CN105949156A - 一种伊曲康唑的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种伊曲康唑的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑的药物组合物及其医药用途，本发明提供的伊曲康唑的药物组合物中含有伊曲康唑和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，伊曲康唑、化合物(Ⅰ)单独作用时，对高尿酸血症具有治疗作用；伊曲康唑和化合物(Ⅰ)联合作用时，对高尿酸血症的治疗效果显著提高，可以开发成治疗高尿酸血症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种伊曲康唑的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及伊曲康唑的新用途，具体涉及伊曲康唑的药物组合物及其在高尿酸血症中的应用。
背景技术
伊曲康唑是具有三唑环的合成唑类抗真菌药、抗菌谱与氟康唑相似，对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用。临床主要应用于深部真菌所引起的感染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊曲康唑的药物组合物，该药物组合物中含有伊曲康唑和一种天然产物，伊曲康唑和该天然产物可以协同治疗高尿酸血症。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种伊曲康唑的药物组合物，包括伊曲康唑、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将紫花前胡粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
上述伊曲康唑的药物组合物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的伊曲康唑的药物组合物中含有伊曲康唑和一种结构新颖的天然产物，伊曲康唑和该天然产物单独作用时，对高尿酸血症具有治疗作用；二者联合作用时，对高尿酸血症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗高尿酸血症的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将紫花前胡(2kg)粉碎，用85％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)和12:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(6个柱体积)、12:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 331.1468，结合核磁特征可得分子式为C19H22O5，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(5.45，s)，H-3a(3.57，d，J＝11.2Hz)，H-3b(3.39，d，J＝11.2Hz)，H-5(5.35，d，J＝10.2Hz)，H-6(4.55，dd，J＝10.2，9.1Hz)，H-7(2.78，m)，H-8a(2.18，m)，H-8b(1.67，m)，H-9a(2.55，dd，J＝15.0，5.1Hz)，H-9b(2.24，dd，J＝15.0，2.3Hz)，H-13a(6.21，d，J＝3.4Hz)，H-13b(5.56，d，J＝3.2Hz)，H-14(1.45，s)，H-15(4.69，s，2H)，H-3’a(6.02，dq，J＝1.4，1.2Hz)，H-3’b(5.49，dq，J＝1.4，1.2Hz)，H-4'(1.96，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：127.1(CH，1-C)，208.5(C，2-C)47.2(CH2，3-C)，138.1(C，4-C)，133.5(CH，5-C)，79.2(CH，6-C)，50.4(CH，7-C)，28.2(CH2，8-C)，41.8(CH2，9-C)，135.4(C，10-C)，138.2(C，11-C)，172.8(C，12-C)，121.2(CH2，13-C)，16.5(CH3，14-C)，62.4(CH2，15-C)，168.4(C，1’-C)，133.3(C，2’-C)，126.6(CH2，3’-C)，18.9(CH3，4’-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基和γ-内酯基团(3600-3250cm-1和1760cm-1)，1730cm-1吸收带是侧链酯特征谱带。该化合物的碳谱结合HSQC谱，显示出19个碳信号，包括两个甲基，六个亚甲基(两个烯属亚甲基)，四个次甲基(两个烯属次甲基以及一个连氧碳)以及七个季碳(两个酯羰基，一个羰基以及四个烯烃季碳)。1H-NMR显示两个特征性的单质子双峰信号[δH6.21(1H，d，J＝3.4Hz，H-13a)和5.56(1H，d，J＝3.2Hz，H-13b)]，且都与H-7[δH2.78(1H，m)]相连，证实了α-亚甲基-γ-内酯结构的存在。此外，H-6和H-7的耦合常数(J6,7＝9.1Hz)以及H-7和H-13的烯丙基耦合常数(J7,13＝3.2Hz)表明内酯为反式连接。两个双四重峰质子信号δH6.02和5.49(H-3’a和H-3’b)，以及三个质子形成的一个尖锐单峰信号δH1.96(CH3-4')表明甲基丙烯酸甲酯侧链的存在。HMBC谱中H2-15(δH4.69)与羰基碳C-1’(δC168.4)的交叉峰表明侧链位于C-15位。此外，氢谱还显示两个烯属次甲基质子信号[δH5.45(1H，s，H-1)和5.35(1H，d，J＝10.2Hz，H-5)]。上述核磁数据表明该化合物为一个倍半萜类化合物。查阅文献发现，该化合物的核磁数据和已知化合物2α-Hydroxy-15-methacrylate-germacra-1(10)E,4E,7(11)-trien-12,6α-olide具有相似的结构。比较数据发现两者之间的位移区别在于，新化合物中多出了一个酮羰基碳信号。进一步的HMBC谱解析，H-1与C-2，H2-3与C-2之间的相关性说明新化合物中多出来的酮羰基是位于C-2位的。至此，该化合物的平面结构解析了出来。NOESY谱中H-5与H-7，以及H-6与H-8a的相关性确认了所有手性中心的立体化学构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例用腺嘌呤+乙胺丁醇法制备高尿酸血症大鼠模型，观察药物降低大鼠高尿酸症的血尿酸水平和抑制黄嘌呤氧化酶的活性等方面的抗高尿酸血症作用。
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠，体质量(180～220)g，雄性，由第四军医大学医学动物实验中心提供。
1.2试剂与样品
伊曲康唑购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。血尿酸、黄嘌呤氧化酶(XO)，南京建成生物工程有限公司生产。别嘌呤醇片由重庆青阳药业有限公司生产。
1.3仪器
XD811型生化分析仪，上海迅达医疗仪器中心生产；LD4-2型低速离心机，北京医用离心机厂生产；GB-204电子分析天平，瑞士梅特勒-托利多公司生产；CS-3G型电子计价秤，抚顺宇辰衡有限公司生产。
1.4大鼠分组及模型制备
随机分6组，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(别嘌醇，40mg·kg-1·d-1)和伊曲康唑组(80mg·kg-1·d-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1·d-1)、伊曲康唑与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1·d-1伊曲康唑+40mg·kg-1·d-1化合物(Ⅰ)】。灌胃给药：给药容量为[20mL/(kg·d)]，于给药5天后开始造模。造模方法：正常对照组灌胃等体积水，其余各组动物每天灌胃腺嘌呤200mg/kg和乙胺丁醇250mg/kg造成大鼠高尿酸血症，连续给药14天。
1.5血尿酸水平测定实验
末次给药1.0小时后，各组大鼠眼眶后静脉丛取血，置水浴(37℃)温浴中30分钟，迅即离心10分钟(2500r/min)，取血清测定其血尿酸水平。
1.6黄嘌呤氧化酶水平测定实验
末次给药1.0小时后，各组大鼠眼眶后静脉丛取血，置水浴(37℃)温浴中30分钟，迅即离心10分钟(2500r/min)，取血清测定其黄嘌呤氧化酶水平。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对高尿酸血症模型大鼠血尿酸的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠血尿酸值明显增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，伊曲康唑与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组血尿酸值明显下降(P＜0.01)；与模型对照组比较，伊曲康唑组、化合物(Ⅰ)组血尿酸值下降(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对高尿酸血症模型大鼠黄嘌呤氧化酶水平的影响
与正常对照组比，模型对照组大鼠黄嘌呤氧化酶水平明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比，伊曲康唑与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组黄嘌呤氧化酶水平显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比，伊曲康唑组、化合物(Ⅰ)组黄嘌呤氧化酶水平降低(P＜0.05)。实验结果见表1。
表1对高尿酸血症模型大鼠血尿酸和黄嘌呤氧化酶的影响
组别 血尿酸值/(mmol·L-1) 黄嘌呤氧化酶/(μmol·L-1)
正常对照组 96.65±21.59 47.55±11.13
模型对照组 155.54±46.02 80.54±23.03
阳性对照组 90.32±18.27 44.82±8.56
伊曲康唑组 119.60±32.72 65.57±13.61
化合物(Ⅰ)组 111.53±32.09 63.51±12.45
伊曲康唑与化合物(Ⅰ)组合物组 92.22±39.74 48.88±13.40
痛风患者血清尿酸水平取决于尿酸的生成和排泄之间的平衡。尿酸是嘌呤在机体内代谢的终产物。本研究通过尿酸生成增加和尿酸排泄减少两个途径制造大鼠高尿酸模型。一方面给予增加尿酸生成的尿酸前体物质(腺嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤等)，另一方面给予抑制尿酸排泄的药物(乙胺丁醇、烟酸等)。故增加体内尿酸、尿酸前体(次黄嘌呤、黄嘌呤、腺嘌呤)的量或抑制肾小管尿酸的分泌均可导致体内血尿酸含量的增高以致高尿酸血症。黄嘌呤氧化酶是调控尿酸生成的最终环节，在痛风的发病过程中具有重要作用。黄嘌呤氧化酶活性增强则嘌呤在体内分解代谢过旺，会增加尿酸的生成，可致血尿酸水平升高，抑制黄嘌呤氧化酶的活性是治疗痛风性关节炎和降低血尿酸的重要机制。故采用尿酸酶抑制法和腺嘌呤合并乙胺丁醇复制高尿酸血症模型。
上述结果表明，伊曲康唑、化合物(Ⅰ)单独作用时，对高尿酸血症具有治疗作用；伊曲康唑和化合物(Ⅰ)联合作用时，对高尿酸血症的治疗效果显著提高，可以开发成治疗高尿酸血症的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种伊曲康唑的药物组合物，其特征在于：包括伊曲康唑、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的伊曲康唑的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的伊曲康唑的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将紫花前胡粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的伊曲康唑的药物组合物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
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