CN105777854A - 硫酸依替米星的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了硫酸依替米星的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的硫酸依替米星的药物组合物中含有硫酸依替米星和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，硫酸依替米星、化合物(Ⅰ)单独作用时，对急性痛风性关节炎具有治疗作用；硫酸依替米星和化合物(Ⅰ)联合作用时，对急性痛风性关节炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗急性痛风性关节炎的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

硫酸依替米星的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及硫酸依替米星的新用途，具体涉及硫酸依替米星的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
硫酸依替米星为氨基糖苷类抗生素，对静止期细菌的杀灭作用强，为静止期抗菌药。不良反应是耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞、血象变化、肝酶增高、菌群失调及二重感染等。
迄今为止，尚未见硫酸依替米星及其药物组合物与急性痛风性关节炎的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸依替米星的药物组合物，该药物组合物中含硫酸依替米星和一种结构新颖的天然产物，硫酸依替米星和该天然产物可以协同治疗急性痛风性关节炎。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种硫酸依替米星的药物组合物，包括硫酸依替米星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将洋金花粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
上述硫酸依替米星的药物组合物在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的硫酸依替米星的药物组合物中含有硫酸依替米星和一种结构新颖的天然产物，硫酸依替米星和该天然产物单独作用时，对急性痛风性关节炎具有治疗作用；二者联合作用时，对急性痛风性关节炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗急性痛风性关节炎的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将洋金花(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z469.2564，结合核磁特征可得分子式为C28H36O6，不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2α(2.22，ddd，J＝14.5，8.7，5.3Hz)，H-2β(2.64，ddd，J＝14.5，9.7，6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4α(1.23，m)，H-4β(1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7α(1.38，ddd，J＝14.5，11.1，1.3Hz)，H-7β(2.16，ddd，J＝14.5，3.6，2.7Hz)，H-8(1.46，qd，J＝11.1，3.6Hz)，H-9(2.28，dd，J＝11.2，4.1Hz)，H-11(4.55，d，J＝4.1Hz)，H-14(1.88，m)，H-15(1.44，m)，H-15(1.95，m)，H-16(1.60，m)，H-16(1.86，m)，H-18(0.98，s)，H-19(1.05，s)，H-20(2.30，qd，J＝11.1，6.5Hz)，H-21(1.01，d，J＝6.5Hz)，H-22(3.94，dd，J＝11.1，1.9Hz)，H-23(4.83，s)，H-27(1.77，s)，H-28(1.88，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：213.2(C，1-C)，34.3(CH2，2-C)，17.4(CH2，3-C)，29.6(CH2，4-C)，64.0(C，5-C)，60.2(CH，6-C)，30.8(CH2，7-C)，34.7(CH，8-C)，38.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，101.2(CH，11-C)，150.4(C，12-C)，52.2(C，13-C)，46.4(CH，14-C)，22.2(CH2，15-C)，34.4(CH2，16-C)，87.7(C，17-C)，10.9(CH3，18-C)，17.2(CH3，19-C)，31.4(CH，20-C)，10.2(CH3，21-C)，70.4(CH，22-C)，93.2(CH，23-C)，157.3(C，24-C)，123.8(C，25-C)，175.2(C，26-C)，8.4(CH3，27-C)，12.0(CH3，28-C)。红外波谱表明该化合物含有羟基(3326cm-1)，酯(1749cm-1)和酮(1713cm-1)等基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有28个碳信号，包括五个甲基，六个亚甲基，八个次甲基(三个含氧碳δC60.2、70.4、93.2，一个烯属次甲基碳δC101.2)，以及十个季碳(一个酯基碳δC175.2，一个酮基δC213.2，两个烯碳δC157.3、123.8，一个连氧碳δC64.0和一个连氧烯碳δC150.4)，碳氢数量为C28H35，剩余一个H归属于-OH；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为七环结构。1H-NMR谱显示存在五个甲基质子信号δH0.98(3H，s)、1.05(3H，s)、1.01(3H，d，J＝6.5Hz)、1.77(3H，s)、1.88(3H，s)；三个连氧质子信号δH3.12(1H，br，s，H-6)、3.94(1H，dd，J＝11.1，1.9Hz，H-22)、4.83(1H，s，H-23)；一个烯烃质子信号δH4.55(d，J＝4.1Hz，H-11)。碳氢核磁谱图还表明存在α,β-不饱和内酯边链结构[包含两个烯甲基δH-271.77与δH-281.88，一个连氧次甲基δH-234.83(1H，s)；δC-26175.2(C)，δC-24157.3(C)，δC-25123.8(C)，δC-2393.2(CH)，δC-2812.0(CH3)，δC-278.4(CH3)]；通过C-12的酮与22-OH连接为半缩醛桥后C-12羟基与C-11氢脱去形成环外双键六元半缩醛环[δH-223.94(1H，dd，J＝11.1，1.9Hz)，δH-211.01(3H，d，J＝6.5Hz)；δC-2270.4(CH)，δC-12150.4(C)，δC-1787.7(C)，δC-2110.2(CH3)]；一个5β,6β-环氧结构[δH-63.12(1H，br，s)；δC-564.0(C)，δC-660.2(CH)]。13C-NMR和HSQC谱显示有一个单独的酮基碳δC-1213.2(C)与两个亚甲基[δC-234.3与δH-2α2.22(1H，ddd，J＝14.5，8.7，5.3Hz)、δH-2β2.64((1H，2.64，ddd，J＝14.5，9.7，6.3Hz)存在相关信号；δC-317.4与δH-31.88(1H，m)，1.91(1H，m)存在相关信号]，1H-1HCOSY谱中显示有-C(2)H2-C(3)H2-C(4)H2-片段，HMBC谱分析可知H2-2与C-1以及H2-3与C-1存在相关信号，查阅文献，对比相关信号，该化合物为睡茄内酯化合物。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实例使用尿酸钠制备急性痛风性关节炎模型，观察药物治疗前后受试关节周径、关节腔组织中前列腺素E2(PGE)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量及关节腔积液白细胞数量。
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠，雄性，清洁级，体重200～250g，由广东医学院实验动物中心提供。在实验室正常饲养3d后供试。
1.2试剂与样品
硫酸依替米星购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。尿酸钠(Sigma公司提供)，前列腺素E2(PGE2)放射免疫试剂盒(北京东亚免疫技术研究所提供)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)试剂盒(军事医学科学院研究所提供)。
1.3大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组(不造模)、模型对照组和硫酸依替米星组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、硫酸依替米星与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1硫酸依替米星+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。造模方法：用6号注射针在受试大鼠右侧踝关节背侧以45°角插入胫骨肌腱内侧，将10％尿酸钠溶液按0.2mL/只注入踝关节腔内。
造模第二天，给药组按照上述剂量灌胃给药，每日一次，连续3天；正常对照组和模型对照组灌胃等量的生理盐水。
1.4大鼠关节肿胀度测定实验
各组大鼠在造模前、造模后3h(给药前)及最后一次给药后3d，分别在受试踝关节相同部位用无弹性软尺测量其周长，观察造模前及治疗前后大鼠踝关节周长的变化。
1.5关节腔中PGE2、TNF-α、白细胞的测定实验
各组大鼠在最后一次给药治疗72h后断头处死，打开受试关节腔取关节积液，涂片，进行白细胞计数；取下关节腔周围软组织，匀浆后采用放射免疫测定法测定组织中PGE2、TNF-α，按试剂盒说明书操作。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对痛风性关节炎大鼠踝关节肿胀的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠踝关节肿胀度明显增加(P＜0.01)。与模型对照组比较，硫酸依替米星组、化合物(Ⅰ)组大鼠关节肿胀程度明显减小(P＜0.05)，硫酸依替米星与化合物(Ⅰ)组合物组关节肿胀程度减小(P0.01)。结果见表1。
2.2对痛风性关节炎大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α水平及白细胞计数的影响
与正常对照组比，模型组大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α含量显著升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，硫酸依替米星组、化合物(Ⅰ)组大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α含量降低(P＜0.05)；与模型对照组比较，硫酸依替米星与化合物(Ⅰ)组合物组关节腔组织中PGE2、TNF-α含量显著降低(P＜0.01)。与正常对照组相比，模型对照组大鼠关节腔积液中白细胞数量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比，硫酸依替米星组、化合物(Ⅰ)组大鼠关节腔积液中白细胞数量降低(P＜0.05)，硫酸依替米星与化合物(Ⅰ)组合物组显著降低(P＜0.01)。试验结果见表2。
表1各组关节肿胀度变化的比较(mm)
组别 造模前 给药前 给药后
正常对照组 27.15±2.58 27.16±2.53 27.15±2.55
模型对照组 27.12±2.63 38.75±1.82 36.54±2.05
硫酸依替米星组 27.22±2.53 39.03±2.54 30.86±1.74
化合物(Ⅰ)组 27.05±1.99 37.10±2.61 30.15±2.47
硫酸依替米星与化合物(Ⅰ)组合物组 27.22±2.23 38.45±1.33 27.15±1.67
表2各组大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α含量及白细胞计数
痛风为遗传性和(或)获得性引起的尿酸排泄减少和(或)嘌呤代谢障碍，急性痛风性关节炎的根本病因是高尿酸血症及其导致的关节局部尿酸钠晶体的析出。应用尿酸钠局部关节注射造成痛风性关节炎模型被认为是经典的痛风性关节炎的造模方法，可用于评价抗痛风性关节炎药物的疗效。
尿酸钠沉积到关节腔周围时，诱使单核-巨噬细胞吞噬晶体、肥大细胞、多形核嗜中性粒细胞聚集到其周围，并释放出致炎、致痛物质，如组胺、前列腺素(PG)、白细胞三烯B4、TNF-α等炎症递质，产生很强的炎症效应及致痛效应。PG作为第三信使是炎症反应的重要递质，炎症的发生发展与局部PG含量有密切关系。一般认为，在关节炎的发病过程中，PGE2的作用最为强烈。TNF-α作为炎症趋化因子和激活因子在痛风性关节炎的发生、发展过程中亦起重要作用。分析受试关节腔组织中PGE2、TNF-α含量及关节积液中白细胞数量有利于指导痛风的临床诊断和治疗。
上述结果表明，硫酸依替米星、化合物(Ⅰ)单独作用时，对急性痛风性关节炎具有治疗作用；硫酸依替米星和化合物(Ⅰ)联合作用时，对急性痛风性关节炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗急性痛风性关节炎的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种硫酸依替米星的药物组合物，其特征在于：包括硫酸依替米星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的硫酸依替米星的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的硫酸依替米星的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将洋金花粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的硫酸依替米星的药物组合物在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
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