CN105693493A - 一种丙酸氯倍他索的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种丙酸氯倍他索的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丙酸氯倍他索的药物组合物及其医药用途，本发明提供的丙酸氯倍他索的药物组合物中含有丙酸氯倍他索和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，丙酸氯倍他索、化合物(Ⅰ)单独应用时均具有较好的抑制神经炎症的作用，联合使用对神经炎症的抑制作用进一步增强，可以开发成抑制神经炎症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种丙酸氯倍他索的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及丙酸氯倍他索的新用途，具体涉及丙酸氯倍他索的药物组合物及其医药用途。
背景技术
丙酸氯倍他索外用适用于慢性湿疹、神经性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮等糖皮质激素外用治疗有效的瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。
神经炎症是中枢神经系统的固有免疫应答反应，主要由脑内免疫细胞小胶质细胞和星形胶质细胞介导。当脑组织受到各种病理因素的损伤或刺激时，小胶质细胞和星型胶质细胞可由静息态转变为激活态，吞噬清除变性的神经组织碎片，因此适度激活的胶质细胞对神经元起保护作用。但是在病理条件下，胶质细胞会被过度激活，引起神经炎症，释放大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素(IL)、谷氨酸盐和一氧化氮(NO)等，导致神经元功能丧失、变性甚至死亡，进而引起神经元的损伤。尽管神经炎症的机制还没有完全研究清楚，但是普遍认为神经炎症与多种神经系统退行性疾病的发病密切相关。
迄今为止，尚未见丙酸氯倍他索及其药物组合物与神经炎症的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙酸氯倍他索的药物组合物，该药物组合物中含有丙酸氯倍他索和一种结构新颖的天然产物，丙酸氯倍他索和该天然产物可以协同治疗神经炎症。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种丙酸氯倍他索的药物组合物，包括丙酸氯倍他索、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将凌霄花粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗神经炎症的药物中的应用。
上述丙酸氯倍他索的药物组合物在制备治疗神经炎症的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的丙酸氯倍他索的药物组合物中含有丙酸氯倍他索和一种结构新颖的天然产物，丙酸氯倍他索和该天然产物单独作用时，对神经炎症具有治疗作用；二者联合作用时，对神经炎症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗神经炎症的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将凌霄花(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1(10个柱体积)、45:1(8个柱体积)、25:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z355.1904，结合核磁特征可得分子式为C20H28O4，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)，H-2(2.53，m)，H-2(2.62，m)，H-5(1.72，m)，H-6(1.54，m)，H-6(1.70，m)，H-7(3.45，t，J＝3.8)，H-9(1.62，dd，J＝11.0，5.0)，H-11(1.53，m)，H-11(1.55，m)，H-12(1.34，dd，J＝7.0，2.0)，H-12(1.71，m)，H-13(2.56，m)，H-14(1.10，m)，H-14(1.81，dd，J＝9.0，2.0)，H-15(2.18，br，s)，H-17(4.72，br，s)，H-17(5.02，br，s)，H-18(3.26，d，J＝11.7)，H-18(3.47，d，J＝11.7)，H-19(0.70，s)，H-20(1.11，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)：210.5(C，1-C)，51.2(CH2，2-C)，210.6(C，3-C)，52.3(C，4-C)，36.1(CH，5-C)，26.5(CH2，6-C)，77.3(CH，7-C)，45.6(C，8-C)，51.2(CH，9-C)，37.5(C，10-C)，19.6(CH2，11-C)，34.3(CH2，12-C)，44.7(CH，13-C)，39.4(CH2，14-C)，45.2(CH2，15-C)，155.4(C，16-C)，102.3(CH2，17-C)，67.2(CH2，18-C)，12.3(CH3，19-C)，13.4(CH3，20-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基和羰基(3441cm-1和1748cm-1)。1H-NMR谱显示了两个甲基信号[δH0.70(s，H3-19)和1.11(s，H3-20)]，一个烯属亚甲基信号[δH4.72(br，s，H-17)和5.02(br，s，H-17)]，一个含氧亚甲基信号[δH3.26(d，J＝11.7Hz，H-18)和3.47(d，J＝11.7Hz，H-18)]，一个含氧次甲基信号[δH3.45(t，J＝3.8Hz，H-7)]。此外，13C-NMR谱显示出20个碳信号，包括两个甲基，八个亚甲基(一个烯烃亚甲基，一个含氧亚甲基)，四个次甲基(一个含氧次甲基)，以及六个季碳(两个羰基碳，一个烯烃季碳)。两个低场碳信号(δC155.4和102.3)，以及烯属亚甲基信号[δH4.72(br，s，H-17)和5.02(br，s，H-17)]表明该化合物含有一个末端双键。化学位移δC67.2为羟基亚甲基的信号；HMBC谱中含氧碳信号δC67.2与H-5(δH1.72，m)和Me-19(δH0.70，s)的相关性表明伯羟基位于C-18位上。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1药品与试剂
丙酸氯倍他索购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。DMEM培养基购自美国Gibco公司；新生胎牛血清购自杭州四季青生物制品公司；脂多糖(LPS)购自默克密理博公司；小鼠TNF-α、IL-6ELISA检测试剂盒为欣博盛生物科技有限公司产品。
1.2仪器
MQX-200酶标仪(Bio-TeK.InstrumentsInc.，USA)；Sigma2K15离心机；垂直电泳仪和电转移系统(北京六一仪器厂)；LAS4000化学发光系统(GE公司，USA)；FV1000MPEMultiphotonLaserScanningMicroscope(奥林巴斯，日本)。
1.3细胞培养
小胶质细胞系BV2细胞由中国医学科学院基础医学研究所细胞中心提供，于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，置于37℃、5％CO2细胞培养箱内培养，每隔2～3天传代，所用消化液为0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA。
1.4NO测定
采用Griess法测定亚硝酸盐(NO2 -)的含量来反映NO的浓度。取对数生长期的BV2细胞，经消化计数后，以5×103个/孔接种到96孔板中，培养24h后，加入丙酸氯倍他索(1mg·L-1)、化合物(Ⅰ)(1mg·L-1)、丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物(0.5mg·L-1丙酸氯倍他索+0.5mg·L-1化合物(Ⅰ))预孵育1h，然后加入LPS(1mg·L-1)继续培养24h，收集上清100μL，加入等体积Griess试剂(以蒸馏水配制0.1％奈乙二胺，以5％磷酸配制1％对氨基苯磺酸，两者在临用前以1:1等体积混合)，室温静置10min，蒸馏水调零，在酶标仪上测定540nm处吸光度值，同时以硝酸钠为标准品，测定吸光度值，计算亚硝酸盐的含量。
1.5酶联免疫吸附测定(ELISA)
BV2细胞以5.0×104个/孔接种于24孔板，待细胞贴壁后，加入丙酸氯倍他索(1mg·L-1)、化合物(Ⅰ)(1mg·L-1)、丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物(0.5mg·L-1丙酸氯倍他索+0.5mg·L-1化合物(Ⅰ))预孵育1h，加入LPS(1mg·L-1)继续培养，分别在3h和12h后收集细胞上清液，按照ELISA试剂盒说明书进行操作，测定细胞上清液中TNF-α和IL-6的含量。
1.6统计学分析
用SPSS19.0软件进行统计学分析。各组结果以x±s表示，各组间的差异比较采用单因素方差分析(one-wayANOVA)。
2、实验结果
2.1对LPS刺激的BV2细胞产生NO的影响
NO作为细胞内重要的信使分子，参与神经递质的释放和重摄取、神经传导和突触可塑性等重要的生理过程，但是过量产生的NO也可以引起严重的神经毒性。表1结果显示，LPS(1mg·L-1)与BV2细胞共同孵育24h可激活小胶质细胞，使NO产生大量增加，而丙酸氯倍他索、化合物(Ⅰ)、丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物可明显抑制NO的产生(P<0.05，P<0.05，P<0.01)，表明丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物对LPS刺激BV2细胞产生的炎症因子具有显著的抑制作用，且这种抑制作用强于丙酸氯倍他索或化合物(Ⅰ)单独的抑制作用。
表1对LPS刺激的BV2细胞产生NO的影响
组别 NO产生量/(相对于空白对照％)
空白对照组 100
LPS对照组 200
丙酸氯倍他索组 160
化合物(Ⅰ)组 150
丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物组 110
2.2对LPS刺激BV2细胞产生TNF-α、IL-6的影响
激活的小胶质细胞释放过量的炎症因子是造成神经元损伤、导致神经功能障碍的主要因素。TNF-α和IL-6是两类常见的炎症因子，故本实验中进一步检测了药物对LPS刺激BV2细胞产生的TNF-α和IL-6的影响。结果如表2所示，对照组BV2细胞中TNF-α、IL-6的分泌量很低，与对照组相比，LPS(1mg·L-1)刺激BV2细胞后，可使二者的释放量明显升高，提示LPS激活了小胶质细胞，产生炎症反应。同模型组相比，给药丙酸氯倍他索、化合物(Ⅰ)、丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物可明显降低二者的释放(P<0.05，P<0.05，P<0.01)，表明丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物对LPS刺激BV2细胞产生的炎症因子具有显著的抑制作用，且这种抑制作用强于丙酸氯倍他索或化合物(Ⅰ)单独应用时的抑制作用。
表2对LPS刺激BV2细胞产生TNF-α、IL-6的影响
组别 TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L)
空白对照组 100 100
LPS对照组 1750 1100
丙酸氯倍他索组 1100 550
化合物(Ⅰ)组 1000 500
丙酸氯倍他索与化合物(Ⅰ)组合物组 500 220
以上结果表明，丙酸氯倍他索、化合物(Ⅰ)单独应用时均具有较好的抑制神经炎症的作用，联合使用对神经炎症的抑制作用进一步增强，可以开发成抑制神经炎症的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种丙酸氯倍他索的药物组合物，其特征在于：包括丙酸氯倍他索、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的丙酸氯倍他索的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的丙酸氯倍他索的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将凌霄花粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗神经炎症的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的丙酸氯倍他索的药物组合物在制备治疗神经炎症的药物中的应用。
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