CN106046103A - 异烟肼的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

异烟肼的药物组合物及其在生物医药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了异烟肼的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的异烟肼的药物组合物中含有异烟肼和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，异烟肼、化合物(Ⅰ)单独作用时，对淤胆型肝炎具有治疗作用；异烟肼和化合物(Ⅰ)联合作用时，对淤胆型肝炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗淤胆型肝炎的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

异烟肼的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及异烟肼的新用途，具体涉及异烟肼的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
异烟肼为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结核病人接触的人群。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异烟肼的药物组合物，该药物组合物中含有异烟肼和一种结构新颖的天然产物，异烟肼和该天然产物可以协同治疗淤胆型肝炎。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种异烟肼的药物组合物，包括异烟肼、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将紫苏梗粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗淤胆型肝炎的药物中的应用。
上述异烟肼的药物组合物在制备治疗淤胆型肝炎的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的异烟肼的药物组合物中含有异烟肼和一种结构新颖的天然产物，异烟肼、化合物(Ⅰ)单独作用时，对淤胆型肝炎具有治疗作用；异烟肼和化合物(Ⅰ)联合作用时，对淤胆型肝炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗淤胆型肝炎的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将紫苏梗(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 485.3228，结合核磁特征可得分子式为C30H44O5，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.49，m)，H-1(2.87，ddd，J＝13.3，7.0，4.2Hz)，H-2(2.41，ddd，J＝15.4，6.8，4.2Hz)，H-2(2.65，ddd，J＝15.4，11.2，7.0Hz)，H-5(1.37，d，J＝11.2Hz)，H-6(1.68，m)，H-6(1.93，m)，H-7(1.73，m)，H-7(1.87，m)，H-9(1.60，d，J＝9.4Hz)，H-11(4.17，d，J＝9.1Hz)，H-16(2.21，d，J＝13.1Hz)，H-16(2.43，d，J＝13.1Hz)，H-18(2.46，d，J＝8.4Hz)，H-19(1.41，m)，H-20(1.10，m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.48，m)，H-22(1.36，m)，H-22(1.51，m)，H-23(1.32，s)，H-24(9.82，s)，H-25(1.06，s)，H-26(1.17，s)，H-27(1.24，s)，H-28(0.87，s)，H-29(0.90，d，J＝6.3Hz)，H-30(0.93，d，J＝6.1Hz)，OH-11(3.13，s)，OH-12(4.73，br，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：39.2(CH2，1-C)，22.3(CH2，2-C)，207.6(C，3-C)，34.5(C，4-C)，63.2(CH，5-C)，20.4(CH2，6-C)，40.9(CH2，7-C)，49.8(C，8-C)，51.6(CH，9-C)，38.2(C，10-C)，71.9(CH，11-C)，146.7(C，12-C)，119.2(C，13-C)，58.6(C，14-C)，209.9(C，15-C)，52.5(CH2，16-C)，53.9(C，17-C)，47.3(CH，18-C)，40.1(CH，19-C)，40.7(CH，20-C)，30.7(CH2，21-C)，39.2(CH2，22-C)，22.3(CH3，23-C)，201.1(CH，24-C)，15.7(CH3，25-C)，19.4(CH3，26-C)，20.9(CH3，27-C)，19.1(CH3，28-C)，17.2(CH3，29-C)，21.3(CH3，30-C)。红外波谱表明该化合物含有羟基(3478cm-1)，羰基(1760cm-1)，双键(1663cm-1)和醛基(1641cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括七个甲基，七个亚甲基，七个次甲基(一个连氧碳，一个醛基)，以及九个季碳(两个羰基，一个含氧烯属季碳，一个烯属季碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环三萜结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的五个叔甲基质子信号δH1.32(3H，s)，1.06(3H，s)，1.17(3H，s)，1.24(3H，s)和0.87(3H，s)，两个仲甲基质子信号δH 0.90(3H，d，J＝6.3Hz)，0.93(3H，d，J＝6.1Hz)以及1H-NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。在该乌苏烷型化合物中，存在一个醛基质子信号δH 9.82(1H，s)。HMBC谱中H-5和H3-23与C-24的相关信号及C-24化学位移表明醛基连在C-4位上。NOESY谱中H-24与H3-25的相关性表明醛基为β构型。从红外谱中可知结构中含有羟基，而从1H-NMR数据可知含有两个羟基，在HMBC谱中H-9和H-18与C-12，H-18和H3-27与C-13，OH-12与C-12的相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物存在烯醇式结构，羟基连接在C-12位与C-12和C-13形成的双键构成烯醇式结构。此外根据HMBC谱中OH-11与C-11的相关信号以及化学位移确认另一个羟基连在C-11位上。HMBC谱中H3-23和H-24与C-3，H2-16和H3-27与C-15的相关性以及它们的碳化学位移表明C-3和C-15位形成酮基。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用α-萘异硫氰酸酯(α-naphthylisothiocy，ANIT)制备急性淤胆型肝炎大鼠模型，观察药物降低血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP)，升高胆汁流量等方面的抗急性淤胆型肝炎作用。
1、材料与方法
1.1动物
清洁级雄性Wistar大鼠，200～220g，中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
异烟肼购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。α-萘异硫氰酸酯(ANIT，Sigma公司)临用前用橄榄油配成20g·L-1的溶液；橄榄油(中国医药上海化学试剂公司)，熊去氧胆酸片(宜昌人福药业有限责任公司)，谷丙转氨酶(ALT)试剂盒、谷草转氨酶(AST)试剂盒、总胆红素(TBIL)试剂盒、直接胆红素(DBIL)试剂盒、碱性磷酸酶(ALP)试剂盒。
1.3仪器
BS300全自动生化仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)，TGL-16C离心机(上海医用分析仪器厂)，SENCOR50B旋转蒸发器(上海申生科技有限公司)，ZK-82B型真空干燥箱(上海市实验仪器总厂)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为6组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(熊去氧胆酸组，50mg·kg-1)和异烟肼组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、异烟肼与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1异烟肼+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。各组大鼠按20mL·kg-1的容积ig给药，2次/d，连续4.5d。正常组和模型组分别给予等量生理盐水。给药3d后，除正常对照组外，其余各组均按60mg·kg-1给予ANIT橄榄油溶液ig 1次建立淤胆型肝炎模型，造模后按原来剂量继续给3次。实验结束前，动物禁食不禁水12h。末次给药1h后，大鼠以10％乌拉坦溶液ip麻醉，待大鼠昏迷，开腹分离总胆管，插入胆汁引流管，结扎固定，胆汁流出后，开始计时，计6h内的胆汁流量。取胆汁完毕后，大鼠股动脉取血，分离血清，-20℃保存备检；留取肝脏标本，部分迅速冻于液氮中，后转入-80℃冰箱保存，部分置于10％甲醛溶液中固定以备病理组织学检查。
1.5表观指标测定实验
大鼠igANIT后，观察各组饮水量变化，尿液颜色，反应变化。
1.6血清学指标检测实验
全自动生化分析仪测定血清ALT，AST，TBIL，DBIL，ALP。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对急性淤胆型肝炎模型大鼠饮水量、尿液颜色、反应的影响
大鼠igANIT后，除正常对照组外，其余各组均出现饮水量增多，尿液呈黄褐色，反应迟缓，个别出现焦躁不安。给药后，上述情况不同程度改善。
2.2对急性淤胆型肝炎模型大鼠血清学指标的影响
与正常对照组比，模型对照组大鼠血清ALT，AST，TBIL，DBIL，ALP含量显著升高(P＜0.01)。与模型对照组比，异烟肼与化合物(Ⅰ)组合物组和熊去氧胆酸组血清ALT，AST，TBIL，DBIL，ALP含量显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比，异烟肼组、化合物(Ⅰ)组血清ALT，AST，TBIL，DBIL，ALP含量降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
表1对ANIT致大鼠急性淤胆型肝炎各项生化指标的影响
淤胆型肝炎又称肝内胆汁淤积，是一种常见肝病，贯穿于许多疾病的发生发展中，是由多种原因引起的肝细胞和毛细胆管胆汁分泌障碍，导致部分或完全性胆汁流出阻滞为特征的综合征。ANIT常被用来诱导实验性肝内胆汁淤积，本试验中，ANIT模型组血清学和组织病理学的改变与文献报道相一致，表明模型复制成功。在ANIT模型组中，各项生化指标均显著升高，胆汁流量减少，经药物治疗后，各项肝功能指标显著下降。
上述结果表明，异烟肼、化合物(Ⅰ)单独作用时，对淤胆型肝炎具有治疗作用；异烟肼和化合物(Ⅰ)联合作用时，对淤胆型肝炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗淤胆型肝炎的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种异烟肼的药物组合物，其特征在于：包括异烟肼、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的异烟肼的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的异烟肼的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将紫苏梗粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗淤胆型肝炎的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的异烟肼的药物组合物在制备治疗淤胆型肝炎的药物中的应用。
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