8 | 72.9 | 73.0 |
| 9 | 52.0 | 48.7 | 52.1 | 51.5 | 54.7 | 54.9 | 51.0 |
| 10 | 71.5 | 70.0 | 71.5 | 70.9 | 70.9 | 70.8 | 71.4 |
| 11 | 41.8 | 33.3 | 41.8 | 40.2 | 39.9 | 39.9 | 39.8 |
| 12 | 23.6 | 21.6 | 23.1 | 27.1 | 26.1 | 26.5 | 24.2 |
| 13 | 33.9 | 32.8 | 33.9 | 33.1 | 32.9 | 32.9 | 31.6 |
| 14 | 20.8 | 29.1 | 22.6 | 18.4 | 23.4 | 23.4 | 29.0 |
| 15 | 22.2 | 22.6 | 23.3 | 20.8 | 17.5 | 19.7 | 19.6 |
(6)X-单晶：Bruker D8 Quest单晶衍射仪测定，数据如下：
将化合物1溶解在甲醇中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H24O4,M＝268.34,orthorhombic,P212121, α＝90.00°,β＝90.00°,γ＝90.00°,/>T＝150(2)K,Z＝4,μ(Cu Kα)＝0.724mm-1,7426 reflections measured,2397independent reflections(Rint＝0.0500).The final R1 values were 0.0358(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.0905(I>2σ(I)).The final R1 values were 0.0372(all data).The final wR(F2)values were0.0922(all data).The goodness of fit on F2 was1.055.Flack parameter＝-0.14(13).CCDC number:2195623.
将化合物2溶解在甲醇中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H24O4·H2O,M＝286.36,orthorhombic,P212121, α＝90.00°,β＝90.00°,γ＝90.00°,/> T＝150(2)K,Z＝4,μ(Cu Kα)＝0.766mm-1,12516reflections measured,2740independent reflections(Rint＝0.0651).Thefinal R1 values were 0.0393(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.1063(I>2σ(I)).The final R1 values were0.0417(all data).The final wR(F2)values were0.1079(all data).The goodness of fit on F2 was 0.954.Flack parameter＝-0.01(12).CCDC number:2195626.
将化合物3溶解在甲醇中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H24O4·H2O,M＝286.36,monoclinic,P21, α＝90.00°,β＝94.192(2)°,γ＝90.00°,/>T＝150(2)K,Z＝4,μ(Cu Kα)＝0.779mm-1,28710reflections measured,5353independent reflections(Rint＝0.0654).The final R1 values were 0.0464(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.1215(I>2σ(I)).The final R1 values were 0.0493(all data).The final wR(F2)values were0.1252(all data).The goodness of fit on F2 was 1.059.Flack parameter＝0.07(8).CCDC number:2195628.
将化合物4溶解在甲醇中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H24O2,M＝236.34,monoclinic,P21,α＝90.00°,β＝90.127(2)°,γ＝90.00°,/>T＝130(2)K,Z＝6,μ(Cu Kα)＝0.478mm-1,40679reflections measured,9752independent reflections(Rint＝0.0474).The final R1 values were 0.0348(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.0862(I>2σ(I)).The final R1 values were 0.0394(all data).The final wR(F2)values were0.0886(all data).The goodness of fit on F2 was1.069.Flack parameter＝0.01(7).CCDC number:2195629.
将化合物5溶解在甲醇-水(10:0.1，V/V)中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H24O3,M＝252.34,trigonal,P3121, α＝90.00°,β＝90.00°,γ＝120.00°,/> T＝295(2)K,Z＝6,μ(Cu Kα)＝0.623mm-1,33166reflections measured,2670independent reflections(Rint＝0.0384).The final R1 values were0.0279(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.0788(I>2σ(I)).The final R1values were 0.0289(all data).The final wR(F2)values were0.0800(all data).The goodness of fit on F2 was 1.047.Flack parameter＝-0.01(5).CCDC number:2195627.
将化合物6溶解在甲醇-水(10:0.1，V/V)中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H26O3·H2O,M＝272.37,orthorhombic,P212121, α＝90.00°,β＝90.00°,γ＝90.00°,/> T＝150(2)K,Z＝4,μ(Cu Kα)＝0.675mm-1,14061reflections measured,2803independent reflections(Rint＝0.0520).The final R1 values were0.0327(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.0887(I>2σ(I)).The final R1values were0.0333(all data).The final wR(F2)values were 0.0893(all data).The goodness offit on F2 was 1.016.Flack parameter＝-0.07(7).CCDC number:2195625.
将化合物7溶解在甲醇-水(10:0.1，V/V)中缓慢蒸发形成晶体。其晶体数据为:C15H26O3,M＝254.36,orthorhombic,P212121, α＝90.00°,β＝90.00°,γ＝90.00°,/> T＝273(2)K,Z＝4,μ(Cu Kα)＝0.613mm-1,23361reflections measured,2713independent reflections(Rint＝0.0494).The final R1 values were 0.0388(I>2σ(I)).The final wR(F2)values were 0.0981(I>2σ(I)).The final R1 values were0.0456(all data).The final wR(F2)values were0.1049(all data).The goodness of fit on F2 was 1.029.Flack parameter＝0.13(10).CCDC number:2195624.
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下实验例。
实验例1解痉作用试验
(1)实验材料：
①药物
受试化合物用DMSO配置成50mmol/L的贮备液，4℃保存。
②动物
雄性Sprague-Dawley大鼠(200-220克)购买自达硕生物技术有限公司(中国四川成都)。所有的大鼠在12小时的光照/黑暗周期中，温度控制在25±1℃，相对湿度为50±5％。所有的实验程序都是按照中国实验动物管理委员会的指导下进行。
③试剂
二甲基亚砜(DMSO)，细胞培养级，100ml/瓶，Solarbio公司；
氯化乙酰胆碱，上海易恩化学技术有限公司。
④实验仪器
Radnoti 8通道组织浴系统(Radnoti Glass Tech.,Monrovia,CA)。
(2)实验方法：
动物禁食12小时，但不限制饮水。将动物颈部脱臼，然后解剖空肠平滑肌，并立即转移到含氧的台式液中[成分(mM)：NaCl，136.9；KCl，2.7；NaHCO3，11.9；NaH2PO4，0.4；MgCl2，1.1；葡萄糖，5.6；CaCl2，1.8]。在4℃条件下，将空肠周围的脂肪和结缔组织清洗干净，切成大约1-2cm长，然后将其置于37℃的恒温台式溶液中，用95％的O2和5％的CO2混合气体进行吹泡。在实验开始前，所有的平滑肌都在正常台式液中以1g的初始张力进行平衡。空肠平滑肌用1mg/mL的乙酰胆碱(Ach)溶液进行预收缩。当肌肉稳定收缩后，在器官浴中加入累积浓度的测试化合物(0.5、1.5、5、15和50μM)和二甲亚砜(DMSO)，并记录其效果。计算试验化合物的松弛张力和Emax(最大松弛)值。
(3)实验结果：
通过离体实验可以看出，与对照组相比，浓度为0.5、1.5、5、15和50μM的化合物1–4明显降低了乙酰胆碱诱导的大鼠空肠平滑肌的收缩张力(P＜0.01或0.05)，而化合物5–7几乎没有影响。化合物1、2、3、4对乙酰胆碱诱导的收缩的Emax值分别为57.19±10.17％、69.02±7.54％、63.29±14.42％和48.87±4.01％(见图38)，而化合物5–7在最大浓度50μM时Emax值均小于35％。
试验结果表明，本发明化合物1-4具有优良的解痉作用，为临床上筛选和/或制备解痉药物提供了一种新的选择。
Claims (8)
1.一种化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：
2.权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于：所述化合物1的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为： α＝90°,β＝90°,γ＝90°；
所述化合物2的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为:
α＝90°,β＝90°,γ＝90°；
所述化合物3的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:
α＝90°,β＝94.192(2)°,γ＝90°；
所述化合物4的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:
α＝90°,β＝90.127(2)°,γ＝90°。
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a、取广藿香药材，水蒸气蒸馏提取，冷凝除水后得到挥发油；
b、取步骤a所得挥发油，经正相硅胶柱色谱，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝100:0-0:100的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到31个组分F1–F31；
c、取步骤b所得组分F18，上反相中压柱色谱，以40％–100％甲醇水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到14个组分F18-1–F18-14；
d、取步骤c所得的F18-2，上硅胶柱色谱，以氯仿：丙酮体积比＝100:1–5:1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到11个亚组分F18-2-1–F18-2-11；
e、取步骤的d所得的F18-2-3，先后经制备薄层色谱法和反相半制备高效液相色谱处理，得到化合物3和化合物2；其中，制备薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝3:1:0.1的混合溶液，反相半制备高效液相色谱的洗脱剂为45％甲醇水溶液；
f、取步骤d所得的F18-2-6，经制备薄层色谱法处理得化合物1；其中，薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝2:1:0.1的混合溶液；
g、取步骤d所得的F18-2-8，经制备薄层色谱法处理，即得化合物4；其中薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝2:1:0.1的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a中，所述水蒸气蒸馏提取的时间为16～20h；
步骤b中，所述梯度洗脱条件如下：
步骤c中，所述梯度洗脱的条件如下：
步骤d中，所述梯度洗脱的条件如下：
5.一种解痉药物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利要求2所述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
6.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利要求2所述的晶型在制备解痉药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述解痉药物为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述胃肠道疾病为腹痛、腹泻、急性肠胃炎、结肠炎、消化道溃疡或急性肠梗阻。
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| 广藿香三种提取物对肠道功能作用的比较;陈小夏等;中药药理与临床;第14卷(第2期);第31-33页 * |
| 广藿香化学成分及其药理活性研究进展;马川等;成都中医药大学学报;第43卷(第1期);第72-78页 * |
| 广藿香地上部分化学成分研究;周勤梅等;中药材;第36卷(第6期);第915-918页 * |
| 广藿香油中1 个新的广藿香烷型倍半萜及其抗炎活性;张天浩等;药学学报(第10期);第3163-3168页 * |
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