CN106083771A - 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途，本发明提供的卡比多巴的药物组合物中含有卡比多巴和一种从羌活的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，卡比多巴和该天然产物单独作用时，对肝癌具有治疗效果；二者联合作用时，对肝癌的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肝癌的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及卡比多巴的新用途，具体涉及一种卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途。
背景技术
卡比多巴为(S)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羟基苯丙酸一水合物。
卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂。不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，所以是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成复方制剂。
迄今为止，尚未见卡比多巴及其药物组合物与肝癌的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡比多巴的药物组合物，该药物组合物中含有卡比多巴和一种从羌活的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，卡比多巴和该天然产物可以协同治疗肝癌。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种卡比多巴的药物组合物，包括卡比多巴、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将羌活的干燥根及根茎粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
如上所述的卡比多巴的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的卡比多巴的药物组合物中含有卡比多巴和一种从羌活的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，卡比多巴和该天然产物单独作用时，对肝癌具有治疗效果；二者联合作用时，对肝癌的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肝癌的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将羌活的干燥根及根茎(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(375mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：无色结晶，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 377.2289，结合核磁特征可得分子式为C22H32O5，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，pyridine-d5，500MHz)：H-1(6.46，dd，J＝4.8，10.6Hz)，H-2a(3.39，m)，H-2b(3.10，m)，H-3(6.85，m)，H-5a(3.23，d，J＝15.6Hz)，H-5b(2.98，dd，J＝15.6，9.3Hz)，H-6(5.06，dd，J＝9.3，1.4Hz)，H-7(1.87，m)，H-8(1.46，m)，H-9a(2.13，dd，J＝16.1，2.6Hz)，H-9b(1.67，dd，J＝16.1，7.3Hz)，H-11(1.80，m)，H-12(0.93，d，J＝5.7Hz)，H-13(1.13，d，J＝5.7Hz)，H-14(1.19，d，J＝6.8Hz)，H-2’(2.82，m)，H-3’(5.26，m)，H-4’(1.23，d，J＝6.3Hz)，H-5’(1.09，d，J＝7.1Hz)，H-2”(1.97，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：132.4(CH，1-C)，29.6(CH2，2-C)131.7(CH，3-C)，132.4(C，4-C)，28.3(CH2，5-C)，77.4(CH，6-C)，52.7(CH，7-C)，22.4(CH，8-C)，32.5(CH2，9-C)，158.6(C，10-C)，26.4(CH，11-C)，22.1(CH3，12-C)，23.8(CH3，13-C)，18.4(CH3，14-C)，171.2(C，15-C)，204.6(C，1’-C)，47.6(CH，2’-C)，72.4(CH，3’-C)，17.3(CH3，4’-C)，12.7(CH3，5’-C)，170.3(C，1”-C)，21.4(CH3，2”-C)。红外波谱中的1756cm-1吸收带与UV谱中的236nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和内酯结构，红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在酮基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号，包括六个甲基，三个亚甲基，八个次甲基(两个连氧碳和两个烯烃碳)，以及五个季碳(三个羰基碳和两个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示五个甲基质子信号δH 0.93(3H，d，J＝5.7Hz)、1.13(3H，d，J＝5.7Hz)、1.19(3H，d，J＝6.8Hz)、1.23(3H，d，J＝6.3Hz)、1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，一个乙酰基甲基质子信号δH 1.97(3H，s)，两个烯烃质子信号δH6.46(1H，dd，J＝4.8，10.6Hz)与6.85(1H，m)，两个连氧次甲基质子信号δH 5.06(1H，dd，J＝9.3，1.4Hz)与5.26(1H，m)。1H-1HCOSY谱中存在H-1/H2-2/H-3、H2-5/H-6/H-7/H-8/H2-9、H-7/H-11/H3-12、H-11/H3-13、以及H-8/H3-14相关信号，结合HMBC谱中显示的H2-2和H2-9与C-1，H2-2、H2-5和H-6与C-4相关信号可以构建吉马烷型倍半萜骨架。而1H-1H COSY谱中H3-5’/H-2’/H-3’/H3-4’相关信号与HMBC谱中H-2’与C-1’、C-3’和C-5’，H-3’与C-2’、C-4’和C-1”以及H3-2”与C-1”相关信号可以构建另一部分片段，并且这一部分结构中存在的乙酰基通过氧原子与C-3’相连。另外HMBC谱中H-3、H2-5和H-6与C-15相关信号暗示C-6与C-15之间存在一个内酯环结构。NOESY谱中，假设H-8为β构型，那么H-8与H-10的相关信号表明H-10也为β构型，因此，O-3’-O-乙酰基-2’-甲基丁酮基应该为α构型。此外H-9b与H-8存在相关信号，所以H-9a与H-2a以及H-9a与H-5a相关信号可判断判断H-2a、H-5a、H-9a皆为α构型，同时H-2a与H-5a相关信号表明Δ3(4)双键为E构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。碳原子编号如下：
实施例2：对肝癌的治疗作用
1、材料和方法
1.1细胞及动物
实验室符合DB44/61-94清洁级标准。人肝癌细胞株Bel-7402来源于广州医学院微生物免疫学教研室。裸鼠(BALB/C-nu/nu)由南方医科大学实验动物中心提供，雄性，鼠龄4-6周，体质量20-25g，平均(23.28±1.62)饲养于SPF环境中。
1.2试剂与样品
卡比多巴购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。卡比多巴、化合物(Ⅰ)及其组合物先用少量DMSO超声溶解，再用纯化水溶解稀释灌胃。
1.3小鼠分组及模型制备
移植瘤裸鼠动物模型复制：将冻存于液氮罐中肝癌细胞株Bel-7402取出，复苏，体外培养于RPM11640中，加入体积分数为0.1的小牛血清，青霉素10万单位/L，链霉素100mg/L，单层培养于CO2恒温孵育箱内，细胞为上皮样贴壁生长，每两三天传代1次，取对数生长期细胞用于实验。用体积分数为0.1的小牛血清的RPM11640培养液稀释细胞至含瘤1×1010L-1，在裸鼠左前上肢腋窝皮下接种0.2mL。
分组：24只接种肝癌细胞株的裸鼠单纯随机分成正常对照组、卡比多巴组(10mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(10mg·kg-1)、卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物组【5mg·kg-1卡比多巴+5mg·kg-1化合物(Ⅰ)】，共4组。所有裸鼠自接种肝癌细胞株第3天起开始灌胃给药，正常对照组为等量生理盐水灌胃，隔日1次，灌胃20次。停药1周后，脱颈处死：完整取出瘤块，检测瘤体质量。按以下公式计算肿瘤抑制率：
肿瘤抑制率＝(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100％。
1.4微血管密度的测定
采用二步法染色：标本经甲醛固定后，进行3um连续切片：将石蜡切片脱蜡至水：高压煮沸抗原修复3min，体积分数为0.03的H2O2室温孵育10min，滴加兔抗人第Ⅷ因子相关抗体，4摄氏度过液，滴加1：200生物素标记的羊抗兔IgG，37摄氏度孵育30min，二氨基联苯胺显色5min，以0.01mol/L磷酸盐缓冲液代替一抗作为空白对照，以血管瘤为阳性对照。微血管密度的测定参照Clinica limportance ofthe determination oftumorangiogenesisin breast carcinoma：much more than a new prognostictool的方法。在低倍视野下检查微血管染色情况：以新生血管内皮染为棕黄色为阳性判定标准，取癌巢间质血管最多的视野，在200倍视野下，按双盲法由3位观察者分别计数3个视野：观察染成棕色的单个细胞和细胞丛，并以此作为一个血管：血管腔和腔内红细胞不作为计数，如有肌层的血管或管腔>50着者应排除，取3人计数平均值作为该例的微血管密度。
1.5裸鼠生存质量评价
通过裸鼠精神状态、活动状况、对刺激的反应、体质量下降幅度、食欲和尿、便6项指标的观察,评价裸鼠生存质量和药物毒副反应。
1.6统计学分析
由本课题组应用SPSS11.0软件进行统计学处理，肿瘤抑制率、微血管密度均值采用F分析进行组间比较，P<0.05为具有统计学意义。
2、实验结果
2.1对肝癌移植瘤裸鼠生存质量的影响
治疗方案结束时：卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物组6只裸鼠均存活：卡比多巴组和化合物(Ⅰ)组有5只存活，正常对照组只有4只存活。所有死亡裸鼠均已解剖排除了由于实验操作不当致死的可能，裸鼠死亡是由肿瘤本身恶化或药物毒副反应所致。
卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物组裸鼠精神状态、活动状况、对刺激的反应、体质量下降幅度、食欲和尿便等未见明显异常：其次为化合物(Ⅰ)组，再次为卡比多巴组，最次为正常对照组
2.2对裸鼠肝癌移植瘤的抑制作用
与正常对照组比较，卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物组对肿瘤抑制作用明显较强，表现为平均瘤质量减少(P＜0.01)，肿瘤抑制率较高(P＜0.01)；与正常对照组比较，卡比多巴组、化合物(Ⅰ)组平均瘤质量减少(P＜0.05)，肿瘤抑制率较高(P＜0.05)；裸鼠肝癌移植瘤的形成得到抑制。结果见表1。
2.3对肿瘤血管形成的影响
与正常对照组比较，卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物组对肿瘤抑制作用明显较强，表现为微血管密度降低(P＜0.01)；与正常对照组比较，卡比多巴组、化合物(Ⅰ)组微血管密度降低(P＜0.05)；裸鼠肿瘤血管的形成得到抑制。结果见表1。
表1对裸鼠肝癌移植瘤和肿瘤血管形成的影响
上述结果表明，卡比多巴、化合物(Ⅰ)、卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物均能显著抑制肝癌移植瘤的生长，而且，卡比多巴与化合物(Ⅰ)组合物的抑制效果比卡比多巴、化合物(Ⅰ)单独抑制效果更好，可以开发成防治肝癌的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种卡比多巴的药物组合物，其特征在于：包括卡比多巴、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将羌活的干燥根及根茎粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
7.权利要求2所述的卡比多巴的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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