CN105669690A - 一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物及其医药用途，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷的药物组合物中含有硫酸氢氯吡格雷和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，硫酸氢氯吡格雷、化合物(Ⅰ)单独使用时，均具有抗惊厥作用；硫酸氢氯吡格雷和化合物(Ⅰ)联合使用时，抗惊厥的效果更强，可以开发成抗惊厥的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及硫酸氢氯吡格雷的新用途，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物及其医药用途。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。
迄今为止，尚未见硫酸氢氯吡格雷及其药物组合物与抗惊厥的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，该药物组合物中含有硫酸氢氯吡格雷和一种天然产物，硫酸氢氯吡格雷和该天然产物可以协同抗惊厥。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，包括硫酸氢氯吡格雷、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将西青果粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备抗惊厥的药物中的应用。
上述硫酸氢氯吡格雷的药物组合物在制备抗惊厥的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的硫酸氢氯吡格雷的药物组合物中含有硫酸氢氯吡格雷和一种结构新颖的天然产物，硫酸氢氯吡格雷和该天然产物单独作用时，具有抗惊厥作用；二者联合作用时，抗惊厥作用更强，可以开发成抗惊厥的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将西青果(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1(10个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(10个柱体积)、4:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z277.1396，结合核磁特征可得分子式为C16H20O4，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(2.74，d，J＝4.2Hz)，H-2(3.38，dd，J＝4.2，2.8Hz)，H-3(2.96，d，J＝2.8Hz)，H-6(6.03，d，J＝4.4Hz)，H-7(2.71，ddd，J＝4.4，13.1，4.6Hz)，H-8α(1.72，m)，H-8β(1.81，m)，H-9α(1.56，m)，H-9β(1.63，m)，H-13(5.76，d，J＝3.3Hz)，H-13(6.29，d，J＝3.3Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.47，s)，12-OMe(3.77，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：62.1(CH，1-C)，48.4(CH，2-C)，56.3(CH，3-C)，52.1(C，4-C)，152.3(C，5-C)，128.7(CH，6-C)，43.7(CH，7-C)，20.3(CH2，8-C)，33.5(CH2，9-C)，34.3(C，10-C)，144.6(C，11-C)，167.3(C，12-C)，124.9(CH2，13-C)，19.2(CH3，14-C)，21.6(CH3，15-C)，52.7(CH3，12-OMe)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有16个碳信号，包括三个甲基(一个甲氧基)，三个亚甲基(一个烯烃碳)，五个次甲基(三个连氧碳和一个烯烃碳)，以及五个季碳(两个烯烃碳，一个羰基碳和一个连氧季碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH1.02(3H，s)、1.47(3H，s)与3.77(3H，s)，一对端烯烃质子信号δH5.76(1H，d，J＝3.3Hz)与6.29(1H，d，J＝3.3Hz)，三个连氧次甲基质子信号δH2.74(1H，d，J＝4.2Hz)、3.38(1H，dd，J＝4.2，2.8Hz)、2.96(1H，d，J＝2.8Hz)，一个烯烃质子信号δH6.03(1H，d，J＝4.4Hz)。NMR谱数据δH3.77(3H，s)与δC52.7可知该化合物中存在甲氧基，HMBC谱中甲氧基质子信号与C-12的相关信号表明了甲氧基连接在C-12位。根据NMR谱数据δH2.74(1H，d，J＝4.2Hz)、3.38(1H，dd，J＝4.2，2.8Hz)、2.96(1H，dd，J＝2.8Hz)、δC62.1、48.4、56.3与52.1可知该化合物中存在两个环氧结构。通过1H-1HCOSY谱中H-1/H-2/H-3与H-6/H-7/H2-8/H2-9相关信号，以及HMBC谱中显示的H-1与C-2、C-3和C-10，H-2与C-1和C-3，H-3与C-1、C-2、C-4和C-5，H-6与C-5、C-7、C-8和C-10，H-7与C-6、C-8和C-11，H2-13与C-7、C-11和C-12，H3-14与C-10相关信号，可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为桉叶烷型倍半萜，该化合物中的C-1、C-2、C-3、C-4、C-7和C-10为手性碳，通过NOESY试验与H-H偶合常数确认了相对构型。NOESY谱中H-1/H-2、H-1/H-9β、H-1/H-14、H-2/H-3、H-3/H-15、H-7/H-13、H-8β/H-13、H-8β/H-14以及H-14/H-15的相关信号表明该化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-7和C-10构型为1R、2R、3R、4S、7S和10R。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
昆明种小鼠，SPF级，体重20±2g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
1.2药品与试剂
硫酸氢氯吡格雷购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。戊四唑，阿法埃莎化学有限公司；3-巯基丙酸，北京百灵威科技有限公司；吐温-80，天津市褔晨化学试剂厂。
1.3仪器
PM4600电子天平(瑞士Mettler-Toledo公司)；BP221S十万分之一电子天平(德国Sartorius公司)；JL-C2电刺激器(上海嘉龙教仪厂制造)；XZC-4B型转棒式疲劳仪(山东省医学科学院设备站)。
1.4最大电休克发作模型(MES)
选取健康小鼠60只，按数字表法随机分成6组，每组10只。分别为正常对照组(10％吐温-80)、阳性对照组(卡马西平80mg·kg-1)、硫酸氢氯吡格雷组(60mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(60mg·kg-1)、硫酸氢氯吡格雷与化合物(Ⅰ)组合物组【30mg·kg-1硫酸氢氯吡格雷+30mg·kg-1化合物(Ⅰ)】，连续灌胃给药3天，每天1次。各组动物分别于末次给药后1h、2.5h和4.5h，小鼠双耳尖部涂抹生理盐水，连接耳电极，给予电刺激。刺激参数：频率60Hz，强度15V，时间0.3s以动物出现后肢伸展强直为惊厥指标，统计小鼠惊厥只数和死亡数，计算其惊厥发生率和死亡率。
1.5戊四唑所致的惊厥实验
分组及给药剂量同1.4，连续灌胃给药3天，每天1次。各组动物分别于末次给药1h后腹腔注射给予戊四唑70mg·kg-1，以全身阵挛性惊厥为观察指标，记录惊厥潜伏期、惊厥持续时间及惊厥死亡数，计算抗惊厥率及死亡率。
1.6数据处理
惊厥发生率死亡率采用χ2检验统计，惊厥潜伏期和持续时间采用秩和检验统计，P<0.05为显著性差异。
2、实验结果
2.1对MES的抗惊厥作用
给小鼠给予电刺激后，正常对照组动物惊厥发生率为100％。与正常对照组比较，给药2h时，硫酸氢氯吡格雷组、化合物(Ⅰ)组、硫酸氢氯吡格雷与化合物(Ⅰ)组合物组均呈现出明显的抗惊厥作用(P<0.05，P<0.05，P<0.01)，硫酸氢氯吡格雷与化合物(Ⅰ)组合物的抗惊厥效果比单独应用时效果更强。结果见表1。
表1对MES模型小鼠的抗惊厥作用(n＝10)
2.2对戊四唑所致惊厥模型的抗惊厥作用
与正常对照组比较，硫酸氢氯吡格雷与化合物(Ⅰ)组合物明显延长模型小鼠的惊厥潜伏期，缩短惊厥持续时间，降低小鼠的死亡率(P<0.01)；硫酸氢氯吡格雷或化合物(Ⅰ)单用时，模型小鼠的惊厥潜伏期明显延长，惊厥持续时间明显缩短(P<0.05)；见表2。
表2对戊四唑所致惊厥模型的抗惊厥作用(n＝10)
组别 惊厥发生率/％ 潜伏期/min 持续时间/s
正常对照组 100 2.00±0.67 64.00±3.37
阳性对照组 60 6.86±1.27 43.29±3.07
硫酸氢氯吡格雷组 80 5.20±1.32 46.50±3.86
化合物(Ⅰ)组 80 5.10±1.48 45.80±3.21
硫酸氢氯吡格雷与化合物(Ⅰ)组合物组 60 7.32±1.83 23.42±2.69
以上结果可见，硫酸氢氯吡格雷、化合物(Ⅰ)单独使用时，均具有抗惊厥作用；硫酸氢氯吡格雷和化合物(Ⅰ)联合使用时，抗惊厥的效果更强，可以开发成抗惊厥的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，其特征在于：包括硫酸氢氯吡格雷、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将西青果粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备抗惊厥的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的硫酸氢氯吡格雷的药物组合物在制备抗惊厥的药物中的应用。
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