CN105777695A - 盐酸依米丁的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸依米丁的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸依米丁的药物组合物中含有盐酸依米丁和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸依米丁、化合物(Ⅰ)单独作用时，能提高肺巨噬细胞吞噬的功能和AMФ内酶活力，对肺免疫功能具有改善作用；盐酸依米丁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺免疫功能的改善效果进一步提高，可以开发成改善肺免疫功能的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸依米丁的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸依米丁的新用途，具体涉及盐酸依米丁的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸依米丁能干扰溶组织阿米巴滋养体分裂与繁殖，故能将其杀死。用于急性阿米巴痢疾急需控制症状者。对治疗肠外阿米巴病如肝、肺、脑、肾阿米巴性脓肿疗效亦佳。此外，还可用于蝎子蜇伤及肺吸虫病。
迄今为止，尚未见盐酸依米丁及其药物组合物与改善肺免疫功能的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸依米丁的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸依米丁和一种结构新颖的天然产物，盐酸依米丁和该天然产物可以协同改善肺免疫功能。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸依米丁的药物组合物，包括盐酸依米丁、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将党参粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备改善肺免疫功能的药物中的应用。
上述盐酸依米丁的药物组合物在制备改善肺免疫功能的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的盐酸依米丁的药物组合物中含有盐酸依米丁和一种结构新颖的天然产物，盐酸依米丁、化合物(Ⅰ)单独作用时，能提高肺巨噬细胞吞噬的功能和AMФ内酶活力，对肺免疫功能具有改善作用；盐酸依米丁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺免疫功能的改善效果进一步提高，可以开发成改善肺免疫功能的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将党参(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HRESIMS显示[M+H]+为m/z403.1868，结合核磁特征可得分子式为C26H26O4，不饱和度为14。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-6(6.58，s)，H-7(7.92，d，J＝16.2Hz)，H-8(6.86，d，J＝16.2Hz)，H-10(7.52，d，J＝7.5Hz)，H-11(7.33，t，J＝7.5Hz)，H-12(7.24，t，J＝7.2Hz)，H-13(7.33，t，J＝7.5Hz)，H-14(7.52，d，J＝7.5Hz)，H-1’(6.72，d，J＝10.2Hz)，H-2’(5.62，d，J＝10.2Hz)，H-4’(1.42，s)，H-5’(2.48，m，2H)，H-6’(5.73，td，J＝7.3，11.6Hz)，H-7’(6.36，d，J＝11.6Hz)，H-9’(4.96，d，J＝4.3Hz)，H-9’(5.09，d，J＝4.3Hz)，H-10’(2.03，s)，3-OMe(3.83，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：143.5(C，1-C)，102.5(C，2-C)，160.9(C，3-C)，110.3(C，4-C)，158.6(C，5-C)，108.4(CH，6-C)，130.5(CH，7-C)，131.4(CH，8-C)，138.9(C，9-C)，127.4(CH，10-C)，129.5(CH，11-C)，128.2(CH，12-C)，129.5(CH，13-C)，127.4(CH，14-C)，174.8(C，15-C)，117.4(CH，1’-C)，128.9(CH，2’-C)，80.7(C，3’-C)，27.2(CH3，4’-C)，45.6(CH2，5’-C)，133.4(CH，6’-C)，135.7(CH，7’-C)，142.1(C，8’-C)，116.4(CH2，9’-C)，19.6(CH3，10’-C)，62.3(CH3，3-OMe)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1747cm-1)，芳香环(1615cm-1，1578m-1，1453cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有26个碳信号，包括三个甲基(一个甲氧基)，两个亚甲基(一个烯烃碳)，十二个次甲基(六个烯烃碳，六个芳烃碳)，以及九个季碳(六个芳烃碳，一个烯烃碳，一个羰基)；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱存在一组无取代苯环质子信号δH7.52(2H，d，J＝7.5Hz)、7.33(2H，t，J＝7.5Hz)与7.24(1H，t，J＝7.2Hz)与一组反式烯烃质子信号δH7.92(1H，d，J＝16.2Hz)与6.86(1H，d，J＝16.2Hz)暗示结构中有反式二苯乙烯片段，两组顺式双键质子信号δH6.72(1H，d，J＝10.2Hz)与5.62(1H，d，J＝10.2Hz)以及δH5.73(1H，td，J＝7.3，11.6Hz)与6.36(1H，d，J＝11.6Hz)，一对同碳烯烃质子信号δH4.96(1H，d，J＝4.3Hz)与5.09(1H，d，J＝4.3Hz)，一个亚甲基质子信号δH2.48(2H，m)，两个甲基质子信号δH1.42(3H，s)与2.03(3H，s)，一个甲氧基质子信号δH3.83(3H，s)。由13C-NMR谱中C-3与C-5的化学位移δC-3160.9与δC-5158.6可知C-3、C-5皆为连氧碳，另HMBC谱中，甲氧基氢质子与C-3的相关信号证明了C-3位连有甲氧基，此外H-1’、H-2’、H3-4’、H2-5’与C-3’存在相关信号，C-3’的化学位移为δC-3’80.7提示C-3’也为连氧碳。HMBC谱中H-1’与C-3’，H3-4’与C-2’和C-5’，H2-5’与C-2’、C-4’和C-7’，H-7’与C-5’、C-9’和C-10’，H2-9’与C-7’、C-8’和C-10’的相关性，结合1H-1HCOSY谱中H-1’/H-2’，H2-5’/H-6’/H-7’相关信号，可以构建一条C-1’-C-10’的信号链，通过以上信息可以推测该信号链单元中的C-1’，C-3’位与反式二苯乙烯单元中的苯环C-4，C-5位分别通过碳-碳直接相连和碳-氧-碳相连环化为苯并吡喃结构。HMBC谱中还确证了H-6与C-7以及H-8与C-1的相关信号，从而可知与反式二苯乙烯单元连接方式。HMBC谱中H-6与C-2和C-15的相关信号则确知了结构中羧基与C-2相连。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例对化合物(Ⅰ)、盐酸依米丁、盐酸依米丁与化合物(Ⅰ)组合物改善肺部免疫功能进行研究。
1、材料与方法
1.1试剂
盐酸依米丁购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。戊巴比妥钠；RPMI1640(WithL-glutamine；Withoutsodiumbicarbonate)，GIBCOBRL公司；无支原体新生小牛血清(NewBornCalfSerum)，Hyclone公司；Hepes，Sigma公司；LDH试剂盒，ACP试剂盒，南京建成生物工程研究所；氢溴鸟氨酸；印度墨汁。
1.2实验仪器
752紫外分光光度计，上海第三分析仪器厂；隔水式电热恒温培养箱，重庆四达实验仪器厂医疗仪器厂；恒温震荡水槽，上海实验仪器总厂；MA200电子秤；TDL-5离心机，上海安亭科学仪器厂；生物显微镜，重庆光学仪器厂；JY92-II型超声波细胞粉碎机，宁波新芝科器研究所。
1.3实验动物及饲养
肺巨噬细胞实验采用Wistar10月龄雌性二级大鼠，由中国医学科学院动物中心繁育场提供。将大鼠随机分为对照组、化合物(Ⅰ)组(200mg/kg.bw)、盐酸依米丁组(200mg/kg.bw)和盐酸依米丁与化合物(Ⅰ)组合物组(100mg/kg.bw+100mg/kg.bw)。
按照上述剂量连续灌喂给药28d后进行各项指标的测定。
1.4大鼠肺巨噬细胞(AMФ)吞噬功能的测定
末次给药第2d，对所有大鼠进行支气管肺泡原位灌洗(BAL)，将灌洗液进行离心洗涤。后用生理盐水将细胞沉淀定容于0.7ml，分别吸取0.3ml细胞悬液及0.3ml1％鸡红细胞悬液在试管中混匀(做平行)，然后吸取混合液滴于玻片上，铺片37℃培养48min，用生理盐水冲洗，甲醇固定，Giemsa-Wright-PB染色，油镜下观察吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数及被吞噬的鸡红细胞数，计算吞噬率及吞噬指数：
吞噬率＝吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数/计数的观察巨噬细胞总数×100％
吞噬指数＝被吞噬的鸡红细胞总数/计数的观察巨噬细胞总数×100％
1.5大鼠肺巨噬细胞酶活性的测定
获得肺巨噬细胞灌洗液后，37℃培养2h，将肺巨噬细胞反复冻融，制成破碎的AMФ悬液。测定酸性磷酸酶(ACPase)及精氨酸酶(Arginase)的酶活性。
2、实验结果
2.1对AMФ吞噬功能的影响
由表1可见，经口给予化合物(Ⅰ)、盐酸依米丁、盐酸依米丁与化合物(Ⅰ)组合物28d后，与对照组比较，肺巨噬细胞吞噬率和吞噬指数均显著提高(P<0.01或P<0.05)。结果提示：化合物(Ⅰ)、盐酸依米丁均具有提高肺巨噬细胞吞噬功能，且两者合用效果更强。
表1对大鼠肺巨噬细胞吞噬功能的影响
组别 吞噬率(％) 吞噬指数(％)
对照组 9.17±1.79 9.63±1.97
盐酸依米丁组 13.73±5.68 14.29±5.35
化合物(Ⅰ)组 15.32±1.53 16.25±6.224 -->
盐酸依米丁与化合物(Ⅰ)组合物组 26.69±6.50 27.92±7.25
2.2对AMФ内酶活力的影响
由表2可见，经口给予化合物(Ⅰ)、盐酸依米丁、盐酸依米丁与化合物(Ⅰ)组合物28d后，与对照组比较，肺巨噬细胞内酸性磷酸酶(ACPase)活性和精氨酸酶(Arginase)活性均显著提高(P<0.01或P<0.05)。化合物(Ⅰ)、盐酸依米丁能够提高肺巨噬细胞内ACPase及Arginase活性，且两者合用效果更显著。
表2对大鼠AMФ内酶活力的影响
组别 ACPase(金氏单位) Arginase(活力单位)
对照组 2.34±1.64 7.45±2.58
盐酸依米丁组 4.23±1.46 10.45±6.67
化合物(Ⅰ)组 4.42±1.55 10.36±4.25
盐酸依米丁与化合物(Ⅰ)组合物组 5.60±1.44 14.79±3.47
上述结果表明，盐酸依米丁、化合物(Ⅰ)单独作用时，能提高肺巨噬细胞吞噬的功能和AMФ内酶活力，对肺免疫功能具有改善作用；盐酸依米丁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺免疫功能的改善效果进一步提高，可以开发成改善肺免疫功能的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸依米丁的药物组合物，其特征在于：包括盐酸依米丁、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸依米丁的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸依米丁的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将党参粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备改善肺免疫功能的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的盐酸依米丁的药物组合物在制备改善肺免疫功能的药物中的应用。
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