CN105801664A - 一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物及其医药用途，本发明提供的盐酸氮卓斯汀的药物组合物中含有盐酸氮卓斯汀和一种从莪术的干燥根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸氮卓斯汀和该天然产物单独作用时，对肥胖型2型糖尿病的治疗效果一般；二者联合作用时，对肥胖型2型糖尿病的治疗效果显著提高，可以开发成治疗肥胖型2型糖尿病的药物。

Description

一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸氮卓斯汀的新用途，具体涉及一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物及其医药用途。
背景技术
盐酸氮卓斯汀化学名为4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐。盐酸氮卓斯汀具有强力抗组胺药理活性，是所有抗组胺药物中最强的，同时具有全面抗炎性介质的作用。
肥胖与2型糖尿病密切相关，脂肪组织作为胰岛素的重要靶器官之一，在2型糖尿病的发病中起重要作用。目前，治疗肥胖型2型糖尿病的胰岛素增敏剂TZD类等药物均能使患者体质量增加，很少有药物既能增加胰岛素敏感性、降血糖。
目前尚未见盐酸氮卓斯汀及其药物组合物与肥胖型2型糖尿病的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸氮卓斯汀和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸氮卓斯汀和该天然产物可以协同治疗肥胖型2型糖尿病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物，包括盐酸氮卓斯汀、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将莪术的干燥根粉碎，用75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肥胖型2型糖尿病的药物中的应用。
如上所述的盐酸氮卓斯汀的药物组合物在制备治疗肥胖型2型糖尿病的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸氮卓斯汀的药物组合物中含有盐酸氮卓斯汀和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸氮卓斯汀和该天然产物单独作用时，对肥胖型2型糖尿病的治疗效果一般；二者联合作用时，对肥胖型2型糖尿病的治疗效果显著提高，可以开发成治疗肥胖型2型糖尿病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将莪术的干燥根(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(432mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z437.3381，结合核磁特征可得分子式为C30H44O2，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.49，m)，H-1(2.86，ddd，J＝13.8，7.2，4.3Hz)，H-2(2.39，ddd，J＝15.7，6.6，4.3Hz)，H-2(2.67，ddd，J＝15.7，11.2，7.2Hz)，H-5(1.31，dd，J＝11.8，4.9Hz)，H-6(1.58，m)，H-6(1.69，m)，H-7(1.54，m)，H-7(1.68，m)，H-9(1.90，m)，H-11(5.75，br，d，J＝10.8Hz)，H-12(5.53，dd，J＝10.8，3.3Hz)，H-15(5.73，d，J＝12.8Hz)，H-16(5.68，d，J＝12.8Hz)，H-18(1.15，m)，H-19(1.70，m)，H-20(0.90，m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.50，m)，H-22(1.27，m)，H-22(1.61，m)，H-23(1.26，s)，H-24(1.05，s)，H-25(0.89，s)，H-26(1.15，s)，H-27(1.02，s)，H-28(3.20，dd，J＝6.8，2.2Hz)，H-28(3.62，d，J＝6.8Hz)，H-29(1.00，d，J＝6.3Hz)，H-30(0.93，d，J＝6.1Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：39.2(CH2，1-C)，34.3(CH2，2-C)，215.6(C，3-C)，47.5(C，4-C)，55.2(CH，5-C)，19.7(CH2，6-C)，35.4(CH2，7-C)，43.2(C，8-C)，53.0(CH，9-C)，37.2(C，10-C)，130.2(CH，11-C)，132.8(CH，12-C)，88.7(C，13-C)，45.4(C，14-C)，132.8(CH，15-C)，137.2(CH，16-C)，37.9(C，17-C)，61.1(CH，18-C)，37.9(CH，19-C)，40.5(CH，20-C)，31.3(CH2，21-C)，34.2(CH2，22-C)，18.8(CH3，23-C)，15.7(CH3，24-C)，13.4(CH3，25-C)，19.7(CH3，26-C)，19.8(CH3，27-C)，77.2(CH2，28-C)，18.2(CH3，29-C)，19.3(CH3，30-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1765cm-1)，双键(1663cm-1)和偕二甲基(1376cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括七个甲基，七个亚甲基(一个含氧碳)，九个次甲基(四个烯烃碳)，以及七个季碳(一个羰基碳和一个含氧碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为六环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的五个叔甲基质子信号δH1.26(3H，s)，1.05(3H，s)，0.89(3H，s)，1.15(3H，s)和1.02(3H，s)，两个仲甲基质子信号δH1.00(3H，d，J＝6.3Hz)，0.93(3H，d，J＝6.1Hz)，一组连氧亚甲质子信号δH3.20(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)与3.62(1H，d，J＝6.8Hz)，四个烯属次甲基质子信号5.75(1H，br，d，J＝10.8Hz)与5.53(1H，dd，J＝10.8，3.3Hz)，5.73(1H，d，J＝12.8Hz)与5.68(1H，d，J＝12.8Hz)。NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物，在该乌苏烷型化合物中，C-28位叔甲基被氧化，C-3位形成酮基，C-15与C-16、C-11与C-12形成顺式双键结构。HMBC谱中H3-23和H3-24与C-3的相关性以及它们的碳化学位移进一步确证C-3为酮基。此外，H2-28与C-13、C-16、C-17和C-18以及H-18与C-13和C-14的相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物的C-13与C-28通过氧原子相连。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物的化学结构及碳原子标号如下：
实施例2：对肥胖型2型糖尿病的治疗作用
1、试验材料
1.1细胞株
3T3-L1前脂肪细胞购自中国医学科学院基础研究所。
1.2药物与试剂
盐酸氮卓斯汀购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。胰岛素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、含酚红DMEM高糖培养基、无酚红DMEM高糖培养基，上述试剂均为Sigma公司产品；MTT，aMResco公司产品；优级新生小牛血清，兰州民海生物工程有限公司产品；马来酸罗格列酮片(RosiglitazoneMaleateTablets)，葛兰素史克(天津)有限公司产品。
2、试验方法
2.13T3-L1前脂肪细胞的培养和诱导分化
获得3T3-L1脂肪细胞方法与文献方法(Troglitazonepreventsandreversesdexamethasoneinducedinsulinresistanceonglycogensynthesisin3T3adipocytes,BrJPharmacol.2000May；130(2):351-358.)一致。诱导分化8～12d的3T3-L1细胞90％以上呈脂肪细胞表型可用于试验。
2.2细胞增殖实验
当接种于96孔板的3T3-L1前脂肪细胞及3T3-L1脂肪细胞达到约80％融合时，换罗格列酮(终浓度3.4μg/mL)、化合物(Ⅰ)(终浓度3μg/mL)、盐酸氮卓斯汀(终浓度3μg/mL)、盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物(终浓度1.5μg/mL盐酸氮卓斯汀+1.5μg/mL化合物(Ⅰ))的培养基孵育48h，然后每孔加入MTT(5mg/mL)10μL继续孵育4h，倒尽培养基，每孔加入200μL二甲基亚砜，混匀后测光密度值(570nm)，观察罗格列酮、化合物(Ⅰ)、盐酸氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物对细胞增殖的影响。
2.3统计学处理
各组实验数据用x±s表示，用SPSS12.0软件进行统计学处理，组间差异的检验用t检验。
3、实验结果
对前脂肪细胞和脂肪细胞增殖的影响
结果如表1所示，化合物(Ⅰ)、盐酸氮卓斯汀在含胰岛素与不含胰岛素的条件下，均对3T3-L1前脂肪细胞具有促进增殖的作用(P<0.05，与对照组比，下同)，盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物对其增殖有更显著的抑制作用(P<0.01)。罗格列酮(3.4μg/mL)在同样条件下，对3T3-L1前脂肪细胞增殖呈抑制作用，与化合物(Ⅰ)、盐酸氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物作用相反；对于3T3-L1脂肪细胞，化合物(Ⅰ)及盐酸氮卓斯汀在含胰岛素与不含胰岛素的条件下，对其增殖均具有抑制作用(P<0.05)，盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物对其增殖有更显著的抑制作用(P<0.01)。罗格列酮在不含胰岛素时，对3T3-L1细胞增殖有抑制作用，而含胰岛素时相反具有促进作用。
表1对前脂肪细胞和脂肪细胞增殖的影响(D(λ)570，x±s，n＝6)
目前，治疗肥胖型2型糖尿病的胰岛素增敏剂TZD类等药物均能使患者体质量增加，很少有药物既能增加胰岛素敏感性、降血糖，同时又能降低体重，而本发明提供的化合物(Ⅰ)、盐酸氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物似乎显示出具有这种效应，且盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物比盐酸氮卓斯汀或化合物(Ⅰ)单独作用的效果更好，盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)之间存在协同作用。总之，化合物(Ⅰ)、盐酸氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀与化合物(Ⅰ)组合物能促进前脂肪细胞增殖而抑制分化，为临床上防治肥胖型2型糖尿病提供了可能的新途径。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (5)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸氮卓斯汀的药物组合物，其特征在于：包括盐酸氮卓斯汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将莪术的干燥根粉碎，用75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肥胖型2型糖尿病的药物中的应用。
5.权利要求2所述的盐酸氮卓斯汀的药物组合物在制备治疗肥胖型2型糖尿病的药物中的应用。
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