CN105949216A - 一种塞来昔布的药物组合物及其新用途 - Google Patents

一种塞来昔布的药物组合物及其新用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种塞来昔布的药物组合物及其新用途，本发明提供的塞来昔布的药物组合物中含有塞来昔布和一种新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，塞来昔布、化合物(Ⅰ)单独作用时，对痔疮具有治疗作用；塞来昔布和化合物(Ⅰ)联合作用时，对痔疮的治疗效果显著提高，可以开发成治疗痔疮的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种塞来昔布的药物组合物及其新用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及塞来昔布的新用途，具体涉及一种塞来昔布的药物组合物及其医药用途。
背景技术
塞来昔布临床用于缓解骨关节炎的症状和体征、缓解成人类风湿关节炎的症状和体征、治疗成人急性疼痛。
塞来昔布是非甾体类抗炎药，动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。塞来昔布的作用机理是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下，本品对同工酶-环氧化酶-1(COX-1)没有抑制作用。
在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞来昔布的药物组合物，该药物组合物中含有塞来昔布和一种结构新颖的天然产物，塞来昔布和该天然产物可以协同治疗痔疮。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种塞来昔布的药物组合物，包括塞来昔布、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将半边莲粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗痔疮的药物中的应用。
上述塞来昔布的药物组合物在制备治疗痔疮的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的塞来昔布的药物组合物中含有塞来昔布和一种结构新颖的天然产物，塞来昔布、化合物(Ⅰ)单独作用时，对痔疮具有治疗作用；塞来昔布和化合物(Ⅰ)联合作用时，对痔疮的治疗效果显著提高，可以开发成治疗痔疮的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将半边莲(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(10个柱体积)、40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)和10:1(9个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(7个柱体积)、20:1(8个柱体积)和15:1(7个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 419.1629，结合核磁特征可得分子式为C22H26O8，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-4α(2.59，d，J＝18.7Hz)，H-4β(2.95，d，J＝18.7Hz)，H-6α(1.32，t，J＝13.2Hz)，H-6β(1.66，dd，J＝15.1，5.2Hz)，H-7(1.16，m)，H-8(1.49，m)，H-9(4.46，s)，H-11(6.28，s)，H-17(0.71，d，J＝6.8Hz)，H-18(1.21，d，J＝7.2Hz)，H-19a(5.91，d，J＝0.8Hz)，H-19b(5.87，d，J＝0.8Hz)，H-20α(3.78，d，J＝9.5Hz)，H-20β(3.55，d，J＝9.5Hz)，2-OCH3(4.08，s)，3-OCH3(3.59，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：195.9(C，1-C)，163.4(C，2-C)135.7(C，3-C)，41.8(CH2，4-C)，73.8(C，5-C)，36.9(CH2，6-C)，24.8(CH，7-C)，42.1(CH，8-C)，78.1(CH，9-C)，126.4(C，10-C)，96.1(CH，11-C)，130.4(C，12-C)，150.1(C，13-C)，145.4(C，14-C)，123.6(C，15-C)，56.1(C，16-C)，19.3(CH3，17-C)，12.4(CH3，18-C)，103.1(CH2，19-C)，62.0(CH2，20-C)，58.6(CH3，2-OCH3)，61.2(CH3，3-OCH3)。紫外波谱(218，271nm)和红外吸收(1666，1627cm-1)表明该化合物含有苄基和羰基。该化合物的氢谱显示该化合物中有两个双峰甲基(δH0.71和1.21)，一个烯质子或者苯环质子信号(δH6.28)，一组亚甲二氧基质子信号(δH5.91和5.87)，一个连氧亚甲基质子信号(δH3.78和3.55)，一个连氧次甲基质子信号(δH4.46)以及两个甲氧基信号(δH4.08和3.59)。该化合物的碳谱结合HSQC谱，可以解析出22个碳信号，包含一个羰基碳信号，四组双键碳信号以及一个亚甲二氧基碳信号。通过查阅文献，以及1H-1H COSY谱中给出的C-6-C-7-C-8-C-9的自旋体系可以推论出该化合物可能为一个二苯环辛烷木质素类化合物。对化合物的HMBC谱进行解析，H-20/C-16，H-20/C-15，H-20/C-9以及H-9/C-20之间的相关性说明在C-20和C-9之间存在一个氧桥。进一步的解析发现，H-19/C-12以及H-19/C-13的相关性说明在C-12和C-13位之间存在一个亚甲二氧基结构。H-4/C-2，H-4/C-3，2-OCH3/C-2，3-OCH3/C-3以及H-20/C-16的相关信号说明该化合物含有一个环己酮结构单元。ROESY谱中H-9/CH3-18，CH3-17/CH3-18，以及CH3-17/H-4的相关性表明17/18-CH3是位于α位的，而C-20位亚甲基是位于β位的。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实例用盐酸灼伤人工划伤的大鼠肛门周围皮肤及肛门内侧的黏膜制备治疗痔疮模型大鼠模型，观察药物使被盐酸灼伤并发生病理性改变的皮肤得到有效地恢复等方面抗痔疮作用。
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠180～200g，雌雄各半。由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
1.2试剂与样品
塞来昔布购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。龙血竭胶囊用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制成浓度为0.63g/kg。
1.3仪器
Nikon光学显微镜，日本Nikon生产。
1.4大鼠分组及模型制备
健康SD品系大鼠，雌雄各半，肛门周围毛发剪去并用刀划伤，用10mol/L盐酸1mL涂抹于去毛皮肤表面，24h后出现红肿、灼伤后按体重随机分为5组，每组12只，分别为模型对照组、阳性对照组(龙血竭胶囊0.63g/kg)和塞来昔布组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、塞来昔布与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1塞来昔布+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。各组给药体积为1.0mL/100g，模型对照组灌胃同体积去离子水。每日1次，连续10d。
1.5肛门组织病理(溃疡、坏死)积分情况测定实验
末次给药后1h，将大鼠麻醉处死，肉眼观察评分后，取肛门组织进行病理组织学检查。与模型对照组比较，进行统计学计算。溃疡、坏死评分标准：“－”计为10分；“+”计为8分；“++”计为6分；“+++”计为4分；“++++”计为2分。
1.6肛门组织肉芽组织增生积分情况测定实验
肉芽组织增生评分标准：“－”计为10分；“+”计为8分；“++”计为6分；“+++”计为4分；“++++”计为2分。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对痔疮模型大鼠肛门组织病理(溃疡、坏死)的影响
与模型对照组比较，塞来昔布与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组肛门组织病理(溃疡、坏死)总积分明显减小(P＜0.01)；与模型对照组比较，塞来昔布组、化合物(Ⅰ)组肛门组织病理(溃疡、坏死)总积分减小(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对痔疮模型大鼠肛门组织肉芽组织增生的影响
与模型对照组比较，塞来昔布与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组肛门组织肉芽组织增生总积分明显增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，塞来昔布组、化合物(Ⅰ)组肛门组织肉芽组织增生总积分增加(P＜0.05)。结果见表1。
表1 对痔疮模型大鼠肛门组织病理(溃疡、坏死)和肛门组织肉芽组织增生的影响
组别 组织病理总积分 肉芽组织增生总积分
模型对照组 44 42
阳性对照组 68 66
塞来昔布组 56 53
化合物(Ⅰ)组 58 54
塞来昔布与化合物(Ⅰ)组合物组 67 64
上述结果表明，塞来昔布、化合物(Ⅰ)单独作用时，对痔疮具有治疗作用；塞来昔布和化合物(Ⅰ)联合作用时，对痔疮的治疗效果显著提高，可以开发成治疗痔疮的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种塞来昔布的药物组合物，其特征在于：包括塞来昔布、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的塞来昔布的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的塞来昔布的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将半边莲粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗痔疮的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的塞来昔布的药物组合物在制备治疗痔疮的药物中的应用。
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