CN106109459A - 盐酸地匹福林的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸地匹福林的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸地匹福林的药物组合物中含有盐酸地匹福林和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸地匹福林、化合物(Ⅰ)单独作用时，对小鼠肾阳虚具有治疗作用；盐酸地匹福林和化合物(Ⅰ)联合作用时，对小鼠肾阳虚的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肾阳虚的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸地匹福林的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸地匹福林的新用途，具体涉及盐酸地匹福林的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸地匹福林的化学名称为(±)3，4-二羟基-α-〔(甲氨基)甲基〕-苯甲醇-3，4-二新戊酸酯盐酸盐。临床用于治疗开角型青光眼、高眼压症、色素性青光眼、新生血管性青光眼和手术时止血，以及与麻醉剂合用以延长麻醉时间。也可用于散瞳和患者瞳孔散大的鉴别诊断。对闭角型青光眼虹膜切除后的残余性青光眼有效。对其他类型的继发性开角型青光眼和青光眼睫状体炎综合症也有效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸地匹福林的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸地匹福林和一种结构新颖的天然产物，盐酸地匹福林和该天然产物可以协同治疗肾阳虚。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸地匹福林的药物组合物，包括盐酸地匹福林、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将旋覆花粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肾阳虚的药物中的应用。
上述盐酸地匹福林的药物组合物在制备治疗肾阳虚的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的盐酸地匹福林的药物组合物中含有盐酸地匹福林和一种结构新颖的天然产物，盐酸地匹福林、化合物(Ⅰ)单独作用时，对小鼠肾阳虚具有治疗作用；盐酸地匹福林和化合物(Ⅰ)联合作用时，对小鼠肾阳虚的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肾阳虚的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将旋覆花(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 441.2598，结合核磁特征可得分子式为C27H36O5，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1(6.76，br，s)，H-4(5.96，s)，H-5(5.38，s)H-9(2.12，s)，H-10(2.67，d，J＝11.4Hz)，H-11(2.08，m)，H-12a(2.29，m)，H-12b(1.53，m)，，H-13(4.01，tt，J＝11.4，4.5Hz)，H-14a(2.85，m)，H-14b(2.41，dd，J＝13.4，11.3Hz)，H-16(1.02，d，J＝6.7Hz)，H-18a(3.27，dd，J＝17.1，1.9Hz)，H-18b(2.81，m)，H-20(2.64，m)，H-21a(1.67，m)，H-21b(1.34，m)，H-22a(1.26，m)，H-22b(1.20，m)，H-23(1.24，m，2H)，H-24(1.24，m，2H)，H-25(1.25，m，2H)，H-26(0.88，t，J＝7.2Hz)，H-27(1.21，d，J＝7.2Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：143.3(CH，1-C)，156.6(C，3-C)，110.8(CH，4-C)，144.2(C，4a-C)，107.3(CH，5-C)，189.8(C，6-C)，122.4(C，7-C)，153.5(C，8-C)，112.3(C，8a-C)，16.2(CH3，9-C)，62.1(CH，10-C)，30.1(CH，11-C)，42.6(CH2，12-C)，68.5(CH，13-C)，50.8(CH2，14-C)，204.1(C，15-C)，20.3(CH3，16-C)，51.1(CH2，18-C)，206.3(C，19-C)，46.3(CH，20-C)，32.7(CH2，21-C)，27.6(CH2，22-C)，29.0(CH2，23-C)，31.3(CH2，24-C)，22.2(CH2，25-C)，14.2(CH3，26-C)，16.6(CH3，27-C)。红外波谱中的1710cm-1吸收带与UV谱中的224nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和羰基结构，红外波谱中的3537cm-1吸收带表明存在羟基。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有27个碳信号，包括四个甲基，八个亚甲基，七个次甲基(一个连氧碳，三个烯烃碳)，以及八个季碳(三个羰基碳和五个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示四个甲基质子信号δH 2.12(3H，s)、1.02(3H，d，J＝6.5Hz)、0.88(3H，t，J＝7.2Hz)、1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，八组亚甲基质子信号δH 2.29(1H，m)与1.53(1H，m)、2.85(1H，m)与2.41(1H，dd，J＝13.4，11.3Hz)、3.27(1H，dd，J＝17.1，1.9Hz)与2.81(1H，m)、1.77(1H，m)与1.34(1H，m)、1.26(1H，m)与1.20(1H，m)、1.24(2H，m)、1.24(2H，m)、1.25(2H，m)，三个烯烃质子信号δH 6.81(1H，s)、6.05(1H，s)、5.38(1H，s)，三个次甲基质子信号δH 2.67(1H，d，J＝11.4Hz)、2.08(1H，m)，2.64(1H，m)，一个连氧次甲基质子信号δH 4.01(1H，tt，J＝11.4，4.5Hz)。1H-1H COSY谱中显示的H-10/H-11/H2-12/H-13/H2-14、H3-27/H-20/H2-21/H2-22/H2-23/H2-24/H2-25/H3-26相关信号，结合HMBC谱中显示的H-1与C-4a、C-8a和C-8，H-4与C-3、C-4a和C-8a，H-5与C-4、C-4a和C-6，H-10与C-3、C-11、C-15和C-16，H2-12与C-11、C-13、C-14和C-16，H2-14与C-12、C-13和C-15，H2-18与C-8和C-19，H-20与C-19相关信号，通过上述NMR谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，并且根据上述波谱数据确认该化合为Cohaerin衍生物。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用氢化可的松注射液制备小鼠肾阳虚模型，观察药物对各组小鼠检测血清睾丸酮(T)、促黄体生成激素(LH)、促卵泡生成激素(FSH)水平，精子密度、精子活力改变的影响。
1、材料与方法
1.1动物
普通级健康雄性昆明种小鼠50只，日龄50d，体质量17～22g，室温16～20℃，湿度65％～70％，自由饮水进食(以上均由湖南中医药大学实验动物中心提供)。
1.2试剂与样品
盐酸地匹福林购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。氢化可的松注射液(规格：10mg/2mL；天津药业集团新郑股份有限公司生产)。人血清睾酮(T)放射免疫试剂盒(北京北免东雅生物技术研究所生产)。人促黄体生成激素(LH)放射免疫试剂盒(北京北免东雅生物技术研究所生产)。人促卵泡生成激素(FSH)放射免疫试剂盒。
1.3小鼠分组及模型制备
先从50只小鼠中用随机数字表法抽取10只作为正常组，余下40只作为造模组：均每日臀部肌肉注射氢化可的松注射液25mg/(kg·d)，连续12d，根据肾阳虚症状的客观指标：怕冷、畏寒喜暖、四肢不温、小便清长、脉细、舌淡胖、精神萎缩、消瘦等确定模型成功与否。造模成功后，再采用随机数字表法将造模小鼠分为模型对照组、盐酸地匹福林组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、盐酸地匹福林与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1盐酸地匹福林+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。除正常组外，其余各组于第13天开始连续灌胃28d，2次/d，上午8：30～9：30，下午3：00～4：00各1次。模型组及正常组每次均给予等量生理盐水。
1.4血清T、LH、FSH水平检测
小鼠灌胃4周，禁食不禁水12h，乙醚麻醉，毛细玻璃管从眼底静脉丛采血，分离血清，4℃保存。根据试剂盒说明书上的方法，对小鼠血清中T、LH、FSH水平进行测定。
1.5精液质量情况检测
小鼠灌胃4周，禁食不禁水12h，显微镜下进行精子计数，精子活率，精子活力测定。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对肾阳虚模型小鼠血清T、LH、FSH水平的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的雄激素睾酮(T)水平明显下降，与雄性小鼠生殖机能有关的促黄体生成激素(LH)、促卵泡生成激素(FSH)水平也明显下降(P＜0.01)。与模型组相比，盐酸地匹福林组和化合物(Ⅰ)组T、LH、FSH水平升高(P＜0.05)，盐酸地匹福林与化合物(Ⅰ)组合物组T、LH、FSH显著升高(P＜0.01)。结果见表1。
表1肾阳虚小鼠T、LH、FSH变化情况比较(mIU/mL)
组别 T LH FSH
正常对照组 246.86±14.80 3.07±0.13 1.78±0.19
模型对照组 152.24±35.30 1.65±0.23 0.81±0.22
盐酸地匹福林组 240.98±9.36 2.93±0.16 1.63±0.23
化合物(Ⅰ)组 246.80±14.58 3.02±0.15 1.67±0.24
盐酸地匹福林与化合物(Ⅰ)组合物组 270.23±7.51 3.56±0.94 1.84±0.78
2.2对肾阳虚模型小鼠精液质量情况的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的精液质量明显下降(P＜0.01)。与模型组相比，盐酸地匹福林组和化合物(Ⅰ)组精子密度与精子活力升高(P＜0.05)，盐酸地匹福林与化合物(Ⅰ)组合物组精子质量显著升高(P＜0.01)。结果见表2。
表2对肾阳虚小鼠精子质量比较
组别 精子密度(106) 精子活力(％)
正常对照组 22.37±1.19 14.52±1.35
模型对照组 16.91±0.75 10.61±1.26
盐酸地匹福林组 21.35±1.44 13.43±1.17
化合物(Ⅰ)组 21.44±1.41 13.61±1.51
盐酸地匹福林与化合物(Ⅰ)组合物组 24.79±0.46 16.25±0.41
本实验采用氢化可的松进行小鼠肾阳虚模型的制作，这是经典的肾阳虚造模方法，其特点是模型与肾阳虚的表现吻合，能够体现肾阳虚的病变机制，且造模方法固定，成功率高。本实验造模后，动物表现出的症状与肾阳虚症状较为一致。
上述结果表明，盐酸地匹福林、化合物(Ⅰ)单独作用时，对小鼠肾阳虚具有治疗作用；盐酸地匹福林和化合物(Ⅰ)联合作用时，对小鼠肾阳虚的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肾阳虚的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸地匹福林的药物组合物，其特征在于：包括盐酸地匹福林、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸地匹福林的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸地匹福林的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将旋覆花粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肾阳虚的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的盐酸地匹福林的药物组合物在制备治疗肾阳虚的药物中的应用。
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